DE68907609T2

DE68907609T2 - Arzneimittelzusammensetzung.

Info

Publication number: DE68907609T2
Application number: DE89912499T
Authority: DE
Inventors: Masanori Kurita Wate Hashimoto; Teruko Imai; Masaki Otagiri
Original assignee: Kurita Water Industries Ltd
Current assignee: Kurita Water Industries Ltd
Priority date: 1988-11-11
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2009-11-11
Also published as: WO1990004980A1; EP0443027A4; EP0443027B1; JPH02131434A; JP2638156B2; EP0443027A1; DE68907609D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzusammensetzung, die ein Chitosan mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 50 x 10³ und ein oder mehrere Medikamente enthält, die schlecht wasserlöslich sind und deshalb eine schlechte oder ungenügende Bioverfügbarkeit haben.
Medikamente, die als schlecht wasserlösliche Arzneien bezeichnet werden, weisen schlechte Löslichkeit in Wasser und damit eine recht geringe "Bioabsorptionsfähigkeit" auf, das heißt die Geschwindigkeit, mit der das Medikament bei oraler Verabreichung im lebenden Organismus absorbiert wird. Dies ist oft von schlechter "Bioaufnahme" begleitet, nämlich die Menge des Medikaments, die im Körper lebender Organismen absorbiert bleibt. Deshalb sind Versuche unternommen worden, diese schlecht wasserlöslichen Medikamente durch Umwandlung in wasserlösliche Salze, z.B. Natrium- oder Hydrochloridsalz, leicht wasserlöslich zu machen und das Medikament als wasserlösliche Prodrug usw. zu verschreiben. Vom pharmazeutischen Standpunkt aus ist beispielsweise auch vorgeschlagen worden, dem Medikament einen Löslichkeitsverbesserer wie ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen und die Medikamententeilchen mit einem Mittel wie Cyclodextrin einzukapseln. Es wurde auch die Mikropulverisierung des ursprünglichen Arzneipulvers und dessen Behandlung mit Hilfe einer Feinkristallographietechnik vorgeschlagen, um es amorph zu machen.
Da jedoch alle diese Maßnahmen des Standes der Technik jeweils auf eine bevorzugte Medikamentengruppe angewendet werden, ist noch keine praktische Maßnahme vorgeschlagen worden, die allgemein auf jede Arzneimittelzubereitung anwendbar ist. Nach heutigem Wissenstand gibt es einen Vorschlag nach dem Stand der Technik, der zwar der Forderung nach einer Verbesserung der Bioaufnahme des Medikaments Rechnung trägt, jedoch die Bioabsorptionsfähigkeit des Medikaments nicht unbedingt verbessert. Unter den schlecht wasserlöslichen Medikamenten gibt es jedoch viele, von denen eine unmittelbare medizinische Wirkung erwartet wird, so daß nach wie vor Bedarf nach pharmazeutischen Mitteln für die orale Verabreichung besteht, bei denen nicht nur eine größere Bioaufnahme sondern auch prompte Bioabsorptionsfähigkeit gegeben ist.
Unter diesen Umständen hat man die Verwendung verschiedener Substanzen mit hohem Molekulargewicht studiert, um die Bioabsorptionsfähigkeit schlecht wasserlöslicher Medikamente zu verbessern.
Bezüglich der Verwendung von Gelatine mit hohem Molekulargewicht offenbart die japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 26615/1982 eine Technik, schlecht wasserlösliche Medikamente gemeinsam mit Gelatine mit hohem Molekulargewicht zu zerkleinern. Bei dieser Technik werden große Mengen Gelatine zugesetzt, um die Bioabsorptionsfähigkeit eines schlecht wasserlöslichen Medikamentes zu verbessern; sie hat den Nachteil, daß sie nur bei gemeinsamem Zerkleinern angewendet werden kann.
Andererseits hat man Versuche mit der Verwendung von Chitin oder Chitosan in der Pharmazie gemacht, das aus der Schale von Krabben oder Hummern gewonnen wurde. Die meisten Verwendungen von Chitin oder Chitosan zielten jedoch nur auf eine allmähliche Freisetzung des pharmazeutischen Stoffes in lebenden Organismen ab, und es gibt bisher nur wenige Berichte bezüglich der Löslichkeitsverbesserung eines schlecht wasserlöslichen Medikaments.
