JPH0517371A

JPH0517371A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0517371A
Application number: JP16846791A
Authority: JP
Inventors: Masaki Odagiri; 優樹小田切; Teruko Imai; 輝子今井; Sumihiro Shiraishi; 澄廣白石
Original assignee: Kurita Water Industries Ltd
Current assignee: Kurita Water Industries Ltd
Priority date: 1991-07-09
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1993-01-26

Abstract

(57)【要約】【目的】種々の難水溶性薬剤の水に対する溶解度と溶
出速度が改善されるとともに、生体への吸収性（速効
性、遅効性、持続性）を任意に調節することができる薬
剤組成物を得る。【構成】アルカリ可溶性の低分子量キトサンおよび難
水溶性薬剤を含有する速放性粒状物と、アルカリ不溶性
の高分子量キトサンおよび難水溶性薬剤を含有する徐放
性粒状物とからなる薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、難水溶性薬剤の薬理効
果の速効性および持続性が改善された薬剤組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に、難水溶性医薬品と称される医薬
品は水に対する溶解性が極めて悪く、従って生体に経口
投与した場合の吸収速度が遅く、絶対的な吸収量も少な
い場合が多い。従って難水溶性医薬品を水に溶け易くす
るために、塩酸塩やナトリウム塩といった塩の形にした
り、あるいは水溶性のプロドラッグにする試みがなされ
ている。また製剤的見地から、界面活性剤のような可溶
化剤を添加したり、サイクロデキストリン等で包接化す
る試みがなされている。また結晶レベルでは、原末を微
粉化したり、非晶質化したりする試みがなされている。

【０００３】しかし、これらの従来技術は、医薬品それ
ぞれで有効な方法が異なるため、すべての医薬品に有効
な方法とは言い難く、特に難水溶性医薬品の生体への絶
対的な吸収量を改善できても、必ずしも吸収性（速効
性、遅効性、持続性）の改善および調節はできないのが
現状である。ところが、難水溶性医薬品の中には、その
薬理効果の面から速効性を期待される医薬品も多く、ま
た薬理効果の持続性を期待されるものも多い。このよう
に難水溶性医薬品は吸収量の面からのみではなく、吸収
性の面からも良好な経口投与製剤が望まれている。

【０００４】このような状況の中で、難水溶性薬剤の吸
収性の改善に種々の高分子を利用することが検討されて
いる。

【０００５】高分子量のゼラチンを利用する方法とし
て、特開昭５７−２６６１５号には、難水溶性薬剤と高
分子量のゼラチン等を共粉砕する方法が記載されてい
る。しかし、この方法は難水溶性薬剤の吸収改善のため
に添加するゼラチン量が多く、また吸収性を調節するこ
とができないという欠点がある。

【０００６】また、キタサマイシンと各種高分子化合物
とをロール混合することにより、キタサマイシンの溶解
速度を向上させる方法が報告されており〔表面、２６
（５）３３６（１９８８）〕、この中でキトサンは酢酸
塩溶液として用いるが、ポリビニルピロリドンの効果に
比較すると劣ったものとなっており、また吸収性を調節
することができないという問題点がある。

【０００７】一方、カニやエビの甲殻から得られるキチ
ンやキトサンを製剤に利用する試みもなされている。例
えば特公昭６３−２８４１４号には、キチンおよび／ま
たはキトサンと、抗生物質および抗てんかん剤から選ば
れるいずれか１種の難水溶性薬剤とを、薬剤の大部分が
非結晶化する程度に混合共粉砕し、薬剤の吸収速度およ
び吸収量を改善する方法が記載されている。しかし、こ
の方法は低分子量のキトサンを開示しておらず、また吸
収性を調節することができないという問題点がある。

