DE2462081C3 - Pilocarpinpamoat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltendes medizinisches Produkt - Google Patents

Description

Pilocarpin ist für die Behandlung des grünen Stars als Arzneimittel bekannt. Bisher hat man Pilocarpin in Form von Lösungen von Pilocarpinsäuresalzen, die dem Auge in Form von Tropfen in häufigen Intervallen, verabreicht werden mußten, verschrieben.

Die Erfindung betrifft ein neues Salz des Pilocarpins. nämlich Pilocarpinpamoat, welches besonders geeignet ist als Augenarzneimittel.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinpamoat. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Pilocarpin mit Pamoasäure umsetzt.

Es hat sich gezeigt, daß Pilocarpinpamoat eine beträchtlich bessere miotische Wirkung aufweist als Pilocarpinhydrochlorid.

Besonders vorteilhaft ist Pilocarpinpamoat. wenn es mit wasserlöslicher Hydroxypropylcellulose als Tragersubstanz in Arzneimittelform vorliegt. Es ist für die topische Behandlung de·· Auges geeignet Die Erfindung betrifft daher auch ein festes medizinisches Produkt, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylcellulose.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Pilocarpinp.unoat werden 20.7 g Pilocarpin in 20 ml Wasser gelöst und dazu wird die stöchiometrisihe Menge von 19.3 g Pamoasäure gegeben. Man rührt die Mischung 3 Stunden, bis ein Homogenes braunes Olgemisch entsteht. Die Mischungwird in einen Exsikkator gegeben, der bei 50 bis W)" C unter einem Vakuum von 5f>() mm gehalten wird Liglich wird der das Ol enthaltende Behalter nus dem Lxsikkator genommen und der Anteil an Öl. der .in tier Oberfläche getrocknet ist. entfernt und zu einem Pulver vermählen Der liehalter mit dem restlichen flüssigen Olgcmisch wird dann wieder in den beheizten Vakuumcxsikkator gegeben. Diese Verfahrensweise wird wiederholt, bis das gesamte Ol getrocknet und aus dein Behalter entnommen wurde. F)ic Ausbeute betragt iiber ¹MI';

Das Produkt enthüll Vl* - Kuthlipkeit
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berechnet \ (i.')S gcfiiii.len f-i.N

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berechnet %. auf den Wassergehalt korrigiert: 6,76

65,1« 5,95

Beispiel 2

Eine Mischung von 2* g Pilocarpinpamoat (0,250 mm lichte Masehcnweile) und 75 g Hydroxy·

7.14

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propylcellulose (Viskosität, \% in H₁O, 1500-2500 mPa.s) (0,250 mm lichte Maschenwefte) werden unter Verwendung üblicher Verfahren zur Mischung trockner Pulver sorgfältig miteinander vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,595 mm gegeben und erneut gemischt. Dann wird eine geringe Menge (2-5 g) der Mischung in das Zentrum einer sauberen, trockenen Aluminiumplatte mit einer Dicke von 0,67 cm gebracht, deren Oberfläche mit einem Gleitmittel, wie zerstäubtem Lecithin, beschichtet ist, dann werden Abstandshalter von etwa 1 mm in jede der vier Ecken der Aluminiumplatte angeordnet. Über die erste Platte wird eine zweite, gleich beschichtete und gleich dicke Aluminiumplatte gelegt und in eine hydraulische Presse zwischen zwei 15,2 X 15,2 cm-Platten eingebracht, die erwärmt und gekühlt werden können; Oberteil und Unterteil der Platten wurden zuvor auf Temperaturen von 93,3° C vorgewärmt. Bei dieser Plattentemperatur wird dann die Presse geschlossen und das Material einem Druck von etwa 690 bar ausgesetzt. Nach einer Minute wird durch die Platten zur Abkühlung des Produkts kaltes Wasser zirkuliert, während der Druck aufrechterhalten wird. Nach etwa 2 Minuten wird der Druck aufgehoben und das Produkt in Form einer dünnen Folie entfernt.

Zu Vergleichszwecken werden in gleicher Weise dünne Folien, ausgehend von 25 g Pilocarpinhydrochlorid mit jeweils 75 g Hydroxypropylcellulose hergestellt. Die Folien werden in rechteckige Stücke der Abmessungen etwa 11,1 x 1,6 mm zerschnitten. Die Dicke dieser Stücke beträgt etwa 1,0 mm. Die Pilocarpinmenge pro Hosiseinhcit beträgt 2 mg.

