DE3100191A1 - Pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DIPL-ING. SCmVABE : ttB."l>R..:Si>&DMAIR * '
PATENTANWÄLTE Postfach 860245 ■ S(X)O München 86
Case: P/92 --
Anwaltsakte: 31 327
THE BCK)TS COMPANY LIMITED
1 Thane Road West Nottingham/Großbritannien
Pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer
Herstellung
130050/0420
«•C0H9><)S8272 Tclcfrjmme: Bankkonten Hypo-Bank München 4410]J?»50
988273 tM/cb Bt-ROSTAPHPATKNT München (BLZ 7002(X)Il) S»ili Code HYPO I)E MM
9882 74 TELEX: Bayer Vcrcin>hank München 453100(BlZ 70ii20270>
983310 0524500 BFRCi (J Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
- T-Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel in Tablettenform mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung sowie ein Verfahren zu ihrer bzw. seiner Herstellung.
Die Erfindung ist besonders geeignet für Tabletten, die antiinflammatorische Mittel, wie Acetylsalicylsäure (nachfolgend
abgekürzt auch als ASA bezeichnet), Indomethacin, Fenoprofen, Naproxen, Ibuprofen oder Flurbiprofen, enthalten
und beispielsweise zur Behandlung von Rheumatoid und Osteoarthritis verwendet werden. Bei der Behandlung dieser
Erkrankungen:-.ist es erforderlich, die therapeutischen Wirkstoffe
während langer Zeitdauern zu verabreichen. Es ist bekannt, daß die Verwendung von Acetylsalicylsäure (Aspirin)
in der Langzeittherapie zu unerwünschten Nebeneffekten führen kann, wobei viele Versuche unternommen worden
sind, diese Nebenwirkungen zu verringern.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel in Tablettenform
anzugeben, die bei oraler Verabreichung eine verzögerte Zersetzung der Tablette, eine verzögerte Auflösungszeit
für den aktiven therapeutischen Wirkstoff und länger anhaltende Blutspiegel des therapeutischen Wirkstoffs
in dem Patienten ermöglichen. Es hat sich gezeigt,
130050/0420
daß diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch"gelöst werden kann,
daß man die relativen Mengen des therapeutischen Wirkstoffs, eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels und eines
Tabletten-Sprengmittels in bestimmter Weise aufeinander abstimmt.
Gegenstand der Erfindung ist daher die pharmazeutische Zubereitiing
gemäß Hauptanspruch. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstaiides
sowie ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zubereitimg
in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffrei-Setzung,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs,
o,8 bis 1,6 Gew.-% eines die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels und
1 ,o bis 7,5 Gew.-% eines Tabletten-Sprengmijbtels bzw. eines die Erosion der Tablette fördernden Mittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I
1 ,o bis 7,5 Gew.-% eines Tabletten-Sprengmijbtels bzw. eines die Erosion der Tablette fördernden Mittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I
CF= CA
1/(CS)
worin CF für den Kritikalitätsfaktor,
CA für die Menge des therapeutischen Wirkstoffs
130050/0430
pro Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels pro Tablette in Milligramm und CS für die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro
Tablette in Milligramm dividiert durch die Men
ge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels
pro Tablette in Milligramm stehen,
berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 2o bis 45o
liegt.
Sämtliche angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozentsätze,
die auf das Gesamtgewicht der Tablette bezogen sind. Die bevorzugte Menge des Mittels zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
liegt im Bereich von 1,15 bis 1,6 Gew.-%, während das Tabletten-Sprengmittel vorzugsweise in einer
Menge von 2 bis 5 Gew.-% eingesetzt wird.
Der Kritikalitätsfaktor liegt vorzugsweise oberhalb 5o und noch bevorzugter im Bereich von 8o bis 33o pnd am bevorzugtesten
im Bereich von 21o bis 33o.
Das bevorzugte Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
ist Celluloseacetat-phthalat. Andere geeignete Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung umfassen die in der
US-PS 2 196 768 beschriebenen Celluloseacetat-Derivate, Schellack, Zein, Acrylharze, Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat,
Sandarak und modifizierten
130050/0420
•Λ0-
Schellack.
Das bevorzugte Tabletten-Sprengmittel ist Maisstärke. Andere geeignete Tabletten-Sprengmittel sind Reisstärke, Kartoffelstärke
und andere äquivalente Pflanzenstärken, modifizierte Stärken und Stärkederivate, Cellulosederivate und
modifizierte Cellulose oder Derivate davon, beispielsweise
Methyleellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Alginsäure und Alginate, Bentonit, Veagum, vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Ionenaustauscherharze und Gummen, beispielsweise
Agar oder Guar.
Agar oder Guar.
Die erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Tabletten enthalten
vorzugsweise pro Tablette 65o bis 800 mg Acetylsalicylsäure, etwa 5,ο bis etwa 13,6 mg des die Wirkstofffreisetzung
steuernden Mittels und etwa 13,4 bis etwa 63,8 mg des Tabletten-Sprengmittels.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen
kann man auch andere antiinflammatorische therapeutische
kann man auch andere antiinflammatorische therapeutische
Wirkstoffe verwenden. Beispielsweise können Tabletten bereitet werden, die pro Tablette 4oo bis 600 mg Ibuprofen oder
I00 bis 3oo mg Flurbiprofen enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können
weiterhin inerte Füllstoffe oder Verdünnungsmittel,
Mittel zur Steigerung der Verbesserung der Rieselfähigkeit
Mittel zur Steigerung der Verbesserung der Rieselfähigkeit
130050/CU20
oder Tablettierungshilfsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Tabletten besitzen vorzugsweise eine
Härte auf der Schleunigcr-Skala von 6,5 bis 18 kp. Es hat
sich jedoch gezeigt, daß man zufriedenstellende Wirkstofffreisetzungseigenschaften
mit Tabletten unterschiedlicher Härte erzielen kann. Hierdurch wird die Herstellung der
Tabletten in großem Maßstab erleichtert, da irgendwelche durch die Tablettiervorrichtungen auftretenden Härteänderungen
keine signifikante Veränderung der Wirkstofffreisetzungseigenschaften
nach sich ziehen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dadurch hergestellte
werden» daß man das Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol,
wie Methanol, Isopropanol oder n-Propanol, Aceton, einem niedrigmolekularen aliphatischen Keton, wie Methylethylketon,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, einem
nichtchlorierten Kohlenwasserstoff oder einer Lösungsmittelmischung
aus beispielsweise Methylenchlorid und denaturiertem Alkohol (1/1, V/V) löst.