【０００８】このような問題点を解決するため、本発明
者らは難水溶性薬剤の溶解度および溶出速度を改善し、
しかも湿式法、乾式法、共粉砕法、噴霧造粒法などの種
々の製剤法により製剤化できる薬剤組成物を提案してい
る（特開平２−１３１４３４号）。この薬剤組成物は重
量平均分子量が５００〜５０×１０³で、好ましくは酸
性はもちろん、中性ないしアルカリ性の水に溶解する低
分子量のキトサンと、難水溶性薬剤とからなる組成物で
ある。この薬剤組成物によれば、難水溶性薬剤の溶解度
および溶出速度が改善されるので、速効性の薬剤組成物
は得られるが、難水溶性薬剤の生体への吸収性（速効
性、遅効性、持続性）を任意に調節することはできず、
このため難水溶性薬剤が速く溶出し、持続性の薬剤組成
物が得られない場合もある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のような問題点を解決するため、種々の難水溶性薬剤の
水に対する溶解度と溶出速度が改善されるとともに、生
体への吸収性（速効性、遅効性、持続性）を任意に調節
することができる薬剤組成物を提供することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、（Ａ）アルカ
リ可溶性の低分子量キトサンおよび難水溶性薬剤を含有
する速放性粒状物と、（Ｂ）アルカリ不溶性の高分子量
キトサンおよび難水溶性薬剤を含有する徐放性粒状物と
からなることを特徴とする薬剤組成物である。

【００１１】本発明の薬剤組成物は、種々の難水溶性医
薬その他の薬剤の溶解度と溶出速度を改善するととも
に、吸収性（速効性、遅効性、持続性）を調節するため
に利用でき、これらの難水溶性薬剤の生体内への吸収速
度、吸収量および薬効の持続性が改善された医薬品その
他の薬剤組成物として利用できる。

【００１２】本発明で速放性粒状物（Ａ）に使用するア
ルカリ可溶性の低分子量キトサン、および徐放性粒状物
（Ｂ）に使用するアルカリ不溶性の高分子量キトサン
は、いずれも天然のキチンを脱アセチル化して得られる
キトサンの低分子化物である。

【００１３】このうちアルカリ可溶性の低分子量キトサ
ン（以下、アルカリ可溶性キトサンという）は、後述の
アルカリ不溶性の高分子量キトサンより分子量が小さ
く、アルカリ性の水に溶解するキトサンである。

【００１４】本発明において「アルカリ性の水に溶解す
る」とは、水酸化ナトリウムでｐＨ８〜１２とした水に
キトサンを少量添加したときに、キトサンが全量溶解す
ることを意味する。ただしキトサンは液のｐＨを変化さ
せる物質を不純物として含まないものとする。

【００１５】キトサンは、通常キチンの脱アセチル化率
が９０〜１００％の場合は、重量平均分子量が５０００
以下、また脱アセチル化率が５０〜９０％未満の場合
は、重量平均分子量が４００００以下のものがアルカリ
性の水に溶解するので、アルカリ可溶性キトサンとして
はこのようなキトサンを使用するのが好ましい。

【００１６】アルカリ可溶性キトサンは１種単独で使用
する必要はなく、種々の分子量を有するキトサンの混合
物として使用することができる。

【００１７】アルカリ可溶性キトサンは難水溶性薬剤の
溶解度を大きくし、かつ溶出速度を速くして生体への速
効性を改善するために使用される。

【００１８】なお重量平均分子量は、ゲルパーミエーシ
ョンクロマトグラフィーにより、分子量既知のポリエチ
レングリコールを標準として決定できる。

【００１９】本発明で使用するアルカリ不溶性の高分子
量キトサン（以下、アルカリ不溶性キトサンという）
は、前記アルカリ可溶性キトサンより分子量が大きく、
アルカリ性の水に溶解しないキトサンである。アルカリ
不溶性キトサンの分子量としては、重量平均分子量が前
記可溶性キトサンより大きく、２０×１０⁴程度までの
ものが好ましい。

【００２０】アルカリ不溶性キトサンは１種単独で使用
する必要はなく、種々の分子量を有するキトサンの混合
物として使用することができる。アルカリ不溶性キトサ
ンは難水溶性薬剤の溶出速度を遅くして薬効の遅効性、
すなわち持続性を改善するために使用される。

