JPH02131434A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、低分子量キトサンと難溶性薬剤とを含有する
薬剤組成物に関する６ 〔従来の技術〕 一般に、難溶性医薬品と称される医薬品は水に対する溶
解性が極めて悪く、従って生体に経口投与した場合の吸
収速度が遅く、絶対的な吸収量も少ない場合が多い。従
って水に溶け易くするために塩酸塩やナトリウム塩とい
った塩の形にしたり，水溶性のプロドラッグにする試み
がなされている。 また製剤的見地から、界面活性剤のような可溶化剤を添
加したり，サイクロデキストリン等で包接化する試みが
なされている。また結晶レベルでは、原末を微粉化した
り、非品質化したりする試みがなされている。 しかし、これらの従来技術は医薬品それぞれで有効な方
法が異なるため、すκでの医薬品に有効な方法とは言い
難く、特に難溶性医薬品の絶対的な吸収量を改善できて
も，必ずしも吸収速度の改善はできないのが現状である
。ところが、難溶性医薬品の中にはその薬理効果の面か
ら速効性を期待される医薬品も多くまれでおり、吸収景
の面からのみではなく、吸収速度の面からも良好な経口
投与製剤が望まれている。 このような状況の中で、雅溶性薬剤の吸収性の改善に種
々の高分子を利用することが検討されている。 高分子量のゼラチンを利用する方法として、特開昭５７
−２６６１５号には、難溶性薬剤と高分子量のゼラチン
等を共粉砕する方法が記載されている。しかし、この方
法は難溶性薬剤の吸収改善のために添加するゼラチン量
が多く、また製造法も共粉砕法に限られているという欠
点がある。 一方、カニやエビの甲殻から得られるキチンやキトサン
を製剤に利用する試みもなされている．ところが、キチ
ンやキトサンの利用は、薬剤の徐放化の目的で検討され
ているのが大部分であり、難溶性薬剤の可溶化に関する
ものはまだ少ない．特公昭６３−２８４１４号には、キ
チンおよび／またはキトサンと，抗生物質および抗てん
かん剤から選ばれるいずれか１種の難溶性薬剤とを、薬
剤の大部分が非結晶化する程度に混合共粉砕し，薬剤の
吸収速度および吸収量を改善する方法が記載されている
。しかし、この方法は、低分子量のキトサンを開示して
おらず、また混合共粉砕には多大な時間と動力を要する
とともに、製剤工程が複雑化するという問題点がある。 また，キタサマイシンと各種高分子化合物とをロール混
合することにより、キタサマイシンの溶解速度を向上さ
せる方法が報告されており〔表面，２６（５）３３６（
１９８８））　、この中でキトサンは酢酸塩溶液として
用いるが、ポリビニルピロリドンの効果に比較すると劣
ったものとなっている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、上記のような問題点を解決するため、
種々の難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度が改善
された薬剤組成物を提供することである．さらに、湿式
法、乾式法，共粉砕法、噴霧造粒法等の製剤法が利用で
きる難溶性薬剤を含有する薬剤組成物を提供することで
ある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、難溶性医薬品の溶解性改善のために種々
の高分子の添加効果を検討してきた。その結果、低分子
量キトサンと難溶性薬剤とを混合することにより、難溶
性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されることを発見し本
発明を完成した。 すなわち、本発明は、低分子量キトサンと難溶性薬剤と
を含有する薬剤組成物である。 本発明で使用する低分子量キトサンは，天然のキチンか
ら得られるキトサンの低分子化物であり、重量平均分子
量が５００〜５０　Ｘ　１０３．好ましくは８００〜１
０　Ｘ　１０’で、酸性はもちろん，　中性ないしアル
カリ性の水に溶解するキトサンである。重量平均分子量
が５００未満の場合およびｓｏ　ｘ　ｉｏ’を超える場
合は，難溶性薬剤の溶解度と溶出速度の改善効果が小さ
くなる。重量平均分子量は、ゲルパーミエーションク口
マトグラフィーにより分子量既知のポリエチレングリコ
ールを標準として決定できる．低分子量キトサンの原料
となるキトサンは，カニやエビの甲殻などからキチンを
とりだし、アルカリで脱アセチル化することにより得ら
れる高分子物質である。この場合のキトサンの脱アセチ
ル化の程度は特に限定されるものではなく、酸性水溶液
に可溶な範囲であればよい．このようなキトサンから低
分子量キトサンを得るには，キトサンに酵素を作用させ
る酵素的方法、あるいはキトサンに過酸化水素、亜硝酸
イオン、アルカリ、酸などを加えてグルコシド結合を切
断する化学的方法により、低分子量キトサンを得ること
ができる。 化学的方法により低分子量キトサンを得るには，キトサ
ンをアルカリ液中に懇濁させ，適量の過酸化水素を添加
して一定温度下に一定時間反応させ低分子化し、その後
説塩，分子量分画等の精製を行い，水分除去後乾燥して
粉末化すればよい。キトサンを切断し低分子化する条件
は．ＰＨ６〜１２、過酸化水素濃度０．００５〜１０重
量％、液温２０〜９０℃、反応時間３０〜５００分程度
が好ましい．また酵素的方法によれば，キトサンとキチ
ナーゼまたはキトサナーゼを接触させて低分子化する。 その後上述の方法で粉末化すればよい．本発明において
使用できる難溶性薬剤は難溶性医薬品が例示され、その
生体内への吸収速度あるいは吸収量（パイオアベイラビ
リティ）が充分とは言えない医薬品であれば特に限定さ
れない。このような医薬品としては、例えば以下のもの
