DE69322396T2

DE69322396T2 - Steroide enthaltende pharmazeutische Granulate

Info

Publication number: DE69322396T2
Application number: DE69322396T
Authority: DE
Inventors: Jan Hendrik 5345 Hh Oss Dopper; Cornelis Josephus Maria 5404 Ph Uden Van Der Ven
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1992-09-04
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1999-07-29
Anticipated expiration: 2013-12-11
Also published as: US5527543A; EP0657161A1; EP0657161B1; NO306928B1; CA2111320A1; AU672447B2; FI935584A; NO934584L; JPH07196513A; JP3720385B2; DK0657161T3; FI111221B; DE69322396D1; CN1050043C; NO934584D0; GR3029273T3; NZ250443A; AU5239193A; ZA939337B; US5395627A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen im allgemeinen und insbesondere pharmazeutische Granulate und Verfahren zu deren Herstellung.
Verfahren zur Herstellung von Tabletten und anderen festen oder trockenen pharmazeutischen Präparaten sind gut bekannt. Im Standardtext Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, S. 1633-1665 (18. Ausg. 1980, Mack Publ. Co. Easton, PA, USA) ("Remington's"), sind beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen und deren jeweilige Bestandteile beschrieben. Drei Verfahren zur Herstellung von Tabletten schliessen die "Nass-Granulation", "Trocken-Granulation" und direkte Pressverfahren ein.
Zu Nass-Granulationsverfahren gehört das Wägen der Inhaltsstoffe (einschliesslich ein Lösungsmittel), Mischen der Inhaltsstoffe, Granulieren, Feuchtscreenen, Trocknen, Trockenscreenen, mit Gleitmittel versehenen und Pressen der erhaltenen Mischung zu Tabletten. Siehe z. B. belgisches Patent Nr. 773,064. Solche Verfahren ergeben im allgemeinen Tabletten mit adäquater Homogenität.
Nach diesen Verfahren hergestellte Körner eignen sich für, viele medizinische Agenzien, sie sind jedoch überhaupt nicht geeignet bei einer Verwendung von bestimmten medizinischen Agenzien und Anwendungen (z. B. für die Herstellung von Tabletten mit niedrigen Dosen sehr wirksamer Steroide).
Es wurde nachgewiesen, dass gewisse Steroide wie Desogestrel von Tabletten ihre direkte Umgebung übergehen. Wenn der Übergang des Steroids von der Tablette nicht verhindert werden kann, kann die Menge des in der Dosierungseinheit enthaltenen Steroids innerhalb relativ kurzer Zeit unter die festgesetzte Menge fallen.
Die vorliegende Erfindung schafft eine einfache preiswerte und nicht offensichtliche neue Lösung für dieses Problem. Wenn Steroid und Gleitmittel in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden, umfasst das Granulat, das hergestellt werden kann, einen Filmüberzug (oder Matrix), der aus dem genannten Steroid und der Gleitsubstanz besteht. Überraschenderweise verhindert dieser Filmüberzug die Migration. Für Desogestrel werden sehr gute Ergebnisse erhalten, wenn Stearinsäure als Gleitsubstanz verwendet wird. Die Vorteile von Körnern dieser neuen Art (nichtmigrierende Körner) liegen auf der Hand, und solche Körner können leicht von gewöhnlichen im Stand der Technik bekannten Körnern unterschieden werden, indem die Migrationseigenschaften von Desogestrel aus den genannten Körnern gemessen wird.
Zu der Erfindung gehört ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von Körnern, die unter anderem die Fähigkeit haben, Verbindungen wie Desogestrel selbst unter extremen Bedingungen zurückzuhalten. Das Verfahren schliesst ein erstes Vermischen eines Trägermaterials ein, das ein Streckmittel, ein Bindemittel und gegebenenfalls ein Aufschlussmittel umfasst. Das Trägermaterial kann in einem Mixer oder alternativ in einem anderen Behälter hergestellt werden und dann in den Mixer gegeben werden. In einem separaten Behälter werden ein Steroid oder Steroide, Gleitmittel und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird zum Trägermaterial gegeben, das, falls nicht bereits vorhanden, in den Mixer gegeben wird. Das Trägermaterial und die Lösung werden gerührt. Das organische Lösungsmittel wird darin entfernt (z. B. mittels Verdampfung) und das Gemisch weitergerührt, um steroidbeladene Körner zu bilden (d. h. steroidenthaltende Körner).
Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels können die steroidbeladenen Körnern mit einem Fliessverstärker wie kolloides Silikondioxid gemischt werden.
Die erhaltenen Körner sind bemerkenswert homogen, d. h. dass das Steroid oder die Steroide gleichmässig über die Körner verteilt sind. Tabletten, die aus den Körnern hergestellt werden, sind gegen eine Segregation sehr resistent. Das Verfahren führt ausserdem zu einem nicht-klumpenden Arzneimittel. Es brauchen keine mikronisierte Materialien verwendet zu werden, was zu einem einfacheren ökonomischeren Granulationsverfahren führt. Tabletten, die aus den Körnern hergestellt werden, zeigen sehr gute Auflöseraten. Das ganze Verfahren kann relativ einfach in grösserem Rahmen angewendet werden.
In der Erfindung können verschiedene Steroide verwendet werden. Die in den Verbindungen und den Verfahren der Erfindung verwendeten Steroide sind vorzugsweise Östrogene, Progestagene oder beides. Das Verfahren ist insbesondere im Zusammenhang mit apolaren Steroiden von Interesse.
Zu den in der Erfindung verwendeten Progestagenen gehören apolare Progestagene. Insbesondere bevorzugt ist Desogestrel.
Beispiele bevorzugter Östrogene schliessen Ethinylestradiol, Mestranol und 17-α-Ethinylestradiol-3-methylether, Ethylestranol und andere Verbindungen mit östrogener Wirkung ein.
Die Körner gemäss der Erfindung werden a) aus einem das Trägermaterial überziehenden Film und vorzugsweise b) einem Trägermaterial, das ein Streckmittel und ein Bindemittel umfasst, hergestellt. Der Filmüberzug besteht wenigstens aus Desogestrel und einer über das Trägermaterial verteilten Gleitsubstanz. Die Körner und die aus ihnen hergestellten pharmazeutischen Dosierungseinheiten verhindern den Austritt der Verbindung aus der Dosiereinheit. Der Begriff "Austritt" wie er hier verwendet wird, schliesst jeden Prozess ein, in dem die Verbindung die Dosierungseinheit vorzeitig verlässt.
Desogestrel enthaltende Körner, die gemäss der Erfindung hergestellt wurden, haben die Eigenschaft, mehr als 90%, vor zugsweise 95%, und noch bevorzugter 97% des Desogestrels zurückzuhalten, wenn sie 72 Stunden bei einem Druck von 150 mbar und einer Temperatur von 70ºC gelagert werden.
Die Körner werden vorzugsweise verwendet, um eine stabile feste pharmazeutische Einheit zu bilden wie beispielsweise eine Tablette, Kapsel, Pille, Dragee oder Puder. Eine überzogene bikonvexe Tablette ist zurzeit die bevorzugteste Dosierungseinheit. Tabletten, die mit Desogestrel enthaltenden Körner hergestellt wurden, haben die Eigenschaft, mehr als 90%, vorzugsweise mehr als 95% und noch bevorzugter mehr als 95% des Desogestrels zurückzubehalten, wenn sie über 72 Stunden bei einem Druck von 150 mbar und einer Temperatur von 70ºC gelagert werden.
Der Begriff "Dosierungseinheit" oder "pharmazeutische Dosierungseinheit" bezieht sich im allgemeinen auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als einzelne Dosierungseinheiten für Menschen oder Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material (z. B. Östrogen oder Progestagen) enthält, die so berechnet ist, dass die gewünschte Wirkung erzielt wird. Beispiele solcher Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln, Puder und Pillen.
Verfahren und Zusammensetzungen für die Herstellung verschiedener Dosierungseinheiten unter Verwendung von Körnern sind dem Fachuran bekannt. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen unter Verwendung von Körnern sind zum Beispiel in Remington's auf den Seiten 1633 bis 1665 beschrieben. Verfahren zum Überziehen von pharmazeutischen Dosierunseinheiten werden auf den Seiten 1666 bis 1675 der Referenz beschrieben.
