DE3152519C2

DE3152519C2 - Neues Fenofibrat-Fertigpr{parat mit verz¦gerter Wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE3152519C2
Application number: DE19813152519
Authority: DE
Inventors: Claude Laruelle
Original assignee: DESHORS SA
Current assignee: DESHORS SA
Priority date: 1980-11-19
Filing date: 1981-11-18
Publication date: 1990-11-22
Anticipated expiration: 2001-11-19
Also published as: DE3152519T1; WO1982001649A1; ATA906481A; EP0065531A1; AT387517B; FR2494112A1; BE891129A; NL8120434A; IT1144948B; IT8125185A0; FR2494112B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, insbesondere ein neues Fenofibrat-Fertigpräparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, das eine Wirkstoffschicht mit Bindemitteln und eine wasserdurchlässige poröse Ummantelung aufweist.

Bei dem Handelsprodukt Fenofibrat handelt es sich um das Isopropyl-p-(4-chlorobenzoyl)phenoxy-isobutyrat.

Der hier verwendete Ausdruck "Fenofibrat und seine Derivate" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:
R₁ eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere CH₃-Gruppen, CF₃-Gruppen oder Halogenatome (insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome) substituiert sein kann;
R₂ und R₃ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom), eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine CF₃-, SCH₃-, SOCH₃-, SO₂CH₃- oder OH-Gruppe und
Y eine OH-Gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine NR₄R₅-Gruppe, eine NHCH₂CH₂-NR₄R₅-Gruppe oder eine O-Alkylen-NR₄R₅- Gruppe, wobei das Alkylen vorzugsweise 2 bis 6 identische oder verschiedene Kohlenstoff-R₄- und -R₅-Atome aufweist, die jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, sowie eine C₁-C₅-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine C₅-C₆-Cycloalkylgruppe, und eine Arylgruppe oder eine am aromatischen Rest durch ein oder mehrere Halogenatome, Methyl- oder CF₃-Gruppen substituierte Arylgruppe, wobei R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, entweder eine 5- bis 7gliedrige N-heterocyclische Gruppe, die N, O oder S als ein substituierbares zweites Heteroatom enthalten kann, oder einen von Lysin bzw. Cystein abgeleiteten Amidrest bedeuten.

Der hier verwendete Ausdruck "Fenofibrat und seine Derivate" umfaßt auch die Additionssalze pharmazeutisch akzeptabler Säuren der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I).

Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze sind bereits bekannt und in FR-A-20 35 821 sowie im Zusatz FR-A-21 57 853 beschrieben. Fenofibrat stellt bekanntlich einen Wirkstoff zur Behandlung der Hyperlipidämie, der Hypercholesterinämie und der endogenen Hyperlipämie dar. Zu diesem Zwecke wird er an Menschen in einer täglichen Dosis von 300 bis 400 mg Fenofibrat verabreicht, die zu einer Verminderung der Cholesterinämie um 20 bis 25% und einer Verringerung der Lipämie um 40 bis 50% führt. Diese ausgeprägte Wirkung tritt ab dem ersten Behandlungsmonat ein und hält noch 30 Behandlungsmonate an.

Aufgrund ihrer Häufigkeit (4 bis 5% der Bevölkerung) und ihrer Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose tragen Hyperlipidämien in bedeutendem Maße zur Erhöhung des statistischen Risikos bei Gefäßerkrankungen, insbesondere Coronarerkrankungen, bei.

Die bisher angewendete Behandlung der Hyperlipidämien mit Fenofibrat als Wirkstoff stellt jedoch ein langfristiges, symptomatisches, nicht risikofreies Heilverfahren dar.

