DE3784875T2

DE3784875T2 - Stabile, ester-antibiotikum enthaltende tierfutterzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3784875T2
Application number: DE8787311124T
Authority: DE
Inventors: Stephen A Berry; Richard A Runkel
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1986-12-18
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1993-08-19
Anticipated expiration: 2007-12-18
Also published as: JP2642939B2; DK172608B1; NZ222962A; IE59883B1; IE873424L; DE3784875D1; AU621282B2; EP0272119B1; EP0272119A3; ES2054694T3; DK664287A; DK664287D0; AU8265087A; EP0272119A2; CA1324319C; GR3007388T3; JPS63240750A

Description

Diese Erfindung betrifft eine stabile Tierfutter-Vormischungszusammensetzung, die gegen Säure empfindliche antibiotische Ester in festen Formulierungen enthält.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Stabilisierung eines säureempfindlichen antibiotischen Esters durch Inkorporierung des Esters in eine erfindungsgemäße Futter-Vormischungszusammensetzung.
Gewisse antibiotische Ester sind in der Lage, die Futtereffizienz von Vieh, insbesondere Wiederkäuern, zu vergrößern. Zum Beispiel ist von Laidlomycinpropionat und seinen Salzen (im US-Patent Nr. 4,431,665 beschrieben) bekannt, daß es die Futtereffizienz von Vieh, z. B. Schweinen, Geflügel und Wiederkäuern, steigert und auch Kokzidieninfektionen in Vieh, einschließlich Pferden, Rindern, Geflügel, Schweinen, Ziegen und Schafen, kontrolliert. Derartige antibiotische Ester werden vorzugsweise oral verabreicht, entweder im Futter oder im Trinkwasser des betreffenden Tieres. Wenn Medikamente oral an Vieh verabreicht werden sollen, werden sie gewöhnlich zuerst in einer "Vormischung" formuliert, welche dann in die normale Futtermischung des Viehs gemischt wird.
US-4,394,377 offenbart Zusammensetzungen, die Cholin und eine Propionatvermehrende antibiotische Verbindung zur Verwendung bei der Vergrößerung der Futterleistung von wiederkäuenden Tieren einschließen.
EP-0 091 767 offenbart die Stabilisierung von Antibiotika, die gegenüber Hitze oder Feuchtigkeit instabil sind, durch Einschluß eines Polysaccharid-Gelierungsmittels und eines Metallsalzes in Formulierungen, die die Antibiotika einschließen.
Jedoch sind gewisse antibiotische Ester gegen die sauren Bedingungen, die gewöhnlich in Tierfutter und Vormischungen vorhanden sind, instabil. Es ist nun entdeckt worden, daß z. B. Laidlomycinpropionat und seine Salze in leicht sauren Lösungen (pH 4 am stabilsten sind, aber in festen Formulierungen unter basischen Bedingungen (pH ungefähr 11) am stabilsten sind. Wir haben jetzt entdeckt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ökonomisch und wirksam derartige säureempfindliche antibiotische Ester stabilisieren und schützen, was die Inkorporierung von Antibiotika, wie z. B. Laidlomycinestern, in Tierfutter ohne Verlust an Aktivität gestattet.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine stabile Tierfutter-Vormischung, die einen säureempfindlichen antibiotischen Ester, eine Base, einen Schutzüberzug und gegebenenfalls einen geeigneten Vormischungsträger und einen Dichtungsmassenfilm umfaßt.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Stabilisierung von säureempfindlichen antibiotischen Estern durch Granulieren der Ester mit einer Base und einem geeigneten Vormischungsträger, um ein erstes Granulat zu bilden, und Beschichten des ersten Granulats mit einem Schutzüberzug.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine stabile Tierfutter-Vormischungszusammen- Setzung, die einen säureempfindlichen antibiotischen Ester, eine Base, einen schützenden Überzug, gegebenenfalls einen geeigneten Vormischungsträger und gegebenenfalls einen Dichtungsmassenfilm umfaßt. