FI58433C - Foerfarande foer framstaellning av ett oftalmiskt preparat - Google Patents

Description

... .... KUULUTUSJULKAISU cöi71 w (11) UTLAGGN I NGSSKRIFT 5 84 33 (51) K».ik.Va3 A 61 K 9/00 , 9/70, 47/00 S U O Ml—FINLAND (11) **·"«"“*·"*· - 3522/71* (22) H«k*ml*pllvi—Amekninpdif 05.12.7^ * * (23) AlkupUvt —Glltlfh*t*d«| 05.12.7¼ (41) Tullut Julktonlul — Blhrtt oflfatllg Qg

Patent- o«h regitteratyrelaen ' ' Anekin uttagd och utUkrtfun pubitcemd 3i.lO.8O

(32)(33)(31) Pyr^*«jr ncuolknu*—a^w pHorlttt ιγ'12.73 31.10.jb USA(US) 425^26, 519323 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Edward Morton Cohen, Norristown, Penn., Wayne Martin Grim, Doyles-town, Penn., Richard James Harwood, Philadelphia, Penn., USA(US),

Gunvant Nathubhai Mehta, .Bombay, Intia-Indien(lN) (7¼) Oy Kolster Ab (5¼) Menetelmä oftalmisen valmisteen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av ett oftalmiskt preparat

Keksinnön kohteena on menetelmä oftalmisen valmisteen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettu oftalminen valmiste sopii käytettäviksi eläimille ja ihmisille. Keksintö kohdistuu erityisesti sellaisten terapeuttisesti aktiivisten aineiden ja hydroksi-propyyliselluloosan kiinteiden yksikköannosmuotojen valmistukseen, joita voidaan käyttää silmää hoidettaessa häiriövaikutuksen näköön ollessa mahdollisimman vähäinen.

Erilaisten silmävaivojen tavanomainen käsittely käsittää vesi-suspensioliuoksissa tai salvoissa olevien sopivien lääkeaineiden annostamisen silmään. Vaikkakin tällaiset käsittelyt ovat tyydyttäviä silmävaivojen hoitamiseksi sellaisissa tapauksissa, joissa lääkeainetta käytetään vain kerran tai useita kertoja, vaativat eräät silmävaivat lukuisampia annoksia ja käsittely on epämukavaa potilaalle. Viimeaikoina on ehdotettu oftalmisesti aktiivisten lääkeaineiden antamista kiinteässä muodossa inertissä matriisissa (katso esimerkiksi 58433 US-patenttia 3 710 795). Tässä menetelmässä on se haitta, että inert -ti matriisi täytyy poistaa sen jälkeen kun lääkeaine on täysin vapautunut matriisista. Äskettäin ovat Lucoas et ai. £) . of Pharm. Sei,,

Voi. 61, sivu 9 85 (heinäkuu 1972).? huomanneet, että p i lokarpi i n in algiinihapposuola, käytettynä silmään pantavana, kiinteässä muodossa olevana insarttinä, aiheuttaa suuremman mustuaista supistavan reaktion kuin mitä voitiin saavuttaa annettaessa tavanomaisia pilo-karpiiniliuoksia kaniinin silmään.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla oftalmisella valmisteella on pidentynyt aktiviteetti ja niiden annosten lukumäärä, jotka ovat välttämättömät erilaisten silmävaivojen hoidossa, on pienempi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että seos, jossa on 0,1 - 35 % oftalmisesti aktiivista lääkeainetta 65 - 99,9 % hydroksipropyyli-selluloosaa ja 0-30 % pehmitintä muodostetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi valamalla tai ruisku- tai suulakepuristamalla, kalvoksi tai tangoksi, jonka vahvuus vastaavasti halkaisija on edullisesti 0,5 - 1,5 mm.