Dies geht aus dem Artikel "Drug Plasma Levels and Hypocholesterolemic Effect of Fenofibrate in Patients with Type IIa Hyperlipoproeinemia" von P. Drouin, L. M´jean, D. Lambert, J. P. Sauvanet und G. Derby in der Zeitschrift "Current Therapeutic Research", Band 26, Nr. 3, September 1979, hervor, in dem darauf hingewiesen wird, daß die Wirkung des Fenofibrats gegen Hypercholesterinämie bei Plasmaspiegeln von unter 5 µg/ml bis 35 µg/ml nachweisbar ist, daß jedoch in Anbetracht der ungünstigen Reaktionen bei langfristigen Behandlungen der Plasmaspiegel so niedrig wie möglich gehalten, d. h. in der Praxis ein ständiger Plasmaspiegel von 10 µg/ml nicht überschritten werden sollte. Eine in solchen Fällen häufig auftretende Nebenwirkung ist eine hepatitische Erkrankung sowie Verdauungs- und Darmtätigkeitsschwierigkeiten. Außerdem besteht ein gewisses Risiko, daß durch Einnahme von Fenofibrat Gallensteine gebildet werden können.

Nach den Angaben in der "Roten Liste 1979" (Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V.) wird Fenofibrat üblicherweise in Form von Gelpräparaten verabreicht, die 100 mg Wirkstoff enthalten, wobei die tägliche mittlere Dosierung 300 bis 400 mg, in Einzelfällen bis zu 600 mg, beträgt. Dabei treten jedoch ebenfalls die vorgenannten Risiken auf.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Präparat zu finden, mit dessen Hilfe die verabreichten Dosen an Fenofibrat oder seinen Derivaten herabgesetzt werden können, ohne ihre erwünschte Wirkung zu beeinträchtigen.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch ein neues Fenofibrat-Fertigpräparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung, das besteht aus Granula mit einem neutralen Kern, auf den aufgebracht sind eine Wirkstoffschicht mit Bindemitteln und eine wasserdurchlässige poröse Ummantelung.

Aus US-A-37 73 920 und GB-A-15 68 837 sind zwar bereits Präparate mit verzögerter Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffes bekannt, bei denen der Wirkstoff mit einem Gehalt von 5 bis 60 Gew.-% mit 30 bis 85 Gew.-% Fettsäuresalzen und 3 bis 15 Gew.-% eines organischen Polymers gemischt wird, diese bekannten Präparate unterscheiden sich jedoch von dem erfindungsgemäßen Präparat zum einen durch die Art des verwendeten Wirkstoffs und zum andern durch die zweischichtige Ummantelung des wirkstofffreien Kerns gemäß der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, das eine Wirkstoffschicht mit Bindemitteln und eine wasserdurchlässige poröse Ummantelung enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) der neutrale Kern mit einer ersten wirkstoffhaltigen Schicht ummantelt ist, die Fenofibrat und/oder seine Derivate in einer Menge von 200 bis 300 mg im Gemisch mit einem Bindemittel aus der Gruppe Talcum, Siliciumdioxid oder deren Gemischen sowie Stearinsäure enthält,
b) die Granula eine zweite, äußere Schicht aufweisen, die aus einem mikroporösen Mantel besteht, gebildet mit mindestens einem Polymer des Gewichtsanteils von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, aus der Gruppe der Gummilacke, Gummiarabikum, Gelatine, Celluloseäther oder -ester, Polyoxyethylenglycole, Polymethacrylate, Styrol/Acrylnitril-Copolymeren und Polyvinylpyrrolidon und anderen Bindemitteln als Polymeren in einem Gewichtsanteil von 40 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht.

Das erfindungsgemäße neue Fenofibrat-Fertigpräparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erlaubt die Herabsetzung der Dosierung und der Häufigkeit der Verabreichung dank der progressiven und verzögerten Freisetzung des Fenofibrats und/oder seiner Derivate. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die erste Schicht auf dem neutralen Kern im Verhältnis zum Gesamtgewicht 5 bis 15 Gew.-% Talcum, 2 bis 10 Gew.-% Siliciumdioxid und 0,01 bis 1 Gew.-% Stearinsäure.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel liegt vorzugsweise in Form einer Gelatinekapsel vor, die 200 bis 300 mg, vorzugsweise 250 mg Fenofibrat enthält.