【００２１】アルカリ可溶性または不溶性キトサンの原
料となるキトサンは、カニやエビの甲殻などからキチン
を取出し、アルカリで脱アセチル化することにより得ら
れる高分子物質である。この場合のキチンの脱アセチル
化率は特に限定されるものではないが、一般的には脱ア
セチル化率が５０〜１００％のものが好ましい。このよ
うなキトサンからアルカリ可溶性キトサンを得るには、
キトサンに酵素を作用させる酵素的方法、またはキトサ
ンに過酸化水素、亜硝酸イオン、アルカリ、酸などを加
えてグルコシド結合を切断する化学的方法により得るこ
とができる。またアルカリ不溶性キトサンも同様の方法
により得ることができる。

【００２２】アルカリ可溶性キトサンを化学的方法によ
り得るには、キトサンをアルカリ液中に懸濁させ、適量
の過酸化水素を添加して一定温度下に一定時間反応させ
て低分子化し、ｐＨを８〜１２に調整した後、ＮａＢＨ
₄等の還元剤を用いて還元し、次いで濾過等の手段によ
り固形分を除き、得られた濾液を脱塩、分子量分画等の
精製を行い、乾燥して粉末化すればよい。このような方
法でキトサンを切断し低分子化する条件は、過酸化水素
濃度０．００５〜１０重量％、液温２０〜９０℃、反応
時間３０〜５００分程度が好ましい。

【００２３】またアルカリ可溶性キトサンを酵素的方法
により得るには、キトサンの溶液または懸濁液とキチナ
ーゼまたはキトサナーゼとを接触させて低分子化し、液
のｐＨを８〜１２に調整した後、煮沸等により酵素を失
活させ、次いで濾過等の手段により固形分を除き、得ら
れた濾液をＮａＢＨ₄等の還元剤を用いて還元し、その
後脱塩、分子量分画等の精製を行い、乾燥して粉末化す
ればよい。

【００２４】以上のような方法でアルカリ可溶性キトサ
ンを製造した際、アルカリ不溶性キトサンも同時に副生
し得る（濾過した際の固形分のキトサン）。このような
アルカリ不溶性キトサンは、得られた反応生成物から分
離した後、他の成分であるアルカリ不溶性キトサンとし
て使用することができる。

【００２５】一方、アルカリ不溶性キトサンを化学的方
法により得るには、キトサンをアルカリ液中に懸濁さ
せ、適量の過酸化水素を添加して、一定温度下に一定時
間反応させて低分子化し、ＮａＢＨ₄等の還元剤を用い
て還元し、次いで濾過等により得られる固形分を水洗し
た後、乾燥して粉末化すればよい。このような方法でキ
トサンを切断し低分子化する条件は、ｐＨ６〜１２、過
酸化水素濃度０．００５〜１０重量％、液温２０〜９０
℃、反応時間３０〜５００分程度が好ましい。

【００２６】またアルカリ不溶性キトサンを酵素的方法
により得るには、キトサンの溶液または懸濁液とキチナ
ーゼまたはキトサナーゼとを接触させて低分子化し、液
のｐＨを８〜１２に調整した後、煮沸等により酵素を失
活させ、次いでＮａＢＨ₄等の還元剤を用いて還元した
後、濾過等により得られる固形分を水洗してから粉末化
すればよい。

【００２７】以上のような方法でアルカリ不溶性キトサ
ンを製造した際、アルカリ可溶性キトサンも同時に副生
し得る。このようなアルカリ可溶性キトサンは前記アル
カリ可溶性キトサンとして使用することができる。

【００２８】本発明において、速放性粒状物（Ａ）およ
び徐放性粒状物（Ｂ）に使用できる難水溶性薬剤は、水
に難溶性の医薬品が例示され、その生体内への吸収速度
あるいは吸収量（バイオアベイラビリティ）が充分とは
いえない医薬品であれば、特に限定されない。このよう
な医薬品としては、例えば以下のものがあげられる。

【００２９】１）催眠・鎮静剤：例えば、ニトラゼパ
ム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アモバルビタ
ール等２）抗てんかん剤：例えば、フェニトイン、メタルビタ
ール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バ
ルプロ酸等３）解熱鎮痛消炎剤：フルルビプロフェン、メフェナム
酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、インドメタシ
ン、ジクロフェナク酸、フェナセチン、オキシフェンブ
タゾン、フェニルブタゾン、スルピリン、ペンタゾシ
ン、ピロキシカム等４）鎮うん剤：塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等

