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Die Erfindung betrifft eine
Arzneimittelzusammensetzung, die ein Chitosan mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 500 bis 50 x 10³ und ein oder
mehrere Medikamente enthält, die schlecht wasserlöslich
sind und deshalb eine schlechte oder ungenügende
Bioverfügbarkeit haben.
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Medikamente, die als schlecht wasserlösliche Arzneien
bezeichnet werden, weisen schlechte Löslichkeit in
Wasser und damit eine recht geringe
"Bioabsorptionsfähigkeit" auf, das heißt die Geschwindigkeit, mit der
das Medikament bei oraler Verabreichung im lebenden
Organismus absorbiert wird. Dies ist oft von schlechter
"Bioaufnahme" begleitet, nämlich die Menge des
Medikaments, die im Körper lebender Organismen absorbiert
bleibt. Deshalb sind Versuche unternommen worden, diese
schlecht wasserlöslichen Medikamente durch Umwandlung
in wasserlösliche Salze, z.B. Natrium- oder
Hydrochloridsalz, leicht wasserlöslich zu machen und das
Medikament als wasserlösliche Prodrug usw. zu verschreiben.
Vom pharmazeutischen Standpunkt aus ist beispielsweise
auch vorgeschlagen worden, dem Medikament einen
Löslichkeitsverbesserer wie ein oberflächenaktives Mittel
zuzusetzen und die Medikamententeilchen mit einem
Mittel wie Cyclodextrin einzukapseln. Es wurde auch die
Mikropulverisierung des ursprünglichen Arzneipulvers
und dessen Behandlung mit Hilfe einer
Feinkristallographietechnik vorgeschlagen, um es amorph zu machen.
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Da jedoch alle diese Maßnahmen des Standes der Technik
jeweils auf eine bevorzugte Medikamentengruppe
angewendet werden, ist noch keine praktische Maßnahme
vorgeschlagen worden, die allgemein auf jede
Arzneimittelzubereitung anwendbar ist. Nach heutigem Wissenstand
gibt es einen Vorschlag nach dem Stand der Technik, der
zwar der Forderung nach einer Verbesserung der
Bioaufnahme des Medikaments Rechnung trägt, jedoch die
Bioabsorptionsfähigkeit des Medikaments nicht unbedingt
verbessert. Unter den schlecht wasserlöslichen
Medikamenten gibt es jedoch viele, von denen eine
unmittelbare medizinische Wirkung erwartet wird, so daß nach
wie vor Bedarf nach pharmazeutischen Mitteln für die
orale Verabreichung besteht, bei denen nicht nur eine
größere Bioaufnahme sondern auch prompte
Bioabsorptionsfähigkeit gegeben ist.
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Unter diesen Umständen hat man die Verwendung
verschiedener Substanzen mit hohem Molekulargewicht studiert,
um die Bioabsorptionsfähigkeit schlecht wasserlöslicher
Medikamente zu verbessern.
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Bezüglich der Verwendung von Gelatine mit hohem
Molekulargewicht offenbart die japanische Patentanmeldung
Kokai Nr. 26615/1982 eine Technik, schlecht
wasserlösliche Medikamente gemeinsam mit Gelatine mit hohem
Molekulargewicht zu zerkleinern. Bei dieser Technik
werden große Mengen Gelatine zugesetzt, um die
Bioabsorptionsfähigkeit eines schlecht wasserlöslichen
Medikamentes zu verbessern; sie hat den Nachteil, daß
sie nur bei gemeinsamem Zerkleinern angewendet werden
kann.
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Andererseits hat man Versuche mit der Verwendung von
Chitin oder Chitosan in der Pharmazie gemacht, das aus
der Schale von Krabben oder Hummern gewonnen wurde. Die
meisten Verwendungen von Chitin oder Chitosan zielten
jedoch nur auf eine allmähliche Freisetzung des
pharmazeutischen Stoffes in lebenden Organismen ab, und es
gibt bisher nur wenige Berichte bezüglich der
Löslichkeitsverbesserung eines schlecht wasserlöslichen
Medikaments.
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Die japanische Patentschrift Nr. 28414/1988 offenbart
ein Verfahren für die Verbesserung der
Bioabsorptionsfähigkeit und der Bioaufnahme von beliebigen
wasserlöslichen Medikamenten, die aus der aus Antibiotika und
Antiepileptika bestehenden Gruppe ausgewählt wurden.
Dabei wird das Medikament zusammen mit Chitin und/oder
Chitosan so weit vermischt und zerkleinert, daß der
Großteil amorph wird. Die Verwendung von Chitosan mit
niedrigem Molekulargewicht offenbart diese japanische
Patentschrift jedoch nicht, und das Verfahren wirft
insofern Probleme auf, als nicht nur große Mengen
Energie und viel Zeit für das Vermischen und gemeinsame
Zerkleinern erforderlich sind, sondern das
pharmazeutische Verfahren auch sehr kompliziert ist.
