CH646604A5

CH646604A5 - Composition pharmaceutique a effet prolonge et son procede de fabrication.

Info

Publication number: CH646604A5
Application number: CH9281A
Authority: CH
Inventors: James Michael Dunn; John Francis Lampard
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1984-12-14
Also published as: NO156153B; FI76927C; AU542824B2; NO810062L; SE8100104L; ATA5481A; NZ195933A; FR2473308A1; DK6181A; FI810056L; AT374681B; ES509179A0; AU6597681A; ES8205353A1; IN151913B; DE3100191A1; NL8100037A; FR2473308B1; BE886998A; FI76927B

Description

La présente invention a pour but de fournir des compositions thérapeutiques sous forme de comprimés qui, lorsqu'on les adminis-35 tre par voie orale, fournissent une désintégration à effet retard du comprimé, fournissent des temps de dissolution prolongés de la part de l'agent thérapeutique et fournissent des taux sanguins soutenus de l'agent thérapeutique actif chez le malade. On a découvert que la présente invention permet d'atteindre ces buts, en réglant les proporlo tions relatives de l'agent thérapeutique, d'un agent régulateur de la libération du principe actif et d'un agent promoteur de l'érosion.

La présente invention a pour obet une composition pharmaceutique à effet retard, sous forme de comprimés, comprenant une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale, de 0,8 à 45 1,6% en poids d'un agent de libération du principe actif et de 1,0 à 7,5% en poids d'un agent promoteur de l'érosion, les proportions relatives des constituants étant telles qu'un facteur critique calculé suivant l'équation I:

CF = CA I

50 1/(CS)

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA représente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en milligrammes 55 divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en milligrammes, et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en milligrammes divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en milligrammes, est compris entre 20 et 450.

6o Tous les pourcentages sont exprimés en poids, en pourcentages du poids total du comprimé. La proportion pondérale d'agent régulateur de la libération du principe actif est de 1,15 à 1,6% de préférence, et la proportion pondérale de l'agent promoteur de l'érosion est de préférence de 2 à 5%.

65 II convient que le facteur critique ait une valeur supérieure à 50 et ait de préférence une valeur de 80 à 330 et, mieux, de 210 à 330.

L'agent régulateur de la libération du principe actif est de préférence l'acétophtalate de cellulose. Comme autres agents de libéra

3

646 604

tion appropriés, on citera les dérivés cellulosiques cités dans le brevet des E.U.A N° 2196768, de Hiatt, la gomme laque, la zéine, les résines acryliques, la sandaraque et la gomme laque modifiée.

L'agent promoteur de l'érosion préféré est l'amidon de maïs. Comme autres agents promoteurs de l'érosion, on citera l'amidon de riz, la fécule de pomme de terre et autres amidons végétaux équivalents, l'amidon et dérivés d'amidon modifiés, les dérivés de cellulose et les dérivés de cellulose modifiés (par exemple la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique), l'acide alginique et les alginates, la bentonite, la veagum, la polyvinylpyrrolidone réticulée, les résines échangeuses d'ions ainsi que les gommes comme l'agar-agar et le guar, par exemple.

D'une façon générale, les comprimés d'ASA contiennent de 650 à 800 mg d'ASA par comprimé, d'environ 5,0 à 13,6 mg par comprimé d'agent régulateur de la libération du principe actif, et d'environ 13,4 à 63,8 mg par comprimé d'agent promoteur de l'érosion.

D'autres agents thérapeutiques anti-inflammatoires peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention. Par exemple, on peut préparer des comprimés contenant de 400 à 600 mg d'ibuprofen par comprimé ou de 100 à 300 mg de flurbiprofen par comprimé.

Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent également contenir des charges ou diluants inertes, des adjuvants d'écoulement ou de transformation en comprimés.