Der in Pulverform vorliegende therapeutische Wirkstoff wird innig mit dem Tabletten-Sprengmittel, vorzugsweise mit
Maisstärke, vermischt, wonach man die Lösung des die Wirkstofffreisetzung
steuernden Mittels, als welches man vor-
130D5Ö/OOÖ
zugsweise Celluloseacetat-phthalat verwendet, in Form eines ununterbrochenen Stroms zu dem durchmischten Pulver zusetzt.
Dann sotzt man das Mischen unter Bildung einer feuchten Granulatmasse
fort. Die feuchte Masse wird dann getrocknet, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen, was zur
Folge hat, daß das die Wirkstofffreisetzung steuernde Mittel mit den Teilchen des therapeutischen Wirkstoffs und des Tabletten-Sprengmittels
in innigen Kontakt gebracht wird. Die granulatförmige Masse wird dann auf eine geeignete Granulat-
•jo <Jr°ße gebracht, indem man sie durch ein Sieb führt, wonach
man die trockenen Körnchen zur Sicherstellung der Homogenität des Materials vermischt, bevor man das Granulat unter
Anwendung üblicher Rotationspressen oder Einstations-Tablettenpressen zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten können dann
Ι.ς direkt unter Anwendung herkömmlicher Vorrichtungen und Materialien
zum Bedrucken von Tabletten bedruckt werden, um das Produkt zu identifizieren. Die Identifizierung der Tablette
kann auch durch Prägen des fertigen Produkts während des Verpressens erreicht werden.
Die Erfindung sei im folgenden anhand der nachstehenden Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen
erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine graphische Darstellung der Ergebnisse des
in Beispiel 7 beschriebenen Tests, der die mittleren Acetylsalicylsäure-Spiegel im Serum im
1300*0/04*0
-ir-
/13-
Verlaufe der ersten 8 Stunden einer 24-stündigen Untersuchung verdeutlicht, bei der zwei Patienten
jeweils zwei 65o mg Tabletten als eine 13oo
ing-Dosis von Acetylsalicylsäure verabreicht wurden,
wobei die erfindungsgemäßen Tabletten (aus
gezogene und gestrichelte Linie) mit einer einzigen erfindungsgemäßen 65o mg-Tablette verglichen
wurden (strichpunktierte Linie);
Fig. 2 eine graphische Darstellung der Ergebnisse des in Beispiel 8 beschriebenen Tests, der den mittleren
Acetylsalicylsäure-Spiegel im Serum im Verlaufe einer 12o-stündigen Untersuchung verdeutlicht,
bei der mehrfache orale Dosierungen (iieun Dosierungen von jeweils zweimal 65o mg im
Abstand von 12 Stunden im Verlaufe einer Zeit
dauer von 96 Stunden) der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Tabletten
an acht Patienten verabreicht wurden, wobei die Blutproben zu den angegebenen
Zeitpunkten genommen wurden;
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse des in Beispiel 8 und im Hinblick auf die Fig. 2
erläuterten Tests verdeutlicht und die Acetylsalicy lsäure-Serumspiegel wiedergibt;
Fig. 4 eine graphische Darstellung des Zwei-Behälter-Modells,
das dazu verwendet wird, die in den
Fig. 5 und 6 dargestellten simulierten Absorp-
130050/0420
tionskurven millter Ordnung zu erzeugen;
Fig. 5 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Vergleichs zwischen einer simulierten Computerkurve
für die Absorption nullter Ordnung der Acetlysalicylsäure (ausgezogene Linie) und der
tatsächlichen Werte von Blutproben, die am Tag 1 der Behandlung des Patienten 1 (gestrichelte Linie)
gemäß Beispiel 8 genommen wurden; und
Fig. 6 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Vergleichs zwischen dem theoretischen Wert der
Absorption nullter Ordnung der Acetylsalicylsäure (ausgezogene Linie) bei. einem zweiten Patienten
und den tatsächlichen Werten von Blutproben, die am Tag 1 bei der Behandlung eines Patienten
2 (gestrichelte Linie) gemäß Beispiel 8 genommen
wurden.
Bei. spiel -1
Man gibt langsam 67,3 g Celluloseacetat-phthalat in den Wirbeltrichter einer Mischung aus 625 ml denaturiertem
Äthanol und 175 ml Methylenchlorid, der mit Hilfe eines Hochgeschwindigkeitsrührers erzeugt wird. Dann rührt man,
bis sich das Material gelöst hat.
Dann zerkleinert man 4,375 kg Acetylsalicylsäure (USP, Kristallteilchengröße o,42 mm (4o mesh/inch)) und o,2255
kg Maisstärke (USP) durch ein Sieb mit einer lichten Ma-
130050/OUD
— Ä "~
'/45-
schenweite von o,42 nun (4o mesh/inch) in die Schale einer
Mischeinrichtung {Hobart mixer). Dann vermischt man die trockenen Pulver während 5 Minuten bei der Geschwindigkeit
1, wonach man die Celluloseacetat-phthalat-Lösung im Verlaufe von 3o Sekunden unter Durchmischen bei der Geschwindigkeit
1 zu den vermischten Pulvern zusetzt. Man mischt während weiterer 4 Minuten bei der Geschwindigkeit 2 durch,
um die Granulierung zu fördern.
Die feuchte, körnige Masse wird dann auf Schalen aus rostfreiem
Stahl ausgetragen und an der Luft getrocknet, bis das Material durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von ο,84 mm (2o mesh/inch) getrieben werden kann. Das durch
das Sieb getriebene Granulat wird weiterhin an der Luft getrocknet, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Das Granulat
wird dann gewogen, durch Trommeln vermischt und auf einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse unter Verwendung
eines 1,27 can (o,5 inch) Werkzeugs mit flach abgeschrägtem Rand zu Tabletten verpreßt, die 6 5o mg ^cetylsalicylsäure
enthalten und eine Härte von 8 bis 10 kP (Schleuniger) aufweisen.
Man trägt langsam 75o g Celluloseacetat-phthalat in den Wirbeltrichter einer Mischung aus 375o ml Methylenchlorid
und 375o ml Äthanol ein. Man setzt das Rühren fort, bis sich das Material gelöst hat.
