DE2462081A1

DE2462081A1 - Pilocarpinpamoat sowie dieses enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2462081A1
Application number: DE19742462081
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1975-11-06
Also published as: NL167326C; SE7415248L; LU71490A1; RO63070A; NO744394L; AT333945B; DE2459391B2; DE2459391A1; FI58433C; CA1063022A; DD121643A5; SE408014B; ES432866A1; FR2254350A1; HK30880A; DE2462081B2; GB1485150A; CH609864A5; DK137946B; DE2462081C3

Description

Pilocarpinpamoat sowie dieses enthaltende Arzneimittel

Pilocarpin ist für die Behandlung des grünen Stars als Arzneimittel bekannt. Bisher hat man Pilocarpin in Form von Lösungen von Pilocarpxnsäuresalzen, die dem Auge in Form von Tropfen in häufigen Intervallen verabreicht werden mussten, verschrieben,

Die Erfindung betrifft ein neues Salz des Pilocarpins, nämlich Pilocarpinpamoat, welches besonders geeignet ist als Augenarzneimittel.

Pilocarpinpamoat ist erhältlich dadurch, dass man Pilocarpin in an sich bekannter Weise mit Pamoinsäure umsetzt.

— 1 —

509845/098S

Besonders vorteilhaft ist Pilocarpinpamoat, wenn es mit einer wasserlöslichen Trägersubstanz in Arzneimittelform vorliegt. Vorzugsweise besteht darum ein Arzneimittel für die topische Behandlung von Augen aus Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylzellulose als Trägermaterial.

Beispiel 1

Es wurden die folgenden wässrigen Lösungen hergestellt:

Lösung A

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL GF) 0,45 g

Wasser 30 ml

Lösung B

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HF) 0,45 g

Wasser 30 ml

Lösung C

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure ■ . 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL JF) 0,45 g

Wasser 30 ml

Durch Giessen wurden dünne Filme dieser Lösungen hergestellt; die getrockneten Filme wurden dann in Rechtecke mit Abmessungen von etwa 3 x 10 mm geschnitten. Die Zeit, in der die Einlage in vivo verschwand, und die miotische Gesamtwirkung der Einlagen wurde wie folgt bestimmt:

509§4

5/0

15 611YA

Wahllose zusammengestellte Gruppen von 6 männlichen und weiblichen Albinokaninchen (New Zealand) mit einem Gewicht von 3 — 3,5 kg und einem Alter von etwa 4 bis 5 Monaten wurden zusammengestellt. Die Tiere wurden in Käfigen in einem Raum mit ständigem Licht schwacher Intensität gehalten. Die unbe~ fangenen Tiere wurden einmal vor dem Versuch an die Versuchsbedingungen (Labor, Käfig ...) gewöhnt. Die gleichen Kaninchen wurden nach einer Pause von mindestens 14 Tagen einem zweiten Versuch zugeführt; nach 5 Versuchen wurden sie schliess· lieh eliminiert. Die Tiere wurden 1 Stunde an die Umgebung gewöhnt; nach Eingangsmessungen wurden die zu untersuchenden Verbindungen (Lösungen, Scheibchen, Stäbchen, Salben ...) in den Bindehautsack eines Auges verabreicht, während das andere nicht behandelte Auge als Vergleich diente. Die Pupillenmessungen wurden 5, 30, 90, 210 und 36O Minuten nach der Behandlung durchgeführt. Die durchschnittlichen Pupillendurchmesser und die Fehlergrenzen für P^0,05 jeder der Gruppen (6 Kaninchen) wurden gegeben. Der Pupillendurchmesser wurde mit einem LUNEAU und COFFIGNON-Pupillometer gemessen, dessen Prinzip darin besteht, das virtuelle Bild eines roten Lichtstrahls variablen. Durchmessers auf die Ebene der Iris zu überlagern. Mit einem einstellbaren Diaphragma stellt man den Durchmesser des roten Lichtstrahlbündels so ein, dass er mit dem der Pupille übereinstimmt. Der Durchmesser des Diaphragmas wird direkt in Millimetern aufgezeigt. Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Präparations-Nr.

Zeit des Verschwindens (Minuten)

ing Pilocarpineinlage

miotische Gesamtaktivität* Einlage/ miotische Gesamtaktivität* Lösung

A B C

IO ^<-&<30'	■	84	4,	o,i	23
		- 3			20,7
120-=rt<240		4,	56	26,3
				16,8
240<t<300		5,	77	34,1
				16,4
509		5/0 9	8 5
-

= 1,11

= 1,56** = 2,08**

15 611 YA

* Miotische Gesamtaktivität ist eine äquivalente Bezeichnung für die biologische Gesamtreaktion und wird ausgedrückt als der Bereich unter der Kurve, die den Wechsel der Pupillengrösse von der Zeit, in dem die Dosis verabreicht wurde bis zur Zeit, in der die Pupillengrösse auf den Vergleichsdurchmesser zurückkehrt, repräsentiert. Der Bereich der Reaktionskurve wird aus einer Auftragung erhalten, in der die Pupillengrösse gegen die Zeit bei dem behandelten Auge gegenüber dem Vergleichsauge aufgetragen wird.