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Untergruppe ist die Zusammensetzung, in der die Formulierung zwischen 0,001% bis 25% antibiotischen Ester, 10% bis 40% Base, 10% bis 50% Schutzüberzug, 0% bis 50% Träger und 0% bis 8% Dichtungsmassenfilm umfaßt, besonders, wenn es sich bei dem säureempfindlichen antibiotischen Ester um ein Laidlomycinacylat, insbesondere Laidlomycinpropionat, oder dessen veterinärisch annehmbare Salze handelt. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Klasse ist die Zusammensetzung, worin die Formulierung zwischen 5 bis 20% antibiotischen Ester, 25% bis 40% Base, 30% bis 40% Schutzüberzug, 0% bis 50% Träger und 4% bis 8% Dichtungsmassenfilm umfaßt, insbesondere wenn diese Base Calciumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Unterklasse ist die Zusammensetzung, worin der Schutzüberzug eine Mischung von Hemicellulosen, Ligninen, Lignosulfonaten, Stärke oder Saccharose, insbesondere eine Hemicellulosemischung, ist, wie z. B. Masonex® Eine derzeit bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist die Zusammensetzung, die 5-20% Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz, 30-40% trockenes Masonex®), 0-8% Vaseline, Mineralöl oder Stearylalkohol, 30-40% Ca(OH)&sub2; und den Rest Sojabohnen-Mühlenausstoß umfaßt.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Vergrößerung der Futtereffizienz oder Behandlung von Kokzidieninfektion beim Vieh, umfassend: das orale Verabreichen eines mit Medikament versehenen Futters, das eine Futtervormischung enthält, welche eine wirksame Menge an säureempfindlichem antibiotischem Ester; einen geeigneten Vormischungsträger; eine Menge an veterinärisch annehmbarer Base, die ausreicht, den Vormischungs-pH auf einen pH anzuheben, welcher einen antibiotischen Ester stabilisiert; und eine Menge an geeignetem Schutzüberzugsmaterial, die ausreicht, um den antibiotischen Ester, den Vormischungsträger und die Base zu überziehen, umfaßt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Klasse ist das Verfahren, worin der antibiotische Ester ein Acylat von Laidlomycin oder ein veterinärisch annehmbares Salz desselben ist, besonders wenn der Vormischungsträger ein Sojabohnen-Mühlenausstoß oder Calciumcarbonat ist, insbesondere, wenn die Base Calciumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist. Eine bevorzugte Unterklasse ist das Verfahren, worin der Schutzüberzug Lignosulfonat, Hemicellulose, Stärke oder Saccharose ist, insbesondere wenn der Schutzüberzug Hemicellulose ist. Eine derzeit bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren, in dem die Vormischung weiter eine Menge an veterinärisch annehmbarem Dichtungsmassenmaterial enthält, welche ausreicht, um den antibiotischen Ester, den Vormischungsträger, die Base und das Schutzüberzugsmaterial zu überziehen, insbesondere, wenn es sich bei dem Dichtungsmassenfilm um Stearylalkohol oder Glycerylmonostearat handelt.
Erfindungsgemäße Vormischungen können auch fakultative Bestandteile, wie z. B. Klebrigmacher, Antioxidantien, Vitamine, Anthelmintika, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Mineralien, andere Futterzusätze und dgl., einschließen.