Hydroksipropyyliselluloosa on ei-ionisoituva, vesiliukoinen se 1lu1oosaeetteri, jonka ominaisuudet ovat oivallisen sopivia käytettäväksi oftalmisten valmisteiden valmistukseen. Vesiliukoisuutensa vuoksi se liukenee vesipitoisiin kyynelnesteisiin. Se on lisäksi termoplastinen ja voidaan sen vuoksi edullisesti yhdistää silmälääkkeen kanssa käyttäen tavanomaisia muovien käsittelymenetelmiä, kuten muottipuristusta tai ruisku- tai suulakepuristusta ennen jakamista yksikköannoksiksi. Hydroksipropyyliselluloosaa on saatavissa erilaisissa polymeerisissä muodoissa, jotka kaikki soveltuvat esillä olevan keksinnön mukaisten oftalmisten valmisteiden valmistukseen. Tuotteet, joita toiminimi Hercules Incorporated of Wilmington, Delaware myy nimellä KLUCEL, kuten KLUCEL HF, HWF, MF, GF, 3F, LF ja EF ja jotka ovat tarkoitetut elintarvikkeita varten tai farmaseuttiseen käyttöön, ovat erityisen käyttökelpoisia valmistettaessa keksinnön mukaisia uusia valmisteita.

Esillä olevia koostumuksia voidaan valmistaa eri menetelmillä. Lääkeaine ja hydroksipropyyliselluloosa voidaan liuottaa sopivaan liuottimeen ja liuotin haihduttaa, jolloin saadaan ohut kalvo, joka sisältää hydroksipropyyliselluloosaa ja lääkeainetta, ja joka voidaan sen jälkeen jakaa osiin sopivien inserttien valmistamiseksi, jotka 58433 sisältävät toivotun määrän lääkeainetta. Vaihtoehtoisesti ja keksinnön erään edullisen toteutusmuodon mukaan on todettu, että insertte-jä voidaan valmistaa sopivimmin käyttäen hyväksi hydroksipropyyli -selluloosan termoplastisia ominaisuuksia. Lääkeaine ja hydroksi-propyyliselluloos a voidaan esimerkiksi kuumentaa yhdessä lämpötilaan noin 65 - 204°C ja saatu seos muovata ohuen kalvon muotoon. Yleensä on edullista valmistaa insertit muovaamalla tai suulakepuristamalla tällä alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaan. Muovattu tai suula-kepuristettu tuote voidaan sen jälkeen jakaa osiin sopivan kokoisten inserttien saamiseksi silmään annostamista varten. Esimerkiksi valu-kappaleet tai muottipuristetut kalvot, joiden vahvuus on noin 0,5 - 1,5 mm, voidaan jakaa osiin sopivien inserttien saamiseksi, jotka ovat muodoltaan neliöitä, suorakulmioita, ympyröitä, puoliympyröitä ja vastaavia, ja jotka sisältävät toivotun määrän aktiivista ainesta. Valetun tai puristetun kalvon suorakulmaiset segmentit, joiden vahvuus on noin 0,5 - 1,5 mm, voidaan leikata sellaisten suorakulmaisten levyjen tai vastaavien soikioiden saamiseksi, joiden mitat ovat 4x5-15 mm. Samoin voidaan suulakepuristetut tangot, joiden halkaisija on noin 0,5 - 1,5 mm, leikata sopiviin osiin toivotun lääkeannoksen saamiseksi. Esimerkiksi tangot, joiden halkaisija on 1,0 - 1,5 mm ja pituus noin 10 mm, on todettu tyydyttäväksi. Valmisteet voidaan myös muodostaa suoraan muottiruiskupuristamalla. Esillä olevan keksinnön mukaan valmistettujen kaikkien silmänhoitoinserttien tulee olla muodostetut siten, että niissä ei ole mitään teräviä reunoja tai kulmauksia, jotka saattaisivat vahingoittaa silmää.