があげられる。 イ）催眠・鎮静剤： 例えば、ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ
ール、アミバルビタール等 α》抗てんかん剤： 例えば、フェニトイン、メタルビタール，プリミドン、
クロナゼバム、カルバマゼピン、バルプロ酸等 ハ）解熱鎮痛消炎剤： フルルビプロフェン、メフェナム酸，ケトプロフェン、
イブプロフェン、インドメタシン，ジクロフェナク酸、
フエナセチン、オキシフェンブタゾン，フェニルブタゾ
ン，スルビリン，ペンタゾシン、ピロキシカム等 二）鎮うん剤： 塩酸メクリジン，ジメンヒドリナート等幻精神神経用剤
： ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシ
ド、ジアゼパム，オキサゼバム、スルピリド等 へ）鎮けい剤： パバベリン、アトロピン、エトミドリン等ト）強心剤： ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデ
カレノン等 チ）不整脈用剤： ビンドロール、アジマリン、ジソビラミド等り）利尿剤
： ヒドロクロ口チアジド，スピロノラクトン、トリアムテ
レン、フロセミド、ブメタニド等ヌ）杭高血圧剤： レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン，塩酸プ
ラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノ
ロール等 ル）冠血管拡張剤： ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム，
ニフエジピン、ジピリダモーノレ等ヲ）鎮咳剤： ノスカピン、サルブタモール、プロ力テロール，ツロプ
テロール、トラニラスト，ケトチフェン等 ワ）脳循環改善剤： 二カルジピン、ピンポセチン等 力）抗生物質： エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロフムフェニコ
ール，テトラサイクリン，リファンピシン，グリセオフ
ルビン等 ヨ）抗ヒスタミン剤： ジフェンヒドラミン，プロメタジン、メキタジン等 タ）ステロイド剤： トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン，プ
レドニゾロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢
酸クロルマジノン等レ）ビタミン剤： ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファ力ルシドール、フィ
トナジオン，ニコチン酸ｄｉ一α一トコフェロール、メ
ナテトレノン等 ン）その他： ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲフ
ァルナート、シメチジン，プロベネシド、メルカプトプ
リン、メトトレキサート，ウルソデスオキシコール酸，
メシル酸ジヒドロエルゴタミン等 上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、湿式また
は乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径１００μＩ
以下，好ましくは５０μｍ以下であることが望ましい。 本発明の薬剤組成物は，前記の低分子量キトサンが上記
の難溶性薬剤に対して均一に分散するように混合して製
造するのが望ましい。この場合、低分子量キトサンは，
混合する難溶性薬剤の種類により適宜量使用すればよい
．一般的には、難溶性薬剤１重址部に対して低分子量キ
トサンを０．２ないし１０重量部配合すれば、難溶性薬
剤の溶解度と溶出速度を改善することができる。 本発明の薬剤組成物は、種々の方法により製剤化してヒ
トに投薬することができる。すなわち、本発明の薬剤組
成物は、そのまま顆粒剤として用いることができるが，
錠剤，カプセル剤、軟膏，貼布剤、座剤、シロップ剤、
トローチ剤などとして用いることもできる。これらの製
剤中には必要に応じて製剤上知られる賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤等の種々の添加剤を配合することができる。 本発明の薬剤組成物は、次のような方法で製剤化するこ
とができる。錠剤は、低分子量キトサンと難溶性薬剤と
を水，酸溶液あるいは適当な溶媒を用いて練合し、乾燥
、整粒、打錠を行う練合法、また低分子量キトサンと難
溶性薬剤とを練合し、乾燥、整粒後、種々の添加剤を混
合し、打錠を行う半直打法といった湿式法．低分子量キ
トサンの量を調整することにより乾式法あるいは共粉砕
法等により製造することができる．これらの中では湿式
法により固体分散体とするのが好ましい。顆粒剤および
カプセル剤においても錠剤の場合と同様に湿式法により
製剤化するのが好ましレ１が、場合によっては乾式法や
共粉砕法あるいは噴霧造粒法等も採用することができる
。また、錠剤および顆粒剤などの剤形においては，マス
キング等の目的でコーティングを施すこともできる。 以上のようにして製造した製剤は、従来のものに比べて
難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されているため、
パイオアベイラビリテイの良好な医薬品となる。 〔発明の効果〕 本発明によれば、難溶性薬剤を低分子量キトサンと配合
するようにしたので、難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が
改善された薬剤組成物を得ることができる．さらに、こ
の薬剤組成物から湿式法、乾式法、共粉砕法、噴霧造粒