** Die Wirkung ist deutlich besser als bei der Lösung nach 210 Minuten.

Beispiel

Eine Mischung von 25 g Pilocarpinpamoat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 75 g Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HP) (O,25(Wlichte Maschenweite) werden unter Verwendung konventioneller Verfahren zur Mischung trockner Pulver sorgfältig miteinander vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,595 mni durchgegeben und erneut gemischt. Dann wird eine geringe Menge (2 - 5 g) der Mischung in das Zentrum eines sauberen, trockenen Aluminiumblattes einer Dicke von 0,67 cm eingebracht, dessen Oberfläche mit einem Schmiermittel wie einem aerosolierten Lecithin beschichtet ist, dann werden Abstandshalter von etwa 1 mm in jede der vier Ecken des Aluminiumblattes angeordnet. Über das erste Blatt wird ein zweites, gleich beschichtetes und gleich dickes Aluminiumblatt aufgebracht und in eine hydraulische Presse wie eine Model B Carver Press, zwischen zwei 15,2 cm 15,2 cm -Platten eingebracht, die zum Aufwärmen und Kühlen ausgestattet sind; Oberteil und Unterteil der Platten wurden zuvor auf Temperaturen

509 ft4«/4)985

611 YA

von 93,3°C vorgewärmt. Bei dieser Plattentemperatur wird dann die Presse geschlossen und das Material einem Durck von 703 atü ausgesetzt. Nach einer Minute wird durch die Platten zur Abkühlung des Produktes kaltes Wasser zirkuliert, während der Druck aufrecht erhalten wird. Nach etwa 2 Minuten wird der Durck aufgehoben und das Produkt in Form eines dünnen Blattes entfernt. Es wird dann in schmale Rechtecke von etwa 10 mm χ 4 mm und einer Dicke von etwa 0,8 mm zerschnitten; jede Einheit enthält etwa 2 bis 4 mg Pilocarpin.

Die auf diese Weise hergestellten Augeneinlagen. wurden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität bei Kaninchen gemäss Beispiel 1 untersucht. Zur gleichen Zeit wurde eine übliche Lösung von Pilocarpin mit äquivalenter Dosis an Pilocarpin einer Kaninchengruppe verabreicht. Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Durchschnittlicher Pupillendurchmesser in Millimeter

Stunden Vergleich Konventionelle Rechteckige Pilocarpin-Pilocarpinlösung pamoat-Einlagen

5,2 4,8 5,0 5,5 5,7 5,6 6,3 6,8

Aus den Werten geht die verlängerte miotische Wirkung hervor, wenn das Pilocarpin in Form rechteckiger Einlagen, die mit der Hydroxypropylzellulose gebildet wurden, verabreicht wird.

0	7,5	5,2
0,5	7,3	5,6
1,5	7,3	6,7
3,5	7,4 ,	7,4
6	7,5
7	7,4 '
8	■ 7,4
9	7,4
10	7,4

15 611 YA

Die Augeneinlagen wurden 2 Tage lang bei Zimmertemperatur mit Luft einer relativen Feuchtigkeit von 88 % in Berührung gebracht. Das Gewicht der Augeneinlagen, das anfänglich etwa 18 mg betrug, erhöhte sich in 2 Tagen auf 20 mg; es nahm demnach 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, auf. Die Weichmacherwirkung des Wassers führt zu erheblich weicheren und biegsameren Einlagen.

Beispiel 5

Die Mischung aus Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylzellulose gemäss Beispiel 2 wurde zur Herstellung einer extrudierten Faser mit einer üblichen Extrusionsvorrichtung in der im folgenden beschriebenen Weise hergestellt.

Die Heizregelung eines Custom Scientific Instrument Mini—Max Molder (Model CS-183) wird auf 200°C gestellt. Nachdem die Vorrichtung ausreichend aufgeheizt ist, wird der Rotor angestellt; es werden etwa 0,5 g der Pulvermischung eingegeben. Unter stetigem Ziehen wird eine Faser mit dem erwünschten Durchmesser (weniger als 1 mm bis 2 mm) erhalten. Die Kraft, die auf das heisse Extrudat ausgeübt wird, bestimmt den Durchmesser der Faser. Stabförmige Fasern, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden in 10 mm -Längen zerschnitten und enthalten 1,9 mg Pilocarpin. Diese Abschnitte werden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität im Kaninchenauge gemäss Beispiel 1 untersucht; die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

509845/0985

Burchnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit Vergleich Extrudierte (Stunden) Faser

O 7,5

0,5 7,4 5,3

1,5 7,3 5,3

3,5 7Λ 5,9

6 7,4 5,5

7 7,5 5,7

8 7,5 6,0

9 7,6 6,2

Die Augeneinlagen werden 2 Tage mit Luft bei Zimmertemperatur und einer relativen Feuchtigkeit von 88% in Berührung gebracht. Das Anfangsgewicht der Augeneinlagen von etwa 18 mg erhöht sich in 2 Tagen auf 20 mg; demnach wurden 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, aufgenommen. Durch den Weichmachereffekt des Wassers wird die Einlage wesentlich weicher und biegsamer.