In in-vivo-Versucht η am Kaninchen wird festgestellt, wie lange es dauert, bis diese Augeneinlagen verschwunden sind und welche miotische Aktivität sie aufweisen. Die Versuchsdurchführung wird in der nachstehend beschriebenen Weise vorgenommen. Die miotische Gesamtaktivität pro cm' der Einlage beträgt für das Präparat mit einem Gehalt an Pilocarpinhydroehlorid 24 und für das Pilocarpinpamoat-Präparat 34

Daraus ergibt sieh daß Pilocarpinpamoat eine günstigere Wirkung als l'ilocarpinhydroehlorid aufweist

Versuchsdurchführung

Is werden Gruppen von 6 männlichen und weiblichen Alhinokaninchcn (New Zealand) mit einem Gewicht von 3-3.S kg und einem AIlCi von etwa 4 bis 5 Monaten wahllos zusammengestellt. Die Tiere wer den in Käfigen in einem Raum mit standigem Licht schwacher Inlensit it gehalten. Die unbefangenen Tiere werden einmal vor dem Versuch an die Ver Michshcdingiiiigcn (Lahor und Käfig) gewohnt Die gleichen Kaninchen werden nach einer Pause von mindestens 14 lagen einem /weilen Versuch züge führt, nach * Versuchen werden sie schließlich elimi liiert Die Tiere werden 1 Stunde an die Umgebung gewohnt, nach I iiigaiii-smcssiingcn werden die zu untersuchenden r-olien in den Bintkhautsack eines Auges verabreicht, während das andere nicht behandelte Auge als Vergleich dient. Die Pupilleniftcssungcn werden 5, 30, 90, 210 und 360 Miniuten nach der Behandlung durchgeführt. Die durchschnittlichen Pupillendurchmcsser und die Fehlergrenzen für PS0,05 jeder der Gruppen (6 Kaninchen) sverden mit einem Pupilloinetcr gemessen, dessen Prinzip darin besieht, das virtuelle Bild eines roten Lichtstrahls variablen

Durchmessers auf die Ebene der Iris zu überlagern. Mit einem einstellbaren Diaphragma stellt man den Durchmesser Jes roten Lichtstrahlbündels so ein, daß er mit dem der Pupille übereinstimmt. Der Durchmesser des Diaphragmas wird direkt in Millimetern aufgezeigt.

Es wird die miotische Gesamtaktivität als Wechsel „ der Pupillengröße von der Zeit, in der die Dosis ver-

Ί abreicht wurde bis zur Zeit, in der die Pupillengröße

auf den Vergleichsdurchmesser zurückkehrt, bestimmt.

Beispiel 3

Die Mischung aus Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylcellulose gemäß Beispiel 2 wird zur Herstellung einer Faser mit einer üblichen Extrudiervorrichtung in der im folgenden beschriebenen Weise verwendet.

Die Heizregelung einer Extrudiervorrichtung wird auf 200° C gestelii. Nachdem die Vorrichtung ausreichend aufgeheizt ist, wird der Rotor angestellt; es werden etwa 0,5 g der Pulvermischung eingegeben. Unter stetigem Ziehen wird eine Faser mit dem gewünschten Durchmesser (weniger als 1 mm bis 2 mm) erhalten. Die Kraft, die auf das heiße Extrudat ausgeübt wird, bestimmt den Durchmesser der Faser. Stabförmige Fasern, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden in 10 mm-Längen zerschnitten und enthalten 1,9 mg Pilocarpin. Diese Abschnitte werden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität im Kaninchenauge gemäß Beispiel 2 untersucht; die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Durchschnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit	Vergleich ohne	Extrudierte
(Stunden)	Pilocarpinpamoat	Faser
0	7,5
0,5	7,4	5,3
1,5	7,3	5,3
3,5	7,4	5,9
6	7,4	5,5
7	7,5	5,7
8	7,5	6,0
9	7,6	6,2

Die Augeneinlagen werden 2 Tage mit Luft bei Zimmertemperatur und einer relativen Feuchtigkeit von 88 % in Berührung gebracht. Das Anfangsgewicht der A.ugffneinlagen von etwa 18 mg erhöht sich in 2 Tagen auf 20 mg; demnach wurden 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, aufgenommen. Durch den Weichmachereffekt des Wassers wird die Einlage wesentlich weicher und biegsamer.

Die Augeneinlagen krinnen ebenso durch Spritzguß unter Verwendung der gleichen Vorrichtung und einer Form mit einer oder mehreren Vertiefungen hergestellt werden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Pilocarpinpamoat.

2. Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinpamoat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pilocarpin mit Pamoasäure umsetzt.

3. Festes medizinisches Produkt, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1 und Hydroxypropylcellulose.