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Andererseits liegt ein Bericht über eine technische
Maßnahme zur Erhöhung der Löslichkeitsgeschwindigkeit
von Kitasamycin durch Vermischen mit verschiedenen
Substanzen mit hohem Molekulargewicht auf einem
Walzenmischer vor ["Hyomen" 26 (5), 336 (1988)]. Dabei wird
Chitosan in Form einer Lösung von Essigsäuresalz
verwendet, dessen Wirkung geringer als die von
Polyvinylpyrrolidon ist, wie ein Vergleich der Daten zeigt.
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Es ist eine Aufgabe der Erfindung, die vorstehend
erläuterten Probleme zu lösen und eine
Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, in der die
Löslichkeit und die Lösungsgeschwindigkeit
verschiedener schlecht wasserlöslicher Medikamente verbessert
sind.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine
Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die
ein oder mehrere schlecht wasserlösliche Medikamente
enthält und in verschiedenen Formen durch verschiedene
pharmakologische Verfahren in nassen und trockenen
Systemen, gemeinsames Zerkleinern, Sprühgranulierung
usw. zubereitet werden kann.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfinder haben die Wirkung der Zugabe verschiedener
Substanzen mit hohem Molekulargewicht zu
Arzneimittelzubereitungen mit dem Zweck, das Löslichkeitsverhalten
schlecht wasserlöslicher Medikamente zu verbessern,
studiert und ausgewertet. Dabei haben sie gefunden, daß
die Löslichkeit und die Lösungsgeschwindigkeit schlecht
wasserlöslicher Medikamente verbessert werden konnte,
wenn man sie mit Chitosan mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht zwischen 500 und 50 x 10³ vermischte.
Daraus wurde die Erfindung vervollständigt.
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Damit betrifft die Erfindung eine
Arzneimittelzusammensetzung, die ein oder mehrere schlecht wasserlösliche
Medikamente und ein Chitosan mit niedrigem
Molekulargewicht enthält.
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Das in der erfindungsgemäßen
Arzneimittelzusammensetzung verwendete Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht
ist ein Chitosanprodukt mit verringertem
Molekulargewicht, das von natürlichem Chitin abstammt. Man erhält
es, indem man ein solches Chitosan einer Behandlung zur
Verringerung des Molekulargewichts unterzieht. Es weist
ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts im Bereich von
500 bis 50 x 10³, bevorzugt im Bereich von 800 bis 10 x
10³, auf und ist nicht nur in säurehaltigem, sondern
auch in neutralem oder alkalischem Wasser löslich. Wenn
das Gewichtsmittel des Molekulargewichts niedriger als
500 oder höher als 50 x 10³ ist, verschlechtert sich
die Wirkung bezüglich einer verbesserten Löslichkeit
und Lösungsgeschwindigkeit des schlecht wasserlöslichen
Medikaments. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts
kann durch Gelpermeationschromatographie unter
Verwendung einer Reihe von Polyethylenglykolen mit bekannten
Molekulargewichten als Eichstandards ermittelt werden.
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Das als Rohmaterial für die Herstellung von
erfindungsgemäßem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht zu
verwendende Ausgangschitosan ist eine Substanz mit hohem
Molekulargewicht, die durch die Behandlung von Schalen
oder Exoskeletten von Krabben und Hummern durch eine
Deacetylierungsbehandlung mit Alkali gewonnen wird. Der
Deacetylierungsgrad ist nicht kritisch und daher nicht
spezifisch beschränkt, solange das dabei entstehende
rohe Chitosan in säurehaltigem Wasser aufgelöst werden
kann. Allgemein kann der Deacetylierungsgrad 50 bis
100 % betragen. Aus solchem rohen Chitosan kann man das
Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht durch
verschiedene chemische Verfahren erhalten, einschließlich der
Enzymbehandlung des rohen Chitosans oder dessen
Behandlung mit beispielsweise Wasserstoffperoxid,
Nitritionen, einer Base oder einer Säure, bei der die
Glukosidbindungen aufgebrochen werden.
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Bei einem praktischen Verfahren zur chemischen
Gewinnung des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht
suspendiert man das rohe Chitosan in einer Alkalilösung,
gibt der so entstandenen Suspension eine ausreichende
Menge Wasserstoffperoxid zu und führt die Reaktion bei
einer festgelegten Temperatur und über einen
festgelegten Zeitraum durch, um das Molekulargewicht zu
verringern und das Reaktionsprodukt einem
Raffinationsverfahren zu unterziehen, das aus Entsalzen, Fraktionieren
des Molekulargewichts usw. besteht. Darauf folgt das
Entwässern, Trocknen und Pulverisieren des gereinigten
Produktes. Die Reaktion des rohen Chitosans mit
Wasserstoffperoxid wird vorzugsweise bei einem pH von 6 - 12,
einer Wasserstoffkonzentration von 0,005 - 10 Gew.%,
einer Reaktionstemperatur von 20 - 90ºC und einer
Reaktionszeit von 30 - 500 Minuten durchgeführt.