法等の製剤法により種々の形態の製剤を得ることができ
る。 〔実施例〕 次に、本発明の実施例について説明する。 参考例１ 紅ずわいがにから常法によりキトサンを得た（以下，Ｃ
−０と略記する）．このキトサンを水に｝萄濁させ、Ｐ
ＨＩＩ，０、温度を７０℃に保ち，攪拌しながら過酸化
水素水を過酸化水素として２．１〜４０．０ｇ／ｉｌｌ
添加して、１１０〜３００分間反応させて低分子化した
．低分子化した後脱塩精製し、次いで凍結乾燥し、第１
表に示す低分子量キトサンＣ−１、Ｃ−２、Ｃ−３およ
びＣ−４を得た．また、同様にキトサン（Ｃ−Ｏ）をｐ
｝！８．０、温度を７０℃に保ち、攪拌しながら過酸化
水素水を過酸化水素として４　０ｇ／Ω添加して低分子
化した．低分子化後濾過により固形分を除き，次いでｔ
］Ｆ膜を用いて分子量分画を行い、凍結乾燥して低分子
量キトサンＣ−５を得た。 このようにして得たキトサンの物性を第１表に示す。第
１表中の蒸発残分は、１０５℃で乾燥させた時の残渣で
あり、灰分は６００℃で燃焼した時の残渣である。キト
サンの分子量は，キトサンを同量の酢酸と適当量の水を
用いて溶解し、この溶液２．０ｍＱを０．２Ｍ酢酸−０
．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で５０ｍｊ２とし、これを
東ソー（株）のＴＳＫ　Ｇｅｌ．　３０００　ＰＷＸＬ
に掛け０．２Ｍ酢酸−０．１Ｍ酢酸ナトリウム溶出液を
使用して、ゲルパーミエーションク口マトグラフィーで
測定した。なお、分子量既知のポリエチレングリコール
を用いて較正曲線を求め、キトサンの重量平均分子量を
求めた。 第１表 実施例１ 参考例１で得たＣ−０からＣ−５のキトサンとフルルビ
プロフェン（以下、ＦＰと略記する場合がある）を重量
比１：１の割合で秤量し、キトサンの２倍量の水を添加
して１時間混練した。室温減圧下４８時間乾燥し、１０
０メッシュ以下の粒子を固体分散体とした。この固体分
散体について、３７℃の水中におけるＦＰの溶出速度を
下記の方法で測定した。 ３７℃に保った溶出試験器（富山産業（株）製溶出試験
器）に水５００ｍＱを入れ、上記の固体分散体をＦＰと
して４０ｍｇ相当量加え、９１ｒｐｍで攪拌した，一定
時間毎に綿栓付きピペットで試料溶液を３＋ａＱを採取
し、　０．４５μｍメンプランフィルターでろ過し、ろ
液のＦＰ濃度をクロロホルムで抽出して定量した。 結果を第１図に示す。 実施例２ ビタミンＥおよびビタミンＫと低分子量キトサンＣ−５
の組成物の溶解度を、下記の方法で測定した。 一定過剰量のビタミンＥまたはビタミンＫを５ｍｇ精秤
して試験管に取り、種々の濃度の参考例１で得たＣ−５
のキトサン水溶液を加えて密栓し、２５℃で１０日間振
盪した。溶解平衡に達した各飽和溶液を綿栓付きピペッ
トでろ取し、０．４５μｍメンプランフィルターでろ過
し，クロロホルムで抽出してＵｖ法によりビタミンＥま
たはビタミンＫの濃度を定景した。 ビタミンＥの結果を第２図，ビタミンＫの結果を第３図
に示す。 実施例３ 第２表に示す薬剤と低分子量キトサンＣ−５の組成物に
ついて，溶解度を測定した。測定方法は実施例２と同様
である。結果をまとめて第４図に示す。 第４図から分るように，各薬剤の溶解度は低分子量キト
サンの濃度上昇とともに上昇した．特に酸性薬剤の場合
に著しい上昇がａｍされた．これは塩基性多糖である低
分子量キトサンと酸性薬剤との対イオン形成等の相互作
用が関与しているものと考えられるが、薬剤の解離をあ
まり考慮しなくても良いステロイド剤であるジゴキシン
およびフェニトインの場合にも溶解度が上昇した．また
、ベタメサゾンおよびトリアムシノロンの場合には薬剤
の溶解度の上昇部分、プラト一部分および下降曲線部分
を伴うＢＳ型相図を与えた．これらの結果は、低分子量
キトサンが各薬剤と単に対イオンを形成するだけでなく
、何らかの相互作用をすることにより薬剤の溶解度を上
昇させているものと推定される。 実施例４ トリアムシノロン，ベタメサゾン、プレドニゾロン，フ
ルルビプロフエン、インドメタシン、ジゴキシンおよび
フェニトインの各薬剤の固体分散体と薬剤単独物につい
て溶出速度を測定した。 測定方法は、参考例１で得た低分子量キトサンＣ−５を
用いて、実施例１と同様（但し，薬剤は１０〜３０ｍｇ
相当量加え、溶出液６０ｍｍを５７ｒｐｍで撹拌した）
にして行った．結果をまとめて第５図に示す。なお、フ
ルルビプロフエンの結果については、再掲載する． さらに、溶出速度から算出した平均溶出時間を第３表に
示す。 第３表 いずれの薬剤においても、固体分散体からの薬剤の溶出
速度は薬剤単独の場合に比べて著しく速くなった。酸性
薬剤の場合には、実施例３の結果から明らかなように、
薬剤の溶解度上昇に伴う溶出速度の増大が考えられるが
、溶解度の上昇があまり認められなかった薬剤において
も著しい溶出速度の増大が観察された． 実施例５ フルルビプロフェンと参考例ｌで得た低分子量キトサン
Ｃ−５の粉末を重量比１：３の割合で単純に混合しただ
けの物理的混合物と、フルルビプロフェンとＣ−５の配
合割合を重量比１：３に代えた以外は実施例１と同様に
して得た固体分散体について、粉末Ｘ線回折を行った．
粉末Ｘ線は理学電気■製Ｇｅｉｇｅｒ　Ｆｌｅｘ　２１
０２　Ｘ線回折装置を使用し、Ｃｕ−Ｋａ線、　Ｎｉフ
ィルターを用い、３０ｋＶ、２０ｍＡ，時定数２　ｓｅ
ｃ、走査速度１℃／ｗｉｎで測定した．インドメタシン
、ジゴキシン，トリアムシノロンについても同様にして
粉末Ｘ線回折を行った．結果を第６図に示す。 粉末Ｘ線回折パターンは薬剤の結晶系および充填状態に
関する情報を与える．第６図から分るように、低分子量
キトサン単独は非品質性物質であるため、物理的混合物
の場合には薬剤特有の特性ピークがａｍされるだけであ