Die Augeneinlagen können ebenso durch Spritzguss unter Verwendung der gleichen Vorrichtung und einer Form mit einer oder mehreren Vertiefungen hergestellt werden.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 16,25 Gewichtsteilen Pilocarpinnitrat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 83,38 Gewichtsteilen Hydroxypropyl-

509845/098 5

15 611 YA

Zellulose werden sorgfältig vermischt und mit 8,37 Teilen Propylenglykol in einem Mischer hoher Scherung versetzt. Eine geringe Menge der entstandenen Mischung wird dann gemäss Beispiel 2 zu einem festen, dünnen Blatt der Mischung verpresst, das in rechteckig geformte Einlagen von 10 mm χ 4 mm und einer Dicke von etwa 0,8 mm zerschnitten wird. Die auf diese Weise hergestellten Augeneinlagen mit Gehalt an 3,4 mg Pilocarpin wurden im Kaninchenauge hinsichtlieh ihrer miotischen Aktivität mit folgenden Ergehnissen untersucht:

Durchnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit Vergleich Rechteckige Einlage (Stunden)

0 7,3

0,5 7,2 4,7

1,5 7,2 4,6

3,5 7,3 4,6

6 7,3 5,9

7 7,3 5,9

8 7,3 6,2

9 7,3 6,4 10 7,3 6,9

Beispiel 5

Eine Mischung, die aus 17,5 Gewichtsteilen Pilocarpinalginat, 74,25 Gewichtsteilen Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HF) und 8,25 Gewichtsteilen Propylenglykol besteht, wird gemäss Beispiel 4 vermischt. Die Mischung wird gemäss Beispiel 2 zu einem dünnen Film verpresst, der zu rechteckigen Einlagen (10 x:

5 0 9ΓΒ A 7Ό 9 8 5

k mm) und einer Dicke von 0,8 mm zerschnitten wird. Diese Einlagen enthalten etwa 2,2 mg Pilocarpin und werden im Kaninchenauge gemäss Beispiel 1 mit den folgenden Ergebnissen, untersucht;

Durchschnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Rechteckige Einlage

4,3 4,5 4,8 5,3 6,2

6,9 6,9

Zeit	Vergleich
(Stunden)
O	7,3
0,5	7,3
1,5	7,3
3,5	7,3
6	7,3
7	7,5
8	7,7
9	7,5

Beispiel

Die miotische Wirkung einer Standardlösung von. Pilocarpin und einer festen Pilocarpinalginateinlage gemäss Journal of Pharm. Sc, Vol. 61, Seite 985 (Juni 1972) werden unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 verglichen. Hierbei werden Dosierungen von 9,7 mg Pilocarpin verwendet. Die miotische Aktivität geht aus der folgenden Tabelle hervor: Durchschnittlicher Pupillendurchmesser — mm

Zeit	Vergleich	Äquivalente Dosis	Pilocarpin-
(Stunden)		Pi1ocarpin1ösun g	alginat
0	7,5
0,5	7,5	4,6	4,8
1,5	7,5	4,9 .	4,8
3,5	7,5	7,2	5,3
6	7,5	7Λ	6,6
7	7,5		7,2-

15 611 YA /O

B ei spiel 7

Zur Herstellung von Pilocarpinpamoat werden 20,7 g Pilocarpin in 20 ml Wasser gelöst und dazu wird die stochiometrische Menge von 19,3 g Pamoinsäure gegeben. Man rührt die Mischung 3 Stunden bis ein homogenes braunes Ölgemisch entsteht. Die Mischung wird in einen Exsikkator gegeben,- der bei 50 bis 60°C unter einem Vakuum von 560 mm gehalten wird. Täglich wird der das öl enthaltende Behälteraus dem Exsikkator genommen und der Anteil an öl, der an der Oberfläche getrocknet ist, entfernt und zu einem Pulver vermählen. Der Behälter mit dem restlichen flüssigen ölgemisch wird dann wieder in den beheizten Vakuumexsikkator gegeben. Diese Verfahrensweise wird wiederholt bis das gesamte öl getrocknet und aus dem Behälter entnommen wurde. Die Ausbeute beträgt über 90 %.

Das Produkt enthält 3,15 % Feuchtigkeit.

Analyse berechnet: N 6,98 gefunden: 6,8 7,I²*

C 67,31 64,75 65,01

H 5,77 6,17 6,15

berechnet %, auf den Wassergehalt korrigiert: 6,76

65,19 5,95

509845/0985 10

Claims

uli Merck"& Co., Inc. 15 611YA AA P 2k 59 391. 7-44 TR.A. " 16. Juli 1975 P at e nct an s ρ r ü c h e

1. Pilocarpinpamoat.

2. Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinpamoat, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Pilocarpin mit Pamoinsäure umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus Pilocarpinpamoat und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

509845/0985 /

ORIGINAL