130ÖS0/CU2O
• AG-
Dann beschickt man die Schale einer Mischeinrichtung (Littleford MGT 4oo Mixer) mit 60 kg Acety!salicylsäure (USP, Pulver
mit einer Teilchengröße von o,177 mm (80 mesh/inch)) und 3,o kg Maisstärke (USP). Man vormischt die trockenen Pulver
mit Hilfe des Rührers, der während 2 Minuten bei der Geschwindigkeit 1 betrieben wird. Dann gießt man die Celluloseacetat-phthalat-Lösung
in Form eines ununterbrochenen Strahls in das Pulver, das mit der Rührergeschwindigkeit 1
und der Schneidergeschwindigkeit 1 (chopper speed) durchgemischt wird. Nach der Zugabe der Lösung setzt man das Mischen
bei einer Rührergeschwindigkeit und einer Schneidergeschwindigkeit von 2 fort, bis man eine geeignete granulatförmige
Masse erhalten hat. Die feuchte Granulatmasse wird dann auf Platten aus rostfreiem Stahl ausgebreitet und in
einem Zwangskonvektionsofen bei einer Temperatur von nicht
mehr als 48,9°C (12o F) getrocknet. Die trockene Granulatmasse wird dann durch eine Granuliereinrichtung (Jackson
Crockatt granulator) geführt, die ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 1,-19 mm (16 mesh/
inch) aufweist. Die getrockneten Körnchen werden dann während 5 Minuten in einem Trommelmischer durchgemischt und
dann unter Verwendung eines kapseiförmigen Werkzeugs in einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse zu Tabletten
verpreßt, die 800 mg Acetylsalicylsäure enthalten und eine
25 Härte von 8 bis 11 kP (Schleuniger) aufweisen.
130D50/O42O
Beispiele 3 bis 6
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 bereitet man vier Ansätze von Tabletten mit der in der nachstehenden Tabelle
I angegebenen Zusammensetzung. Die Zerfallszeit in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 wird mit Hilfe der Verfahrensweise
bestimmt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 958 beschrieben ist, wobei man jedoch auf
die Scheiben verzichtet und die Freisetzungseigenschaften in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 nach der Verfahrensweise
ermittelt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 959 beschrieben ist unter Verwendung einer modifizierten
Version der als Apparatus 1 beschriebenen Vorrichtung, bei der ein Propeller an der Welle oberhalb des Korbs
angeordnet ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt, in der
auch die Ergebnisse angegeben sind, die mit herkömmlichen Acetylsalicylsäure-Tabletten (Beispiel A) und Tabletten
(Beispiele B und C) erhalten worden sind, bei denen der Kritikalitätsfaktor größer ist als erfindungsgemäß erforderlich.
Die Auflösungswerte der Beispiele 4 und 6 wurden unter Verwendung eines weiteren Ansatzes von Tabletten ermittelt,
die in gleicher Weise hergestellt wurden, wie jene, die für die Ermittlung der Zerfallszeit herangezogen
wurden.
13OOSO/O420
Bei | Zusammensetzung | 65o | Kritikalitäts- | Zerfallszeit | Freisetzungs | Menge der freigesetzten Acety- | mg | angegebenen |
spiel | (mg/Tablette) | 13,4 | faktor (CF) | verhalten | salicylsäure zu dem | 189 | ||
1o | Zeitpunkt | 467 | % | |||||
65o 13,4 |
■ | Zeit (min) | 64o | 29,1 | ||||
3 | ASA+ | 8oo | Nullter | 6o | 2o4 469 651 |
71,8 | ||
Stärke | 4o 1o |
87 | >18o min * | Ordnung | .18ο- | 229 | 98,5 | |
CAP+ | 65o 33,5 1o |
3oo | 574 783 |
31,3 72,2 1oo,2 |
||||
4 | ASA+ Stärke CAP |
65o | 348 | >24o min | Nullter Ordnung |
6o 18o 3oo |
241 598 798 |
28,6 |
ei 5 | ASA+ | 65 | 6o | 71,8 97,9 |
||||
Ot | Stärke CAP |
32o | >21o min | iMuxxusr Ordnung |
18o 3oo |
3o,1 74,8 99,8 |
||
O ^* 6 O **· PO» |
ASA+ Stärke CAP |
8oo | 218 | >18o min | Nullter Ordnung |
6o 18o 3oo |
||
A | ASA+ | 6o | Herkömnliches | <2o see | sofort | |||
Stärke | 1o | Aspirin | nicht gepuf | |||||
8oo | fert | |||||||
B | ASA+ | 6o | Unzureichende | |||||
Stärke | 6 | 48o | 6o min | Verzögerte Frei | ||||
CAP | setzung | |||||||
C | ASA+ | 1333 | < 5 min | Keine verzögerte | ||||
Stärke | Zersetzung in vi | |||||||
CAP+ | tro | |||||||
+) ASA = Acety!salicylsäure
CAP = Celluloseacetat-phthalat
CO
Die Wirkstofffreisetzungseigenschaften der gemäß Beispiel
5 hergestellten Tabletten wurden bei einer weiteren Untersuchung bestimmt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind
in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Zeitpunkt der Probe (h) |
Gelöste Acetylsalicylsäure (%) |
o,5 | 23,8 |
1 | 34,8 |
1o 2 | 61,3 |
3 | 82,4 |
Wenn man diese Ergebnisse als Zeit gegen den Prozentsatz der gelösten Acetylsalicylsäure graphisch aufträgt, so erhält
man eine gerade Linie, die für die Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung steht. Die lineare Regressionsanalyse
der Werte ergibt einen Korrelationskoeffizienten von o,999,
im Vergleich zu dem Wert einer geraden Linie von 1,0.
Die Auflösung der Tabletten von Beispiel 3 und eines weiteren Ansatzes, der gemäß Beispiel 6 durchgeführt wurde, wurde
mit Hilfe einer Methode untersucht, bei der eine pH-Änderung durchgeführt wird. Die Methode entspricht der Methode,
die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 959 angegeben ist, unter Anwendung der oben beschriebenen Modifizierung.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der
130056/0*20
nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.