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Bei einer Enzymbehandlung wird das rohe Chitosan mit
einer Chitinase oder einer Chitosanase in Kontakt
gebracht,
um das Molekulargewicht zu verringern.
Anschließend kann es wie vorstehend beschrieben
nachbehandelt werden.
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Als schlecht wasserlösliches Medikament, das in einer
erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung enthalten
ist, kann jedes Medikament ohne besondere Einschränkung
verwendet werden, solange es eine schlechte oder gar
keine Bioverfügbarkeit, d.h. Bioabsorptionsfähigkeit
und Bioaufnahme aufweist. Zu den Beispielen für solche
Medikamente gehören:
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1) Hypnotika und Sedativa wie Nitrazepam, Trialozam,
Phenobarbital, Amobarbital
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2) Antiepileptika wie Phenytoin, Metharbital,
Primidon, Clonazepam, Carbamazepin, Valproate
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3) Schmerzstillende und fiebersenkende Antiphlogistika
wie Flurbiprofen, Mefenamicsäure, Ketoprofen,
Ibuprofen, Indomethacin, Diclofenacsäure, Phenatecin,
Oxyphenbutanzon, Phenylbutazon, Sulpyrin,
Pentazocin, Piroxicam
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4) Antiemetika wie Meclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat
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5) Psycholeptika wie Haloperidol, Meprobamat,
Chlordiazepoxid, Diazepam, Oxazepam, Sulpirid
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6) Spasmolytika wie Papaverin, Atropin, Etomidolin
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7) Kardiotonika wie Digoxin, Digitoxin, Methyldigoxin,
Ubidecarenon
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8) Antiarrhythmika wie Pindonol, Ajmalin, Disopyramid
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9) Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Spironolakton,
Triamteren, Furosemid, Bumetanid
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10) Blutdrucksenkende Mittel wie Reserpin,
Dihydroergotoxinmesylat, Prazosinhydrochlorid, Metoprolol,
Propanolol, Atenolol
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11) Herzkranzgefäßerweiternde Mittel wie Nitroglycerin,
Isosorbiddinitrat, Diltiazem, Nifedipin,
Dipyridamol
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12) Hustenstillende Mittel wie Noscapin, Salbutamol,
Procaterol, Tulobuterol, Tranilast, Ketotifen
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13) Medikamente zur Verbesserung des Blutkreislaufs im
Gehirn wie Nicardipin, Vinpocetin
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14) Antibiotika wie Erythromicin, Josamycine,
Chloramphenicol, Tetracyclin, Rifampicin, Griseofulvin
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15) Antihistamine wie Diphenhydramin, Promethazin,
Mequitazin
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16) Steroide wie Triamicinolon, Dexamethason,
Betamethason, Prednisolon, Danazol, Methyltestosteron,
Chloramidonacetat
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17) Vitamine wie Vitamin E, Vitamin K, α-Calcidol,
Phytonadion, dl-α-Tocopherolnicotinat, Menatetrenon
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18) Andere, darunter Dicumarol, Cinnarizin, Clofibrat,
Gefarnat, Cimetidin, Probenecid, Mercaptopurin,
Methotrexat, Ursodeoxycholsäure,
Dihydroergotaminmesylat.
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Angesichts des Lösungsverhaltens des intrinsisch
pulverförmigen Medikaments hat die nach dem Zerkleinern
auf einem Naß- oder Trockenzerkleinerungsapparat
erhaltene Rohsubstanz vorzugsweise eine durchschnittliche
Teilchengröße von weniger als 100 um, bevorzugt weniger
als 50 um.
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Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung erhält
man durch Vermischen des Chitosans mit niedrigem
Molekulargewicht mit einem oder mehreren schlecht
wasserlöslichen Medikamenten. Es ist erwünscht, daß man beim
Mischen eine einheitliche Verteilung des Chitosans mit
dem niedrigen Molekulargewicht über die gesamte
pulverförmige Masse des schlecht wasserlöslichen Medikaments
erreicht. Für die praktische Durchführung dieses
Mischens gibt es keine besonderen Einschränkungen. So
kann die Einarbeitung beispielsweise durch einfaches
Vermischen der beiden wesentlichen pulverförmigen
Komponenten (nachstehend wird die aus einem solchen
einfachen Mischvorgang entstandene Mischung als
"physikalische Mischung" bezeichnet), durch Knetmischen der
beiden wesentlichen Komponenten unter Zugabe einer
ausreichenden Menge eines Lösungsmittels wie Wasser
(nachstehend wird die aus einem solchen Knetverfahren
entstandene Mischung als "Feststoffdispersion"
bezeichnet) und Einmischen des Pulvers des schlecht
wasserlöslichen Medikaments in eine wäßrige Lösung des Chitosans
mit niedrigem Molekulargewicht erfolgen. Je nach dem
spezifischen Medikament, das vermischt werden soll,
kann eine ausreichende Menge des Chitosans mit
niedrigem Molekulargewicht beim Mischen verwendet werden. Im
allgemeinen verwendet man 0,2 bis 10 Gewichtsteile des
Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht pro Teil des
schlecht wasserlöslichen Medikaments, um eine
Verbesserung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit des
Medikaments zu erreichen.