る。酸性薬剤のフルルビプロフェンの場合には、物理的
混合物で観察された薬剤の特性ピークが固体分散体では
ｉ察されず，フルルビプロフェンが低分子量キトサン中
に非晶質化して分散していることを示した。しかしなが
ら他の３つの薬剤の固体分散体は物理的混合物と全く同
じ回折パターンを示し、低分子量キトサン添加による薬
剤の結晶性の低下は認められなかった。 実施例６ 融点が低分子量キトサンより低いフルルビプロフェンと
インドメタシンについて示差熱量を測定した。測定に使
用した試料は、実施例５で得た物理的混合物、固体分散
体，低分子量キトサン単独物、薬剤単独物である。示差
熱量は、理学電気■１！Ｔｈｅｒｍｏｆｌｅｘ　ＴＧ−
８１１０を使用し、試料は薬剤単独として５ＩＩＩｇを
昇温速度１０℃／ｗｉｎで、α−アルミナを標準物質に
用いて測定した。 結果を第７図に示す． 示差熱量は，薬剤の融解に基づく吸熱ピークをＩＮ察す
ることにより、固体中の薬剤の状態を知ることができる
．第７図から分るように、フルルビプロフェンの固体分
散体の場合には，薬剤の融解に基づくピークが消失し、
フルルビプロフェンが低分子量キトサンとの固体分散体
中に結晶性を失って分散していることを示した。しかし
ながら、インドメタシンの場合には、固体分散体におい
ても薬剤の融解ピークがみられ，インドメタシンは結晶
性を保ったまま固体分散体中に分散していることを示し
た。これらの結果は実施例５の結果と一致しており，フ
ルルビプロフェンは低分子量キトサンと固体状態におい
て何らかの相互作用をして，低分子量キトサンとの固体
分散体中に非品質化して存在するが、他の薬剤は低分子
量キトサンとほとんど相互作用せずに、結晶性を有した
まま固体分散体中に存在することが推定される．実施例
７ フルルビプロフェン、インドメタシン、およびトリアム
シノロンについて薬剤粒子表面のぬれを測定した．測定
に使用した試料は、実施例５で得た固体分散体と薬剤単
独物である。ぬれは．　ＩＲ打錠機により直径２ｃｍの
錠剤を成形し、その表面に５０μΩの水を落として、接
触角を測定することにより求めた． 結果を第４表に示す． 第４表 第４表から分るように、薬剤単独の接触角に比べて、低
分子量キトサンとの固体分散体のそれは低下した．これ
らの結果から低分子量キトサンは薬物粒子表面水に対す
るぬれを改善することにより溶出速度を上昇させるもの
と推定される。 実施例８ フルルビブロフェンと、参考例１で得た低分子量キトサ
ンＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５との混線体（重量比で１
：１または１：５）からＨ−１５　（カカオ油脂）を基
剤として坐剤をつくり、この坐剤からのフルルビプロフ
ェンの放出率を測定した。 結果を第８図に示す．

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の結果を示すグラフ，第２図および第
３図は実施例２の結果を示すグラフ、第４図（Ａ）〜（
Ｌ）は実施例３の結果を示すグラフ、第５図（Ａ）〜（
Ｇ）は実施例４の結果を示すグラフ，第６図（Ａ）〜（
Ｄ）は実施例５の結果を示すグラフ、第７図（Ａ）．　
（Ｂ）は実施例６の結果を示すグラフ、第８図は実施例
８の結果を示すグラフである．第１図 Ｓ工吟間（分） 代理人　弁理士　柳　原　　　成 第２図 第４図 （Ａ） ＣＢ） Ｃ−５　　ヘトプンの５農度（Ｉｔ’ん》第３図 Ｃ−５　ベトプ冫０５泉Ｊ隻（．１１／．）Ｃ−５　　
ベトプンの須／ｔ（ｉｔ’／ＪＣ−５　　そトブンリチ
ｌａ＜ｖ量０ｌ０）第４図 第４図 （Ｅ） （Ｆ） Ｃ−５　　モトプノリシ賓，１（−１ｔ°／．）Ｃ−５
　子｝プ〉の堺し％（重．ｔ’／．）Ｃ−５Ｎ｝ブ＞ｎ
Ｊ／ｔ　（菫ｔ’／．）Ｃ−５　　大トブン弓漢／ｌ（
菫１０Ｉ０）（Ｇ） （Ｈ） Ｃ−５　　へドブンつゾＬ度（里子０１０）Ｃ−５　　
’ｒ’ｒＹ＞ｔ＞Ｊ／Ｉ（１１０／ｏ）Ｃ−５ キトプンの謬り｛（吏ｔ’／．） Ｃ−５　　代’ｒＹ　ン＊＝Ｋ，ｔ（ｔｔ’／ｏ）第５
図 （Ａ） （Ｂ） トリアムレノロン 薄ム吟Ｍ（今） （Ｃ） プしド゛ニゾロン ５容広崎ｒ４（分） 溶よ叶間（分） 第５図 （Ｅ） （Ｆ） ジ゛コ゛Ａ冫ノ 溶二杵間（分） ＣＧ） フェシトイン 噌云崎間（分） 第６図 （Ａ） ７ルルどプロフェン 物理Ｉ１９逢合物 固イ４ζ分乍し（イニド、 ＣＢ） インドノタンン 物環的混／？Ｆ物 ｉイネ分散イイ（ ２ｅ（＠） （Ａ） ′Ａｓ． （″′Ｃ） 第６図 （Ｃ） ジゴ〜シン 尋脣１的４７外旬 （Ｄ） ドリア４ンノＯン 物惺的』し分物 ロ０イ爪分】じ（イ戚 ２θ（＠） ＣＢ） インドメタシン 五度（゜Ｃ） 叙ム早（ｉｔ’／．）／　１梱Ｏ竺剤 手続補正書 平成１年１２月１５日 １．事件の表示 昭和６３年特許願第２８５５６６号 ２．発明の名称 薬剤組成物 ３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　熊本県熊本市長嶺町１６７５番地３２氏名　
　小田切優樹 住　所　　熊本県熊本市花立二丁目２５５番地氏名　　
今井輝子 代表者 ４．代理人 住所 代表取締役社長　高岡　　清 〒１０５　　電話４３６−４７００ 東京都港区西新橋３丁目１５番８号 訂正明細書 １．発明の名称 薬剤組成物 ２．特許請求の範囲 （１）低分子量キトサンと難溶性薬剤とを含有する薬剤
組成物． ３．発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、低分子量キトサンと難溶性薬剤とを含有する
薬剤組成物に関する。 〔従来の技術〕 一般に、難溶性医薬品と称される医薬品は水に対する溶
解性が極めて悪く、従って生体に経口投与した場合の吸