Zeit (h) | Anfangs- pH-Wbrt |
mg der nach Ablauf der Zeit freige setzten Acetylsali cylsäure |
Bei spiel 3 |
Kumulative freigesetzte Acetylsali- cylsäuremen- ge (mg) |
Bei spiel 3 |
% der theoretisch freigesetzten Ace tylsalicy lsäure- menge |
Bei spiel 3 |
Ο-1/2 | Bei spiel 6 |
46 | Bei spiel 6 |
46 | Bei spiel 6 |
7,1 | |
ο - 1 | 1,2 | 5o | 6o | 5o | 6o | 7,7 | 9,2 |
1 - 3 | 1,2 | 72 | 96 | 72 | 156 | 11,1 | 24,ο |
3-6,5 | 4,4 | 125 | 425 | 197 | 581 | 3o,3 | 89,4 |
7,5 | 41o | 6o7 | 93,4 |
Das Ausmaß der chemischen Zersetzung, die beim Lagern der erfindungsgemäßen Tabletten erfolgt, ist geringer als die
Zersetzung, die bei herkömmlichen Acetylsalicylsäure-Zubereitungen
auftritt. Die Acetylsalicylsäure wird zu Salicylsäure abgebaut, wobei diese Reaktion durch erhöhte Temperaturen
begünstigt wird. Die Reaktion läuft ohne weiteres ab und hat dazu geführt, daß die United States Pharmacopoeia
eine Obergrenne für den Gehalt an freier Salicylsäure in
AcetylsalicylsHure-Tabletten von o,3 % vorschreibt.
Die gemäß den Beispielen 1 und 5 hergestellten erfindungsgemäßen Tabletten wurden nach einer Lagerung unter extremen
Bedingungen auf ihren Gehalt an freier Salicylsäure unter-
130086/0*20
• SA-
sucht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle IV zusammengestellt.
Beispiel | 3 | Zeit | Lagerung | Gehalt an freier Salicylsäure (%) |
1 | O | - | O/O4 | |
6 | Monate | 4o°C | o,12 | |
5 | O | - | o,o6 | |
Monate | 4o°C | o,14 | ||
o, 22 | ||||
37°C/75 % rela tive Feuchtig keit |
Es ist gut bekannt, daß unter ähnlichen Lagerungsbedingungen der vorgeschriebene Grenzwert für die freie Salicylsäure,
d. h. der Wert von o,3 %, bei herkömmlichen Acetylsalicylsäure-Zubereitungen
überschritten wird.
Die gemäß den Beispielen 4, 5 und 6 hergestellten Tabletten
wurden in einer Bruchfestigkeits-Meßeinrichtung (Roche) einem Falltest unterworfen. Nach 1oo Fallversuchen ist
ein Gewichtsverlust zwischen o,12 und o,46 Gew.-% zu beobachten. Wenn man den Test auf 75o Fallversuche erstreckt,
so ergibt sich eine Abnützung der Tablettenränder, ohne daß die Tabletten zerbrechen. Herkömmliche Acetylsalicylsäure-Tabletten
mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zeigen nach 1oo Fallversuchen einen Gewichtsverlust von o,85 %
130080/OUO
und sind nach 75o Fallversuchen stark abgenutzt.
Serumspiegel nach einer einzigen oral verabreichten Dosis
Man bereitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 Tabletten, die 65o mg Acetylsalicylsäure enthalten. Man verabreicht
einem freiwilligen Patienten eine einzige orale Dosis von 65o mg, während man zwei anderen Patienten eine
einzelne Dosis von 13oo mg (zwei 65o mg-Tabletten) gibt.
Dann entnimmt man sämtlichen Patienten Blutproben über ein Dauerkatheder, das in eine Vene im Unterarm eingeführt ist.
Die Proben werden in einem gekühlten Vakuumröhrchen zu folgenden
Zeitpunkten genommen: vor der Verabreichung des Wirkstoffs und t5f 3o, 45 und 6o Minuten danach; bzw. 1,5, 2,o,
•]5 2,5, 3,o, 4,o, 8,o, 12,o, 16,ο und 24 Stunden nach der Verabreichung
der Dosis. Die Blutproben wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
auf den Gehalt an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure im Plasma analysiert. In der nachstehenden
Tabelle V sowie in der Fig. 1 sind die Ergebnisse dieser Messungen zusammengestellt. In der Fig. 1 sind die
Ergebnisse des Patienten 1 als ausgezogene Linie, die des Patienten 2 als strichpunktierte Linie und die des Patienten
3 als gestrichelte Linie dargestellt. Auf der x-Achse ist die Zeit in Stunden aufgetragen, während auf der y-Achse
die Acetylsalicylsäure-Konzentration im Plasma als μg/ml
angegeben ist.
13QÖ5Q/GU20
- yr -
Acetylsalicylsäure- und Salicylsäure-Werte im Plasma im
Verlaufe einer 24-Stunden-Untersuchung
Patient Nr. | 1 | 1 | mg ml |
1 | 2 | mg 1 |
SA++ | 1 | 3 | 1 | mg /ml |
SA++ |
Dosis | 13oo μ9/ι |
1 | 38 | 65ο μ9/ΐη |
O, | 1 | 13οο μ$ |
1 | ,1 | |||
Untersuchungs dauer (h) |
ASA+ | 1 | 93 | ASA+ | ο, | 1 | ASA+ | 46 | ο | ,2 | ||
O | O, | 43 | SA++ | 58 | ο,1 | °/ | 28 | ο, | 49 | ο | ,99 | |
1/4 | o, | 41 | ο, | 18 | ο,1 | ο, | 67 | ο, | 53 | ο | ,81 | |
1/2 | o, | 37 | ο, | 19 | Ο,1 | ο, | 53 | ο, | 71 | 1 | ,26 | |
3/4 | o, | 59 | ο, | 3ο | ο,1 | 1, | 45 | ο, | 61 | 2 | ,24 | |
1 | O, | 61 | 1, | 55 | ο,19 | 2, | ο8 | ο, | 51 | 3 | ,ο7 | |
1,5 | o, | 46 | 2, | 7ο | ο,35 | 3, | 29 | 9» | 89 | 4 | ,99 | |
2,ο | O, | 68 | 3, | 89 | ο,3ο | 3, | 27 | ο, | 97 | 4 | ,οΐ | |
2,5 | O, | 39 | 4, | OO | ο, 25 | 4, | 47 | ο, | 2ο | 6 | ,7ο | |
3,ο | O, | 1 | 5, | 9ο | ο,35 | 5, | 72 | ο, | 26 | 1ο | ,3ο | |
4,ο | O, | 1 | 5, | 87 | ο,38 | 3, | 83 | ο, | 2ο | 11 | ,3ο | |
8,ο | O, | 1 | 8, | 36 | ο,18 | 3, | 96 | ο, | 17 | 19 | ,OO | |
12,ο | O, | 17, | ο,1 | 2, | ο, | 14 | ,24 | |||||
16,ο | O, | 17, | ο,1 | ο, | 9 | |||||||
24,ο | O, | 8, | ο,1 | ο, | ||||||||
ο. | ||||||||||||
+) ASA = Acetylsalicylsäure ++) SA = Salicylsäure
1300S6/QI2O
Es hat sich gezeigt, daß bei sämtlichen drei Patienten eier
Serumspiegel der Acetylsalicylsäure vier Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffs ein Maximum erreicht. Die Spiegel
sind auch noch 8 Stunden nach der Verabreichung nicht auf einen Wert von o,1 μg/Inl abgesunken. Diese Feststellung
muß mit der bekannten Halbwertsdauer (t = 1/2), die für Acetylsalicylsäure 2o Minuten beträgt, nach der Verabreichung
einer 65o mg-Standardtablette verglichen werden.