Die japanische Patentschrift Nr. 28414/1988 offenbart ein Verfahren für die Verbesserung der Bioabsorptionsfähigkeit und der Bioaufnahme von beliebigen wasserlöslichen Medikamenten, die aus der aus Antibiotika und Antiepileptika bestehenden Gruppe ausgewählt wurden. Dabei wird das Medikament zusammen mit Chitin und/oder Chitosan so weit vermischt und zerkleinert, daß der Großteil amorph wird. Die Verwendung von Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht offenbart diese japanische Patentschrift jedoch nicht, und das Verfahren wirft insofern Probleme auf, als nicht nur große Mengen Energie und viel Zeit für das Vermischen und gemeinsame Zerkleinern erforderlich sind, sondern das pharmazeutische Verfahren auch sehr kompliziert ist.
Andererseits liegt ein Bericht über eine technische Maßnahme zur Erhöhung der Löslichkeitsgeschwindigkeit von Kitasamycin durch Vermischen mit verschiedenen Substanzen mit hohem Molekulargewicht auf einem Walzenmischer vor ["Hyomen" 26 (5), 336 (1988)]. Dabei wird Chitosan in Form einer Lösung von Essigsäuresalz verwendet, dessen Wirkung geringer als die von Polyvinylpyrrolidon ist, wie ein Vergleich der Daten zeigt.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, die vorstehend erläuterten Probleme zu lösen und eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, in der die Löslichkeit und die Lösungsgeschwindigkeit verschiedener schlecht wasserlöslicher Medikamente verbessert sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die ein oder mehrere schlecht wasserlösliche Medikamente enthält und in verschiedenen Formen durch verschiedene pharmakologische Verfahren in nassen und trockenen Systemen, gemeinsames Zerkleinern, Sprühgranulierung usw. zubereitet werden kann.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder haben die Wirkung der Zugabe verschiedener Substanzen mit hohem Molekulargewicht zu Arzneimittelzubereitungen mit dem Zweck, das Löslichkeitsverhalten schlecht wasserlöslicher Medikamente zu verbessern, studiert und ausgewertet. Dabei haben sie gefunden, daß die Löslichkeit und die Lösungsgeschwindigkeit schlecht wasserlöslicher Medikamente verbessert werden konnte, wenn man sie mit Chitosan mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 500 und 50 x 10³ vermischte. Daraus wurde die Erfindung vervollständigt.
Damit betrifft die Erfindung eine Arzneimittelzusammensetzung, die ein oder mehrere schlecht wasserlösliche Medikamente und ein Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht enthält.
Das in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung verwendete Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht ist ein Chitosanprodukt mit verringertem Molekulargewicht, das von natürlichem Chitin abstammt. Man erhält es, indem man ein solches Chitosan einer Behandlung zur Verringerung des Molekulargewichts unterzieht. Es weist ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts im Bereich von 500 bis 50 x 10³, bevorzugt im Bereich von 800 bis 10 x 10³, auf und ist nicht nur in säurehaltigem, sondern auch in neutralem oder alkalischem Wasser löslich. Wenn das Gewichtsmittel des Molekulargewichts niedriger als 500 oder höher als 50 x 10³ ist, verschlechtert sich die Wirkung bezüglich einer verbesserten Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit des schlecht wasserlöslichen Medikaments. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts kann durch Gelpermeationschromatographie unter Verwendung einer Reihe von Polyethylenglykolen mit bekannten Molekulargewichten als Eichstandards ermittelt werden.
Das als Rohmaterial für die Herstellung von erfindungsgemäßem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht zu verwendende Ausgangschitosan ist eine Substanz mit hohem Molekulargewicht, die durch die Behandlung von Schalen oder Exoskeletten von Krabben und Hummern durch eine Deacetylierungsbehandlung mit Alkali gewonnen wird. Der Deacetylierungsgrad ist nicht kritisch und daher nicht spezifisch beschränkt, solange das dabei entstehende rohe Chitosan in säurehaltigem Wasser aufgelöst werden kann. Allgemein kann der Deacetylierungsgrad 50 bis 100 % betragen. Aus solchem rohen Chitosan kann man das Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht durch verschiedene chemische Verfahren erhalten, einschließlich der Enzymbehandlung des rohen Chitosans oder dessen Behandlung mit beispielsweise Wasserstoffperoxid, Nitritionen, einer Base oder einer Säure, bei der die Glukosidbindungen aufgebrochen werden.