Der Ausdruck "säureempfindlicher antibiotischer Ester" bezieht sich auf antibiotische Ester und ihre veterinärisch annehmbaren Salze, die in Tierfutter säurelabil sind und für die Verabreichung an Vieh geeignet sind. Säureempfindliche antibiotische Ester sind zur Verabreichung an Vieh geeignete antibiotische Ester, die unter den sauren Bedingungen, die normalerweise in Tierfutter anwesend sind, hydrolysiert werden. Säureempfindliche antibiotische Ester sind im allgemeinen in Lösung bei pH-Werten von ungefähr 4 bis ungefähr 10 am stabilsten, werden aber bei niedrigerem oder höherem pH schnell abgebaut. Derartige antibiotische Ester werden im allgemeinen wiederkäuendem Vieh zur Steigerung der Futtereffizienz verabreicht und können Geflügel zur Behandlung von Kokzidose verabreicht werden. Bevorzugte antibiotische Ester sind Laidlomycinacylate, insbesondere das Acetat, Propionat, Butyrat und Phenylcarbamat. Laidlomycinacylate und ihre Herstellung und Verabreichung werden im US-Patent Nr. 4,431,665 und US-Patent Nr. 4,542,027 beschrieben. Andere antibiotische Ester schließen die Ester von Monensin, Lasalocid, Salinomycin, Narasin, Lysocellin, Lonomycin, Ionomycin, Grisorixin, Nigericin, Mutalomycin, Noboritomycin, Alborixin, Lenoremycin, Dianemycin, Carriomycin, Septamycin, Etheromycin ein.
Der Ausdruck "veterinärisch annehmbare Salze" bezieht sich auf nicht-toxische Salze eines antibiotischen Esters mit einem geeigneten Kation, das für die orale Administration an Vieh geeignet ist, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalikation. Derzeit bevorzugte Salze sind Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz, Laidlomycinpropionat-Natriumsalz, Laidlomycinpropionat-Calciumsalz, Laidlomycinpropionat- Cholatsalz und dgl., insbesondere Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz.
Der Ausdruck "veterinärisch annehmbar", wie er für Komponenten der erfindungsgemäßen Vormischung verwendet wird, bedeutet, daß die aufgeführte Komponente für die Verabreichung an Vieh, insbesondere für die orale Verabreichung, annehmbar ist. "Veterinärisch annehmbar" schließt Verbindungen, die in Tieren verwendet werden können, selbst wenn sie für die Verwendung bei Menschen nicht annehmbar sind, ein. Zum Beispiel würde Calciumhydroxid nicht als annehmbarer Träger zur pharmazeutischen Verwendung angesehen werden, aber es ist absolut annehmbar für die Verwendung bei veterinärischen Anwendungen.
Der Ausdruck "ein pH, der antibiotische Ester stabilisiert" bezieht sich auf einen pH, der ausreichend hoch ist, um einen säureempfindlichen antibiotischen Ester in der festen Phase zu stabilisieren.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge an antibiotischem Ester, die benötigt wird, um das gewünschte Ergebnis zu bewirken. Zum Beispiel liegt die wirksame Dosis von Laidlomycinestern zur Steigerung der Futtereffizienz von Wiederkäuern im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 1,0 mg/kg/Tag Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 0,3 bis 0,8 mg/kg/Tag. Eine wirksame Dosis zur Steigerung der Futtereffizienz von Schweinen liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 10 mg/kg/Tag Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 1,0 bis ungefähr 5,0 mg/kg/Tag. (Futtervormischungen für Schweine werden vorzugsweise mit einer Laidlomycinester-Konzentration von ungefähr 10 bis 100 mg/kg Futter formuliert.) Die wirksame Dosis von Laidlomycinestern zur Behandlung von Kokzidieninfektionen bei Vieh liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 3,0 mg/kg/Tag.
Der Ausdruck "Base", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf veterinärisch annehmbare Basen, die in der Lage sind, den pH der Vormischungsformulierung auf eine Alkalinität anzuheben, bei der der säurelabile antibiotische Ester stabil ist, wie z. B. Calicumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Calciumcarbonat, Trinatriumphosphat, Triethanolamin, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl. Der bevorzugte pH der Vormischungs- Endformulierung liegt zwischen ungefähr 8 und ungefähr 12, vorzugsweise ungefähr 9-12, am meisten bevorzugt ungefähr 11.