Io Beispiele
Serumspiegel nach Verabreichung mehrerer oraler Dosierungen
Man verabreicht gemäß Beispiel 1 hergestellte Acetylsalicylsäure-Tabletten
auf oralem Weg an 8 gesunde Freiwillige in Dosierungen von 13oo mg (zwei 65o mg-Tabletten), die man
zweimal täglich um 8.oo Uhr und um 2o.oo Uhr insgesamt neunmal gibt, wobei die letzte Verabreichung in der 96. Stunde
erfolgt, um in dieser Weise den pharraako-dynamischen Gleichgewichtszustand
der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Tablettenzubereitung zu untersuchen. Die Blutproben werden
nach vorbestimmten Zeitintervallen im Verlaufe der Untersuchung genommen. Die Blutproben werden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
auf ihren Gehalt an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure analysiert. Die einzelnen Blutspiegel
an Salicylsäure und Acetylsalicylsäure am 5. Tag der Untersuchung sind in den Tabellen VI und VII zusammengestellt.
Die graphische Darstellung der mittleren Salicyl-
13Q0SQ/CU2O
säure- und Acetylsalicylsäure-Blutspiegel'für die gesamte
Untersuchung sind in den Fig. 2 bzw. 3 dargestellt. In diesen Figuren sind auf der x-Achse die Zeit in Stunden und
auf der y-Achse die Salicylsäure- und Acetylsalicylsäure-Spiegel im Blut in μg/Inl aufgetragen.
Vergleich der Acetylsalicylsäure-Absorption mit einer theoretischen Kurve nullter Ordnung
Zur Verdeutlichung der Tatsache, daß die in vivo-Absorptionseigenschaften
der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Tabletten im allgemeinen nullter Ordnung sind, wurden
die Ergebnisse der Freiwilligen 1 und 2 von Beispiel 8 mit den Ergebnissen verglichen, die mit Hilfe eines Computers
errechnet worden sind. Die Computerberechnungen erfolgten auf der Grundlage eines Zweibehälter-Modells bei einem
Stoffwechsel erster Ordnung. Das Modell ist schematisch in der Fig. 4 dargestellt. Das Modell nimmt an, daß die Gesamtdosis
D mit einer konstanten Geschwindigkeit k im Verlaufe einer Zeitdauer T absorbiert wird. Nach dem Ablauf der Zeit
T wird die gesamte Dosis absorbiert sein. Das Modell nimmt weiter an, daß 6o % der Acetylsalicylsäure in nichthydrolysierter
Form durch die Leber 2 geführt wird, bevor sie in einen zentralen Behälter 3 eintritt, der ein scheinbares
Verteilungsvolumen von 6,3 1 besitzt. Die Acetylsalicylsäure kann reversibel aus dem zentralen Behälter 3 in das
1SODSO/OOÖ
Körpergewebe (als 4 bezeichnet) wandern oder kann irreversibel als Stoffwechselprodukte (schematisch als 5 dargestellt)
abgeführt werden. Die in dem Modell angewandten und in der Fig. 4 dargestellten Geschwindigkeitskonstanten
sind Rowland und Riegelman (J. Pharm. Sei. Vol. 57 (1968),
1313) entnommen.
Die Zeit T, die zur Absorption der gesamten Dosis erforderlich
ist, begrenzt das Ausmaß, indem mehrfache Dosierungen
einander überlappen. In der Fig. 5 sind die Ergebnisse des Freiwilligen Nr. 1 von Beispiel 8 (gestrichelte Linie) im
Vergleich zu der vom Computer erzeugten Kurve (ausgezogene Linie) für einen Wert von T von 16 Stunden dargestellt. Die
mit dem Freiwilligen Nr. 2 von Beispiel 8 (gestrichelte Linie) erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 6 dargestellt
und werden mit der vom Computer erzeugten Kurve (ausgezogene Linie) verglichen, wobei T einen Wert von 6 Stunden besitzt.
In den Fig. 5 und 6 sind auf der x-Achse die Zeit in Stunden und auf der y-Achse die Acetylsalicylsäure-Blutspie-
2o gsl in ^g/ml aufgetragen.
Es besteht eine vernünftige Übereinstimmung zwischen den experimentellen
und theoretischen Kurven, woraus ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß hergestellten Acetylsalicylsäure-Tabletten
eine annähernde Absorption nullter Ordnung aufweisen.
Salicylsäure-Spiegel am Tag 5
Frei- willi- |
Ze O |
it ο, |
(h 5 |
23 | 67 | ) | nac 1 |
h der 2 |
V 4 |
era | breic 6 |
hung 8 |
der D 1o |
OSlS 12 |
,41 | 16 | 24 |
Nr. | 57 | ,o7 | |||||||||||||||
1 | 9,37 | 9,98 | 78 | 1o | 1o | ,o5 | 1o,93 | 13 | ,38 | 18,33 | 15,o3 | 12,73 | 1o | ,84 | 8,31 | 1,58 | |
2 | 63,85 | 68, | 39 | 73 | ,98 | 77,12 | 72 | ,08 | 89,96 | 75,93 | 79,22 | 85 | ,85 | 75,o4 | 43,32 | ||
3 | 8o,3 | 78, | 81 | 83 | ,41 | 9o,31 | 87 | ,82 | 94,47 | 85,67 | 74,27 | 64 | ,16 | 37,83 | 9,91 | ||
4 | 72,48 | 68, | 53 | 62 | ,69 | 62,63 | 67 | ,49 | 67,48 | 60,o4 | 49,41 | 52 | ,95 | 4o,19 | 16,87 | ||
5 | 38,37 | 32, | 12,o4 | 31 | ,42 | 3o,78 | 28 | ,39 | 34,27 | 33,51 | 34,42 | 35 | ,o7 | 31,37 | 12,16 | ||
6 | 22,85 | 24, | 38, | 25 | ,26 | 28,8o | 28 | ,o9 | 3o,22 | 29,61 | 3o,54 | 36 | ,58 | 15,36 | 2,7o | ||
7 | 11,98 | 14, | 15 | ,98 | 2o,9o | 24 | ,47 | 33,42 | 35,19 | 35,47 | 34 | ,62 | 1o,35 | o,4o | |||
8 | 1o,65 | 1o, | 13 | ,98 | 16,57 | 18 | ,61 | 24 ,o1 | 19,52 | 15,93 | 15 | 13,78 | 3,59 | ||||
Mittel wert 4 |
38,73 | 39 | ,60 | 42,26 | 42 | ,54 | 49,o2 | 44,31 | 41,5o | 4o | ,97 | 29,o3 | 11,31 | ||||
Stan-" | |||||||||||||||||
dard- abwei- |
1o,45 | 1o | ,34 | 1o,64 | Io | ,o9 | 1o,74 | 9,3o | 8,7o | 8 | 7,93 | 5,o1 | |||||
chung | |||||||||||||||||
r ■■·"■■■ ·.