Tämän keksinnön mukaan valmistetut silmään pantavat insertit voivat myös sisältää pehmitintä oftalmisen valmisteen tekemiseksi taipuisammiksi. Tähän tarkoitukseen sopivien pehmittimien tulee luonnollisesti olla myös täysin liukoisia silmän kyynelnesteisiin. Esimerkkejä sopivista pehmittimistä voidaan mainita vesi, poly-etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, glyseriini, trimetylolo-propaani, di- ja tripropyleeniglykoli, hydroksipropyylisakkaroosi ja vastaavat. Tällaisia pehmittimiä voi silmäinsertissä olla tyypillisesti noin 0-30 paino-%. Eräs erityisen edullinen pehmitin on vesi, jota on läsnä vähintään noin 5 % ja edullisimmin vähintään 10 %. Käytännössä pidetään sellaista vesipitoisuutta parhaana, joka on noin 10 % - 20 %, koska se voidaan helposti aikaansaada ja antaa 4 58433 valmisteelle toivotun pehmeyden ja taipuisuuden.

Pehmitettäessä kiinteätä lääkevalmistetta vedellä saatetaan lääkevalmiste kosketukseen ilman kanssa, jonka suhteellinen kosteus on vähintään noin 40 %, siihen asti kunnes mainittu valmiste ottaa vähintään noin 5 % vettä ja muuttuu pehmeämmäksi ja taipuisammaksi. Eräässä edullisessa toteutusmuodossa ilman suhteellinen kosteus on noin 60 % - 99 % ja kontaktia jatketaan kunnes tuotteessa on vettä noin 10 % - 20 %.

Sopivina lääkeaineina, joita voidaan sisällyttää esillä oleviin valmisteisiin, voidaan mainita bakteerinvastaiset aineet, kuten β -laktaamiantibiootit, tetrasykli!nit, kloramfenikoli, neomysiini, gramisidiini, basitrasiini, sulfonamidit, gentamysiini, kanomysiini, nitroturatsonit ja vastaavat; antihistamiinit sekä kongestiota vähentävät aineet, kuten pyrilamiini, klooriteniramiini, tetra-hydratsoliini, antatsoliini ja vastaavat; tulehduksenvastaiset aineet, kuten kortisoni, hydrokortisoni,β -metasoni, deksametasoni, tluokortoloni, prednis oloni, triamsinoloni, indometasiini ja niiden tapaiset; mustuaista supistavat aineet ja antikolinesteraasit, kuten ekotiopaatti, pilokarpiini, tysostigmiinisalisylaatti, di-iso-propyylitluoritostaatti ja niiden tapaiset; mustuaista laajentavat aineet, kuten atropiini, homatropiini, skopolamiini, hydroksiamfet-amiini ja vastaavat; sekä silmävaivojen käsittelyssä käytetyt muut lääkeaineet.

Nämä lääkeaineet tai niiden johdannaiset, kuten suolat, kovalen-tit johdannaiset, esimerkiksi esterit tai amidit, tai muut terapeuttisesti aktiiviset muodot voidaan sekoittaa hydroksipropyyliselluloosan kanssa vesiliukoisten inserttien muotoon, jotka valmistetaan edellä kuvatulla tavalla erilaisten silmäsairauksien hoitamista varten. Nämä muodot ovat erityisen edullisia sellaisten sairaustilojen käsittelyyn, joissa on kysymyksessä pitkäaikainen lääkeaineen antaminen, esimerkiksi sellaisissa silmäsairauksissa tai silmävaivoissa, kuten uveitis, glaucoma, sarveiskalvon sairaudet, kuten esimerkiksi märkivä keratitis, herpes simplex keratitis, herpes zoster, acne rosacea, varus-kudoksellinen keratitis ja vastaavat, silmäkuopan sairaudet, kuten exophtalmos ja periostitis sekä sidekalvon sairaudet, kuten lima-märkäinen konjunktiviitti ja oftalmia.