収速度が遅く、絶対的な吸収量も少ない場合が多い。従
って難溶性医薬品を水に溶け易くするために塩酸塩やナ
トリウム塩といった塩の形にしたり、水溶性のプロドラ
ッグにする試みがなされている．また製剤的見地から、
界面活性剤のような可溶化剤を添加したり、サイクロデ
キストリン等で包接化する試みがなされている．また結
晶レベルでは、原末を微粉化したり，非品質化したりす
る試みがなされている． しかし、これらの従来技術は医薬品それぞれで有効な方
法が異なるため、すべての医薬品に有効な方法とは言い
難く、特に難溶性医薬品の絶対的な吸収量を改善できて
も，必ずしも吸収速度の改善はできないのが現状である
。ところが、難溶性医薬品の中にはその薬理効果の面か
ら速効性を期待される医薬品も多く含まれており，吸収
量の面からのみではなく、吸収速度の面からも良好な経
口投与製剤が望まれている． このような状況の中で、戴溶性薬剤の吸収性の改善に種
々の高分子を利用することが検討されている． 高分子量のゼラチンを利用する方法として、特開昭５７
−２６６１５号には，難溶性薬剤と高分子量のゼラチン
等を共粉砕する方法が記載されている。しかし、この方
法は難溶性薬剤の吸収改善のために添加するゼラチン量
が多く、また製造法も共粉砕法に−謬られているという
欠点がある．一方、カニやエビの甲殻から得られるキチ
ンやキトサンを製剤に利用する試みもなされている．と
ころが、キチンやキトサンの利用は、薬剤の徐放化の目
的で検討されているのが大部分であり、難溶性薬剤の可
溶化に関するものはまだ少ない．特公昭６３−２８４１
４号には、キチンおよび／またはキトサンと、抗生物質
および抗てんかん剤から選ばれるいずれか１種の難溶性
薬剤とを、薬剤の大部分が非結晶化する程度に混合共粉
砕し、薬剤の吸収速度および吸収量を改善する方法が記
載されている．しかし、この方法は、低分子量のキトサ
ンを開示しておらず、また混合共粉砕には多大な時間と
動力を要するとともに、製剤工程が複雑化するという問
題点がある。 また、キタサマイシンと各種高分子化合物とをロール混
合することにより、キタサマイシンの溶解速度を向上さ
せる方法が報告されており〔表面、２６（５）３３６（
１９８８））　．この中でキトサンは酢酸塩溶液として
用いるが、ポリビニルピロリドンの効果に比較すると劣
ったものとなっている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、上記のような問題点を解決するため、
種々の難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度が改善
された薬剤組成物を提供することである。さらに、湿式
法、乾式法、共粉砕法、噴霧造粒法等の種々の製剤法に
より種々の形態に製剤化できる難溶性薬剤を含有する薬
剤組成物を提供することである。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、難溶性医薬品の水に対する溶解性改善の
ために、種々の高分子の添加効果を検討してきた。その
結果、低分子量キトサンと忽溶性薬剤とを混合すること
により、難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されるこ
とを発見し本発明を完成した。 すなわち、本発明は、低分子景キトサンと難溶性薬剤と
を含有する薬剤組成物である。 本発明の薬剤組成物は、種々の難溶性医薬その他の薬剤
の溶解度と溶出速度を改善するために利用でき、これら
の難溶性薬剤の生体内への吸収速度および吸収量が改善
された医薬品その他の薬剤組成物として利用できる。 本発明で使用する低分子量キトサンは、天然のキチンか
ら得られるキトサンの低分子化物であり、重量平均分子
量が５００〜ｓｏ　ｘ　ｔｏ３．好ましくは８００〜１
０　Ｘ　１０３で、酸性はもちろん，中性ないしアルカ
リ性の水に溶解するキトサンである．重景平均分子景が
５００未満の場合およびｂｏ　ｘ　ｔｏ’を超える場合
は，難溶性薬剤の溶解度と溶出速度の改善効果が小さく
なる。重量平均分子量は、ゲルパーミ工一ションク口マ
トグラフィーにより分子量既知のポリエチレングリコー
ルを＠３準として決定できる。 低分子量キトサンの原料となるキトサンは、カニやエビ
の甲殻などからキチンを取り出し、アルカリで脱アセチ
ル化することにより得られる高分子物質である。この場
合のキトサンの脱アセチル化の程度は特に限定されるも
のではなく、酸性水溶液に可溶な範囲であればよく、一
般的には５０〜１００％である。　このようなキトサン
から低分子量キトサンを得るには、キトサンに酵素を作
用させる酵素的方法、あるいはキトサンに過酸化水素、
亜硝酸イオン、アルカリ，酸などを加えてグルコシド結
合を切断する化学的方法により、低分子量キトサンを得
ることができる。 化学的方法により低分子量キトサンを得るには、キトサ
ンをアルカリ液中に懸濁させ、適量の過酸化水素を添加
して一定温度下に一定時間反応させ低分子化し、その後
説塩，分子量分画等の精製を行い、水分除去後乾燥して
粉末化すればよい。このような方法でキトサンを切断し
低分子化する条件は、２１１６〜１２、過酸化水素濃度
ｏ．ｏｏｓ〜１０重量％，液温２０〜９０℃、反応時間
３０〜５００分程度が好ましい。 また酵素的方法によれば，キトサンとキチナーゼまたは
キトサナーゼとを接触させて低分子化する。その後上述
の方法で粉末化すればよい。 本発明において使用できる難溶性薬剤は難溶性医薬品が
例示され、その生体内への吸収速度あるいは吸収量（パ
イオアベイラビリテイ）が充分とは言えない医薬品であ
れば特に限定されない．このような医薬品としては、例
えば以下のものがあげられる． １）催眠・鎮静剤： 例えば、ニトラゼパム，トリアゾラム、フェノバルビタ