Der Ausdruck "Vieh", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Rinder, Pferde, Geflügel, Schweine, Ziegen, Schafe und dgl. Es ist zu bemerken, daß die erfindungsgemäße Vormischung auch zur Verabreichung an alle Haus- oder wilden Tiere geeignet ist.
Der Ausdruck "Vormischungsträger" bezieht sich auf eßbare, nicht-toxische Zusammensetzungen, die zur Inkorporierung in Viehfutter geeignet sind, wie z. B. Calciumcarbonat, Sojabohnen-Mühlenausstoß, Reismühlenschalen, Weizen zweiter Wahl, Weizenkleie, Maisgluten, Maisglutenmehl und andere Mühlenausstoß-Nebenprodukte. Man bemerke, daß einige geeignete Vormischungsträger auch als "Basen" bei der Ausübung der Erfindung dienen können. Zum Beispiel kann man eine erf indungsgemäße Zusammensetzung unter Verwendung von Calciumcarbonat sowohl als dem Vormischungsträger als auch der Base formulieren.
Der Ausdruck "Schutzüberzug" bezieht sich auf ein Material, das, wenn es mit einem säureempfindlichen antibiotischen Ester und einem geeigneten Vormischungsträger granuliert wird, in der Lage ist, den säureempfindlichen antibiotischen Ester vor den sauren Bedingungen, die normalerweise in Tierfutter anwesend sind, zu schützen. Beispielhafte Schutzüberzüge sind Hemicellulosemischungen (z. B. Masonex®), Schilfgrasligninderivate (z. B. Glutrin®, Norilig® und Ameribond®, erhältlich von Reed Lignin, Inc., Rothschild, Wisconsin), Maissirup- Festkörper, Dextrose, Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Stearinsäure, Dextrane, Cyclodextrane oder Saccharose, insbesondere Masonex® oder Schilfgraslignin. Das Schutzüberzugsmaterial wird im allgemeinen auf ein Granulat aufgetragen, welches den Vormischungsträger, den antibiotischen Ester und die Base umfaßt. Das kann durch Zugabe einer Aufschlämmung von Schutzüberzugsmaterial auf das erste Granulat oder durch Mischen des ersten Granulats mit dem Schutzüberzugsmaterial als trockenem Pulver bewerkstelligt werden.
Der Ausdruck "Dichtungsmassenfilm" bezieht sich auf einen fakultativen Überzug, der auf die granulierte Schutzüberzugszusammensetzung für den antibiotischen Ester aufgetragen werden kann, um weiteren Schutz gegen saure Bedingungen bereitzustellen. Beispielhafte Dichtungsmassenfilm-Materialien sind Stearylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumoleat, Stearinsäure, Glycerinmonostearat, Natriumcaseinat, Sorbit, Paraffinwachs, Vaseline, Mineralöl, Gelatine und dgl. Dichtungsmassenfilme werden, nachdem der Schutzüberzug aufgetragen worden ist, auf die Zusammensetzung (z. B. das zweite Granulat) aufgetragen. Der Dichtungsmassenfilm kann durch Lösen des Dichtungsmassenfilm-Materials in einem flüchtigen Lösungsmittel (z. B. Methanol), Aufsprühen der resultierenden Lösung auf das zweite Granulat und Trocknen der resultierenden Zusammensetzung zum Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels aufgetragen werden. Alternativ kann man das Dichtungsmassenfilm-Material dem zweiten Granulat als Festkörper zusetzen und die Mischung sanft erwärmen, um das Dichtungsmassenfilm-Material zu schmelzen. Das letztere Verfahren ist zur Verwendung mit niedrigschmelzenden Materialien, z. B. Materialien, die bei Temperaturen von 60ºC oder weniger schmelzen, geeignet, um einen Abbau des antibiotischen Esters zu vermeiden.
Der Ausdruck "Masonex®" bezieht sich auf ein Hemicelluloseextrakt-Nebenprodukt des Masonit-Holzfaserplattenverfahrens. Masonex® ist ein viskoser, dunkel gefärbter Sirup, der gewöhnlich aus ungefähr 50% gemischten Hemicellulosen und 50% Wasser zusammengesetzt ist. Masonex® ist im Handel von der Masonite Corporation erhältlich.