5 58433 Lääkkeiden antamismenetelmä vesiliukoisena inserttinä on erityisen käyttökelpoinen annettaessa pilokarpiinia glaukooman hoitamiseksi, jolle sairaudelle on tunnusomaista silmän sisäisen paineen kohoaminen. Tämän sairauden nykyinen hoito käsittää pilokarpiinihapposuolojen liuosten käyttämisen, jotka pannaan silmään tippojen muodossa tihein aikavälein. Pantaessa silmään esillä olevan keksinnön mukaisia silmä-inserttejä voidaan 9-10 tunnin pituinen silmämustuaista supistava vaikutus aikaansaada kaniineilla, kun taas tippoja annettaessa saavutetaan lyhytaikainen, 2-4 tunnin pituinen vaikutus. Pilokarpiini voidaan antaa edullisesti tämän lääkeaineen happosuolojen, kuten hyd-rokloridin, alginaatin, pamoaatin ja vastaavien muodossa. Esillä olevan keksinnön mukaiset silmäinsertit voivat sisältää aina noin 35 paino-%:iin asti pilokarpiin ia sellaisen annoksen saamiseksi, joka sisältää noin 1 - 6 mg pilokarpiinia inserttiä kohti.

Esillä olevan keksinnön mukaiset silmäinsertit sisältävät yleensä noin 0,1 - 35 % lääkeainetta, noin 65 - 99,9 % hydroksipropyyli-selluloosaa ja 0 - noin 30 % plastisoimisainetta, edullisesti vettä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Valmistettiin seuraavat vesiliuokset:

Liuos A

pilokarpiiniemästä 2,08 g algiinihappoa 2,42 g hydroksyy lipropyy lise lluloosa (K.LUCEL GF) 0,45 g vettä 30 ml

Liuos B

pilokarpiiniemästä 2,08 g algiinihappoa 2,42 g hydroksipropyyli se 1luloosaa (KLUCEL HF) 0,45 g vettä 30 ml

Liuos C

pilokarpiiniemästä 2,08 g algiinihappoa 2,42 g hydroksipropyyliselluloosa (KLUCEL OF) 0,45 g vettä 30 ml

Valmistettiin ohuita kalvoja valamalla näistä liuoksista ja sen jälkeen leikkaamalla kuivista kalvoista suorakulmioita, 6 58433 joiden mitat olivat noin 3 mm x 10 mm. Näiden silmäinserttien häviä-misaika in vivo ja silmänmustuaista supistava kokonaisvaikutus määritettiin seuraavalla tavalla:

Koe-eläimiä käytettiin valinnanvaraisesti valittujen kuuden urospuolisen ja naaraspuolisen New Zealand albinokaniinin ryhmää, jotka kaniinit painoivat 3 - 3,5 kg ja niiden ikä oli suunnilleen 4-5 kuukautta. Eläimiä pidettiin suljetuissa laatikoissa jatkuvasti heikosti valaistussa huoneessa. Nuoret eläimet toteutettiin koeolosuhteisiin (laboratorio, säilytyslaatikot...) kerran ennen koestushet-keä. Samoja kaniineja käytettiin uudelleen jolloin kahden koekerran välinen aika oli vähintään 14 päivää; lopuksi niitä ei enään käytetty kokeisiin 5 kerran jälkeen. Eläimiä totuteltiin ympäristöön yhden tunnin ajan ja aIkumittausten jälkeen annettiin tutkittavia yhdisteitä (liuoksia, tankoja, levyjä, salvaa...) toisen silmän sidekalvopussiin ja toinen ei-käsitelty silmä toimi vertailukohteena. Silmäterän mittaukset suoritettiin 5, 30, 90, 210 ja 360 minuutin kuluttua käsittelyn jälkeen. Kunkin sarjan (6 kaniinia) keskimääräiset silmä-terän halkaisijat ja varmuusrajat p^0,05 merkittiin muistiin.