ール、アモバルビタール等 ２）抗で．んかん剤： 例えば、フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、
クロナゼパム、カルバマゼピン，バルプ口酸等 ３）解熱鎮痛消炎剤： フルルビプロフエン、メフエナム酸、ケトプロフェン、
イブプロフェン．インドメタシン、ジクロフェナク酸、
フェナセチン、オキシフェンブタゾン、フエニルブタゾ
ン，スルピリン、ペンタゾシン，ピロキシカム等 ４）鎮うん剤： 塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等５）精神神経用
剤： ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシ
ド，ジアゼパム，オキサゼバム、スルビリド等 ６）鎮けい剤： パパベリン、アトロビン、エトミドリン等７）強心剤： ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデ
カレノン等 ８）不整脈用剤： ビンドロール、アジマリン、ジソピラミド等９）利尿剤
： ヒドロクロロチアジド，スビロノラクトン、トリアムテ
レン、フロセミド、ブメタニド等１０）抗高血圧剤： レセルビン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン，塩酸プ
ラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノ
ロール等 １１）冠血管拡張剤： ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、
ニフェジピン，ジビリダモール等１２）鎮咳剤： ノス力ピン、サルブタモール、プロ力テロール，ツロプ
テロール，トラニラスト、ケトチフェン等 １３）脳循環改善剤： ニカルジピン、ピンポセチン等 １４）抗生物質： エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコ
ール，テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフ
ルビン等 １５）抗ヒスタミン剤： ジフェンヒドラミン，プロメタジン，メキタジン等 １６）ステロイド剤： トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プ
レドニゾロン、ダナゾール，メチルテストステロン，酢
酸クロルマジノン等１７）ビタミン剤： ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファ力ルシドール、フィ
トナジオン，ニコチン酸ｄトα一トコフェロール、メナ
テトレノン等 １８）その他： ジクマロール，シンナリジン、クロフィブラート、ゲフ
ァルナート，シメチジン、プロベネシド、メルカプトプ
リン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、
メシル酸ジヒドロエルゴタミン等 上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から，湿式また
は乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径１００μｍ
以下、好ましくは５０μｍ以下であることが望ましい。 本発明の薬剤組成物は低分子量キトサンと難溶性薬剤と
を混合することにより得られる。混合に際しては、低分
子量キトサンを離溶性薬剤に対して均一に分散させるの
が望ましい。混合方法は特に限定されず、例えば粉末状
の両成分を単純に混合する方法（以下、このような方法
で得られた組成物を物理的混合物という。）、粉末状の
両成分に適当量の水等の溶媒を添加して混棟する方法（
以下、このような方法で得られた組成物を固体分散体と
いう。）、低分子量キトサン水溶液中に難溶性薬剤を添
加する方法などをあげることができる．混合に際し、低
分子量キトサンは、混合する難溶性薬剤の種類により適
宜量使用すればよい．一般的には、難溶性薬剤１重量部
に対して低分子量キトサンを０．２〜１０重量部配合す
れば，難溶性薬剤の溶解度と溶出速度を改善することが
できる．本発明の薬剤組成物は、種々の方法により製剤
化してヒトに投薬することができる．すなわち，本発明
の薬剤組成物は、そのまま顆粒剤として用いることがで
きるし、錠剤、カプセル剤，軟膏、貼布剤、座剤，シロ
ップ剤、トローチ剤などとして用いることもできる．こ
れらの製剤中には必要に応じて製剤上知られる賦形剤，
崩壊剤，滑沢剤等の種々の添加剤を配合することができ
る６本発明の薬剤組成物は、次のような方法で製剤化す
ることができる。錠剤は、低分子量キトサンと難溶性薬
剤とを水、酸溶液あるいは適当な溶媒を用いて練合し，
乾燥，整粒、打錠を行う練合法、低分子量キトサンと難
溶性薬剤とを練合し、乾燥，整粒後，種々の添加剤を混
合し、打錠を行う半直打法などの湿式法、低分子量キト
サンの量を調整することにより乾式法あるいは共粉砕法
等により製造することができる．これらの中では湿式法
により固体分散体とするのが好ましい．顆粒剤およびカ
プセル剤においても錠剤の場合と同様に湿式法により製
剤化するのが好ましいが、場合によっては乾式法や共粉
砕法あるいは噴霧造粒法等も採用することができる。ま
た、錠剤および顆粒剤などの剤形においては、マスキン
グ等の目的でコーティングを施すこともできる。 以上のようにして製造した製剤は，従来のものに比べて
難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されているため、