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Die erfindungsgemäße Medikamentenzusammensetzung kann
dem Menschen verabreicht werden, nachdem sie auf
verschiedene
Art und Weise zu einem Arzneimittel
verarbeitet wurde. So kann die erfindungsgemäße
Medikamentenzusammensetzung als solche in Form eines Granulats oder
in Form beispielswiese einer Tablette, Kapsel, Paste,
eines Pflasters, Zäpfchens, Sirups oder einer Pastille
angewendet werden. Wenn erforderlich, können diese
Zubereitungen verschiedene in der Pharmazie bekannte
Zusatzstoffe enthalten, z.B. Bindemittel,
Zerbröckelungshilfsstoffe und Gleitmittel.
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Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung kann
nach folgenden Verfahren zu verschiedenen
pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden:
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Eine Tablette erhält man beispielsweise durch ein
Naßverfahren mit einer Knettechnik, bei der das Chitosan
mit dem niedrigen Molekulargewicht und das schlecht
wasserlösliche Medikament unter Verwendung eines
geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, einer Säurelösung usw.
geknetet werden, gefolgt von Trocknen, Sortieren nach
Korngröße und Tablettierung. Möglich ist auch eine
Technik der halbdirekten Tablettierung, bei der das
Chitosan mit dem niedrigen Molekulargewicht und das
schlecht wasserlösliche Medikament geknetet,
getrocknet, nach Korngröße sortiert, mit verschiedenen
Zusatzstoffen versetzt und tablettiert werden. Ebenfalls
angewendet werden kann ein Trockenverfahren oder eine
Technik der gemeinsamen Zerkleinerung, wobei die Menge
des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht jeweils
angepaßt werden kann. Von allen am meisten bevorzugt
wird das Naßverfahren zur Herstellung einer
Feststoffdispersion. Die pharmakologische Herstellung durch
Naßverfahren wie bei einer Tablette wird zwar auch für
das Granulatprodukt bevorzugt, aber gelegentlich kann
auch ein Trockenverfahren, die gemeinsame
Zerkleinerungstechnik oder sogar die Sprühgranulierungstechnik
angewendet werden. Im Fall einer Tabelette oder eines
Granulats kann man eine Beschichtung zur Maskierung von
Medikamententeilchen einarbeiten.
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Die wie vorstehend hergestellten Arzneimittelprodukte
weisen im Vergleich mit früheren Produkten eine
verbesserte Löslichkeit und eine verbesserte
Lösungsgeschwindigkeit auf, sind also überlegen in der
Bioverfügbarkeit.
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Erfindungsgemäß erhält man
Arzneimittelzusammensetzungen, die im Vergleich mit herkömmlichen Produkten eine
verbesserte Löslichkeit und eine verbesserte
Lösungsgeschwindigkeit des schlecht wasserlöslichen
Medikaments aufweisen, durch Inkorporieren eines Chitosans
mit niedrigem Molekulargewicht in die
Arzneimittelzusammensetzung. Diese Arzneimittelzusammensetzungen
können durch verschiedene Techniken zur Herstellung von
Medikamenten in Naß- und Trockenverfahren sowie durch
die Technik des gemeinsamen Zerkleinerns, die
Sprühgranulationstechnik usw. zu verschiedenen Anwendungsformen
weiterverarbeitet werden. Die aus der erfindungsgemäßen
Arzneimittelzusammensetzung hergestellten medizinischen
Zubereitungen bieten eine Verbesserung in der
Bioabsorptionsfähigkeit und der Bioaufnahme durch lebende
Organismen.
KURZE ERKLÄRUNG DER ZEICHNUNGEN
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Fig. 1 ist eine grafische Darstellung, die die
experimentellen Ergebnisse von Beispiel 1 zeigt.
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Fig. 2 und 3 sind grafische Darstellungen, die die
experimentellen Ergebnisse von Beispiel 2 zeigen.
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Fig. 4(A) - (L) sind grafische Darstellungen der
experimentellen Ergebnisse von Beispiel 3.
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Fig. 5(A) - (G) sind grafische Darstellungen der
experimentellen Ergebnisse von Beispiel 4.
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Fig. 6(A) - (D) sind grafische Darstellungen der
experimentellen Ergebnisse von Beispiel 5.
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Fig. 7(A) und 7(B) sind grafischen Darstellungen, die
die Ergebnisse von Beispiel 6 zeigen.