Silmäterän halkaisija mitattiin LUNEAU'n ja COFFIGNON'in pupillo-metrillä, joiden toimintaperiaate käsittää halkaisijaltaan vaihtelevan punaisen valon sädekimpun todellisen kuvan asettamisen värikalvon tasoon. Säädettävän diafragman avulla säädetään punaisen valon säde-kimpun halkaisija niin, että se sattuu yhteen silmäterän halkaisijan kanssa. Diafragman halkaisija merkitään suoraan muistiin millimetreinä. Näiden kokeiden tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:

Valmiste Häviämisaika mg pilokarpiinia Mioottinen kokonaisakti- n:o (minuuttia) inserttiä kohti viteetti JS insertti/ myoottinen kokonaisak- ___tiviteetti Vk liuos__ A 10 < t < 30 4,01 23 = 20,7

B 120< t<240 4,56 26,3 , cc KM

16,6

C 240< t<300 5,77 34,1 2 QQ M

16,4

IS

Mioottinen kokonaisaktiviteetti on ekvivalenttinen termi biologiselle kokonaisreaktiolle ja se ilmaistaan sellaisen käyrän alapuolella 7 58433 olevana pinta-alana, joka käyrä ilmaisee silmterän koon muutokset annoksen antamisajankohdasta siihen hetkeen asti, kun silmäterän koko on palautunut vertailuhalkaisijan suuruuteen. Reaktiokäyrän pinta-ala saadaan graafisesti esityksestä, jossa ordinaattana on silmäterän koko ja abskissana aika ja vertailu suoritetaan käsitellyn silmän ja vertailusiImän välille.

SOK

Vaikutus on huomattavasti parempi kuin liuoksella 210 minuutin kuluttua.

Esimerkki 2

Seos, jossa on 25 g 60 mesh'in pilokarpiinipamoaattia ja 75 g 60 mesh'in hydroksipropyyliselluloosaa (K.LUCEL HF) , sekoitetaan perusteellisesti käyttäen tavanomaisia kuivan jauheen sekoitusmenetelmiä, kuten huhmaretta ja survinta, kaksoisvaippasekoitinta, planeettasekoi-tinta ja niiden tapaisia. Seos saatetaan sen jälkeen kulkemaan 30 mesh’in seulan läpi ja sekoitetaan uudelleen. Pieni määrä (2 - 5 g) seosta pannaan sen jälkeen puhtaan kuivan alumiinilevyn keskustaan, jonka levyn paksuus on 7 mm (0,2755 tuumaa), ja jonka pinta päällystetään voiteluaineella kuten aerosolin muodossa olevalla lesitiinillä ja noin 1 mm:n paksuinen paksuudensäätölaite (välilevy) pannaan alu-miinilevyn jokaiseen neljään nurkkaan. Toinen voideltu 7 mm:n paksuinen alumiinilevy asetetaan ensimmäisen levyn yläpuolelle ja levyt siirretään hydrauliseen puristimeen, kuten nimellä Model B Carver 2 2

Press tunnettuun puristimeen kahden 15,2 cm x 15,2 cm suuruisen levyn väliin, jotka on varustettu välineillä kuumentamista ja jäähdyttämistä varten. Levyjen yläpinta ja alapinta on kuumennettu etukäteen 93,3°C:n lämpötilaan. Sen jälkeen puristin suljetaan ja aines saate-2 taan 700 kg/cm suuruisen manometripaineen alaiseksi samalla kun levyt pysytetään samassa lämpötilassa. Yhden minuutin kuluttua kierrätetään kylmää vettä levyjen sisässä tuotteen jäähdyttämiseksi samalla kun paine vapautetaan ja öylätinohuen levyn muodossa oleva tuote poistetaan. Sen jälkeen se leikataan pieniksi suorakulmioiksi, joiden mitat ovat 10 mm x 4 mm ja paksuus noin 0,6 mm ja jotka sisältävät noin 2 - 4 mg pilokarpiinia yksikköannosta kohti.

Näin saadut silmäinsertit koestettiin mioottisen aktiviteetin osalta kaniineilla käyttäen esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä. Sa-samaikaisesti annettiin tavanomaista pilokarpiinin liuosta, joka käsitteli ekvivalentin annoksen pilokarpiinia, yhdelle kaniiniryhmälle.