パイオアベイラビリティの良好な医薬品となる． 〔発明の効果〕 本発明によれば，難溶性薬剤を低分子量キトサンと配合
するようにしたので、難溶性薬剤の水に対する溶解度と
溶出速度が改善された薬剤組成物を得ることができる．
また、この薬剤組成物は湿式法、乾式法、共粉砕法、噴
霧造粒法等の種々の製剤法により種々の形態に製剤化で
きる．さらに本発明の薬剤組成物からなる医薬品は、難
溶性薬剤の生体内への吸収速度および吸収量が改善され
た医薬品となる。 〔実施例〕 次に、本発明の実施例について説明する．各例中、％は
重量％を示す． 参考例１ 紅ずわいがにから常法によりキトサンを得た（以下、Ｃ
−０と略記する）．　このキトサンを水に懸濁させ，　
ｐＨ１１．０、温度を７０℃に保ち、攪拌しながら過酸
化水素水を過酸化水素として２．１〜４０．０ｇＩＱ添
加して．　１１０〜３００分間反応させて低分子化した
．低分子化した後脱塩精製し、次いで凍結乾燥し、第１
表に示す低分子量キトサンＣ−１、Ｃ−２．　Ｃ−３お
よびＣ−４を得た．また、同様にキトサン（Ｃ−Ｏ）を
ＰＩ｛８．０、温度を７０℃に保ち、攪拌しながら過酸
化水素水を過酸化水素として４０ｇ＃ｌ添加して低分子
化した．低分子化後濾過により固形分を除き、次いでＵ
Ｆ膜を用いて分子量分画を行い、凍結乾燥して低分子量
キトサンＣ−５を得た． このようにして得たキトサンの物性を第１表に示す。第
１表中の蒸発残分は、１０５℃で乾燥させた時の残渣で
あり、灰分は６００℃で燃焼した時の残渣である。キト
サンの分子量は、ゲルパーミエーションク口マトグラフ
ィーで測定した．すなわちキトサンを同量の酢酸と適当
量の水を用いて溶解し、この溶液２．Ｏｍｆｌを０．２
Ｍ酢酸−０．１阿酢酸ナトリウム緩衝液で５０ｍＭとし
、これを東ソー（株）製のＴＳＫ　Ｇｅｌ．　３０００
　ＰＶＸＬ（商標）からなる充填力ラムに注入し、０．
２Ｍ酢酸−０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で溶出した．
なお、分子量既知のポリエチレングリコールを用いて較
正曲線を求め、キトサンの重量平均分子量を求めた． 第１表 実施例１ 参考例１で得たＣ−０ないしＣ−５のキトサンとフルル
ビプロフエン（以下、ＦＰと略記する場合がある）とを
重量比１：１の割合で秤量し，キトサンの２倍量の水を
添加して１時間混練した．室温減圧下４８時間乾燥し、
１００メッシュ以下の粒子を固体分散体とした。この固
体分散体について、３７℃の水中におけるＦＰの溶出速
度を下記の方法で測定した．３７℃に保った溶出試験器
（富山産業（株）製溶出試験器）に水５００ｍＱを入れ
、上記の固体分散体をＦＰとして４０ｍｇ相当量加え，
９１ｒｐｍで攪拌した．一定時間毎に綿栓付きピペット
で試料溶液を３鳳Ｑ採取し、０．４５４メンプランフィ
ルターでろ過し、ろ液のＦＰ濃度をクロロホルムで抽出
して定量した．結果を第１図に示す． 実施例２ ビタミンＥまたはビタミンＫと低分子量キトサンＣ−５
との組成物を下記の方法で調製し、ビタミンＥまたはビ
タミンＫの溶解度を下記の方法で測定した． 一定過剰量のビタミンＥまたはビタミンＫを５ｍｇ精秤
して試験管に取り，種々の濃度の参考例１で得たＣ−５
のキトサン水溶液を加えて密栓し，２５℃で１０日間振
盪した．溶解平衡に達した各飽和溶液を綿栓付きピペッ
トで採取し、０．４５μｍメンプランフィルターでろ過
し、クロロホルムで抽出してＵｖ法によりビタミンＥま
たはビタミンＫの濃度を定量した． ビタミンＥの結果を第２図、ビタミンＫの結果を第３図
に示す． 実施例３ 第２表に示す難溶性薬剤と低分子量キトサンＣ一５との
組成物について，実施例２と同様にして各薬剤の溶解度
を測定した．結果をまとめて第４図（Ａ）〜（シ）に示
す． 第２表 第４図から分るように、各薬剤の溶解度は低分子量キト
サンの濃度上昇とともに上昇した．特に酸性薬剤の場合
に著しい上昇が［察された。これは塩基性多糖である低
分子量キトサンと酸性薬剤との対イオン形成等の相互作
用が関与しているものと考えられるが，薬剤の解離をあ
まり考慮しなくても良いステロイド剤であるジゴキシン
およびフェニトインの場合にも溶解度が上昇した．また
、ベタメサゾンおよびトリアムシノロンの場合には薬剤
の溶解度の上昇部分、プラト一部分および下降曲線部分
を伴うＢ５型相図を与えた．これらの結果は，低分子量
キトサンが各薬剤と単に対イオンを形成するだけでなく
、何らかの相互作用をすることにより薬剤の溶解度を上
昇させているものと推定される。 実施例４ トリアムシノロン、ベタメサゾン、プレドニゾロン，フ
ルルビプロフェン、インドメタシン、ジゴキシンおよび
フェニトインの各薬剤の固体分散体と薬剤単独物につい
て溶出速度を測定した．測定方法は，参考例１で得た低
分子量キトサンＣ−５を用いて、実施例１と同様（但し
、薬剤は１０〜３０ｍｇ相当量加え、溶出液６０ｍ（ｌ
を５７ｒｐｍで撹拌した）にして一定時間毎に薬剤の溶
出濃度を測定し、薬剤の溶出割合（全添加量に対する溶
出量）を算出した。結果をまとめて第５図（Ａ）〜（Ｇ
）に示す。 なお，フルルビプロフェンの結果については，再掲載す
る。 さらに、溶出速度から算出した平均溶出時間を第３表に
示す。なお平均溶出時間の算出はｃｈｅ＋ｏ．ｐｈａｒ
ｍ．　Ｂｕｌｌ．，　Ｖｏｌ　３０，　ｐｌ０８８　（
１９８２）の方法によった・ 第３表 いずれの薬剤においても、固体分散体からの薬剤の溶出
速度は薬剤単独の場合に比べて著しく速くなった。酸性
薬剤の場合には、実施例３の結果から明らかなように，
薬剤の溶解度上昇に伴う溶出速度の増大が考えられるが
、溶解度の上昇があまり認められなかった薬剤において