【００３０】５）精神神経用剤：ハロペリドール、メプ
ロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキ
サゼパム、スルピリド等６）鎮けい剤：パパベリン、アトロピン、エトミドリン
等７）強心剤：ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキ
シン、ユビデカレノン等８）不整脈用剤：ピンドロール、アジマリン、ジソピラ
ミド等９）利尿剤：ヒドロクロロチアジド、スピロノラクト
ン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等

【００３１】10）抗高血圧剤：レセルピン、メシル酸ジ
ヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロー
ル、プロプラノロール、アテノロール等 11）冠血管拡張剤：ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等 12）鎮咳剤：ノスカピン、サルブタモール、プロカテロ
ール、ツロブテロール、トラニラスト、ケトチフェン等 13）脳循環改善剤：ニカルジピン、ビンポセチン等 14）抗生物質：エリスロマイシン、ジョサマイシン、ク
ロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシ
ン、グリセオフルビン等

【００３２】15）抗ヒスタミン剤：ジフェンヒドラミ
ン、プロメタジン、メキタジン等 16）ステロイド剤：トリアムシノロン、デキサメサゾ
ン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、ダナゾール、メチ
ルテストステロン、酢酸クロルマジノン等 17）ビタミン剤：ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファカ
ルシドール、フィトナジオン、ニコチン酸ｄｌ−α−ト
コフェロール、メナテトレノン等 18）その他：ジクマロール、シンナリジン、クロフィブ
ラート、ゲファルナート、シメチジン、プロベネシド、
メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキ
シコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等

【００３３】上記の難水溶性医薬品は原末の溶解性の面
から、湿式または乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均
粒子径が１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下であ
ることが好ましい。

【００３４】速放性粒状物（Ａ）および徐放性粒状物
（Ｂ）は、両粒状物を混合して本発明の薬剤組成物を製
造した場合に、両粒状物に含有されているアルカリ可溶
性キトサン、アルカリ不溶性キトサンおよび難水溶性薬
剤が互いに混合されて均一に分散されたものになること
なく、速放性粒状物（Ａ）および徐放性粒状物（Ｂ）の
状態を維持できるように粒状化されたものである。従っ
て、アルカリ可溶性キトサンと難水溶性薬剤との単純混
合物、またはアルカリ不溶性キトサンと難水溶性薬剤と
の単純混合物は、（Ａ）または（Ｂ）の粒状物には相当
しない。

【００３５】速放性粒状物（Ａ）の製造方法としては、
アルカリ可溶性キトサンおよび難水溶性薬剤に、適当量
の水等の溶媒を添加して混練（練合）した後、乾燥する
方法が好ましいが、この方法に限定されない。また必要
に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などの公知の
添加剤を添加してもよい。

【００３６】速放性粒状物（Ａ）中のアルカリ可溶性キ
トサンと難水溶性薬剤との比率は、アルカリ可溶性キト
サン：難水溶性薬剤の重量比で０．２：１〜１０：１、
好ましくは０．３：１〜５：１が望ましい。

【００３７】速放性粒状物（Ａ）は、難水溶性薬剤の溶
解度を大きくし、溶出速度を速くするアルカリ可溶性キ
トサンを含有しているので、速効性の薬理効果がある。

【００３８】徐放性粒状物（Ｂ）の製造方法としては、
アルカリ不溶性キトサンの酸性水溶液に難水溶性薬剤を
分散、溶解させ、この液をアルカリ溶液またはリン酸等
の多価酸など、アルカリ不溶性キトサンが沈殿またはゲ
ル化する溶液に加えて、ゲル状または膜状成形物とした
後、乾燥する方法が好ましいが、その他の方法として速
放性粒状物（Ａ）と同じ方法を採用することもできる。

【００３９】徐放性粒状物（Ｂ）中のアルカリ不溶性キ
トサンと難水溶性薬剤との比率は、アルカリ不溶性キト
サン：難水溶性薬剤の重量比で０．２：１〜１０：１、
好ましくは０．３：１〜５：１が望ましい。

