DE69307977T2 - Stabilisierte Derivate von Vitamin D2 und D3 enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Stabilisierte Derivate von Vitamin D2 und D3 enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

    GEBIET UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine aus pharmazeutisch aktiven Derivaten von Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3; ausgewahlte aktive Komponente enthalten.
  • Derivate von Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3;, welche zumindest die Aktivität ihrer nichtderivatisierten Precursor besitzen, sind als nützlich in der Medizin gefunden werden, z.B. erhöhen sie das Serumcalcium-Niveau, inhibieren das Parathyroidhormon und beeinflussen die Knochenbildung; sie können auch die Proliferation von Psoriasis- und gewissen Krebszellen inhibieren. Insbesondere werden sie zur Behandlung von Symptomen, wie chronische Nierenerkrankung, Hypoparathyreose, Vitamin-D- resistente Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose und Psoriasis, verwendet.
  • Solche Derivate haben jedoch den Nachteil einer geringen Stabilität unter gewöhnlichen Lagerungsbedingungen. Darüber hinaus ist Kühlung, Schutz gegen chemisch wirksame Strahlung und Ersatz der Umgebungsatmosphäre nicht zufriedenstellend als ein Mittel zur Stabilisierung gefunden worden und sie sind oft teuer. Als Folge davon sind daher verschiedene Stabilisierungsverfahren vorgeschlagen worden. So lehrt beispielhaft die EP-A-41 3 828 die Dispergierung des aktiven Bestandteils in einem Exzipienten, der leicht löslich in einem organischen Lösungsmiftel und einer basischen Substanz ist. Die EP-A-387 808 verwendet einen aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylzellulose ausgewählten Stabilisator, während die JP-A-258722/91 Zusammensetzungen offenbart, die kristalline Cellulose und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) oder butyliertes Hydroxyanisol (BHA) als Antioxidationsmittel enthält. Die JP-A-0741 23/92 offenbart Zusammensetzungen, die aktive Formen des Vitamin D&sub3; und Gelatine in der gleichen Phase enthält; in einem Beispiel einer Flüssigphasenzusammensetzung lag auch ein mit Polyoxyethylen gehärtetes Castorölderivat vor.
  • Alle diese beispielhaften festen pharmazeutischen Zusammensetzungen zeigen eine unzureichende Stabilität bei erhöhten Temperaturen oder/und Feuchtigkeiten. Als Folge davon besteht eine große Notwendigkeit für verbesserte stabilisierte feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die die vorstehend genannten Bestandteile enthalten.
  • Feste Vitamin-D enthaltende Zusammensetzungen sind ebenfalls in der WO-A-92 09 271 und WO-A-91 16 899 beschrieben, welche ledoch die Verwendung von HPMC oder Mannit als Stabilisator erfordern.
  • Aus diesem Grund ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, feste pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine aus den pharmazeutisch aktiven Derivaten des Vitamin D&sub2; und D&sub3; ausgewählte Komponente enthalten, welche eine verbesserte Stabilität über einen verlängerten Zeitraum zeigen. Andere Aufgaben der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher eine feste pharmazeutische Zusammensetzung bereit, bestehend im wesentlichen aus:
  • (a) zumindest einer aus pharmazeutisch aktiven Derivaten des Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3; ausgewählten aktiven Komponente,
  • (b) zumindest einem aus butyliertem Hydroxytoluol (BHT, butyliertem Hydroxyanisol (BHA), Vitamin E, Propylgallat, β-Carotin und Ascorbinsäure ausgewählten pharmazeutisch annehmbaren Antioxidationsmittel,
  • (c) zumindest einem aus Polyethylenglykolen Polyethylenglykolethern, Polyethylenglykolestern, polyoxyethyliertem Castoröl, polyoxyethyliertem hydrogeniertem Castoröl, polyoxyethylierten Sorbitanfettsäureestern und polyoxyethylierten Glycerinfettsäureestern ausgewählten pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylstabilisator, und
  • (d) zumindest einem aus Lactose, Sorbit und Calciumphosphat ausgewählten festen pharmazeutischen Exzipienten oder Träger in einer ausreichenden Menge, um der Zusammensetzung die Eigenschaften einen Feststoffes zu verleihen.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem vorstehenden Abschnitt bereit, das die aufeinanderfolgenden Schritte: (i) Lösen der Komponenten (a) und (b) in einem Lösungsmittel, (ii) gründliches Mischen der in Stufe (i) gebildeten Lösung mit Komponente (c) und mit Komponente (d) und (iii) Entfernung des Lösungsmittels umfaßt.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das gerade beschriebene Erzeugnis des Verfahrens kann, falls gewünscht, granuliert sein, wobei das Granulat dann in einer aus Tabletten, Sachets und Gelantinekapseln (z.B. Hartgelatinekapseln) ausgewählten Dosisform aufgebaut sein kann. Ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat kann bei jedem gewünschten Stadium zugesetzt werden. Es ist anzumerken, daß in einer alternativen Ausführungsform das Produkt des vorstehenden Verfahrens nicht granuliert werden muß, aber als ein gleichförmiges trockenes Pulver erhalten werden kann, welches anschließend, falls gewünscht, mit dem Schmiermittel vermischt und anschließend in die vorstehend spezifizierten Dosisformen überführt werden kann. Um eine vorzeitige Verschlechterung der Zusammensetzung zu vermeiden, ist es bevorzugt, das Lösungsmittel unter milden Bedingungen, z.B. bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer Inertatmosphäre (wie Stickstoff) oder in einem Vakuum zu entfernen.