も著しい溶出速度の増大が観察された。 実施例５ フルルビプロフェンと参考例１で得た低分子量キトサン
Ｃ−５の粉末を重量比１：３の割合で単純に混合して得
た物理的混合物と，フルルビプロフェンとＣ−５の配合
割合を重量比１：３に代えた以外は実施例１と同様にし
て得た固体分散体について、粉末Ｘ線回折を行った。粉
末Ｘ線は理学電気■製Ｇｅｉｇｅｒ　Ｆｌｅｘ　２１０
２　Ｘ線回折装置を使用し、Ｃｕ−Ｋａ線、Ｎｉフィル
ターを用い，　３０ｋＶ、２０ｍＡ、時定数２ｓｅｃ、
走査速度１℃／’ｍｉｎで測定した。 インドメタシン、ジゴキシン、トリアムシノロンについ
ても上記と同様にして粉末Ｘ線回折を行った。結果を第
６図（Ａ）〜（Ｄ）に示す。 粉末Ｘ線回折パターンは薬剤の結晶系および充填状態に
関する情報を与える。第６図（Ａ）〜（Ｄ）から分るよ
うに、低分子量キトサン単独は非品質性物質であるため
、物理的混合物の場合には薬剤特有の特性ピークが観察
された。酸性薬剤のフルルビプロフェンの場合には、物
理的混合物で観察された薬剤の特性ピークが固体分散体
では観察されず、フルルビプロフェンが低分子量キトサ
ン中に非品質化して分散していることを示した。一方他
の３つの薬剤の固体分散体は物理的混合物と全く同じ回
折パターンを示し，低分子量キトサン添加による薬剤の
結晶性の低下は認められなかった。 実施例６ 融点が低分子量キトサンより低いフルルビプロフェンと
インドメタシンについて示差熱量を測定した．測定に使
用した試料は，実施例５で得た物理的混合物、固体分散
体、低分子漱キトサン単独物、薬剤単独物である．示差
熱量は、理学電気■製Ｔｈｅｒｍｏｆｌｅｘ　ＴＧ−８
１１０を使用し、試料は薬剤単独として５１ｍｇを昇温
速度ｌＯ℃／ｆｆｉｉｎで、α−アルミナを標準物質に
用いて測定した。結果を第７図（Ａ）、（Ｂ）に示す。 示差熱量は，薬剤の融解に基づく吸熱ピークを観察する
ことにより、固体中の薬剤の状態を知ることができる。 第７図から分るように、フルルビブロフェンの固体分散
体の場合には、薬剤の融解に基づくピークが消失し、フ
ルルビプロフエンが低分子量キトサンとの固体分散体中
に結晶性を失って分散していることを示した．一方イン
ドメタシンの場合には、固体分散体においても薬剤の融
解ピークがみられ，インドメタシンは結晶性を保ったま
ま固体分散体中に分散していることを示した。これらの
結果は実施例５の結果と一致しており、フルルビプロフ
エンは低分子景キトサンと固体状態において何らかの相
互作用をして，低分子景キトサンとの固体分散体中に非
晶質化して存在するが、他の薬剤は低分子量キトサンと
ほとんど相互作用せずに，結晶性を有したまま固体分散
体中に存在することが推定される。 実施例７ フルルビプロフエン、インドメタシン、およびトリアム
シノロンについて薬剤粒子表面のぬれを測定した．測定
に使用した試料は、実施例５で得た固体分散体と薬剤単
独物である。ぬれはＩＲ打錠機により直径２ｃｍの錠剤
を成形し、その表面に５０一の水を落して、接触角を測
定することにより求めた。結果を第４表に示す． 第４表 第４表から分るように、薬剤単独の接触角に比べて、低
分子量キトサンとの固体分散体のそれは低下した。これ
らの結果から低分子量キトサンは薬物粒子表面水に対す
るぬれを改善することにより溶出速度を上昇させるもの
と推定される。 実施例８ フルルビプロフェンと、参考例１で得た低分子量キトサ
ンＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５との混練体（重景比で１
：１または１：５）からＨ−１５　（カカオ油脂）を基
剤として坐剤をつくり、この坐剤からのフルルビプロフ
ェンの放出率を測定した。結果を第８図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の結果を示すグラフ，第２図および第
３図は実施例２の結果を示すグラフ，第４図（Ａ）〜（
Ｌ）は実施例３の結果を示すグラフ，第５図（Ａ）〜（
Ｇ）は実施例４の結果を示すグラフ、第６図（Ａ）〜（
Ｄ）は実施例５の結果を示すグラフ、第７図（Ａ）、（
Ｂ）は実施例６の結果を示すグラフ、第８図は実施例８
の結果を示すグラフである。 代理人　弁理士　柳　原　　　成 第２図 Ｃ−５　　へトプンの沫度（ｔ量！ム）第３図 溶工吟間（分） Ｃ−５版トプンつ濃／ｔ（ｉｔ’／．）第４図 第４図 （Ａ） ＣＢ） （Ｅ） （Ｆ） Ｃ−５−Ｎ｝プンの濃／Ｉ　（ｔｔ　＠／ｏ）Ｃ−Ｓ　
へトプ〉の濃，？（重，量．’／．）（Ｇ） （Ｈ） （−５ｘｔ４ンの５農度（ｉｔ’／．）Ｃ−５　　子ト
プンり濃／ｉＣｔ量’／．）Ｃ−Ｓ　　へトプンの儂／
Ｉ（！量０ｌ．）Ｃ−Ｓ　　代トプレのジ良／Ｉ（Ｉｔ
’／．）第４図 第６図 （Ａ） フルルビプロフ工ン 物１１灼５几合物 〔１イ４ζクテａイオζ Ｃ−５　％ト”Ｊ＞４ｆＬ　（ｉｔ’／０）Ｃ−Ｓ　　
矢トプンＱｉＬＣ１ｔ’ム》（κ） （Ｌ） ＣＢ） インドノタン／ 勺μ！．的三見＋物 固イネ分１じ（イ４（ Ｃ−５ 七トザンの濃度（吏ｔ’／．） Ｃ−Ｓ　へトプンりｉＬＣｉ量．’／．）２ｅ（”） 第５図 （Ａ） ＣＢ） トリアムシノ０ン ５客二吋間（分） 薄払吟関（捌） 薄代崎閏（分》 三写よ叶間（分） 第５図 （Ｅ） ＣＧ） フェードイン ５９　’；：　ａ？間（・栃 第６図 （Ｃ） シゴＮシノ 物１５−的ジ毘番・物 （Ｄ） トリアムンノロン 物理的形晃合物 ［ロイ爪クク唱ｉ（イ４（ ２θ（＠） 溶二吟間（分） 方じ早　Ｃ０１．）／ｌイ固Ｏりｔ剤 （Ａ） Ａｓ． （”Ｃ） （Ｂ） インドメタンン ５１度（゜Ｃ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）低分子量キトサンと難溶性薬剤とを含有する薬剤
   組成物。