Der neutrale Kern besteht vorzugsweise aus Rohrzucker, aus Milchzucker oder Mischungen davon. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Polymeren gehören die in der Natur vorkommenden und/oder synthetischen Polymeren, die zu der Gruppe Gummilacke, Gummiarabikum, Gelatine, der Celluloseäther oder -ester, der Polyoxyethylenglycole, der Polymethacrylate, der Styrol/ Acrylnitril-Copolymeren und Polyvinylpyrrolidon gehören.

Der neutrale Kern kann aus einer Mischung von 20 bis 60 Gew.-% Rohrzucker und/oder Milchzucker und 1 bis 40 Gew.-% Stärke bestehen. Alle hier genannten Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht des Fertigpräparats.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das neue Fenofibrat-Fertigpräparat etwa 0,01 bis 1, insbesondere 0,1 bis 0,5 Gew.-% Stearinsäure, 5 bis 15 Gew.-% Talcum und 2 bis 10 Gew.-% trocknendes Siliciumdioxid.

Der neutrale Kern kann außerdem Adsorbentien für Fenofibrat und/oder dessen Derivate enthalten.

Der neutrale Kern macht im allgemeinen 15 bis 60 Gew.-% des Gesamtgewichts des Fertigpräparats aus. Die Dimensionen des neutralen Kerns liegen in der Größenordnung von 0,1 bis 0,5 mm, wobei die erfindungsgemäßen Körnchen im allgemeinen Dimensionen von nicht mehr als 2 mm haben, vorzugsweise meistens variieren zwischen 1 mm und 2 mm.

Das erfindungsgemäße neue Fenofibrat-Fertigpräparat enthält im allgemeinen etwa 25 bis etwa 55 Gew.-% Fenofibrat und/oder dessen Derivate und etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% Polymere in der äußeren Schicht, wobei der Rest andere inerte Bindemittel darstellt, vorzugsweise ein Mengenanteil von 40 bis 70 Gew.-%.

Es sei darauf hingewiesen, daß die auf dem neutralen Kern angeordnete erste wirkstoffhaltige Schicht ihrerseits mehrschichtig sein kann (im allgemeinen jedoch nicht aus mehr als zwei Unterschichten besteht), wobei diese Unterschichten durch aufeinanderfolgende Auftragung von Fenofibrat und/oder dessen Derivaten sowie des oder der Bindemittel zum Aufbau dieser ersten Wirkstoffschicht erhalten werden.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen neuen Fenofibrat- Fertigpräparats mit verzögerter Wirkstofffreisetzung werden durch Granulierung zuerst die neutralen Kerne hergestellt, die nach dem Trocknen und Sieben mit einer Lösung von Fenofibrat und/oder dessen Derivaten imprägniert und danach mit den Bindemitteln zur Bildung der ersten Wirkstoffschicht ummantelt werden, wobei diese Fenofibrat-Imprägnierungs- und Ummantelungsstufen gewünschtenfalls wiederholt werden können. Anschließend wird dann die mikroporöse Ummantelung unter Verwendung von in Lösung befindlicher Polymerer aufgebracht.

Als Lösungsmittel für das Fenofibrat und das Polymere wird vorzugsweise ein pharmazeutisch akzeptables organisches Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol oder Aceton, verwendet.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form von Gelatinekapseln, Tabletten, Suppositorien, Sirupen, Granulat oder Pulver verabreicht werden.

Verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels werden in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Herstellung des neuen Fenofibrat-Fertigpräparats

Zur Herstellung von 100 000 Gelatinekapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 250 mg werden verwendet:

Fenofibrat\|25 kg
Rohrzucker, Stärke, Gummilack, Talcum, trocknendes Siliciumdioxid, Stearinsäure	25,5 kg
reiner Ethylalkohol	ausreichende Menge

Die anteiligen Mengenanteile der verschiedenen Bindemittel sind folgende:

Rohrzucker\|13 kg
Stärke	6 kg
Talcum	3,5 kg
Siliciumdioxid	2,5 kg
Stearinsäure	0,5 kg
Gummilack	2 kg

Die Maisstärke und der Rohrzucker werden vermischt und granuliert; dann werden die Körner gesiebt und lange zentrifugiert, um sie bestens kugelförmig zu gestalten. Darauf schließen sich eine neue Siebung und eine eingehende Trocknung an.