Bei einem praktischen Verfahren zur chemischen Gewinnung des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht suspendiert man das rohe Chitosan in einer Alkalilösung, gibt der so entstandenen Suspension eine ausreichende Menge Wasserstoffperoxid zu und führt die Reaktion bei einer festgelegten Temperatur und über einen festgelegten Zeitraum durch, um das Molekulargewicht zu verringern und das Reaktionsprodukt einem Raffinationsverfahren zu unterziehen, das aus Entsalzen, Fraktionieren des Molekulargewichts usw. besteht. Darauf folgt das Entwässern, Trocknen und Pulverisieren des gereinigten Produktes. Die Reaktion des rohen Chitosans mit Wasserstoffperoxid wird vorzugsweise bei einem pH von 6 - 12, einer Wasserstoffkonzentration von 0,005 - 10 Gew.%, einer Reaktionstemperatur von 20 - 90ºC und einer Reaktionszeit von 30 - 500 Minuten durchgeführt.
Bei einer Enzymbehandlung wird das rohe Chitosan mit einer Chitinase oder einer Chitosanase in Kontakt gebracht, um das Molekulargewicht zu verringern. Anschließend kann es wie vorstehend beschrieben nachbehandelt werden.
Als schlecht wasserlösliches Medikament, das in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung enthalten ist, kann jedes Medikament ohne besondere Einschränkung verwendet werden, solange es eine schlechte oder gar keine Bioverfügbarkeit, d.h. Bioabsorptionsfähigkeit und Bioaufnahme aufweist. Zu den Beispielen für solche Medikamente gehören:
1) Hypnotika und Sedativa wie Nitrazepam, Trialozam, Phenobarbital, Amobarbital
2) Antiepileptika wie Phenytoin, Metharbital, Primidon, Clonazepam, Carbamazepin, Valproate
3) Schmerzstillende und fiebersenkende Antiphlogistika wie Flurbiprofen, Mefenamicsäure, Ketoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Diclofenacsäure, Phenatecin, Oxyphenbutanzon, Phenylbutazon, Sulpyrin, Pentazocin, Piroxicam
4) Antiemetika wie Meclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat
5) Psycholeptika wie Haloperidol, Meprobamat, Chlordiazepoxid, Diazepam, Oxazepam, Sulpirid
6) Spasmolytika wie Papaverin, Atropin, Etomidolin
7) Kardiotonika wie Digoxin, Digitoxin, Methyldigoxin, Ubidecarenon
8) Antiarrhythmika wie Pindonol, Ajmalin, Disopyramid
9) Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Spironolakton, Triamteren, Furosemid, Bumetanid
10) Blutdrucksenkende Mittel wie Reserpin, Dihydroergotoxinmesylat, Prazosinhydrochlorid, Metoprolol, Propanolol, Atenolol
11) Herzkranzgefäßerweiternde Mittel wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Diltiazem, Nifedipin, Dipyridamol
12) Hustenstillende Mittel wie Noscapin, Salbutamol, Procaterol, Tulobuterol, Tranilast, Ketotifen
13) Medikamente zur Verbesserung des Blutkreislaufs im Gehirn wie Nicardipin, Vinpocetin
14) Antibiotika wie Erythromicin, Josamycine, Chloramphenicol, Tetracyclin, Rifampicin, Griseofulvin
15) Antihistamine wie Diphenhydramin, Promethazin, Mequitazin
16) Steroide wie Triamicinolon, Dexamethason, Betamethason, Prednisolon, Danazol, Methyltestosteron, Chloramidonacetat
17) Vitamine wie Vitamin E, Vitamin K, α-Calcidol, Phytonadion, dl-α-Tocopherolnicotinat, Menatetrenon
18) Andere, darunter Dicumarol, Cinnarizin, Clofibrat, Gefarnat, Cimetidin, Probenecid, Mercaptopurin, Methotrexat, Ursodeoxycholsäure, Dihydroergotaminmesylat.
Angesichts des Lösungsverhaltens des intrinsisch pulverförmigen Medikaments hat die nach dem Zerkleinern auf einem Naß- oder Trockenzerkleinerungsapparat erhaltene Rohsubstanz vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 100 um, bevorzugt weniger als 50 um.