HERSTELLUNG

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt:
Der antibiotische Ester wird zuerst in einer wäßrigen Aufschlämmung von Base dispergiert. Die resultierende Dispersion wird dann verwendet, um den Vormischungsträger zu granulieren. Das resultierende feuchte Granulat wird dann an Luft getrocknet, gefolgt von weiterer Granulation mit einer Aufschlämmung von Schutzüberzugsmaterial. Dieses zweite Granulat wird ebenso getrocknet, z. B. unter Verwendung warmer Luft. Falls gewünscht, kann man auf dieses zweite getrocknete Granulat entweder durch Zugabe einer Methanollösung der Dichtungsmasse, während man das getrocknete zweite Granulat rührt, oder durch einfaches Einmischen fester Dichtungsmasse und Anwendung von ausreichender Wärme, um die Dichtungsmasse zu schmelzen, einen Dichtungsmassenfilm auftragen. Das resultierende, mit oder nicht mit Dichtungsmasse versehene zweite Granulat kann bei der geeigneten Konzentration mit Tierfutter gemischt werden, um eine Tierfutter Vormischungsformulierung zu erzeugen, die zur Verabreichung an Vieh geeignet ist.
Alternativ kann man den Vormischungsträger mit einer Aufschlämmung von wäßriger Base granulieren. Das resultierende feuchte Granulat wird dann an Luft getrocknet, gefolgt von weiterem Granulieren mit einer Aufschlämmung von antibiotischem Ester, der mit dem Schutzüberzugsmaterial gemischt ist. Dieses zweite Granulat wird ebenso getrocknet, z. B. unter Verwendung warmer Luft. Falls gewünscht, kann man auf dieses getrocknete zweite Granulat entweder durch Zugabe einer Methanollösung der Dichtungsmasse, während man das getrocknete zweite Granulat rührt, oder durch einfaches Einmischen fester Verdichtungsmasse und Anwendung ausreichender Wärme, um die Dichtungsmasse zu schmelzen, einen Dichtungsmassenfilm auftragen. Das resultierende, mit oder nicht mit Dichtungsmasse versehene zweite Granulat kann bei der geeigneten Konzentration mit Tierfutter gemischt werden, um eine Tierfutter-Vormischungsformulierung zu erzeugen, die zur Verabreichung an Vieh geeignet ist.
Man kann die erfindungsgemäße Vormischung auch durch Fließbett-Granulation herstellen. Dies ist gegenwärtig das bevorzugte Herstellungsverfahren. Zum Beispiel werden der antibiotische Ester, der Träger und die Base zusammengemischt und in einem Fließbettreaktor ausgebreitet. Die Pulvermischung wird bei ungefähr 80ºC mit Luft fluidisiert und mit Masonex® granuliert (das Masonex® wird mit Wasser verdünnt, bis eine geeignete Viskosität erhalten wird). Die Mischung wird über eine Gesamtzeit von ungefähr 1-3 Stunden bei einer Bettemperatur von ungefähr 20-40ºC im Fließbettreaktor granuliert und getrocknet.
Die Endformulierung sollte zwischen ungefähr 0,001% und 25% antibiotischen Ester, 10% bis ungefähr 40% Base, ungefähr 10% bis ungefähr 50% Schutzüberzug, ungefähr 0% bis ungefähr 50% Träger und 0% bis ungefähr 8% Dichtungsmassenf ilm enthalten. In Formulierungen, die wenig oder keinen Träger enthalten, wird die Base in granulierter Form verwendet und spielt auch die Rolle des Trägers.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ebenso durch andere Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren erzeugte eine teilchenförmige Vormischungszusammensetzung, in der ein geeigneter Vormischungsträger, gemischt mit einem säureempfindlichen antibiotischen Ester und einer geeigneten Base, die Kerne der Vormischungsteilchen bildet. Diese Kerne werden mit einer Schicht von Schutzüberzugsmaterial beschichtet und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Dichtungsmassenfilm beschichtet.
Die folgenden Beispiele werden für Zwecke der Erläuterung bereitgestellt. BEISPIEL 1 (Formulierungen) Das folgende sind beispielhafte erfindungsgemäße Formulierungen: A) Vormischung 1: Bestandteil Menge Laidlomycinpropionat, K+ Masonex® (pH auf 12 eingestellt) Sojabohen-Mühlenausstoß q.s. (Festkörpergewicht)
Das Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz wird in einer wäßrigen Aufschlämmung von Ca(OH)&sub2; dispergiert. Die resultierende Dispersion wird dann verwendet, um das CaCO&sub3; zu granulieren. Das resultierende feuchte Granulat wird dann an Luft getrocknet, gefolgt von weiterer Granulation mit einer Aufschlämmung von Masonex®. Dieses zweite Granulat wird unter Verwendung von warmer Luft ebenfalls getrocknet, um eine erfindungsgemäße Vormischungszusammensetzung zu bilden.