Die Konzentration des Steroids oder der Steroide, die in den Körnern eingeschlossen sind, - und gegebenenfalls die Dosierungseinheit - wird selbsverständlich von der Stärke des spezifischen Steroids abhängen, seiner beabsichtigten Verwendung und der sich ergebenden Masse der Dosierungseinheit. Die Menge des Steroids oder der Steroide, die in einer Dosierungseinheit verwendet werden, wird dem Fachmann bekannt sein.
Ein Trägermaterial gemäss der Erfindung ist typischerweise ein Basiskorn, das ein Streck- und ein Bindemittel enthält. Vorzugsweise wird der Träger auch ein Aufschlussmittel enthalten.
Streckmittel oder "Füllexcipenten" sind Agenzien, die den Dosierungseinheiten zugegeben werden, um die Masse der Körner und die daraus resultiernede Masse der Dosierungseinheiten zu erhöhen. Das in dieser Hinsicht bevorzugte Streckmittel ist Lactose. Andere Streckmittel schliessen Manitol, Sorbitol, Zellulose, Xylit, Dextrose, Fructose, Kalziumphosphat, NaCa- PO&sub4;, Saccharose und Mischungen davon ein. Das Streckmittel wird typischerweise 70 bis 95 Gewichtsprozent der resultierenden steroidbeladenen Körner ausmachen.
Bindemittel sind Agenzien, die verwendet werden, um den Körnern kohäsive Eigenschaften zu verleihen, was in physikalisch stabileren Dosierungseinheiten resultiert und schliessen Hydroxypropylzellulose, Amylopectin, Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose, Gelatine und auf Stärke basierende Bindemittel ein. Das bevorzugte, in der Erfindung zu verwendende Bindemittel ist Povidon (Polyvinylpyrrolidon). Das Bindemittel wird typischerweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent der resultierenden steroidbeladenen Körner ausmachen.
Das Aufschlussmittel oder "Auflöser" sind Substanzen oder Mischungen von Substanzen, die einer Tablette zugegeben werden, um ihren Aufschluss oder ihre Auflösung nach der Verabreichung zu erleichtern. Typischerweise sind solche Agenzien modifizierte oder unmodifizierte Stärke, Tone, vernetztes PVP, modifizierte oder unmodifizierte Zellulosen, Gummi oder Algine. Die zur Zeit am meisten bevorzugten Agenzien sind Maisstärke, Kartoffelstärke, und Weizenstärke. Aufschlussmittel machen typischerweise 5 bis 15 Gewichtsprozent der resultierenden Körner aus.
Der Träger kann in einem Mixer hergestellt werden. Dies vermeidet unnötige Verarbeitungschritte, wie das Überführen des Trägers in den Mixer und verhindert auch mögliche Vergeudung. Der Träger wird jedoch vorzugsweise in einem Flüssigbettgranulator hergestellt und dann später dem Mixer zum Beladen mit Steroid zugegeben.
Mixer, die für die Erfindung verwendet werden, sind käuflich erhältlich und sind in der Lage die trockenen Inhaltsstoffe mit dem organischen, das oder die Steroide enthaltenden Lösungsmittel zu mischen oder verrühren. Vakuum-Mixer, die gegenüber der Aussenumgebung geschlossen sind, werden aus Sicherheitsgründen für die Arbeiter und aus Umweltgründen bevorzugt, da das Lösungsmittel nicht in die Atmosphäre abgegeben wird und zur Wiederverwendung gesammelt werden kann. Vakuum-Mixer sind wie allgemeine Mixer, ausser, dass sie typischerweise eine Hitzeummantelung und Vakuumanschlüsse besitzen. Der Aufbau eines Vakuums in der Mischumgebung erlaubt kürzere Trocknungszeiten, niedrigere Trocknungstemperaturen und der Ausschluss von Sauerstoff aus dem Mischungsprozess kann für Drogen nützlich sein, die sauerstoff- oder hitzeempfindlich sind.
Die "nasse" Portion, die dem Trägermaterial zugegeben wird, wird vorzugsweise aus dem Steroid oder den Steroiden, einem Antioxidationsmittel und einem Gleitmittel bestehen, die alle in einem organischen Lösungsmittel gelöst sind.