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Fig 8 ist eine grafische Darstellung, die die
Ergebnisse von Beispiel 8 zeigt.
BESTE AUSFÜHRUNGSARTEN DER ERFINDUNG
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Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen,
in denen die Prozentwerte auf Gewichtsbasis angegeben
sind, näher beschrieben.
Bezugsbeispiel 1
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Mit der üblichen Technik gewann man ein rohes
pulverförmiges Chitosan (nachstehend als C-0 bezeichnet) aus
einer Krabbe Reptantia chionocetes. Aus diesem rohen
pulverförmigen Chitosan wurde eine wäßrige Suspension
mit einem pH von 11,0 hergestellt. Man gab der
Suspension eine wechselnde Menge wäßriger
Wasserstoffperoxidlösung zu, die jeweils einer festgelegten Menge
Wasserstoffperoxid im Bereich von 2,1 - 40,0 g/l entsprach,
und führte die Reaktion unter Rühren der Suspension bei
einer Temperatur von 70ºC 110 - 300 Minuten lang durch,
um das Molekulargewicht zu verringern. Nach Entsalzen,
Reinigung und Gefriertrocknung des so entstandenen
Reaktionsprodukts erhielt man vier Chitosanprodukte mit
niedrigem Molekulargewicht, C-1, C-2, C-3 und C-4.
Andererseits unterzog man eine gewisse Menge des rohen
Chitosans C-0 einer ähnlichen Reaktion mit
Wasserstoffperoxid bei einem pH von 8,0, einer Temperatur von 70ºC
und einer ursprünglichen
Wasserstoffperoxidkonzentration von 40 g/l unter Rühren, um das Molekulargewicht
zu verringern. Nach der Reaktion wurde das
Reaktionsgemisch gefiltert, um die Feststoffe zu entfernen, und
das Filtrat unter Verwendung einer UF-Membran einer
Molekulargewichtsfraktionierung unterzogen. Das so
entstandene Produkt wurde gefriergetrocknet und ergab
das Chitosanprodukt mit niedrigem Molekulargewicht C-5.
Die wesentlichen Eigenschaften jedes der hergestellten
Chitosanprodukte sind in Tabelle 1 festgehalten.
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Der Wert für den verdampften Rückstand in Tabelle 1
bezeichnet die Menge des trockenen Rückstands, der nach
der Verdampfung einer wäßrigen Lösung des
Chitosanprodukts bei 105ºC zurückblieb. Der Wert für die Asche in
Tabelle 1 entspricht der Menge des
Verbrennungsrückstands des Chitosans nach dessen Verbrennung bei 600ºC.
Das Molekulargewicht des Chitosanprodukts wurde durch
Gelpermeationschromatographie ermittelt. Hier wird eine
Menge des Chitosanprodukts in einer ausreichenden Menge
Wasser mit Essigsäure in einer Menge aufgelöst, die der
des Chitosanprodukts entspricht. Daraus wurden jeweils
2,0 ml mit einer Pipette entnommen und unter Verwendung
einer Pufferlösung aus 0,2 M Essigsäure / 0,1 M
Natriumacetat auf 50 ml verdünnt. Man gab die Mischung in
eine mit TSK Gel 3000 PWXL gepackte Säule von Tosco
K.K. und eluierte diese mit einer Pufferlösung aus
0,2 M Essigsäure / 0,1 M Natriumacetat. Übrigens wurde
vorher unter Verwendung einer Reihe von
Polyethylenprodukten mit bekannten Molekulargewichten eine Eichkurve
für die gepackte Säule erstellt. Das Gewichtsmittel des
Molekulargewichts jedes Chitosanprodukts wurde auf der
Basis dieser Eichkurve ermittelt.
Tabelle 1
Eigenschaft
Chitosanprodukt
Verdampfungsrückstand1)
Asche2)
Molekulargewicht
Ladungsdichte4)
Anmerkungen:
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1) Gew.% bezogen auf das Gewicht der Probe
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2) Gew.% bezogen auf das Gewicht der Probe
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3) x 10³
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4) Ionenladung in meq pro Gramm Chitosan
Beispiel 1
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Jeweils 3 Gewichtsteile der Chitosanprodukte C-0 bis
C-5 wurden mit einem Gewichtsteil Flurbiprofen
(nachstehend manchmal auch als FP bezeichnet) kombiniert und
die Mischung unter Zugabe von Wasser in der zweifachen
Menge des Chitosanprodukts 1 Stunde geknetet. Die
geknetete Mischung wurde unter verringertem Druck bei
Raumtemperatur 48 Stunden lang getrocknet. Eine
Teilchenfraktion, die durch ein Standardsieb mit 100 mesh
paßte, wurde als Feststoffdispersion verwendet. Für
jede dieser Feststoffdispersionen wurde die
Auflösungsgeschwindigkeit von FP in Wasser bei 37ºC nach
folgendem Verfahren beobachtet:
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500 ml Wasser wurden in ein auf 37ºC gehaltenes Gerät
zur Messung der Auflösungsgeschwindigkeit (hergestellt
von Toyama Sangyo Co. Ltd.) gefüllt. Dazu gab man die
vorstehenden Feststoffdispersionen jeweils in einer
Menge, die 40 mg als FP entsprach, und rührte die
Mischung bei 91 upm. Aus der so gerührten Mischung
wurden in regelmäßigen Abständen mit einer mit einem
Baumwollstopfen versehenen Pipette 3 ml-Proben
entnommen. Jede Probe wurde durch einen 0,45 um
Membranfilter gefiltert und die FP-Konzentration des Filtrats
nach Extraktion mit Chloroform bestimmt. Fig. 1 zeigt
die Ergebnisse als grafische Darstellung.