【００４０】徐放性粒状物（Ｂ）は、難水溶性薬剤の溶
出速度を遅くするアルカリ不溶性キトサンを含有してい
るので、遅効性の薬理効果がある。

【００４１】本発明の薬剤組成物は、速放性粒状物
（Ａ）および徐放性粒状物（Ｂ）を混合することにより
得られる。混合方法は両粒状物を粒状物の状態で混合す
る方法であれば特に限定されず、例えば両粒状物を単純
に混合する方法、両粒状物を共粉砕する方法などをあげ
ることができる。両粒状物に水等の溶媒を加えて混練
（練合）する方法、粒状物をそれぞれ水等の溶媒に溶解
させた後、両溶液を混合する方法などは、アルカリ可溶
性キトサン、アルカリ不溶性キトサンおよび難水溶性薬
剤が互いに混合されて均一に分散されたものが得られる
ので、好ましくない。

【００４２】本発明の薬剤組成物中の速放性粒状物
（Ａ）と徐放性粒状物（Ｂ）との比率は限定されるもの
ではないが、通常速放性粒状物（Ａ）中の難水溶性薬
剤：徐放性粒状物（Ｂ）中の難水溶性薬剤の重量比が
１：９〜９：１、好ましくは２：８〜７：３となるよう
な比率が望ましい。

【００４３】本発明の薬剤組成物をヒトに投薬した場
合、速放性粒状物（Ａ）から難水溶性薬剤がすばやく溶
出し、このため投薬後にすばやく生体に吸収されるの
で、速効性が改善され、しかも徐放性粒状物（Ｂ）から
難水溶性薬剤が徐々に溶出するので、持続性も改善され
る。このように本発明の薬剤組成物は、速効性と持続性
とを兼備えたものとなる。

【００４４】また本発明の薬剤組成物中の速放性粒状物
（Ａ）の比率を多くすることにより、より速効性のある
ものが得られ、一方徐放性粒状物（Ｂ）の比率を多くす
ることにより、より持続性のあるものが得られる。この
ように本発明の薬剤組成物は、速放性粒状物（Ａ）と徐
放性粒状物（Ｂ）との比率を変えることにより、吸収性
を任意に調節することができる。

【００４５】アルカリ可溶性キトサン、アルカリ不溶性
キトサンおよび難水溶性薬剤を均一に混合した場合に
も、速効性および持続性は改善されるが、本発明の薬剤
組成物のように速放性粒状物（Ａ）と徐放性粒状物
（Ｂ）とを混合すると、速放性粒状物（Ａ）と徐放性粒
状物（Ｂ）とが別の溶出特性を示すので、速効性および
持続性の改善効果はより大きい。また吸収性の調節もよ
り簡単に行うことができる。

【００４６】本発明の薬剤組成物は、種々の方法により
製剤化してヒトに投薬することができる。すなわち、本
発明の薬剤組成物は、そのまま顆粒剤として用いること
ができるし、錠剤、カプセル剤、トローチ剤などとして
用いることもできる。これらの製剤中には必要に応じて
製剤上知られる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の種
々の添加剤を配合することができる。

【００４７】本発明の薬剤組成物は、例えば次のような
方法で製剤化することができる。錠剤は、両粒状物の量
を調整することにより乾式法または共粉砕法等により製
造することができる。顆粒剤およびカプセル剤は乾式法
や共粉砕法等により製造することができる。また錠剤お
よび顆粒剤などの剤形においては、マスキング等の目的
でコーティングを施すこともできる。

【００４８】以上のようにして得られる本発明の薬剤組
成物は、従来のものに比べて、難水溶性薬剤の溶解度と
溶出速度が改善されるとともに、吸収性が調節されてい
るため、バイオアベイラビリティの良好な医薬品とな
る。