In einem Mischer aus rostfreiem Stahl werden dann auf die so gewonnenen, neutralen Kerne eine Fenofibratalkohollösung aufgespritzt.

Dann wird mit der Herstellung der ersten Mantelschicht begonnen, indem diesen Körnchen ein Mischungsteil der anderen Bindemittel (mit Ausnahme des Gummilacks) beigegeben wird, worauf erneut mit der Zerstäubung des Fenofibrats begonnen wird. Diese Ummantelung wird mehrmals wiederholt unter erneuter Siebung und erforderlichenfalls Trocknung zwischen jeder Zwischenschicht.

Wenn die erste, den Wirkstoff enthaltende Schicht fertiggestellt ist, wird mit der Aufbringung der äußeren, mikroporösen Schicht begonnen, indem auf die Körnchen der Gummilack, gelöst in reinem Ethylalkohol, in ausreichender Menge zur Imprägnierung aller Körnchen aufgespritzt wird. Dann wird sorgfältig getrocknet unter gleichzeitiger Eliminierung des restlichen Ethylalkohols; man siebt erneut und kontrolliert vor Einbringen in die Gelatinekapsel den Gehalt an erzielten Körnchen, nachdem letzterer eventuell mittels Addition berichtigt und mit Hilfe von neutralen Körnchen homogenisiert wurde, um auf diese Weise die gewünschte Titration zu erreichen.

Mittels der in vorstehendem Beispiel beschriebenen Vorgehensweise werden erfindungsgemäße Körnchen erhalten, in denen der Gummilack durch Polyvinylpyrrolidon oder durch Polymethacrylat ersetzt ist.

Auch werden erfindungsgemäße Körnchen hergestellt, bei denen der neutrale Kern ausschließlich aus Rohr- oder Milchzucker besteht.

Messung der Freisetzung des Fenofibrats

Mit den erfindungsgemäßen Granula kann z. B. eine verzögerte Freisetzung von Fenofibrat wie folgt gewährleistet werden:

1. Stunde: Freisetzung von 40%
4. Stunde: Freisetzung von 80%
8. Stunde: Freisetzung von 100%

Zur Kontrolle dieser Charakteristik wird ein Schichtungsmeßgerät verwendet, in dem eine ca. 250 mg aktiven Wirkmittels entsprechende Menge an Granula mit artifiziellen Flüssigkeiten in Kontakt gebracht wird, wobei das Gerät die Aufrechterhaltung eines konstanten Rührens sowie einer konstanten Temperatur von 37±0,5°C erlaubt. Die artifiziellen Flüssigkeiten sind gemäß nachstehendem Schema eingebrachte, gepufferte Lösungen mit steigendem pH-Wert:

Messung der Bioverfügbarkeit des neuen Präparats

Zur Präzisierung der praktischen Vorteile des neuen Fertigpräparats ist es unbedingt erforderlich zu verifizieren, daß beim Menschen therapeutischer Signifikation die Verabreichung des Fenofibrats in Form des neuen Präparats zu einem niedrigen Plasmaspiegel an Fenofibratsäure führt.

Im Rahmen dieser Erfindung war es also erforderlich, die Bioäquivalenz des bekannten Mittels mit derjenigen des neuen Präparats zu vergleichen und eine pharmakokinetische Untersuchung anzustellen.

Die Dosierungstechnik gemäß Desager (Journal of Chromatography, 1978, S. 160-64) beim Hauptmetabolit, der Fenofibratsäure, bedient sich der Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Cloribiksäure, dem Hauptmetabolit des Clofibrat (DCI) als internem Standard.