Beispiel 2
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Auf die nachstehend beschriebene Weise wurde eine aus
Vitamin E oder Vitamin K und dem Chitosan mit niedrigem
Molekulargewicht C-5 bestehende Zusammensetzung
hergestellt und die Löslichkeit von Vitamin E bzw. Vitamin K
bestimmt.
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Jeweils 5 mg Vitamin E und Vitamin K wurden genau
gewogen (die Menge wurde so gewählt, daß sie die
Löslichkeitsgrenzen dieser Medikamente überstieg) und in ein
Teströhrchen gefüllt. In jedes dieser Teströhrchen gab
man die gleiche Menge einer wäßrigen Lösung des in
Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Chitosanprodukts C-5 in
wechselnden Konzentrationen. Dann wurden die
Teströhrchen versiegelt und bei 25ºC 10 Tage geschüttelt.
Aus jeder der Lösungen, die das Auflösungsgleichgewicht
erreicht hatten, entnahm man mit einer mit einem
Baumwollstopfen versehenen Pipette eine Probe. Die Probe
wurde durch einen 0,45 um Membranfilter gefiltert und
die Konzentration von Vitamin E bzw. Vitamin K nach der
Extraktion mit Chloroform durch UV-Bestimmung
ermittelt.
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Die experimentellen Ergebnisse für Vitamin E und
Vitamin K sind in Fig. 2 bzw. 3 in Form einer grafischen
Darstellung gezeigt.
Beispiel 3
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Jede der in Tabelle 2 aufgeführten mit dem
Chitosanprodukt mit niedrigem Molekulargewicht C-5 hergestellte
Arzneimittelzusammensetzung aus schlecht
wasserlöslichen Medikamenten wurde auf die gleiche Weise wie in
Beispiel 2 auf die Löslichkeit des Medikaments
untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 4(A) bis 4(L)
jeweils in Form einer grafischen Darstellung
zusammengefaßt.
Tabelle 2
Medikament
Hauptanwendungsgebiet
Betamethason
Flurbiprofen
Mefenamicsäure
Prednisolon
Ketoprofen
Digoxin
Triamcinolon
Ibuprofen
Dicumarol
Indomethacin
Diclofenacsäure
Phenytoin
entzündungshemmend
schmerzstillend, entzündungshemmend
entzündungshemmendes Analgetikum
Glukokortikoid, antirheumatisch, entzündungshemmend
schmerzstillend, entzündungshemmend
für Lungenödeme und kongestive Herzinsuffizienz
adrenokortikotrope Hormone,
antirheumatisch, antiallergisch
fiebersenkend, entzündungshemmend, schmerzstillend
blutgerinnungshemmend
entzündungshemmend, schmerzstillend, fiebersenkend
schmerzstillend, entzündungshemmend
Antiepileptikum
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Wie aus Fig. 4 hervorgeht, stellte man fest, daß die
Löslichkeit jedes Medikaments mit dem Anstieg der
Konzentration des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht
zunahm. Besonders für säurehaltige Medikamente wurde
eine deutliche Erhöhung der Löslichkeit beobachtet.
Dies ist möglicherweise auf eine Interaktion wie z.B.
die Bildung von Gegenionen zwischen dem Chitosan mit
niedrigem Molekulargewicht, das ein basisches
Polysaccharid ist, und dem säurehaltigen Medikament
zurückzuführen. Eine Zunahme der Löslichkeit wurde jedoch auch
für Steoride, nämlich Digoxin und Phenytoin,
festgestellt, wo die Sorge um die Dissoziation des
Medikaments möglicherweise unnötig ist. Für Bethametoson und
Triamcinolon wurde eine charakteristische
Auflösungskurve vom Typ Bs mit einem ansteigenden Anteil der
Löslichkeit, einem Plateau und einem fallenden Anteil
beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die
Löslichkeit des Medikaments nicht nur durch die Bildung
von Gegenionen zwischen dem Chitosan mit dem niedrigen
Molekulargewicht und dem Medikament, sondern auch auf
eine andere zwischen diesen auftretende Interaktion
zurückzuführen sein kann.