【００４９】

【発明の効果】以上の通り、本発明によれば、アルカリ
可溶性の低分子量キトサンおよび難水溶性薬剤を含有す
る速放性粒状物と、アルカリ不溶性の高分子量キトサン
および難水溶性薬剤とを含有する徐放性粒状物とを混合
するようにしたので、種々の難水溶性薬剤の水に対する
溶解度と溶出速度が改善されるとともに、生体への吸収
性（速効性、遅効性、持続性）を、任意にかつ簡単に調
節することができる薬剤組成物を得ることができる。

【００５０】

【実施例】次に本発明の実施例について説明する。なお
各例中、〈ｘ：ｙ〉という表記は、速放性粒状物と徐放
性粒状物とからなる薬剤組成物が、速放性粒状物中に含
まれる難水溶性薬剤：徐放性粒状物中に含まれる難水溶
性薬剤の重量比がｘ：ｙになるように混合されたもので
あることを示す。

【００５１】製造例１キトサンの調製紅ずわいがにから常法によりキトサンＣ−ａを得た。こ
のキトサンＣ−ａの６００ｇ（乾燥重量）を水９ｋｇに
懸濁させ、ｐＨを１１．０、温度を７０℃に保ち、攪拌
しながら過酸化水素水を過酸化水素として１９〜３６０
ｇ／ｌ添加して、１１０〜３００分間反応させた。反応
後ＮａＢＨ₄を用いて還元し、次いで濾過、水洗後凍結
乾燥して、キトサンＣ−ｂ、Ｃ−２の粉末を得た。

【００５２】上記キトサンＣ−ｂの粉末に酢酸および水
を添加してキトサンＣ−ｂの１．５重量％酢酸水溶液と
した後、水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを６．０
に調整した。この溶液にキトサナーゼを添加して３０℃
で１７時間反応させた。その後溶液のｐＨを８〜９に調
整した後、５分間煮沸してキトサナーゼを失活させ、次
いでＮａＢＨ₄で還元処理し、孔径が０．４５μｍのミ
リポアフィルター（ミリポア社製、商標）を用いて濾過
し、固形分を除いた。得られた濾液をイオン交換膜を用
いて脱塩した後、凍結乾燥してキトサンＣ−１の粉末を
得た。

【００５３】このようにして得たＣ−１、Ｃ−２のキト
サンの物性を表１に示す。キトサンＣ−１、Ｃ−２の重
量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィーで測定した。すなわちキトサンを同量の酢酸と適当
量の水を用いて溶解し、この溶液２．０ｍｌを０．２Ｍ
酢酸−０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で５０ｍｌとし、
これを東ソー（株）製のＴＳＫＧｅｌ．３０００Ｐ
ＷＸＬ（商標）からなる充填カラムに注入し、０．２Ｍ
酢酸−０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で溶出した。な
お、分子量既知のポリエチレングリコールを用いて較正
曲線を求め、キトサンの重量平均分子量を求めた。

【００５４】脱アセチル化率はキトサンＣ−１について
は¹ＨＮＭＲスペクトルから、一方キトサンＣ−２に
ついてはｐＨ４．０におけるコロイド当量値からそれぞ
れ求めた。

【００５５】固有粘度は３０℃の酢酸緩衝液（０．２Ｍ
酢酸−０．１Ｍ酢酸ナトリウム）を溶媒として測定し
た。ｐＨはＣ−１の０．０１重量％水溶液、Ｃ−２の飽
和水溶液について測定した。

【００５６】またｐＨ８のアルカリ水中に少量のキトサ
ンＣ−１またはＣ−２の粉末を加えて撹拌した後、キト
サンの粉末が目視できるものを不溶性、目視できないも
のを可溶性として示した。

【００５７】

【表１】

【００５８】実施例１（ａ）速放性顆粒（速放性粒状物）の調製処方インドメタシン２５重量部キトサンＣ−１５０乳糖１０コーンスターチ８カルボキシメチルセルロース−Ｃａ５ヒドロキシプロピルセルロース２

【００５９】上記処方でアルカリ可溶性の低分子量キト
サンおよび難水溶性のインドメタシンを含有する速放性
顆粒を調製した。すなわち、インドメタシンと製造例１
で得たキトサンＣ−１の混合物に湿潤液としてエタノー
ルと水との混合液〔エタノール：水＝６：４（重量
比）〕を加えて練合し、上記処方の賦形剤および結合剤
を加え、直径０．７ｍｍの押出造粒機を用いて押出造粒
法により造粒した。これを整粒した後、乾燥し、次いで
１２メッシュおよび４２メッシュで篩過して速放性顆粒
を得た。