  • Zur Zeit bevorzugte Bestandteile der festen pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung sind:
  • (a) 1α-Hydroxycholecalciferol (1α-(OH)D&sub3;), 24-Hydroxycholecalciferol (24- (OH)D&sub3;), 25-Hydroxycholecalciferol (25-(OH)D&sub3;), 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 1α,24-Dihydroxycholecaciferol (1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;), 24,25-Dihydroxycholecalciferol (24,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 1,24,25-Trihydroxycholecalciferol (1,24,25- (OH)&sub3;D&sub3;), 1α-Hydroxyergocalciferol (1α-(OH)D&sub2;) und 1α,25-Dihydroxyergocalciferol (1α,25(OH)&sub2;D&sub2;);
  • (b) butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Vitamin E, Propylgallat, β-Carotin und Ascorbinsäure;
  • (c) Polyethylenglykole, Polyethylenglykolether, Polyethylenglykolester, polyoxyethyliertes Castoröl, polyoxyethyliertes hydrogeniertes Castoröl (z. B. Cremophor RH der BASF AG); polyoxyethylierte Sorbitanfettsäureester und polyoxyethylierte Glycerinfettsäureester;
  • (d) Lactose, Sorbit und Calciumphosphat.
  • Hinsichtlich der Verhältnisse der Bestandteile, welche in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist es klar, daß die Verwendung eines pharmazeutischen Exzipienten oder Trägers herkömmlich ist, die Verhältnisse, in welchen er verwendet wird, falls gewünscht, in der vorliegenden Erfindung ebenfalls herkömmlich sind. Die wesentlichen Bestandteile (a), (b) und (c) können in Verhältnissen verwendet werden, welche innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden können.
  • Der in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für eine beabsichtigte direkte therapeutische Anwendung (in der gewöhnlichen Dosisform) verwendete aktive Bestandteil (a) kann in einer Menge innerhalb des Bereichs von z.B.
  • 0,0000025 bis 5.0 Gew.-%, aber gewöhnlicherweise 0,0005 bis 1,0 Gew.-% vorliegen. Es ist jedoch ebenfalls innerhalb der Betrachtungsweise der vorliegenden Erfindung, daß die Zusammensetzungen in der Form von Konzentraten des aktiven Bestandteils vor der Zubereitung der Enddosisform sein können, wobei in diesem Fall bis zu 25 oder sogar bis zu 50 Gew.-% des Bestandteils (a) vorliegen können.
  • Der Antioxidationsmittelbestandteil (b) kann in einer Menge innerhalb des Bereichs von z.B. 0,0000025 bis 10,0 Gew.-%, aber gewöhnlicherweise 0,0025 bis 1,0 Gew.- % vorliegen. Wie es sicher im pharmazeutischen Stand der Technik bekannt ist, wird die Menge des verwendeten Antioxidationsmittels ebenfalls die relative Toxizität eines besonderen Antioxidationsmittels berücksichtigen.