Diese Vormischung wird dann mit Cali® Chick Mash in einem Verhältnis von 1:1000 gemischt, um ein Endfutter zu bilden, das zur Verabreichung an Vieh, insbesondere Hühner, Truthähne und Enten, geeignet ist,. (B) Vormischung 2: Bestandteil Menge Laidlomycinpropionat, K+ Masonex® (pH auf 12 eingestellt) Stearylalkohol Sojabohen-Mühlenausstoß q.s. (Festkörpergewicht)
Der Sojabohnen-Mühlenausstoß wird zuerst mit einer Aufschlämmung von wäß -rigem Ca(OH)&sub2; granuliert. Das resultierende feuchte Granulat wird dann an Luft getrocknet, gefolgt von weiterer Granulation mit einer Aufschlämmung von Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz und Masonex®. Dieses zweite Granulat wird unter Verwendung von warmer Luft ebenfalls getrocknet. Als nächstes wird durch Zugabe einer Methanollösung von Stearylalkohol, während man das getrocknete zweite Granulat rührt, und anschließendes Trocknen mit warmer Luft zum Entfernen des Methanols ein Dichtungsmassenfilm auf dieses getrocknete zweite Granulat aufgetragen.
Das resultierende, mit Dichtungsmasse versehene zweite Granulat wird mit Tierfutter in einem Verhältnis von ungefähr 1:1000 gemischt, um eine Tierfutter- Vormischungsformulierung zu erzeugen, die zur Verabreichung an Vieh geeignet ist. (C) Fließbett-Vormischung: Bestandteil Menge Laidlomycinpropionat, Na+ Masonex® (pH auf 12 eingestellt) Vaseline Sojabohen-Mühlenausstoß (Festkörpergewicht)
Das Laidlomycinpropionat-Natriumsalz, das Ca(OH) 2 und der Sojabohnen-Mühlenausstoß werden gewogen und 5-10 Minuten in einer Fließbetteinheit gemischt. Die Masonex®-Losung wird unter Verwendung von NaOH auf pH 12 eingestellt und in die Einheit gesprüht, um die trockene Mischung zu granulieren. Das resultierende Granulat wird dann in der Einheit getrocknet, bis die Feuchtigkeit auf ungefähr 5-6% verringert ist. Dann wird die Vaseline (oder gegebenenfalls Mineralöl # 35) durch Erwärmen auf 70-75ºC geschmolzen und auf das getrocknete Granulat aufgesprüht. (Vaseline oder Mineralöl dient als Klebrigmacher, um das Absetzen der Vormischung in der Futterendformulierung zu verhindern.) Der Klebrigmacher kann alternativ in einem Planetenrührwerk zugesetzt werden. Die so hergestellte Vormischung weist ungefähr die gleiche Dichte wie Tierfutter auf und leistet so einem Absetzen und einer Abtrennung Widerstand.
Die resultierende Vormischung wird in einem Verhältnis von ungefähr 1:1000 mit Tierfutter gemischt, um eine Tierfutter-Vormischungsformulierung zu erzeugen, die zur Verabreichung an Vieh, insbesondere Rinder, geeignet ist. Alternativ kann die Vormischung auf ungefähr 1:500 verdünnt werden, um eine Tierfutter-Vormischungsformulierung zu erzeugen, die zur Verabreichung an Vieh, wie z. B. Schweine, geeignet ist. BEISPIEL 2 (Stabilitätsuntersuchung) Testzusammensetzungen wurden wie folgt hergestellt: Bestandteil Konzentration Zusammensetzung: Laidlomycinpropionat, K+ 50 % Masonex® (pH 10) Stearinsäure Sojabohen-Mühlenausstoß
Die Zusammensetzung A wurde hergestellt, indem man zuerst den Sojabohnen- Mühlenausstoß mit einer wäßrigen Aufschlämmung von CaCO&sub3;, dann mit einer wäßrigen Aufschlämmung von Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz mischte. Die resultierende Zusammensetzung wurde granuliert und an Luft getrocknet.
Die Zusammensetzung B wurde hergestellt, indem man zuerst den Sojabohnen- Mühlenausstoß mit einer wäßrigen Aufschlämmung von CaCO&sub3; mischte. Das Laidlomycinpropionat-K+ wurde dann in dem Masonex® dispergiert, und die Dispersion wurde in die Sojabohnen-Mühlenausstoß/CaCO&sub3;-Mischung erstreckt. Die resultierende Mischung wurde auf 11% Feuchtigkeit getrocknet.
Die Zusammensetzung C wurde durch Dispergieren von CaCO&sub3; und Laidlomycinpropionat-K+ in flüssiger Stearinsäure (50-55ºC) hergestellt. Man ließ die Dispersion festwerden, mahlte und mischte sie mit Sojabohnen-Mühlenausstoß.
Jede dieser Zusammensetzungen wurde dann mit Hühnerfutter in einem Verhältnis von 1:1000 gemischt und in Glasflaschen versiegelt. Die Flaschen wurden 3 Monate bei 40ºC gelagert, geöffnet, und der verbleibende Prozentsatz an Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz (LP) wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt. TABELLE I Prozent LP (+/- SD) Zusammensetzung am Anfang am Ende
Diese Ergebnisse zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen signifikant die Stabilität von pH-empfindlichen antibiotischen Estern steigern.