【００６０】（ｂ）徐放性ビーズ（徐放性粒状物）の調
製アルカリ不溶性の高分子量キトサンおよびインドメタシ
ンを含有する徐放性ビーズを調製した。すなわち、０．
３３ｇのインドメタシンと製造例１で得た１ｇのキトサ
ンＣ−２をメノウ乳鉢に採り、２容量％酢酸１０ｍｌを
加えて混和し、インドメタシン懸濁溶液を調製した。こ
の懸濁液を２３Ｇ（０．６５×２５ｍｍ）の注射針付き
注射筒を用いて、４％トリポリリン酸ナトリウム溶液
（ｐＨ６．０）２００ｍｌ中にゆっくり撹拌しながら滴
下して、ゲル化法によりインドメタシン・キトサンビー
ズを調製した。懸濁液の滴下速度は、約６０滴／分とし
た。このビーズをトリポリリン酸ナトリウム溶液中で３
時間浸漬させた後、濾過し、水で洗浄し、室温で一日放
置した後、さらに一日減圧乾燥して徐放性ビーズを得
た。

【００６１】（ｃ）薬剤組成物の調製上記（ａ）および（ｂ）で得た速放性顆粒と徐放性ビー
ズとを、インドメタシンの含有量が７：３〜２：８にな
るように単純に混合して、〈７：３〉〜〈２：８〉の薬
剤組成物を調製した。

【００６２】（ｄ）経口投与試験２４時間絶食した雄性ビーグル犬４頭（体重１０〜１
１．５ｋｇ）に、上記（ｃ）で得た薬剤組成物をゼラチ
ンカプセルに充填したものを、インドメタシンとして３
ｍｇ／ｋｇ・体重となるように経口投与した。そして、
経時的にヘパリン処理した注射筒を用いて、前支静脈か
ら３ｍｌ採血した。血液サンプルを３０００ｒｐｍで１
０分間遠心分離した後、血漿１ｍｌを採り、インドメタ
シンの定量に用いた。定量方法は次の通りである。

【００６３】血漿１ｍｌに水１ｍｌとｐＨ３．０緩衝液
０．５ｍｌを加え、さらに酢酸エチル６ｍｌを加えて１
５分間振とうした後、遠心分離し、酢酸エチル５ｍｌを
分取した。この酢酸エチルに内部標準溶液（メフェナム
酸５μｇ／ｍｌメタノール溶液）０．５ｍｌを加えて酢
酸エチルを減圧留去した後、残渣をメタノール１５０μ
ｌで溶解し、試料溶液とした。この試料溶液１０μｌを
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、下
記の条件でインドメタシン濃度を測定した。４頭の平均
値を点綴したものを図１に示す。

【００６４】（ＨＰＬＣ測定条件）ポンプ；（株）日立製作所製Ｌ−６０００検出器；（株）日立製作所製６５５Ａ−２１ＵＶモ
ニター、測定波長２６５ｎｍカラム；Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ１００ＲＰ−１
８（５μｍ）記録計；（株）日立製作所製Ｄ−２０００、クロマト
・インテグレーター移動相；メタノール・１％酢酸（３：１）流速；１ｍｌ／ｍｉｎ

【００６５】比較例１実施例１の経口投与試験（ｄ）において、薬剤組成物の
代りにインドメタシン単独粉末、速放性顆粒または徐放
性ビーズを用いた以外は実施例１と同様にして経口投与
試験およびインドメタシン濃度の測定を行った。４頭の
平均値を点綴したものを図１に示す。

【００６６】図１から次のことがわかる。インドメタシ
ン単独の場合は、経口投与後１時間程度で最高血中濃度
に達するのに対し、速放性顆粒の場合は、経口投与後３
０分程度で最高血中濃度に達し、またその濃度も高く速
効性が改善されているが、消失が速く持続性のないこと
がわかる。一方徐放性ビーズの場合は、インドメタシン
単独の場合に比べても初期の立上がりは遅く速効性はな
いが、投与後２〜７時間の間最高血中濃度に匹敵する濃
度を示し遅効性であることがわかる。