  • Der Polyoxyalkylstabilisator, Bestandteil (c), kann in einer Menge innerhalb des Bereichs von z.B. 0,01 bis 50 Gew.-% in einer für die therapeutische Verabreichung beabsichtigten Zusammensetzung vorliegen. In diesem Zusammenhang wird auf die nachfolgenden Beispiele bezug genommen, in welchen die Menge des Bestandteils (c) zwischen 3 und mehr als 21 Gew.-% der Geamtzusammensetzung variiert. Wie jedoch ebenfalls in den Beispielen zu sehen ist, kann das Verhältnis des Bestandteils (c) 100 % erreichen, wenn der Bestandteil (d) ausgelassen wird.
  • Es ist im Augenblick bevorzugt, daß die Zusammensetzungen (in Gew.-%) 0,00003 bis 0,8 % (a), 0,01 bis 0,1 % (b) und 0,03 bis 30 % (c) enthalten. In anderen Worten, gemäß einer jetzt bevorzugten Ausführungsform liegen die relativen Gewichtsverhältnisbereiche der Bestandteile (a), (b) und (c) bei 0,00003 bis 0,8 (a) : 0,01 bis 0,1(b) : 0,03 bis 30 (c) unabhängig davon, ob Bestandteil (d) vorliegt.
  • Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden nicht-beschränkenden Beispiele näher erläutert.
    • BEISPIEL 1
  • Butyliertes Hydroxyanisol (557mg) und 1α-OH-D&sub3; (5,1 mg) wurden in Ethanol (300 g) gelöst. Die Lösung wurde während 20 min mit Sorbit (1,8 kg) und polyoxyethyliertem hydrogeniertem Castoröl (55,69 g) in einem Hochgeschwindigkeitsmischer gemischt, wobei die Restethanollösung in dem Mischer mit zusätzlichen 50 g Ethanol gewaschen wurde. Die erhaltene nasse Masse wurde entfernt und in Schalen unter Vakuum mit einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur getrocknet, um trockene Körnchen zu ergeben, welche gefiltert (30 mesh) und mit Magnesiumstearat (4,64 g) gemischt wurden. Diese Körnchen können durch herkömmliche Verfahren in Sachets oder Hartgelatinekapseln gepackt oder in Tabletten gepreßt werden. Das Produkt enthielt die Bestandteile in den nachfolgenden Gew.-%:
  • polyoxyethyliertes hydrogeniertes Castoröl 2,99 %
  • 1α-OH-D&sub3; 0,00027%
  • butyliertes Hydroxyanisol 0,0299 %
  • Sorbit 96,73 %
  • Magnesiumstearat 0,25 %
  • Die Beispiele 2 bis 5 wurden ähnlich (ausgenommen wo angezeigt) durchgeführt, die aber die Bestandteile wie nachfolgend beschrieben in Gew.-% enthielten.
    • BEISPIEL 2
  • In diesem Beispiel werden die Lactose und Magnesiumstearat vor dem Trocknungsschritt ausgelassen. Das lactose- und magnesiumstearatfreie Produkt wird anschließend mit diesen zwei Bestandteilen vor dem Tablettieren gründlich gemischt.
  • Polethylenglykol 6000 21,25 %
  • 24,25(OH)&sub2;D&sub3; 0,011 %
  • butyliertes Hydroxyanisol 0,004 %
  • Lactose 78,47%
  • Magnesiumstearat 0,25 %
    • BEISPIEL 3
  • polyoxyethyliertes hydrogeniertes Castoröl 3,0 %
  • 24,25(OH)&sub2;D&sub3; 0,088 %
  • butyliertes Hydroxyanisol 0,03 %
  • Sorbit 96,63 %
  • Magnesiumstearat 0,25 %
    • BEISPIEL 4
  • polyoxyethyliertes hydrogeniertes Castoröl 3,0 %
  • 24,25(OH)&sub2;D&sub3; 0,01 %
  • butyliertes Hydroxyanisol 0,03 %
  • Sorbit 96,71 %
  • Magnesiumstearat 0,25 %
    • BEISPIEL 5
  • polyoxyethyliertes hydrogeniertes Castoröl (Cremophor RH40) 4,0 %
  • 1α-OH-D&sub3; 0,000373 %
  • butyliertes Hydroxyanisol 0,03 %
  • Sorbit 95,96%
    • STABILITÄTSTEST
  • Die beispielhaften festen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Tablettenform wurden bei 40ºC und 75 % relativer Feuchtigkeit gelagert. Die Prüfung des aktiven Bestandteils in monatlichen Intervallen ergab die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentsatz der Anfangsprüfung.