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung erhält man durch Vermischen des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht mit einem oder mehreren schlecht wasserlöslichen Medikamenten. Es ist erwünscht, daß man beim Mischen eine einheitliche Verteilung des Chitosans mit dem niedrigen Molekulargewicht über die gesamte pulverförmige Masse des schlecht wasserlöslichen Medikaments erreicht. Für die praktische Durchführung dieses Mischens gibt es keine besonderen Einschränkungen. So kann die Einarbeitung beispielsweise durch einfaches Vermischen der beiden wesentlichen pulverförmigen Komponenten (nachstehend wird die aus einem solchen einfachen Mischvorgang entstandene Mischung als "physikalische Mischung" bezeichnet), durch Knetmischen der beiden wesentlichen Komponenten unter Zugabe einer ausreichenden Menge eines Lösungsmittels wie Wasser (nachstehend wird die aus einem solchen Knetverfahren entstandene Mischung als "Feststoffdispersion" bezeichnet) und Einmischen des Pulvers des schlecht wasserlöslichen Medikaments in eine wäßrige Lösung des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht erfolgen. Je nach dem spezifischen Medikament, das vermischt werden soll, kann eine ausreichende Menge des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht beim Mischen verwendet werden. Im allgemeinen verwendet man 0,2 bis 10 Gewichtsteile des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht pro Teil des schlecht wasserlöslichen Medikaments, um eine Verbesserung der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit des Medikaments zu erreichen.
Die erfindungsgemäße Medikamentenzusammensetzung kann dem Menschen verabreicht werden, nachdem sie auf verschiedene Art und Weise zu einem Arzneimittel verarbeitet wurde. So kann die erfindungsgemäße Medikamentenzusammensetzung als solche in Form eines Granulats oder in Form beispielswiese einer Tablette, Kapsel, Paste, eines Pflasters, Zäpfchens, Sirups oder einer Pastille angewendet werden. Wenn erforderlich, können diese Zubereitungen verschiedene in der Pharmazie bekannte Zusatzstoffe enthalten, z.B. Bindemittel, Zerbröckelungshilfsstoffe und Gleitmittel.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung kann nach folgenden Verfahren zu verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden:
Eine Tablette erhält man beispielsweise durch ein Naßverfahren mit einer Knettechnik, bei der das Chitosan mit dem niedrigen Molekulargewicht und das schlecht wasserlösliche Medikament unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, einer Säurelösung usw. geknetet werden, gefolgt von Trocknen, Sortieren nach Korngröße und Tablettierung. Möglich ist auch eine Technik der halbdirekten Tablettierung, bei der das Chitosan mit dem niedrigen Molekulargewicht und das schlecht wasserlösliche Medikament geknetet, getrocknet, nach Korngröße sortiert, mit verschiedenen Zusatzstoffen versetzt und tablettiert werden. Ebenfalls angewendet werden kann ein Trockenverfahren oder eine Technik der gemeinsamen Zerkleinerung, wobei die Menge des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht jeweils angepaßt werden kann. Von allen am meisten bevorzugt wird das Naßverfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion. Die pharmakologische Herstellung durch Naßverfahren wie bei einer Tablette wird zwar auch für das Granulatprodukt bevorzugt, aber gelegentlich kann auch ein Trockenverfahren, die gemeinsame Zerkleinerungstechnik oder sogar die Sprühgranulierungstechnik angewendet werden. Im Fall einer Tabelette oder eines Granulats kann man eine Beschichtung zur Maskierung von Medikamententeilchen einarbeiten.
Die wie vorstehend hergestellten Arzneimittelprodukte weisen im Vergleich mit früheren Produkten eine verbesserte Löslichkeit und eine verbesserte Lösungsgeschwindigkeit auf, sind also überlegen in der Bioverfügbarkeit.
Erfindungsgemäß erhält man Arzneimittelzusammensetzungen, die im Vergleich mit herkömmlichen Produkten eine verbesserte Löslichkeit und eine verbesserte Lösungsgeschwindigkeit des schlecht wasserlöslichen Medikaments aufweisen, durch Inkorporieren eines Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht in die Arzneimittelzusammensetzung. Diese Arzneimittelzusammensetzungen können durch verschiedene Techniken zur Herstellung von Medikamenten in Naß- und Trockenverfahren sowie durch die Technik des gemeinsamen Zerkleinerns, die Sprühgranulationstechnik usw. zu verschiedenen Anwendungsformen weiterverarbeitet werden. Die aus der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung hergestellten medizinischen Zubereitungen bieten eine Verbesserung in der Bioabsorptionsfähigkeit und der Bioaufnahme durch lebende Organismen.