Gleitmittel sind Agenzien, die die Durchlaufgeschwindigkeit der Tablettengranulierung erhöhen, Adhäsion des Tablettenmaterials an der Oberflächen der Düsen und Stempel verhindern, Reibung zwischen den Partikeln verhindern und den Ausstoss der Tabletten aus dem Düseninnenraum zu erleichtern. Allgemein verwendete Gleitmittel sind Talk, langkettige Fettsäu ren, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglykol, Palmitinsäure und gehärtete Pflanzenöle. Das zur Zeit für die Erfindung am meisten bevorzugte Gleitmittel ist Stearinsäure oder chemisch verwandte Fettsäuren wie Palmitinsäure. Das Gleitmittel wird typischerweise 0,25 bis 3 Gewichtsprozent der resultierenden Körner ausmachen.
Organische Lösungsmittel, die in der Erfindung verwendet werden, sind vorzugsweise solche, die einen ausreichend niedrigen Siedepunkt bei den im Vakuummischer erreichbaren Drücken haben, um während des Verfahrens verdampfen zu können. Diese schliessen Aceton, Dichlormethan, Ethanol, Methanol, Isopropanol und Mischungen davon ein. Das Bindemittel muss in dem organischen Lösungsmittel nicht sehr gut lösbar sein.
Um das Steroid oder die Steroide, das Gleitmittel und Antioxidationsmittel zu lösen und den Träger ausreichend zu befeuchten, ohne das die Fliesseigenschaften beeinträchtigt werden, wird eine ausreichende Menge des organischen Lösungsmittels verwendet. Die Menge des in dem Verfahren verwendeten Lösungsmittel wird daher von der Stärke und den Löslichkeitseigenschaften des speziellen Steroids oder der Steroide in dem speziellen Lösungsmittel, der Löslichkeit der anderen Komponenten in dem Lösungsmittel und der Chargengrösse des zu befeuchtenden Trägermaterials abhängen. Das organische Lösungsmittel wird typischerweise 5 bis 20 Gewichtsprozent der Mischung aus Lösung und Träger ausmachen.
Das organische Lösungsmittel wird vorzugsweise auf eine Temperatur vorerhitzt, die niedriger als sein Siedepunkt ist. Dieses Vorerhitzen erhöht die Geschwindigkeit der Auflösung des Gleitmittels, des Antioxidationsmittels und des Steroids oder der Steroide in dem Lösungsmittel; resultiert in einer besseren Verteilung der Komponenten über den Träger; und vereinfacht das Entfernen des Lösungsmittels von den Körnern. Das Erhitzen des Lösungsmittels, das das Steroid und Gleit mittel enthält, wird vorzugsweise auch während seinem Transfer in den Mixer aufrechterhalten.
Der Träger kann ebenfalls vor Zugabe des nassen Anteils vorerhitzt werden, um die Zeit zu verkürzen, die zum Verdampfen des Lösungsmittels notwendig ist.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels, wird vorzugsweise ein Fliessverstärker mit den drogenbeladenen Körnern gemischt. Der Fliessverstärker (z. B. kolloidales Silikondioxid) verhindert ein Verklumpen der Körner. Fliessverstärker werden typischerweise 0,1 bis 3 Gewichtsprozent der resultierenden Mischung ausmachen. Die Verwendung anderer konventioneller Additive oder "weiterer Excipienten", z. B. Farbstoffe, Stabilisatoren oder Antioxidationsmittel wird in Betracht gezogen. Stabilisatoren, wie EDTA, Polyethylenglykol (PEG) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) kann ebenfalls, falls erwünscht, mit eingeschlossen werden. Das für die Verwendung in der Erfindung gegenwärtig am meisten bevorzugten Antioxidationsmittel ist dl-α-Tocopherol. Andere medizinische Agenzien (z. B. 17-β-Estradiol) können ebenfalls in die Formulierung eingeschlossen werden.
Die Körner können dann mittels dem Fachmann bekannten Verfahren tablettiert oder einkapselt werden. Tabletten aus Körnern gemäss der Erfindung erlauben einen weit geringeren Austritt von Desogestrel aus den Tabletten als gemäss dem Stand der Technik hergestellte Tabletten, die Desogestrel enthalten. Die Erfindung wird weiter durch die Referenz auf die folgenden veranschaulichenden Beispiele erläutert:

