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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes des Pilocarpins.
Die übliche Behandlung verschiedener Augenzustände besteht in der Anwendung von Dosen geeigneter
Medikamente in wässerigen Suspensionslösungen oder Salben. Während diese Behandlungen bei der Behand- lung von Augenzuständen befriedigend sind, bei denen nur eine oder einige Anwendungen der Arzneimittel notwendig sind, erfordern gewisse Augenbedingungen häufigere Dosierungen, wobei eine solche Behandlung für den Patienten unangenehm ist. Kürzlich wurde vorgeschlagen, die gegenüber Augen aktiven Arzneimit- tel in fester Form auf einer inerten Matrix anzuwenden (US-PS Nr. 3,710, 795). Dieses Verfahren hat den
Nachteil, dass die inerte Matrix entfernt werden muss, nachdem das Medikament von der Matrix vollständig freigesetzt worden ist. Im J. of Pharm.
Sei., Vol. 61, Seite 985 (Juni 1972) wird beschrieben, dass das Al- ginsäuresalz des Pilocarpin bei Verabreichung als Augeneinlage in festem Zustand zu grösserer miotischer
Empfindlichkeit als bei Verabreichung von konventionellen Pilocarpinlösungen im Kaninchenauge führt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen Wirkstoff für verbesserte Augeneinlagen verlängerter
Aktivität bei gleichzeitiger Verringerung der bei verschiedenen Augenzuständen bzw. Augenerkrankungen notwendigen Verabreichungshäufigkeit vorzuschlagen. Es wurde gefunden, dass das neue Pilocarpinpamoat ein vorteilhafter Wirkstoff für verbesserte Augeneinlagen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des neuen Pilocarpinpamoats besteht in seinem Wesen darin, dass man Pamoinsäure mit Pilocarpin in Lösung umsetzt.
Das erfindungsgemäss erhältliche neue Pilocarpinpamoat ist besonders vorteilhaft zur Behandlung von
Erkrankungen oder Bedingungen im Auge, bei denen langzeitigere Medikamentenverabreichung angezeigt ist, wie beispielsweise bei Augenkrankheiten oder Augenstörungen, wie Uveitis, Glaucoma, Krankheiten der
Hornhaut des Auges, wie beispielsweise eitrige Keratitis, Herpes simplex keratitis, Herpes zoster, Akne rosacea, interstitiale Keratitis u. ähnl., Erkrankungen der Augenhöhle, wie beispielsweise Exophthalmos und
Periostitis und Erkrankungen der Bindehaut, wie mucopurulente Bindehautentzündung und Ophthalmia.
Die Anwendung des neuen Pilocarpinpamoats wird nachstehend veranschaulicht.
Eine Mischung von 25 g Pilocarpinpamoat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 75 g Hydroxypropylcel- lulose (Klucel HF) (0,250 mm lichte Maschenweite) werden unter Verwendung konventioneller Verfahren zur
Mischung trockener Pulver sorgfältig miteinander vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,595 mm durchgegeben und erneut gemischt.
Dann wird eine geringe Menge (2 bis
5 g) der Mischung in das Zentrum eines sauberen, trockenen Aluminiumblatts einer Dicke von 0,67 cm ein- gebracht, dessen Oberfläche mit einem Schmiermittel wie einem aerosolierten Lecithin beschichtet ist, dann werden Abstandshalter von etwa 1 mm in jede der vier Ecken des Aluminiumblatts angeordnet. Über das er- ste Blatt wird ein zweites, gleich beschichtetes und gleich dickes Aluminiumblatt aufgebracht und in eine hydraulische Presse wie eine Model B Carver Press, zwischen zwei 15,2 cm 15,2 cm-Platten eingebracht, die zum Aufwärmen und Kühlen ausgestattet sind ; Oberteil und Unterteil der Platten wurden zuvor auf
Temperaturen von 93, 30C vorgewärmt. Bei dieser Plattentemperatur wird dann die Presse geschlossen und das Material einem Druck von 703 bar ausgesetzt.
Nach 1 min wird durch die Platten zur Abkühlung des Pro- dukts kaltes Wasser zirkuliert, während der Druck aufrecht erhalten wird. Nach etwa 2 min wird der Druck aufgehoben und das Produkt in Form eines dünnen Blatts entfernt. Es wird dann in schmale Rechtecke von etwa 10 mm x 4 mm und einer Dicke von etwa 0,8 mm zerschnitten ; jede Einheit enthält etwa 2 bis 4mg
Pilocarpin.
Die auf diese Weise hergestellten Augeneinlagen wurden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität bei Ka- ninchen in der nachstehend beschriebenen Weise untersucht. Zur gleichen Zeit wurde eine übliche Lösung von Pilocarpin mit äquivalenter Dosis an Pilocarpin einer Kaninchengruppe verabreicht.