58433 Näiden kokeiden tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:

Silmäterän keskimääräinen halkaisija - mm

Aika Vertailu Tavallinen pilokarpiini- Suorakulmaiset pilo- (tuntia) liuos karpiinipamoaatti- ____________insertit__ 0 7,5 1/2 7,3 5,2 5,2 1 1/2 7,3 5,6 4,8 3 1/2 7,4 6,7 5,0 6 7,5 7,4 5,5 7 7,4 --- 5,7 Θ 7,4 --- 5,6 9 7,4 --- 6,3 10 7,4 --- 6,8

Edellä oleva taulukko osoittaa saavutetun pidentyneen miootti-sen vaikutuksen, kun pilokarpiini annetaan hydroksyylipropyyliselluloo-san kanssa muodostetun suorakulmaisen insertin muodossa.

Edellä mainitut silmäinsertit pannaan kaappiin ja saatetaan kosketukseen kahden päivän ajaksi huoneenlämpöisen ilman kanssa, jonka suhteellinen kosteus on ΘΘ %. SiImäinserttien alkupaino noin 10 mg suurenee 20 mg:n painoksi kahden päivän kuluessa, mikä merkitsee 2 mg:n suuruisen vesimäärän sitoutumista eli noin 11 % laskettuna insertin kokonaispainosta. Veden plastisoiva vaikutus tekee insertin paljon pehmeämmäksi ja taipuisammaksi.

Esimerkki 3

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua pilokarpiinipamo-aatin ja hydroksipropyyliselluloosan seosta käytetään suulakepuriste-tun säikeen valmistamiseen tavanomaisessa suulakepuristimessa seuraa-valla tavalla.

Tyyppiä Custom Scientific Instrument Mini-Max Molder (Model CS-1Q3) olevan laitteen kuumennuksensäätölaite asetetaan asetusarvoon 200°C. Sen jälkeen kun laite on riittävästi kuumentunut, kytketään roottorin käyttökytkin päälle ja noin 0,5 g irtonaista jauheseosta syötetään kuppiin. Halkaisijaltaan toivotun (alle 1 mm - 2 mm) suuruinen säie saadaan vetämällä suulakepuristettu säie jatkuvan vedon alaisena. Tällöin kuumaan suulakepuristettiin tuotteeseen kohdistuva voima määrää säikeen halkaisijan. Tällä tavalla valmistetut tangon muo- 9 toiset säikeet leikataan noin 10 mm:n pituisiksi paloiksi, joiden pi-lokarpiinisisältö on 1,9 mg. Näitä koestetaan kaniinin silmässä tapahtuvan mioottisen reagoinnin osalta käyttäen esimerkissä 1 kuvattua ko-estusmenetelmää ja tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:

Silmäterän keskimääräinen - mm

Aika Vertailu Suulakepuristettu säie [tuntia)_____ 0 7,5 1/2 7,4 5,3 1 1/2 7,3 5,3 3 1/2 7,4 5,9 6 7,4 5,5 7 7,5 5,7 8 7, 5 6,0 9 7,6 6,2

Edellä kuvatut silmäinsertit pannaan kaappiin ja saatetaan 2 päivän ajaksi kosketukseen huoneen lämpöisen ilman kanssa, jonka suhteellinen kosteus on 88 %. Silmäinserttien alkupaino noin 18 mg suurenee 20 mg:n painoon 2 päivän kuluessa, mikä osoittaa 2 mg:n suuruisen vesimäärän sitoutumista eli noin 11 % laskettuna insertin kokonaispainosta. Veden plastisoimisvaikutus tekee insertin paljon pehmeämmäksi ja taipuisammaksi.

Silmäinsertit voivat olla myös muottiin ruiskutettuja käyttäen samaa laitetta ja 1- tai monionteloista muottia.