Beispiel 4
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Die Medikamentenauflösungsgeschwindigkeit wurde für
jede der Feststoffdispersionen sowie im Fall von
Triamcinolon, Betamethason, Prednisolon, Flurbiprofen,
Indomethacin, Digoxin und Phenytoin für das Medikament
selbst geprüft.
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Für Arzneimittelzusammensetzungen mit dem in
Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Chitosan mit niedrigem
Molekulargewicht C-5 wurde die Auflösungsgeschwindigkeit durch
Beobachtung der Medikamentenkonzentration in regelmäßigen
Abständen wie in Beispiel 1 bestimmt mit dem
Unterschied, daß das Medikament in einer Menge im Bereich
von 10 bis 30 mg in 60 ml Lösung gegeben wurde und das
Rühren mit 57 upm erfolgte. Das Verhältnis der
aufgelösten Medikamentenmenge zur gesamten Einfüllmenge des
Medikaments wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in
Fig. 5(A) - 5(G) jeweils in einer grafischen
Darstellung zusammengefaßt. Hier werden auch die
experimentellen Ergebnisse für Flurbiprofen noch einmal gezeigt.
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Die aus der Auflösungsgeschwindigkeit für jedes
Medikament berechnete durchschnittliche Auflösungszeit für
jedes Medikament ist in Tabelle 3 wiedergegeben. Die
Berechnung der durchschnittlichen Auflösungszeit
erfolgte auf der Grundlage des in "Chem. Pharm. Bull.",
30, 1088 (1982), angegebenen Verfahrens.
Tabelle 3
Medikament
Durchschnittliche Auflösungszeit (min.)
Medikament allein
Feststoffdispersion
Triamcinolon
Betamethason
Prednisolon
Flurbiprofen
Indomethacin
Digoxin
Phenytoin
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Bei allen untersuchten Medikamenten zeigte sich, daß
die Auflösungsgeschwindkeit des Medikaments aus der
Feststoffdispersion im Vergleich mit der des
Medikaments ohne Zusatzstoff erheblich gesteigert war. Die
erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit kann bei
säurehaltigen Medikamenten zwar möglicherweise auch auf die
gesteigerte Löslichkeit zurückzuführen sein, wie aus den
Ergebnissen von Beispiel 3 hervorgeht, aber es wird
darauf hingewiesen, daß auch bei Medikamenten, bei
denen
keine besondere Löslichkeitssteigerung zu
verzeichnen war, die Auflösungsgeschwindigkeit merklich
anstieg.
Beispiel 5
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Eine physikalische Mischung, die durch einfaches
Vermischen von Flurbiprofen mit dem in Bezugsbeispiel 1
erhaltenen pulverförmigen Chitosan mit niedrigem
Molekulargewicht in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3
hergestellt wurde, und eine Feststoffdispersion von
Flurbiprofen mit dem auf die gleiche Weise wie in Beispiel
1 hergestellten Produkt C-5, bei dem nur das
Gewichtsmischverhältnis auf 1 : 3 eingestellt worden war,
wurden durch Pulverröntgenbeugung geprüft. Die
Pulverröntgenbeugungsprüfung erfolgte mit einem
Röntgenbeugungsapparat Geiger Flex 2102 der Firma Rigakudenki
K.K. mit Ni-Filter unter Verwendung von Cu-Ka Strahlen
bei 30 kV, 20 mA, einer Zeitkonstante von 2 sec. und
einer Scanninggeschwindigkeit von 1ºC/min.
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Eine ähnliche Pulverröntgenbeugungsprüfung wurde auf
die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben auch für
Indomethacin, Digoxin und Triamcinolon durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 6(A) - 6(D) jeweils in
einer Röntgenbeugungskurve dargestellt.
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Die Pulverröntgenbeugungsmuster liefern Informationen
über die kristalline Struktur und Kohäsionszustand des
Medikaments. Wie aus Fig. 6(A) - 6(D) ersichtlich ist,
waren bei der physikalischen Mischung charakteristische
Peaks für jedes Medikament zu beobachten, da das
Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht eine amorphe
Substanz ist. Für die Feststoffdispersion des
säurehaltigen Medikaments, nämlich Flurbiprofen, waren die bei
der physikalischen Mischung beobachteten, für das
Medikament spezfischen charakteristischen Peaks nicht
nachzuweisen, was darauf hindeutet, daß das
Flurbiprofen darin in fein dispergiertem Zustand innerhalb der
amorphen Masse des Chitosans mit niedrigem
Molekulargewicht in einer fein aufgelösten amorphen Form vorhanden
ist. Die drei anderen Medikamente zeigten auch in der
Feststoffdispersion Röntgenbeugungsmuster, die völlig
identisch mit der physikalischen Mischung waren, und
keine Abnahme in der Kristallinität des Medikaments
durch Beimischung des Chitosans mit niedrigem
Molekulargewicht.