Acetylsalicylsäure-Spiegel am | Tag ! | O | o,5 | 1 | 2 | 4 | • | o,o8 | 6 | -.■ | o,o8 | 8 | 1o | Dosis | 16 | ■ | o,o2 | 24 " |
Frei | 5 (μgi | o,15 | o, 39 | o,43 | o#47 | o, 49 | o,31 | o, 34 | o,46 | 12 | o,18 | o,o9 | ||||||
willi
ger Nr. |
f'ml)
* |
o, 81 | 1,o7 | 1,97 | o,76 | o, 47 | o, 32 | o,28 | o, 47 | o,22 | o,16 | o,o9 | ||||||
1 | Zeit (h) nach der Verabreichung der | o,79 | o,76 | o,75 | o, 66 | o,4o | o,28 | o,o5 | o,o5 | o,28 | o,o5 | o,1o | ||||||
2 | 1,o8 | o,65 | ot88 | 0,65 | o,95 | o,63 | o,43 | o,26 | o,o5 | o,26 | o,o9 | |||||||
3 | o, 74 | O,59 | o,49 | o,55 | o, 32 | o,89 | o,43 | o,24 | o,43 | o,23 | o,18 | |||||||
4 | o,23 | 6,8o | o, 62 | o, 89 | o, 35 | o,31 | o, 43 | o,46 | o,25 | o,16 | o,o9 | |||||||
5 | o,15 | of41 | or5o | o,54 | o,75 | o,28 | o,3o | o,37 | o, 28 | o,o8 | o,o9 | |||||||
6 | o, 65 | o,65 | o, 86 | o,8o | o,62 | o,43 | o,33 | o,19 | o,19 | o,16 | o,o9 | |||||||
7 | o,13 | |||||||||||||||||
8 | o, 58 | o,67 | o, 81 | O,67 | 0/54 | o,43 | o,32 | o,31 | o,16 | o,1o | ||||||||
Mittel | : :; | ■■* ·;· .'. : | o,23 | |||||||||||||||
wert | o,12 | O,.o8 | o,18 | o,51 | o,o4 | o,54 | o,o1 | |||||||||||
Stan- | o,o4 | |||||||||||||||||
dard-
abwei— |
||||||||||||||||||
chung |
Io
Man gibt langsam 5o g Celluloseacetat-phthalat zu einer
schnellgerührten Mischung aus 62o ml Äthanol und Methylenchlorid. Man rührt, bis sich das Material gelöst hat. Dann
gibt man diese Lösung 2U einer Mischung aus 2,5 kg Ibuprofen
(2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure), o,75 kg Dicalciumphosphat-dihydrat
(Emcompress) und o,155 kg Maisstärke, welche
Mischung zuvor gut durchgemischt worden ist. Die feuchte körnige Masse wird an der Luft auf Schalen aus rostfreiem
Stahl getrocknet, dann durch ein Sieb mit einer lichten Ma-. schenweite von 1,41 mm (14 mesh/inch) geführt und zur Ent-
fernung sämtlicher Lösungsmittel getrocknet.
Man entnimmt etwa o,o5 kg des getrockneten Granulats aus
der Masse und vermischt diese Menge mit o,5 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, kolloidalem Siliciumdioxid
(Aerosil 2oo). Diese Vormischung wird dann mit dem restlichen Granulat während Io Minuten vermischt.
Das vermischte Granulat wird mit einer Ausbeute von 98,4 % erhalten. Das nach der Carr-Methode (Brit. Chem. Eng. 15
(197o) 1541-1549) untersuchte Fließverhalten des Granulats erweist sich als gut bis annehmbar.
Das Granulat-.wird dann in einer herkömmlichen Rotationstablettenpresse
unter Verwendung eines 1,27 cm (o,5 inch) flachen abgeschrägten Werkzeugs zu Tabletten verpreßt, die
4oo mg Ibuprofen enthalten und eine Härte von 8 bis 12 kp (Schleuniger) aufweisen.
Der Kritikalitätsfaktor des Produkts dieses Beispiels beträgt
155, wobei das Mittel zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung in einer Menge von 1,44 Gew.-% und das Tabletten-Sprengmittel
in einer Menge von 4,46 Gew.-% eingesetzt werden.
Mit Hilfe des in der oben beschriebenen Weise hergestellten Granulats werden Tabletten zu unterschiedlichen Härten ver-
13U0SÖ/Q42Q
preßt und werden dann einer Zersetzungsuntersuchung (United
States Pharmacopoeia XX, Seite 959) in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 bei 37°C unterworfen. Die hierbei
erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabel-Ie
VIII zusammengestellt.
Härte (kp)
1o 4,14
8,54
1o,86
Mittlere Zersetzungszeit (min)
>235
>275
> 24o
Eine herkömmliche Ibuprofen-Tablette zersetzt sich in weniger
als 1 Minute, während eine mit Zucker umhüllte Tablette sich in 5 bis 1o Minuten zersetzt.
In vitro-Lösungsuhtersuchungen (United States Pharmacopoeia
XX, Seite 959) zeigen, daß die Tabletten des Beispiels 1o (mit einer Härte von 1o,86 kp) im Vergleich zu herkömmlichen
Ibuprofen-Tabletten eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs Ibuprofen verursachen. Jede Untersuchung wurde
6-mal wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IX zusammengestellt.