Nach Desager (Int. J. Clin. Pharmacology, 1978, 9570-74) führt eine langfristige Behandlung mit Fenofibrat mit 300 bis 600 mg pro Tag in 3 bis 6 Einnahmen zu einer Gleichgewichtskonzentration des aktiven Metaboliten von ca. 10 µg pro l Plasma.

Nun aber kann, wie oben dargelegt, festgehalten werden, daß die therapeutische Aktivität des Fenofibrats dann erreicht ist, wenn die Bilanzkonzentration sich in der Spanne von 5 bis 10 µg/l Plasma bewegt.

Dieses Bilanzergebnis wird mit dem neuen, in Form von Granula verabreichten Fenofibrat-Fertigpräparat mit einer Konzentration an aktiven Wirkstoffen von 200 bis 300 mg, vorzugsweise 250 mg, erreicht.

Tests wurden mit sieben Versuchspersonen durchgeführt. Diese Personen nahmen jeden Morgen um 8 Uhr eine Gelatinekapsel mit 250 mg des erfindungsgemäßen Fenofibrats Retard ein. Die entsprechenden Analysen wurden ab dem elften Tag vorgenommen und führten zu folgenden Ergebnissen (Mittelwert der 7 Versuchspersonen):

Diese Ergebnisse sind auf der anliegenden graphischen Darstellung zusammengefaßt. Hinsichtlich des 12. und 13. Tages ist die Kurve wegen der geringen Anzahl der Messungen vereinfacht dargestellt. Es kann eine gute zeitliche Staffelung des Plasmaspiegels festgestellt werden. Der Spiegel steigt nicht über 10 µg/ml und sinkt nicht unter 3,5 µg/ml ab. Insbesondere bleibt er tagsüber zwischen 8 und 20 Uhr über 6 µg/ml.

Das neue Fertigpräparat erlaubt also mit nur einer täglichen Verabreichung bei gleichzeitig merklicher Reduzierung der Menge an eingenommenem Wirkstoff die Erzielung eines vorteilhaften Effekts im Verhältnis zu dem, der mit den herkömmlichen Behandlungen erreicht wird.

Das neue Fertigpräparat stellt ein bemerkenswertes Medikament einfacherer Handhabung dar, dessen Nebenwirkungen, die in Verbindung mit der Verabreichung auftreten, deutlich geringer sind.

Claims

1. Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine Wirkstoffschicht mit Bindemitteln und eine wasserdurchlässige poröse Ummantelung, dadurch gekennzeichnet, daß die Granula einen neutralen Kern aufweisen, der 15 bis 60 Gew.-% des Gesamtgewichtes beansprucht, bestehend aus inerten Bindemitteln, ausgewählt aus der Gruppe Rohrzucker und Milchzucker, gegebenenfalls Stärke, und daß

a) der neutrale Kern mit einer ersten wirkstoffhaltigen Schicht ummantelt ist, die Fenofibrat und/oder seine Derivate in einer Menge von 200 bis 300 mg im Gemisch mit einem Bindemittel aus der Gruppe Talcum, Siliciumdioxid oder deren Gemischen sowie Stearinsäure enthält, und
b) die Granula eine zweite, äußere Schicht aufweisen, die aus einem mikroporösen Mantel besteht, gebildet mit mindestens einem Polymer des Gewichtsanteils von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, aus der Gruppe der Gummilacke, Gummiarabikum, Gelatine, Celluloseäther oder -ester, Polyoxyethylenglycole, Polymethacrylate, Styrol/Acrylnitril-Copolymeren und Polyvinylpyrrolidon und anderen Bindemitteln als Polymeren in einem Gewichtsanteil von 40 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht im Verhältnis zum Gesamtgewicht 5 bis 15 Gew.-% Talcum, 2 bis 10 Gew.-% Siliciumdioxid und 0,01 bis 1 Gew.-% Stearinsäure enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Gelatinekapsel darstellt, die 200 bis 300 mg, vorzugsweise 250 mg Fenofibrat enthält.