BEISPIEL I

Dosierungseinheiten (Tabletten), enthaltend:

Excipienten:

Desogestrel 150 ug
EE 30 ug
PVP 2,4 mg
Stearinsäure 0,8 mg
Maisstärke 6,5 mg
kolloidales SiO&sub2; 0,8 mg
dl-α-Tocopherol 0,08 mg
Lactose 100 M 67,74 mg
wurden durch das folgende Verfahren hergestellt.
Die Tabletten wurden gemacht, indem zunächst das Trägermaterial hergestellt wurde. In einem Vakuum-Mixer wurden 4880 g Trägerkomponenten (87% Lactose, 10% Maisstärke und 3% PCP) gegeben. Die Komponenten wurden gemischt und auf 35ºC erhitzt. In einem separaten Behälter wurden Desogestrel (11,54 g), Ethinylestradiol (2,31 g), Stearinsäure (50,0 g), dl-α- Tocopherol (6,17 g) in 350 ml Aceton, das auf 45ºC vorerhitzt wurde, gelöst. Diese Lösung wurde dann mit dem Trägermaterial in einem Vakuummixer (auf 100 mbar gehalten) gemischt. Das Becherglas, das die Acetonlösung enthielt, wurde dann mit Aceton gespült und die Waschlösung in den Mixer überführt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, die Masse auf 45ºC, einer Manteltemperatur von 47ºC entsprechend, erhitzt. Das Rühren wurde gestoppt und die Masse auf 15ºC abkühlen gelassen. Das Vakuum wurde schrittweise auf weniger als 25 mbar angepasst und die Masse auf eine Temperatur von 45ºC während ständigem Rühren, um das Aceton zu verdampfen, erhitzt. Die Mischung wurde dann ohne Erhitzen weiter gerührt, bis die Masse eine Temperatur von 20ºC unter Bildung drogenbeladener Körner erreicht hatte.
50 g kolloidales SiO&sub2; wurde dann in den Mixer überführt.
Die resultierende Mischung wurde auf einer Rotationspresse zu bikonvexen Tabletten gepresst. Das Tablettengewicht wurde auf 65 mg eingestellt.

BEISPIEL II

Die Körner und Tabletten von Beispiel I wurden mit den folgenden Tabletten verglichen, die jeweils enthielten:

Desogestrel (mikronisiert) 150 ug
EE (mikronisiert) 30 ug
25 Na-Stärkeglykolat 1,2 mg
kolloidales SiO&sub2; 0,9 mg
Mg-Stearat 0,3 mg
sprühgetrocknete Lactose
(Pharmatose DCL-11) qsad 60,0 mg
Diese Tabletten wurden zuerst durch Trockenmischen von Desgestrel und EE mit anteilsmässigen Mengen sprühgetrockneter Lactose ungefähr 3 Minuten gemischt. Die anderen Inhaltsstoffe wurden dann ebenfalls mit der Mischung ungefähr 5 Minuten gemischt. Die Mischung wurde dann durch direktes Pressen tablettiert.
Die Tabletten wurden verschiedenen Bedingungen ausgesetzt, in denen der Austritt der Droge aus dem Korn oder der Tablette mit den folgenden Ergebnissen gemessen werden konnte:

A. Austritt aus der Dosierungseinheit

Gegenstand restliche Gewichtsprozente

BEISPIEL I

Körner 97
Tabletten 98

BEISPIEL II

Körner 67
Tabletten 87
Bedingungen: 72 Stunden Lagerung bei einem Druck von 150 mbar und einer Temperatur von 70ºC.