1S005Ö/OUO
Zeit (min)
• 3/1 ·
Gelöste Menge an Ibuprofen (mg)
1o
L'PL·__ Herkömmliche Tablette (pH 6,8)
anfänglich | Nach einer Lagerung |
während 3 Monaten | |
bei 4o°t | |
277 | 62 |
318 | 11o |
365 | 163 |
383 | 248 |
8,4 | 41,3 |
Ί/2
Der oben angegebene Wert von t. <2 entspricht der Zeitdauer,
die zur Auflösung von 5o % Ibuprofen erforderlich ist. Die nach einer Lagerungsdauer von 3 Monaten erzielten Ergebnisse
zeigen, daß die erfindungsgemäßen Tabletten dieses Beispiels
eine gute Lagerbeständigkeit besitzen.
2o
Wenn man die Menge des gelösten Ibuprofens gegen die Zeit
aufträgt, so ergeben die Ergebnisse der Tabletten von Beispiel 1o, die nicht gelagert worden sind, eine gerade Linie.
Die lineare Regressionsanalyse der Ergebnisse zeigt einen Korrelationskoeffizienten von o,996, so daß in vitro
eine Auflösung nullter Ordnung vorliegt.
Beispiele 11 und 12
Man bereitet Flurbiprofen (2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure)
enthaltende Tabletten durch Zugabe einer Lösung von Celluloseacetat-phthalat zu einer Mischung aus dem Wirkstoff,
Dicalciumphosphat-dihydrat (Emcompress) und Maisstärke. Die feuchte Masse wird an der Luft getrocknet, gesiebt
und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels erneut getrocknet. Dann gibt man o,5 %, bezogen auf das Gesamtgewicht
des Granulats, Magnesiumstearat zu und tablettiert das Granulat. Die Zusammensetzungen der Tabletten der Beispiele
11 und 12 sind in der nachstehenden Tabelle X zusammengestellt.
Celluloseacetat-phthalat-Lösung Beispiel 11 Beispiel
Celluloseacetat-phthalat Denaturiertes Äthanol Methylenchlorid 2o Andere Bestandteile:
Flurbiprofen Dicalciumphosphat-dihydrat Maisstärke
Gewicht des Flurbiprofens pro Tablette
25 Tablettenhärte (kp) Kritikalitätsfaktor
9 g 8,33 g
6o ml 55 ml
6o ml ' 55 ml
3oo g 1oo g
24o g 4oo g
18,6 g 17,2 g
3oo mg 1oo mg
8,7 + 1,2 7,14 + o,54 25 25
130U5Q/0A2O
TABELLE X (Fortsetzung)
Beispiel 11 Beispiel 12
Menge des die Wirkstoffrei-
setzung steuernden Mittels 1,58 1,58
(Gew.-%)
Menge des Tabletten-Sprengmittels (Gew.-%) 3'27 3'27
Die mittleren Zersetzungsdauern der Tabletten der Beispiele 11 und 12 in einem Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 wurden
nach der Methode bestimmt, die in der United States Pharmacopoeia XX, Seite 958 beschrieben ist. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der nachstehenden Tabelle XI zusammengestellt.
TABELLE XI 15
Beispiel 11 Beispiel 12
Mittlere Zersetzungszeit (min) >3oo >36o Rückstand (%) 3,7 4,9
Unter Anwendung der auf Seite 959 der United States Pharmacopoeia XX beschriebenen Vorrichtung untersucht man die
Beziehung zwischen der Auflösung des Wirkstoffs Flurbiprofen und der Zeit der Tabletten der Beispiele 11 und 12.
Zum Auflösen verwendet man einen Phosphat-Puffer mit einem pH-Wert von 6,8. Die Untersuchung wird 6-mal wiederholt und
13005«/0423
io 15
~ 2*6 ~
die dabei erhaltenen Mittelwerte der Menge des freigesetzten Wirkstoffs sind in der nachstehenden Tabelle XII zusammengestellt.
Zeit (h) | Gelöstes Flurbiprofen (Ge |
Beispiel 11 Be | |
1 | 9,6 |
2 | 22,5 |
3 | 29,3 |
4 | 34,8 |
5 | 44,8 |
7 | 56,9 |
1o | 7 4, ο |
1o,6 17,1 24,7 28,8 35,1 47,7 68,5
Wenn man von den obigen Ergebnissen den Prozentsatz des gelösten
Flurbiprofens gegen die Zeit aufträgt, so ergibt sich
eine gerade Linie, was darauf hinweist, daß_ in jedem Fall ein Mechanismus nullter Ordnung vorliegt. Die Anwendung der
Regressionsanalyse auf die Daten ergibt einen Korrelationskoeffizienten von o,993 im Fall des Beispiels 11 und von
o,999 im Fall des Beispiels 12.
Zu Vergleichszwecken wird eine herkömmliche Flurbiprofen-Tablette,
die 1oo mg Flurbiprofen enthält, dem gleichen Test unterworfen, wobei sich eine vollständige Auflösung
• 3S-
in etwa 1 Stunde ergibt.
Man verwendet die gemäß Beispiel 12 hergestellte Tablette bei
einer Untersuchung, bei der der Flurbiprofen-Plasmaspiegel von vier Freiwilligen gemessen wird, nachdem eine einzige
Dosis des Wirkstoffs verabreicht wurde. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in den Spalten A der nachstehenden
Tabelle XIII zusammengestellt. Die mit einer herkömmlichen, 1oo mg Flurbiprofen enthaltenden Tablette bei einer ähnlichen Untersuchung mit den gleichen Freiwilligen erhaltenen Ergebnisse sind in den Spalten B der nachstehenden Tabelle XIII angegeben.
Tabelle XIII zusammengestellt. Die mit einer herkömmlichen, 1oo mg Flurbiprofen enthaltenden Tablette bei einer ähnlichen Untersuchung mit den gleichen Freiwilligen erhaltenen Ergebnisse sind in den Spalten B der nachstehenden Tabelle XIII angegeben.
130058/GUO
Zeit (h)
o,5 1 2 3
1o 4 5 6 9
12 15 24
3o
ND = Es konnte kein Flurbiprofen nachgewiesen werden.