KURZE ERKLÄRUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine grafische Darstellung, die die experimentellen Ergebnisse von Beispiel 1 zeigt.
Fig. 2 und 3 sind grafische Darstellungen, die die experimentellen Ergebnisse von Beispiel 2 zeigen.
Fig. 4(A) - (L) sind grafische Darstellungen der experimentellen Ergebnisse von Beispiel 3.
Fig. 5(A) - (G) sind grafische Darstellungen der experimentellen Ergebnisse von Beispiel 4.
Fig. 6(A) - (D) sind grafische Darstellungen der experimentellen Ergebnisse von Beispiel 5.
Fig. 7(A) und 7(B) sind grafischen Darstellungen, die die Ergebnisse von Beispiel 6 zeigen.
Fig 8 ist eine grafische Darstellung, die die Ergebnisse von Beispiel 8 zeigt.

BESTE AUSFÜHRUNGSARTEN DER ERFINDUNG

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen, in denen die Prozentwerte auf Gewichtsbasis angegeben sind, näher beschrieben.

Bezugsbeispiel 1

Mit der üblichen Technik gewann man ein rohes pulverförmiges Chitosan (nachstehend als C-0 bezeichnet) aus einer Krabbe Reptantia chionocetes. Aus diesem rohen pulverförmigen Chitosan wurde eine wäßrige Suspension mit einem pH von 11,0 hergestellt. Man gab der Suspension eine wechselnde Menge wäßriger Wasserstoffperoxidlösung zu, die jeweils einer festgelegten Menge Wasserstoffperoxid im Bereich von 2,1 - 40,0 g/l entsprach, und führte die Reaktion unter Rühren der Suspension bei einer Temperatur von 70ºC 110 - 300 Minuten lang durch, um das Molekulargewicht zu verringern. Nach Entsalzen, Reinigung und Gefriertrocknung des so entstandenen Reaktionsprodukts erhielt man vier Chitosanprodukte mit niedrigem Molekulargewicht, C-1, C-2, C-3 und C-4. Andererseits unterzog man eine gewisse Menge des rohen Chitosans C-0 einer ähnlichen Reaktion mit Wasserstoffperoxid bei einem pH von 8,0, einer Temperatur von 70ºC und einer ursprünglichen Wasserstoffperoxidkonzentration von 40 g/l unter Rühren, um das Molekulargewicht zu verringern. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, um die Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat unter Verwendung einer UF-Membran einer Molekulargewichtsfraktionierung unterzogen. Das so entstandene Produkt wurde gefriergetrocknet und ergab das Chitosanprodukt mit niedrigem Molekulargewicht C-5. Die wesentlichen Eigenschaften jedes der hergestellten Chitosanprodukte sind in Tabelle 1 festgehalten.
Der Wert für den verdampften Rückstand in Tabelle 1 bezeichnet die Menge des trockenen Rückstands, der nach der Verdampfung einer wäßrigen Lösung des Chitosanprodukts bei 105ºC zurückblieb. Der Wert für die Asche in Tabelle 1 entspricht der Menge des Verbrennungsrückstands des Chitosans nach dessen Verbrennung bei 600ºC. Das Molekulargewicht des Chitosanprodukts wurde durch Gelpermeationschromatographie ermittelt. Hier wird eine Menge des Chitosanprodukts in einer ausreichenden Menge Wasser mit Essigsäure in einer Menge aufgelöst, die der des Chitosanprodukts entspricht. Daraus wurden jeweils 2,0 ml mit einer Pipette entnommen und unter Verwendung einer Pufferlösung aus 0,2 M Essigsäure / 0,1 M Natriumacetat auf 50 ml verdünnt. Man gab die Mischung in eine mit TSK Gel 3000 PWXL gepackte Säule von Tosco K.K. und eluierte diese mit einer Pufferlösung aus 0,2 M Essigsäure / 0,1 M Natriumacetat. Übrigens wurde vorher unter Verwendung einer Reihe von Polyethylenprodukten mit bekannten Molekulargewichten eine Eichkurve für die gepackte Säule erstellt. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts jedes Chitosanprodukts wurde auf der Basis dieser Eichkurve ermittelt. Tabelle 1 Eigenschaft Chitosanprodukt Verdampfungsrückstand1) Asche2) Molekulargewicht Ladungsdichte4)

Anmerkungen:

1) Gew.% bezogen auf das Gewicht der Probe
2) Gew.% bezogen auf das Gewicht der Probe
3) x 10³
4) Ionenladung in meq pro Gramm Chitosan

Beispiel 1

Jeweils 3 Gewichtsteile der Chitosanprodukte C-0 bis C-5 wurden mit einem Gewichtsteil Flurbiprofen (nachstehend manchmal auch als FP bezeichnet) kombiniert und die Mischung unter Zugabe von Wasser in der zweifachen Menge des Chitosanprodukts 1 Stunde geknetet. Die geknetete Mischung wurde unter verringertem Druck bei Raumtemperatur 48 Stunden lang getrocknet. Eine Teilchenfraktion, die durch ein Standardsieb mit 100 mesh paßte, wurde als Feststoffdispersion verwendet. Für jede dieser Feststoffdispersionen wurde die Auflösungsgeschwindigkeit von FP in Wasser bei 37ºC nach folgendem Verfahren beobachtet:
500 ml Wasser wurden in ein auf 37ºC gehaltenes Gerät zur Messung der Auflösungsgeschwindigkeit (hergestellt von Toyama Sangyo Co. Ltd.) gefüllt. Dazu gab man die vorstehenden Feststoffdispersionen jeweils in einer Menge, die 40 mg als FP entsprach, und rührte die Mischung bei 91 upm. Aus der so gerührten Mischung wurden in regelmäßigen Abständen mit einer mit einem Baumwollstopfen versehenen Pipette 3 ml-Proben entnommen. Jede Probe wurde durch einen 0,45 um Membranfilter gefiltert und die FP-Konzentration des Filtrats nach Extraktion mit Chloroform bestimmt. Fig. 1 zeigt die Ergebnisse als grafische Darstellung.