B Übergang auf das Verpackungsmaterial

Die Tabletten des Beispiels II und die Tabletten des Beispiels I wurden überzogen mit:
Hydroxypropylmethyl-cellulose E 15 0,74 mg
PEG 400 0,15 mg
Talk 0,19 mg
Titandioxid 0,11 mg
entmineralisiertes H&sub2;O auf 15 ul
Beide Tablettensets wurden in PVC/Aluminiumfolienpackungen verpackt und einem Test unterzogen, um das Ausmass des Übergangs von Desogestrel aus den überzogenen Tabletten in das Verpackungsmaterial zu testen.
Tabletten, die gemäss Beispiel I hergestellt und überzogen wurden, verloren selbst nach 19 Monaten Aufbewahrung bei 32ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 70% weniger as 0,5% ihres gesamten Steroidanteils an das umgebende PVC-Material. Im Gegensatz dazu zeigten die überzogenen Tabletten, die gemäss Beispiel II hergestellt wurden, einen Übergang von 12,4% auf das Verpackungsmaterial nach nur 6 Monaten bei 37ºC und relativer Umgebungsfeuchtigkeit und 16,2% nach 6 Monaten bei 37ºC und 95% relativer Feuchtigkeit. Überraschenderweise hat selbst das Überziehen der Dosierungseinheit eine Migration des Desogestrels nicht verhindern können.

BEISPIEL III

Uniformität der Inhaltstoffe

Die Uniformität des Inhalts von Desogestrel und EE in den gemäss Beispiel I hergestellten Tabletten wurde bestimmt und zeigte relative Standardabweichungen von ungefähr 1% (0,5 bis 1,5%), was eine ausgezeichnete Homogenität der Steroide in den Tabletten zeigte.

BEISPIEL IV

Segregationsstabilität

Eine Granulatprobe wurde gemäss Beispiel I unter Verwendung der folgenden Siebe gesiebt: -0, 75, 90, 150, 300 und 500 um. Aus den verschiedenen Partikelbereichen wurde der Inhalt ebenso wie der Gewichtsanteil der aktiven Inhaltsstoffe bestimmt. Das Entmischungspotential (DP %) wurde unter Verwendung der folgenden Formel für die Probe bestimmt:
worin pi der Anteil der Droge ist, der mit wi Gewichtsprozent der Mischung in der Siebfraktion i assoziiert ist. Der mittlere Inhalt wurde bestimmt durch:
Das berechnete Entmischungspotential für Ethinylestradiol und Desogestrel betrug 8,17% EE und 8,42% Desogestrel, beide gut unter dem Sicherheitslimit von 10% und eine hohe Stabilität gegenüber einer Segregation anzeigend, was die hohe Uniformität der Inhaltsstoffe, die in Beispiel III gezeigt wurde, erklärt.

BEISPIEL V

Kapseln wurden hergestellt, indem der "Excipienten"-Anteil von Beispiel I in Kapseln eingeschlossen wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von steroidbeladenen Körnern, umfassend:

a) Lösen eines Steroids und einer Gleitsubstanz in einer ausreichenden Menge eines organischen Lösungsmittels, um eine Lösung zu bilden;

b) Mischen der Lösung mit einem Trägermaterial, das eine Lösung und ein Bindemittel umfasst, wodurch ein Gemisch der Lösung und des Trägermaterials gebildet wird; und

c) Entfernen des organischen Lösungsmittels aus dem Gemisch, während das Gemisch vermischt wird, um steroidbeladene Körner zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das genannte organische Lösungsmittel in einem Vakuum-Mischer entfernt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das genannte Steroid Desogestrel ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das genannte Gleitmittel Stearinsäure ist.

5. Korn, das gemäss Anspruch 1 erhältlich ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosiereinheit, dadurch gekennzeichnet, dass es einen ein Steroid und eine Gleitsubstanz umfassenden Filmüberzug enthält.

6. Korn nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es Desogestrel und Stearinsäure umfasst und dadurch, dass es bei einem Druck von 150 mbar und einer Temperatur von 70ºC über 72 Stunden 90% des Desogestrels im genannten Korn zurückhält.

7. Korn nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass es

a) ein Trägermaterial, das Laktose, Polyvinylpyrrolidon und ein Aufschlussmittel umfasst,

b) einen das genannte Trägermaterial beschichtenden Film, welcher Desogestrel und Stearinsäure enthält, umfasst.

8. Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Korn nach einem der Ansprüche 5 bis 7 umfasst.