Wenngleich die obigen Beispiele die Eignung der Erfindung für verschiedene oral wirksame therapeutische Wirkstoffe
oder Arzneimittel unter Bildung von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verdeutlichen, ist die Erfindung
nicht auf die spezifischen Zubereitungen dieser Beispiele beschränkt. Vielmehr kann die Erfindung innerhalb
weiter Bereiche variiert werden und ist geeignet für die Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffrei-
Flurbiprofen-Konzentration im | B | Freiwilliger | B | 2 | Plasma | B | (μ g/ml) | B |
Freiwilliger 1 | 1,O | A | 6,0 | Freiwilliger 3 | 1o,9 | Freiwilliger 4 | 7,8 | |
A | 8,7 | ND | 11,9 | A | 15,8 | A | 14,o | |
MD | 1o,9 | O,5 | 12,1 | 5,6 | 11,2 | O,4 | 1o,9 | |
ND | 9,2 | 1,7 | 8,9 | 12,1 | 8,0 | O,7 | 7,2 | |
o,9 | 6,4 | 5,6 | 6,5 | 15,8 | 6,0 | 1,4 | 5,5 | |
3,5 | 4,6 | 1o,3 | 4,7 | 11,1 | 4,8 | 5,8 | 3,7 | |
4,8 | 3,7 | 7,3 | 4,o | 7,7 | 3,7 | 5,3 | 3,1 | |
4,1 | 1,9 | 5,6 | 2,1 | 5,7 | ■ 2,o | 4,5 | 1,5 | |
3,4 | 1,2 | 2,7 | 1,3 | 4,6 | 1,4 | 3,6 | 1,o | |
3,8 | ö,2 | 1,6 | o,2 | 2,6 | o,3 | 2,7 | ND | |
2,5 | ND | o,2 | ND | 1,6 | ND | 2,8 | ND | |
o,5 | ND | o,3 | o,4 | |||||
NID | o,2 | o,2 |
130Q5Ö/CK2Ö
- 3Ί -
•3?·
setzung, die irgendwelche oral wirksamen Wirkstoffe enthalten,
wenngleich vorzugsweise Wirkstoffe mit saurer Natur tablettiert werden, insbesondere Acetylsalicylsäure und
nichtsteroide Arylalkansäuren mit antiinflammatorischer
Wirkung oder deren Salzen, Estern, Anhydriden und anderen Derivaten,wie sie oben beschrieben sind. Bei diesen Wirkstoffen
handelt es sich um Antipyretika, Analgetika und antiinf laminator ische Mittel. Andere repräsentative Vertreter
von oral wirksamen Arzneimittelwirkstoffen, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten
sein können, schließen Sedative, Stimulanzien, Antibiotika, Antispasmodika, Nährstoffe, Hämatinika, Antihelminthika,
Expektorantien, Hormone verschiedener Art, einschließlich Adrenocorticosteroide, androgene Steroide, östrogensteroide,
Progesteronsteroide und anabole Steroide, nichtsteroide Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung wie die oben genannten
Verbindungen, psychische Stimulanzien und antivirale Mittel ein.
Ende der Beschreibung
1300.50/0*20
Claims (13)
1. Pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dadurch g e kennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs,
0,8 bis 1,6 Gew.-% eines die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels und
1,o bis 7,5 Gew.-% eines Tabletten-Sprengmittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander
abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I
CF= CA
1/(CS) 15
worin CF für den Kritikalitätsfaktor,
CA für die Menge des therapeutischen Wirkstoffs pro Tablette in Milligramm dividiert durch
die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm und
CS für die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro Tablette in Milligramm dividiert durch die
Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels pro Tablette in Milligramm stehen,
berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 2o bis liegt.
130050/0420
2. Zubereitung nach Anspruch 1, da du r c h gekennzeichnet , daß die Menge des die Wirkstofffreisetzung
steuernden Mittels im Bereich von 1,15 bis 1,6 Gew.-% und die Menge des Tabletten-Sprengmittels im Be-
5 reich von 2 bis 5 Gew.-% liegen.
3. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikalitätsfaktor
einen Wert im Bereich von 5o bis 45o be-
1o sitzt.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikalitätsfajctor
einen Wert im Bereich von 8o bis 33o be-
15 sitzt.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kritikali
tätsf aktor einen Wert im Bereich von 21o bis 33o be-
2 ο sitzt.
6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Mittel zur Steuerung der Viirkstofffreisetzung Celluloseacetat-phthalat,
Celluloseacetat-Derivate, Schellack, Zein, ein Acrylharz, Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Sandarak oder modifizierten Schellack und als
1300S0/CH2Q
-A:
3100131
Tabletten-Sprengmittel Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke oder andere Pflanzenstärken, modifizierte Stärke,
Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, modifizierte Cellulose, modifizierte Cellulosederivate, Alginsäure, Alginate,
Bentonit, Veagum, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ein Ionenaustauscherharz oder ein Gummi enthält.
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
die Wirkstofffreisetzung steuerndes Mittel Celluloseacetatphthalat
und als Tabletten-Sprengmittel Maisstärke enthält.
8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff Acety!salicylsäure, Ibuprofen oder Flurbiprofen
enthält.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet', daß sie als
2o Wirkstoff Acetylsalicylsäure enthält.
10. Zubereitung nach den Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 65o bis
8oo mg Acetylsalicylsäure enthält.
11. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie 4oo bis 6oo mg Ibuprofen
130050/6420
als Wirkstoff enthält.
12. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet
, daß sie 1oo bis 3oo mg Flurbi-
5 profen als Wirkstoff enthält.
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Tablettenform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung,
durch Granulieren einer Mischung aus einer wirksamen Menge eines oral wirksamen therapeutischen Wirkstoffs
und einem Tabletten-Sprengmittel mit einer Lösung eines die Wirkstofffreisetzung steuernden Mittels in einem
organischen Lösungsmittel und Verpressen des in dieser Weise gebildeten Granulats zu Tabletten, dadurch ge
]5 kennzeichnet, daß man eine Tablette herstellt,
die
o,8 bis 1,6 Gew.-% des die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels und
1,o bis 7,5 Gew.-% des Tabletten-Sprengmittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I
1,o bis 7,5 Gew.-% des Tabletten-Sprengmittels enthält, wobei die relativen Mengen der Bestandteile derart aufeinander abgestimmt sind, daß der nach der Gleichung I
CF - CA
1/(CS)
25 worin CF für den Kritikalitätsfaktor,
CA für die Menge des therapeutischen Wirkstoffs pro Tablette in Milligramm dividiert durch
1300SO/CU50
die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels pro Tablette in Milligramm und CS für die Menge des Tabletten-Sprengmittels pro
Tablette in Milligramm dividiert durch die Menge des die Wirkstofffreisetzung steuernden
Mittels pro Tablette in Milligramm stehen,
berechnete Kritikalitätsfaktor im Bereich von 2o bis
liegt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11143080A | 1980-01-11 | 1980-01-11 | |
US06/194,453 US4308251A (en) | 1980-01-11 | 1980-10-17 | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3100191A1 true DE3100191A1 (de) | 1981-12-10 |
DE3100191C2 DE3100191C2 (de) | 1988-09-01 |
Family
ID=26808896
Family Applications (1)
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