Wahllos zusammengestellte Gruppen von 6 männlichen und weiblichen Albinokaninchen (New Zealand) mit einem Gewicht von 3 bis 3,5 kg und einem Alter von etwa 4 bis 5 Monaten wurden zusammengestellt. Die
Tiere wurden in Käfigen in einem Raum mit ständigem Licht schwacher Intensität gehalten. Die unbefange- nen Tiere wurden einmal vor dem Versuch an die Versuchsbedingungen (Labor, Käfig...) gewohnt. Die glei- chen Kaninchen wurden nach einer Pause von mindestens 14 Tagen einem zweiten Versuch zugeführt ; nach
5 Versuchen wurden sie schliesslich eliminiert. Die Tiere wurden 1 h an die Umgebung gewöhnt ; nach Ein- gangsmessungen wurden die zu untersuchenden Verbindungen (Lösungen, Scheibchen, Stäbchen, Salben usw.) in den Bindehautsack eines Auges verabreicht, während das andere nicht behandelte Auge als Vergleich diente.
Die Pupillenmessungen wurden 5, 30, 90, 210 und 360 min nach der Behandlung durchgeführt. Die durchschnittlichen Pupillendurchmesser und die Fehlergrenzen für P s 0, 05 jeder der Gruppen (6 Kaninchen) wurden gegeben. Der Pupillendurchmesser wurde mit einem Luneau und Coffignon-Pupillometer gemessen, dessen Prinzip darin besteht, das virtuelle Bild eines roten Lichtstrahls variablen Durchmessers auf die
Ebene der Iris zu überlagern. Mit einem einstellbaren Diaphragma stellt man den Durchmesser des roten Lichtstrahlbündels so ein, dass er mit dem der Pupille übereinstimmt. Der Durchmesser des Diaphragmas wird direkt in Millimetern aufgezeigt.
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Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
Durchschnittlicher Pupillendurchmesser in Millimeter
EMI2.1
<tb>
<tb> Stunden <SEP> Vergleich <SEP> Konventionelle <SEP> Rechteckige <SEP> PilocarpinPilocarpinlösung <SEP> pamoat-Einlagen
<tb> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 7, <SEP> 4-5, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 7, <SEP> 4-5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 7, <SEP> 4-6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 7, <SEP> 4-6, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
EMI2.2
propylcellulose zur Herstellung einer extrudierten Faser verwendet,
die mit einer üblichen Extrusionsvorrichtung in der im folgenden beschriebenen Weise gewonnen wurde.
Die Heizregelung eines Custom Scientific Instrument Mini-Max Molder (Model CS-183) wird auf 200 C gestellt. Nachdem die Vorrichtung ausreichend aufgeheizt ist, wird der Rotor angestellt ; es werden etwa 0,5 g der Pulvermischung eingegeben. Unter stetigem Ziehen wird eine Faser mit dem erwünschten Durchmesser (weniger als 1 bis 2 mm) erhalten. Die Kraft, die auf das heisse Extrudat ausgeübt wird, bestimmt den Durchmesser der Faser. Stabförmige Fasern, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden in 10 mm-Längen zerschnitten und enthalten 1, 9 mg Pilocarpin.
Diese Abschnitte werden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität im Kaninchenauge in der oben beschriebenen Weise untersucht ; die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben :
Durchschnittlicher Pupillendurchmesser in Millimeter
EMI2.3
<tb>
<tb> Zeit <SEP> Vergleich <SEP> Extrudierte
<tb> (Stunden) <SEP> Faser
<tb> 0 <SEP> 7,5
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 7,6 <SEP> 6,2
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht :
Beispiel : Zur Herstellung von Pilocarpinpamoat werden 20, 7 g Pilocarpin in 20 ml Wasser gelöst und dazu wird die stöchiometrische Menge von 19,3 g Pamoinsäure gegeben. Man rührt die Mischung 3 h, bis ein homogenes braunes Ölgemisch entsteht. Die Mischung wird in einen Exsikkator gegeben, der bei 50 bis 600C unter einem Vakuum von 560 mm gehalten wird. Täglich wird der das Öl enthaltende Behälter aus dem Exsikkator genommen und der Anteil an Öl, der an der Oberfläche getrocknet ist, entfernt und zu einem Pulver vermahlen. Der Behälter mit dem restlichen flüssigen Ölgemisch wird dann wieder in den beheizten Vakuumexsikkator gegeben. Diese Verfahrensweise wird wiederholt, bis das gesamte Öl getrocknet und aus dem Behälter entnommen wurde. Die Ausbeute beträgt über 90%.
Das Produkt enthält 3,15% Feuchtigkeit.
EMI2.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 6,98 <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 7,14
<tb> C <SEP> 67,31 <SEP> 64,75 <SEP> 65,01
<tb> H <SEP> 5,77 <SEP> 6,17 <SEP> 6,15
<tb> berechnet <SEP> %, <SEP> auf <SEP> den <SEP> Wassergehalt <SEP> korrigiert <SEP> : <SEP> 6,76
<tb> 65,19
<tb> 5, <SEP> 95 <SEP>
<tb>