Claims

1. Tierfutter-Vormischungszusammensetzung, umfassend:

einen säureempfindlichen antibiotischen Ester oder ein veterinärisch annehmbares Salz davon;

eine Menge an veterinärisch annehmbarer Base, die ausreicht, den pH der Vormischung auf einen den antibiotischen Ester stabilisierenden pH zu erhöhen; gegebenenfalls einen Vormischungsträger; und

eine Menge an geeignetem schützendem Überzugsmaterial, die ausreicht, den antibiotischen Ester, den Vormischungsträger und die Base zu überziehen.

2. Eine Tierfutter-Vormischungszusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:

0,001% bis 25% säureempfindlichen antibiotischen Ester oder ein veterinärisch annehmbares Salz davon;

10% bis 40% veterinärisch annehmbare Base;

10% bis 50% geeignetes schützendes Überzugsmaterial; 0% bis 50% geeigneten Vorinischungsträger; und

0% bis 8% eines veterinärisch annehmbaren Dichtungsmassen-Filmmaterials.

3. Vormischungszusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend eine Menge an veterinärisch annehmbarem Dichtungsmassenmaterial, die ausreicht, den antibiotischen Ester oder das veterinärisch annehmbare Salz davon, den Vormischungsträger, die Base und das schützende Überzugsmaterial zu überziehen.

4. Vormischungszusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin der Dichtungsmassenfilm Vaseline, Mineralöl, Stearylalkohol oder Glycerylmonostearat ist.

5. Vormischungszusammensetzung nach Anspruch 4, worin der Dichtungsmassenfilm Stearylalkohol oder Glycerylmonostearat ist.

6. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der antibiotische Ester ein Acylat von Laidlomycin oder ein veterinärisch annehmbares Salz davon ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Laidlomycinacylat ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz von Laidlomycinpropionat ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin die Zusammensetzung umfaßt:

5% bis 20% Laidlomycinpropionatsalz;

25% bis 40% Base;

30% bis 40% schützenden Überzug;

0% bis 50% Träger; und

4% bis 8% Dichtungsmassenfilm.

9. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der Vormischungsträger Sojabohnen- Mühlenausstoß oder Calciumcarbonat ist.

10. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die Base Calciumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.

11. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der schützende Überzug Lignosulfonat, Hemicellulose, Stärke oder Saccharose ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin der schützende Überzug Hemicellulose ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Zusammensetzung umfaßt:

5-20% Laidlomycinpropionat-Kaliumsalz;

30-40% Hemicellulose (Trockengewicht);

0-8% Stearylalkohol;

30-40% Ca(OH)&sub2;; und

Sojabohnen-Mühlenausstoß, um 100% zu erzeugen.

14. Tierfutter-Vormischungszusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche zur Behandlung von Kokzidiose oder zur Erhöhung der Futtereffizienz.

15. Verwendung einer Tierfutter- Vormischungszusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung einer Formulierung zur Vergrößerung der Futtereffizienz oder zur Behandlung von Kokzidieninfektion bei Vieh, wobei die Formulierung für die orale Verabreichung ist.

16. Verfahren zur Herstellung der Vormischungszusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, die säureempfindliche antibiotische Ester oder ein veterinärisch annehmbares Salz davon enthält, umfassend:

das Mischen eines säureempfindlichen antibiotischen Esters oder eines veterinärisch annehmbaren Salzes davon, einer Menge an veterinärisch annehmbarer Base, die ausreicht, den pH der Vormischung auf einen den antibiotischen Ester stabilisierenden pH zu erhöhen,

und gegebenenfalls eines geeigneten Vormischungsträgers, um eine erste Mischung zu bilden; und

das Mischen der ersten Mischung mit einer Menge an schützendem Überzugsmaterial, die ausreicht, den antibiotischen Ester, den Vormischungsträger und die Base zu überziehen, um eine zweite Mischung zu bilden.

17. Verfahren nach Anspruch 16, weiter umfassend: das Überziehen der zweiten Mischung mit einem Dichtungsmassenfilm.

18. Verfahren nach Anspruch 17, worin der Dichtungsmassenfilm Vaseline, Mineralöl, Stearylalkohol oder Glycerylmonostearat ist.

19. Verfahren zur Erhöhung der Futtereffizienz bei Vieh, umfassend:

die orale Verabreichung einer Formulierung, die eine Futtervormischung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 enthält.