【００６７】これらに対し、〈７：３〉〜〈２：８〉の
薬剤組成物は混合比にかかわらず３０分程度で最高血中
濃度に達し、速効性が改善され、しかも消失が遅くなり
持続性が改善されていることがわかる。特に〈３：７〉
および〈２：８〉の薬剤組成物は経口投与後８時間程度
まで高い血中濃度を維持し、速効性と持続性とを兼備え
た理想的な薬剤であることがわかる。さらに徐放性ビー
ズの配合割合が大きいほど持続性が改善されているの
で、速放性顆粒と徐放性ビーズとの配合割合を調節する
ことにより、薬剤組成物の吸収性を任意にかつ簡単に調
節することができることがわかる。

【００６８】実施例２実施例１の〈３：７〉の薬剤組成物を用いて、健康人へ
の経口投与試験を行った。すなわち、１２時間絶食した
健康男子４名（年齢２３〜３９才）に、〈３：７〉の薬
剤組成物をゼラチンカプセルに充填したものを、インド
メタシンとして０．６ｍｇ／ｋｇ・体重となるように経
口投与した。そして経時的に５ｍｌ採血し、遠心分離
後、血清２ｍｌを採り、実施例１と同様にしてインドメ
タシン濃度を測定した。４名の平均値および標準誤差の
結果を図２に示す。

【００６９】比較例２実施例２において、薬剤組成物の代わりにインドメタシ
ン粉末を単独で０．４ｍｇ／ｋｇ・体重となるように、
または徐放性ビーズをインドメタシンとして０．６ｍｇ
／ｋｇ・体重となるように投与した以外は実施例２と同
様にして経口投与試験を行った。結果を図２に示す。

【００７０】図２から、〈３：７〉の薬剤組成物は、速
効性と持続性を兼備えていることがわかる。

【００７１】参考例１製造例１で得た速放性顆粒、徐放性ビーズまたはインド
メタシン粉末を用いて、下記の方法によりインドメタシ
ンの溶出試験を行った。すなわち、３７℃に保った溶出
試験器〔富山産業（株）製〕に水および日局第２液（酸
性溶液）５００ｍｌを入れ、次に速放性顆粒、徐放性ビ
ーズまたはインドメタシン粉末を単独で、インドメタシ
ンとして７ｍｇ相当を加え、日局パドル法に準じて、パ
ドルの回転数１００ｒｐｍで溶出試験を行った。一定時
間毎にガラスフィルターで試料溶液４ｍｌを濾過し、分
光光度計を用いて濾液のインドメタシン濃度を測定し
た。結果を図３に示す。

【００７２】図３から、インドメタシン単独の場合に比
べ、速放性顆粒はインドメタシンの溶出速度が速くな
り、徐放性ビーズはインドメタシンの溶出速度が遅くな
ることがわかる。

【００７３】参考例２実施例１と同様にして調製した〈８：２〉〜〈２：８〉
の薬剤組成物を用いて参考例１と同様にしてインドメタ
シンの溶出試験を行った。結果を図４に示す。

【００７４】図４から、薬剤組成物からのインドメタシ
ンは、溶出試験開始直後直ちに溶出され、その後徐々に
溶出量が増加することがわかる。また速放性顆粒の配合
割合が多いものほどインドメタシンの溶出速度が速いこ
とがわかる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１および比較例１の結果を示すグラフ。

【図２】実施例２および比較例２の結果を示すグラフ。

【図３】参考例１の結果を示すグラフ。

【図４】参考例２の結果を示すグラフ。

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】（Ａ）アルカリ可溶性の低分子量キトサ
ンおよび難水溶性薬剤を含有する速放性粒状物と、（Ｂ）アルカリ不溶性の高分子量キトサンおよび難水溶
性薬剤を含有する徐放性粒状物とからなることを特徴と
する薬剤組成物。