  • Die ausgezeichneten vorstehend genannten Ergebnisse der Stabilitätstests der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden mit dem vorstehend genannten Stand der Technik verglichen, was wie folgt zusammengefaßt werden kann, woraus es auch festzustellen ist, daß keine Ergebnisse für einen Zeitraum länger als einen Monat angegeben sind.
  • EP 413 828A: Bei 40ºC und 75 % relativer Feuchtigkeit (wie in den vorliegenden Stabilitätstests) ergab die Prüfung 95 bis 100 % nach 7 Tagen, 93 bis 99 % nach 14 Tagen und 91 bis 94 % nach 30 Tagen.
  • EP 387 808A: Bei 50ºC ergab die Prüfung 98,0 bis 98,8 % nach zwei Wochen und 95,7 bis 97,5 % nach vier Wochen.
  • JP 258722/91: Nach einem Monat bei 40ºC ergab die Prüfung 97,82 oder 97,18 % Vitamin D&sub3;, was nicht direkt vergleichbar mit den vorliegenden aktiven Verbindungen ist (Daten bei dem beispielhaften 1α-OH-D&sub3; liegen nicht vor).
  • JP 074 23/92: Nach 7 und 14 Tagen bei 60ºC wurde eine flüssige Zusammensetzung mit 95,4 oder 81,7 % 1α-OH-D&sub3; geprüft.

Claims (10)

1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus:
(a) zumindest einer aus pharmazeutisch aktiven Derivaten des Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3; ausgewählten aktiven Komponente,
(b) zumindest einem aus butyliertem Hydroxytoluol (BHT), butyliertem Hydroxyanisol (BHA), Vitamin E, Propylgallat, β-Carotin und Ascorbinsäure ausgewählten pharmazeutisch annehmbaren Antioxidationsmittel,
(c) zumindest einem aus Polyethylenglykolen, Polyethylenglykolethern, Polyethylenglykolestern, polyoxyethyliertem Castoröl, polyoxyethyliertem hydrogeniertem Castoröl, polyoxyethylierten Sorbitanfettsäureestern und polyoxyethylierten Glycerinfettsäureestern ausgewählten pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylstabilisator, und
(d) zumindest einem aus Lactose, Sorbit und Calciumphosphat ausgewählten festen pharmazeutischen Exzipienten oder Träger in einer ausreichenden Menge, um der Zusammensetzung die Eigenschaften eines Feststoffes zu verleihen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch aktive Derivat des Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3; aus 1α-Hydroxycholecalciferol, 24-Hydroxycholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol, 1α,25-Dihydroxycholecalciferol, 1α,24-Dihydroxycholecalciferol, 24,25-Dihydroxycholecalciferol, 1,24,25-Trihydroxycholecalciferol, 1α-Hydroxyergocalciferol und 1α,25-Dihydroxyergocalciferol ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch aktive Derivat des Vitamin D&sub2; und Vitamin D&sub3; aus 1α-Hydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung zusätzlich ein Schmiermittel enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Schmiermittel aus Magnesiumstearat und Calciumstearat ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die relativen Gewichtsverhältnisbereiche der Komponenten (a), (b) und (c) jeweils
0,00003 bis 0,8 der Komponente (a),
0,01 bis 0,1 der Komponente (b),
0,03 bis 30 der Komponente (c)
sind.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung in einer aus der Pulverform und der granulierten Form ausgewählten Form ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung in einer aus Tabletten, Sachets und Gelatinekapseln ausgewählten Dosisform aufgebaut ist.
9. Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, das die aufeinanderfolgenden Schritte:
(i) Lösen der Komponenten (a) und (b) in einem Lösungsmittel,
(ii) gründliches Mischen der in Stufe (i) gebildeten Lösung mit Komponente (c) und mit Komponente (d) und
(iii) Entfernung des Lösungsmittels
umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin Schritt (iii) bei Raumtemperatur in einer Inertatmosphäre oder einem Vakuum durchgeführt wird.
DE69307977T 1992-09-18 1993-09-03 Stabilisierte Derivate von Vitamin D2 und D3 enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Lifetime DE69307977T2 (de)

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