Beispiel 2

Auf die nachstehend beschriebene Weise wurde eine aus Vitamin E oder Vitamin K und dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht C-5 bestehende Zusammensetzung hergestellt und die Löslichkeit von Vitamin E bzw. Vitamin K bestimmt.
Jeweils 5 mg Vitamin E und Vitamin K wurden genau gewogen (die Menge wurde so gewählt, daß sie die Löslichkeitsgrenzen dieser Medikamente überstieg) und in ein Teströhrchen gefüllt. In jedes dieser Teströhrchen gab man die gleiche Menge einer wäßrigen Lösung des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Chitosanprodukts C-5 in wechselnden Konzentrationen. Dann wurden die Teströhrchen versiegelt und bei 25ºC 10 Tage geschüttelt. Aus jeder der Lösungen, die das Auflösungsgleichgewicht erreicht hatten, entnahm man mit einer mit einem Baumwollstopfen versehenen Pipette eine Probe. Die Probe wurde durch einen 0,45 um Membranfilter gefiltert und die Konzentration von Vitamin E bzw. Vitamin K nach der Extraktion mit Chloroform durch UV-Bestimmung ermittelt.
Die experimentellen Ergebnisse für Vitamin E und Vitamin K sind in Fig. 2 bzw. 3 in Form einer grafischen Darstellung gezeigt.

Beispiel 3

Jede der in Tabelle 2 aufgeführten mit dem Chitosanprodukt mit niedrigem Molekulargewicht C-5 hergestellte Arzneimittelzusammensetzung aus schlecht wasserlöslichen Medikamenten wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 auf die Löslichkeit des Medikaments untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 4(A) bis 4(L) jeweils in Form einer grafischen Darstellung zusammengefaßt. Tabelle 2 Medikament Hauptanwendungsgebiet Betamethason Flurbiprofen Mefenamicsäure Prednisolon Ketoprofen Digoxin Triamcinolon Ibuprofen Dicumarol Indomethacin Diclofenacsäure Phenytoin entzündungshemmend schmerzstillend, entzündungshemmend entzündungshemmendes Analgetikum Glukokortikoid, antirheumatisch, entzündungshemmend schmerzstillend, entzündungshemmend für Lungenödeme und kongestive Herzinsuffizienz adrenokortikotrope Hormone, antirheumatisch, antiallergisch fiebersenkend, entzündungshemmend, schmerzstillend blutgerinnungshemmend entzündungshemmend, schmerzstillend, fiebersenkend schmerzstillend, entzündungshemmend Antiepileptikum
Wie aus Fig. 4 hervorgeht, stellte man fest, daß die Löslichkeit jedes Medikaments mit dem Anstieg der Konzentration des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht zunahm. Besonders für säurehaltige Medikamente wurde eine deutliche Erhöhung der Löslichkeit beobachtet. Dies ist möglicherweise auf eine Interaktion wie z.B. die Bildung von Gegenionen zwischen dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht, das ein basisches Polysaccharid ist, und dem säurehaltigen Medikament zurückzuführen. Eine Zunahme der Löslichkeit wurde jedoch auch für Steoride, nämlich Digoxin und Phenytoin, festgestellt, wo die Sorge um die Dissoziation des Medikaments möglicherweise unnötig ist. Für Bethametoson und Triamcinolon wurde eine charakteristische Auflösungskurve vom Typ Bs mit einem ansteigenden Anteil der Löslichkeit, einem Plateau und einem fallenden Anteil beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Löslichkeit des Medikaments nicht nur durch die Bildung von Gegenionen zwischen dem Chitosan mit dem niedrigen Molekulargewicht und dem Medikament, sondern auch auf eine andere zwischen diesen auftretende Interaktion zurückzuführen sein kann.