Esimerkki 4

Seos, jossa on 16,25 paino-osaa 60 mesh'in pilokarpiininitraat-tia ja 83,38 paino-osaa hydroksipropyy1ise11uloosaa, sekoitetaan perusteellisesti ja tähän seokseen lisätään 8,37 osaa propyleeniglyko-lia suuren leikkausvoiman aikaansaavassa sekoitus laitteessa. Pieni määrä saatua seosta puristetaan sen jälkeen käyttäen esimerkissä 2 kuvattuja menetelmiä ohuen kiinteän levyn muodostamiseksi seoksesta, joka levy leikataan suorakulmaisiksi inserteiksi, joiden mitat ovat noin 10 mm x 4 mm ja paksuus noin 0,8 mm. Näin saatuja 3,4 mg pilo-karpiinia sisältäviä silmäinserttejä koestettiin kaniinin silmässä myoottisen reagoinnin osalta ja tulokset olivat seuraavat: 10 584 33

Silmäterän keskimääräinen halkaisija - mm

Aika Vertailu Suorakulmainen insertti (tuntia )________ 0 7,3 1/2 7,2 4,7 1 1/2 7,2 4,6 3 1/2 7,3 4,6 6 7,3 5,9 7 7,3 5,9 8 7,3 6,2 9 7,3 6,4 10 7,3 6,9

Esimerkki 5

Seos, jossa on 17,5 paino-osaa pilokarpiinialginaatti a, 74,25 paino-osaa hydroksipropyyliselluloosaa (KLUCEL HF) ja 8,25 paino-osaa propyleeniglyko li a, sekoitetaan noudattaen esimerkissä 4 kuvattuja menetelmiä. Saatu seos puristetaan noudattaen esimerkissä 2 kuvattuja menetelmiä ohuen kalvon saamiseksi, joka leikataan suorakulmaisten, 10 mm x 4 mm suuruisten inserttien muodostamiseksi, joiden paksuus on noin 0,8 mm. Näitä noin 2,2 mg pilokarpiinia sisältäviä inserttejä koestettiin kaniinin silmissä esimerkissä 1 kuvatulla koestusmenete1- mällä ja tulokset ovat seuraavats

Silmänterän keskimääräinen halkaisija - mm

Aika Vertailu , Suorakulmainen insertti (tuntia)______________________________________ 0 7,3 1/2 7,3 4,3 1 1/2 7,3 4,5 3 1/2 7,3 4,8 6 7,3 5,3 7 7,5 6,2 8 7,7 6,9 9 7,5 6,9

Esimerkki 6

Pilokarpiinin standardiliuoksen ja Loucas'in et ai. kuvaamalla tavalla valmistetun kiinteän pilokarpiinialginaatti-insertin mioottis-ta vaikutusta verrataan toisiinsa käyttäen esimerkissä 1 esitettyä, kaniineja käyttäen suoritettua koestusmenetelmää, Näissä kokeissa 58433 11 Käytetään 9,7 mg:n suuruisia pilokarpiiniannoksia. Mioottiset reagoinnit esitetään seuraavassa taulukossa:

Silmätsrän keskimääräinen halkaisija - mm

Aika ^ Vertailu Ekvivalentti annos Pilokarpiini- (tuntia) ______pilokarpiiniliuosta_a lgi naatt i_ 0 7,5 1/2 7,5 4,6 4,8

1 1/2 7,5 4,9 4,B

3 1/2 7,5 7,2 5,3 6 7,5 7,4 6,6 7 7,5 --- 7,2

Claims (4)

58433

1. Menetelmä oftalmisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että seos, jossa on 0,1 - 35 % oftalmisesti aktiivista lääkeainetta, 65 - 99,9 % hydroksipropyyliselluloosaa ja 0 - 30 % pehmitintä muodostetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi valamalla tai ruisku- tai suu1akepuristamalla, kalvoksi tai tangoksi, jonka vahvuus vastaavasti halkaisija on edullisesti 0,5 - 1,5 mm.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteä, oftalminen valmiste muovataan jäähdytetystä seoksesta annosmuotoon.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnet-t u siitä, että seoksen liuos haihdutetaan ohuen, kiinteän kappaleen muodostamiseksi, joka jaetaan palasiksi oftalmisen valmisteen muodos-tami seks i.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oftalmisesti aktiivinen lääkeaine on mioot-tinen aine tai pilokarpiini.