Beispiel 6
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Flurbiprofen und Indomethacin, die jeweils einen
Schmelzpunkt unter dem des Chitosans mit niedrigem
Molekulargewicht haben, wurden durch
Differentialthermoanalyse geprüft. Die Prüfungen erfolgten für die
physikalischen Mischungen wie in Beispiel 5 erhalten,
für das Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht allein
sowie für jedes Medikament ohne Zusatzstoff. Die
Differantialthermoanalyse wurde auf einem
Differentialthermoanalysegerät Thermoflex TG-8110 von Rigakudenki
K.K. jeweils unter Verwendung einer 5 mg des
Medikaments wie berechnet entsprechenden Probemenge und von
α-Aluminiumoxid als Bezugssubstanz bei einer
Wärmesteigerungsgeschwindigkeit von 10ºC/min. Fig. 7(A) und
7(B) zeigen die Ergebnisse.
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Durch die Thermodifferentialanalyse kann durch
Beobachtung der endothermen Peaks entlang der Temperaturachse
der Kurve, die durch mögliches Schmelzen des
Medikaments auftreten, auf den physikalischen Zustand des
Medikaments im Feststoff geschlossen werden. So zeigt
die grafische Darstellung von Fig. 7, daß der durch das
Schmelzen des Medikaments verursachte endotherme Peak
für die Feststoffdispersion von Flurbiprofen
verschwunden ist, was darauf hindeutet, daß Flurbiprofen darin
in einem fein dispergierten Zustand innerhalb der Masse
der Feststoffdispersion vorhanden ist und seine
kristalline Struktur verliert. Im Fall von Indomethacin
wurde auch für die Feststoffdispersion ein Peak
festgestellt, was darauf hinweist, daß Indomethacin darin
innerhalb der Masse dispergiert vorhanden ist und seine
kristalline Struktur beibehält. Diese Ergebnisse
entsprechen denen von Beispiel 5. Man muß annehmen, daß
Flurbiprofen innerhalb der Feststoffdispersion mit dem
Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht in einem
amorphen Zustand mit einer gewissen Interaktion des
Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht im Festzustand
dispergiert gehalten wird, während die anderen
Medikamente nahezu keine Interaktion mit dem Chitosan mit
niedrigem Molekulargewicht verursachen und unter
Beibehaltung ihrer kristallinen Struktur innerhalb der
Feststoffdispersion dispergiert sind.
Beispiel 7
-
Flurbiprofen, Indomethacin und Triamcinolon wurden auf
ihre Netzeigenschaften mit Wasser untersucht. Die
Untersuchung erfolgte für die Proben der wie in
Beispiel 5 erhaltenen Feststoffdispersionen sowie für
jedes Medikament ohne Zusatzstoff. Die Benetzung wurde
durch Bestimmung des Benetzungskontaktwinkels eines
Wassertropfens von 50 ul auf der Oberfläche einer
Tablette mit einem Durchmesser von 2 cm, die unter
Verwendung einer IR-Tablettierungsmaschine hergestellt
wurde, ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4
zusammengefaßt.
Tabelle 4
Medikament
Benetzungskontaktwinkel (º)
Medikament allein
Feststoffdispersion
Flurbiprofen
Indomethacin
Triamcinolon
-
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, stellte sich heraus, daß
der Benetzungskontaktwinkel für die Feststoffdispersion
mit dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht im
Vergleich mit dem des Medikaments allein abgenommen hatte.
Dieses Ergebnis deutet darauf hin, daß das Chitosan mit
niedrigem Molekulargewicht durch Verbesserung der
Benetzbarkeit durch Wasser auf der Oberfläche des
Medikamententeilchens zur Steigerung der
Auflösungsgeschwindigkeit der schlecht wasserlöslichen Medikamente
beiträgt.
Beispiel 8
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Aus jeder der gekneteten Mischungen von Flurbiprofen
mit einem beliebigen der Chitosanprodukte mit niedrigem
Molekulargewicht C-2, C-4 und C-5 aus Bezugsbeispiel 1
in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 oder 1 : 5 wurden
unter Verwendung von H-15 (Kakaobutter) als
Basissubstanz Zäpfchen hergestellt. Unter Verwendung dieser
Zäpfchen wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit von
Flurbiprofen aus dem Zäpfchen ermittelt. Die Ergebnisse
sind in Fig. 8 als grafische Darstellung wiedergegeben.
ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN IN DER INDUSTRIE
-
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen
können zur Verbesserung der Löslichkeit und der
Auflösungsgeschwindigkeit verschiedener schlecht
wasserlöslicher Medikamente für medizinische und andere Zwecke
eingesetzt werden. Man kann sie als
Medikamentenzusammensetzungen zur Herstellung von Arznei- und anderen
Mitteln verwenden, in denen die Bioabsorptionsfähigkeit
und die Bioaufnahme solcher schlecht wasserlöslicher
Medikamente in lebenden Organismen verbessert werden
soll.