Beispiel 4

Die Medikamentenauflösungsgeschwindigkeit wurde für jede der Feststoffdispersionen sowie im Fall von Triamcinolon, Betamethason, Prednisolon, Flurbiprofen, Indomethacin, Digoxin und Phenytoin für das Medikament selbst geprüft.
Für Arzneimittelzusammensetzungen mit dem in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht C-5 wurde die Auflösungsgeschwindigkeit durch Beobachtung der Medikamentenkonzentration in regelmäßigen Abständen wie in Beispiel 1 bestimmt mit dem Unterschied, daß das Medikament in einer Menge im Bereich von 10 bis 30 mg in 60 ml Lösung gegeben wurde und das Rühren mit 57 upm erfolgte. Das Verhältnis der aufgelösten Medikamentenmenge zur gesamten Einfüllmenge des Medikaments wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Fig. 5(A) - 5(G) jeweils in einer grafischen Darstellung zusammengefaßt. Hier werden auch die experimentellen Ergebnisse für Flurbiprofen noch einmal gezeigt.
Die aus der Auflösungsgeschwindigkeit für jedes Medikament berechnete durchschnittliche Auflösungszeit für jedes Medikament ist in Tabelle 3 wiedergegeben. Die Berechnung der durchschnittlichen Auflösungszeit erfolgte auf der Grundlage des in "Chem. Pharm. Bull.", 30, 1088 (1982), angegebenen Verfahrens. Tabelle 3 Medikament Durchschnittliche Auflösungszeit (min.) Medikament allein Feststoffdispersion Triamcinolon Betamethason Prednisolon Flurbiprofen Indomethacin Digoxin Phenytoin
Bei allen untersuchten Medikamenten zeigte sich, daß die Auflösungsgeschwindkeit des Medikaments aus der Feststoffdispersion im Vergleich mit der des Medikaments ohne Zusatzstoff erheblich gesteigert war. Die erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit kann bei säurehaltigen Medikamenten zwar möglicherweise auch auf die gesteigerte Löslichkeit zurückzuführen sein, wie aus den Ergebnissen von Beispiel 3 hervorgeht, aber es wird darauf hingewiesen, daß auch bei Medikamenten, bei denen keine besondere Löslichkeitssteigerung zu verzeichnen war, die Auflösungsgeschwindigkeit merklich anstieg.

Beispiel 5

Eine physikalische Mischung, die durch einfaches Vermischen von Flurbiprofen mit dem in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen pulverförmigen Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3 hergestellt wurde, und eine Feststoffdispersion von Flurbiprofen mit dem auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellten Produkt C-5, bei dem nur das Gewichtsmischverhältnis auf 1 : 3 eingestellt worden war, wurden durch Pulverröntgenbeugung geprüft. Die Pulverröntgenbeugungsprüfung erfolgte mit einem Röntgenbeugungsapparat Geiger Flex 2102 der Firma Rigakudenki K.K. mit Ni-Filter unter Verwendung von Cu-Ka Strahlen bei 30 kV, 20 mA, einer Zeitkonstante von 2 sec. und einer Scanninggeschwindigkeit von 1ºC/min.
Eine ähnliche Pulverröntgenbeugungsprüfung wurde auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben auch für Indomethacin, Digoxin und Triamcinolon durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Fig. 6(A) - 6(D) jeweils in einer Röntgenbeugungskurve dargestellt.
Die Pulverröntgenbeugungsmuster liefern Informationen über die kristalline Struktur und Kohäsionszustand des Medikaments. Wie aus Fig. 6(A) - 6(D) ersichtlich ist, waren bei der physikalischen Mischung charakteristische Peaks für jedes Medikament zu beobachten, da das Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht eine amorphe Substanz ist. Für die Feststoffdispersion des säurehaltigen Medikaments, nämlich Flurbiprofen, waren die bei der physikalischen Mischung beobachteten, für das Medikament spezfischen charakteristischen Peaks nicht nachzuweisen, was darauf hindeutet, daß das Flurbiprofen darin in fein dispergiertem Zustand innerhalb der amorphen Masse des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht in einer fein aufgelösten amorphen Form vorhanden ist. Die drei anderen Medikamente zeigten auch in der Feststoffdispersion Röntgenbeugungsmuster, die völlig identisch mit der physikalischen Mischung waren, und keine Abnahme in der Kristallinität des Medikaments durch Beimischung des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht.

Beispiel 6

Flurbiprofen und Indomethacin, die jeweils einen Schmelzpunkt unter dem des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht haben, wurden durch Differentialthermoanalyse geprüft. Die Prüfungen erfolgten für die physikalischen Mischungen wie in Beispiel 5 erhalten, für das Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht allein sowie für jedes Medikament ohne Zusatzstoff. Die Differantialthermoanalyse wurde auf einem Differentialthermoanalysegerät Thermoflex TG-8110 von Rigakudenki K.K. jeweils unter Verwendung einer 5 mg des Medikaments wie berechnet entsprechenden Probemenge und von α-Aluminiumoxid als Bezugssubstanz bei einer Wärmesteigerungsgeschwindigkeit von 10ºC/min. Fig. 7(A) und 7(B) zeigen die Ergebnisse.
Durch die Thermodifferentialanalyse kann durch Beobachtung der endothermen Peaks entlang der Temperaturachse der Kurve, die durch mögliches Schmelzen des Medikaments auftreten, auf den physikalischen Zustand des Medikaments im Feststoff geschlossen werden. So zeigt die grafische Darstellung von Fig. 7, daß der durch das Schmelzen des Medikaments verursachte endotherme Peak für die Feststoffdispersion von Flurbiprofen verschwunden ist, was darauf hindeutet, daß Flurbiprofen darin in einem fein dispergierten Zustand innerhalb der Masse der Feststoffdispersion vorhanden ist und seine kristalline Struktur verliert. Im Fall von Indomethacin wurde auch für die Feststoffdispersion ein Peak festgestellt, was darauf hinweist, daß Indomethacin darin innerhalb der Masse dispergiert vorhanden ist und seine kristalline Struktur beibehält. Diese Ergebnisse entsprechen denen von Beispiel 5. Man muß annehmen, daß Flurbiprofen innerhalb der Feststoffdispersion mit dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht in einem amorphen Zustand mit einer gewissen Interaktion des Chitosans mit niedrigem Molekulargewicht im Festzustand dispergiert gehalten wird, während die anderen Medikamente nahezu keine Interaktion mit dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht verursachen und unter Beibehaltung ihrer kristallinen Struktur innerhalb der Feststoffdispersion dispergiert sind.

Beispiel 7

Flurbiprofen, Indomethacin und Triamcinolon wurden auf ihre Netzeigenschaften mit Wasser untersucht. Die Untersuchung erfolgte für die Proben der wie in Beispiel 5 erhaltenen Feststoffdispersionen sowie für jedes Medikament ohne Zusatzstoff. Die Benetzung wurde durch Bestimmung des Benetzungskontaktwinkels eines Wassertropfens von 50 ul auf der Oberfläche einer Tablette mit einem Durchmesser von 2 cm, die unter Verwendung einer IR-Tablettierungsmaschine hergestellt wurde, ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Tabelle 4 Medikament Benetzungskontaktwinkel (º) Medikament allein Feststoffdispersion Flurbiprofen Indomethacin Triamcinolon
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, stellte sich heraus, daß der Benetzungskontaktwinkel für die Feststoffdispersion mit dem Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht im Vergleich mit dem des Medikaments allein abgenommen hatte. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, daß das Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht durch Verbesserung der Benetzbarkeit durch Wasser auf der Oberfläche des Medikamententeilchens zur Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit der schlecht wasserlöslichen Medikamente beiträgt.

Beispiel 8

Aus jeder der gekneteten Mischungen von Flurbiprofen mit einem beliebigen der Chitosanprodukte mit niedrigem Molekulargewicht C-2, C-4 und C-5 aus Bezugsbeispiel 1 in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 oder 1 : 5 wurden unter Verwendung von H-15 (Kakaobutter) als Basissubstanz Zäpfchen hergestellt. Unter Verwendung dieser Zäpfchen wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit von Flurbiprofen aus dem Zäpfchen ermittelt. Die Ergebnisse sind in Fig. 8 als grafische Darstellung wiedergegeben.

ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN IN DER INDUSTRIE

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen können zur Verbesserung der Löslichkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit verschiedener schlecht wasserlöslicher Medikamente für medizinische und andere Zwecke eingesetzt werden. Man kann sie als Medikamentenzusammensetzungen zur Herstellung von Arznei- und anderen Mitteln verwenden, in denen die Bioabsorptionsfähigkeit und die Bioaufnahme solcher schlecht wasserlöslicher Medikamente in lebenden Organismen verbessert werden soll.

Claims

1. Medikamentzusammensetzung mit einem oder mehreren Medikamenten, die schlecht wasserlöslich sind und dadurch eine schlechte oder ungenügende Bioverfügbarkeit haben, und einem wasserlöslichen Chitosan, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von zwischen 500 und 50 x 10³ hat.

2. Medikamentzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chitosan ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 800 bis 10 x 10³ hat.

3. Medikamentzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Chitosan in einem Mengenbereich von 0,2 bis 10 Gewichtsteilen pro Gewichtseinheit des Medikamentes vorhanden ist.

4. Medikamentzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament aus Betamethason, Diclofenacsäure, Dicumarol, Digoxin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenamicsäure, Phenytoin, Prednisolon, Triamcinolon, Vitamin E und Vitamin K ausgewählt ist.