Les comprimés suivant la présente invention ont de préférence une dureté de 65 à 180 N suivant l'échelle Schleuniger. Toutefois, il a été démontré qu'on peut obtenir des caractéristiques satisfaisantes de libération du principe actif avec des comprimés de dureté variable. Cela facilite la production à grande échelle des comprimés, car toute variation de dureté produite par l'installation de transformation en comprimés ne provoque pas de modification significative des caractéristiques de libération.

On peut préparer les compositions suivant la présente invention en dissolvant l'agent régulateur de la libération dans un solvant organique approprié, notamment un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol, l'isopropanol ou le n-propanol, l'acétone, et des cétones aliphatiques inférieures comme la méthyléthylcétone, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle et des hydrocarbures non chlorés, ou dans un mélange de solvants, par exemple de chlorure de méthylène et d'alcool dénaturé (1/1 volume/ volume).

L'agent thérapeutique, sous forme pulvérulente, est intimement mélangé avec l'agent promoteur de l'érosion, de préférence de l'amidon de maïs, et la solution d'agent régulateur de la libération du principe actif, de préférence d'acétophtalate de cellulose, est ajoutée en continu aux poudres en cours de mélange. On poursuit le mélange de façon à obtenir une masse granulaire humide. On sèche le mélange humide afin d'éliminer le solvant organique résiduel, ce qui laisse l'agent régulateur de la libération du principe actif en contact intime avec les particules de l'agent thérapeutique et de l'agent promoteur de l'érosion. La masse granulaire est réduite en granules de dimensions appropriées, en forçant le matériau à travers un tamis, et les granules secs sont mélangés afin d'assurer leur homogénéité avant d'être transformés en comprimés à l'aide d'une presse à comprimés classique, rotative ou à poste de compression unique. On peut ensuite directement soumettre les comprimés à une opération d'impression à l'aide d'une installation classique d'impression sur comprimés et de matériaux classiques permettant d'identifier le produit. On peut également identifier les comprimés par impression en creux du produit final au cours de la compression.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Les exemples se rapportent au dessin annexé, donné uniquement à titre d'exemple, dans lequel:

la fig. 1 est une illustration graphique des résultats du test décrit à l'exemple 7, indiquant les taux sériques moyens d'ASA en cours des 8 premières heures d'une étude de 24 h chez deux sujets recevant chacun deux comprimés de 650 mg sous la forme d'une prise unique de 1300 mg d'ASA, lesdits comprimés étant préparés conformément

à l'invention (trait plein et trait discontinu) par comparaison avec un comprimé unique de 650 mg, également suivant l'invention (trait en points et tirets);

la fig. 2 est une illustration graphique des résultats du test décrit à l'exemple 8, indiquant les taux sériques moyens d'acide salicylique pendant un laps de temps de 120 h comprenant des prises multiples par voie orale (neuf prises de 2 x 650 mg chaque, toutes les 12 h, pendant un laps de temps de 96 h) de comprimés d'ASA suivant l'invention chez 8 sujets, les prélèvements sanguins étant effectués aux temps (heures) indiqués;

la fig. 3 est une illustration graphique des résultats du test rapporté à l'exemple 8 et décrit à propos de la fig. 2, indiquant les taux sériques d'ASA;

la fig. 4 est une représentation graphique du modèle à deux compartiments utilisé pour obtenir les courbes d'absorption simulées d'ordre 0 illustrées aux fig. 5 et 6;

la fig. 5 est une illustration graphique des résultats d'une comparaison effectuée entre une courbe simulée d'ordinateur pour une absorption d'ASA d'ordre 0 (trait plein) et les valeurs effectivement obtenues sur des prélèvements de sang effectués au jour 1 de traitement sur le sujet 1 (trait discontinu) de l'exemple 8, et la fig. 6 est une illustration graphique des résultats d'une comparaison effectuée entre la valeur théorique d'une absorption d'ASA d'ordre 0 (trait plein) chez un second sujet et les valeurs effectivement obtenues sur des prélèvements sanguins effectués au jour 1 du traitement sur le sujet 2 (trait discontinu) de l'exemple 8.

Exemple 1:

On verse lentement 67,3 g d'acétophtalate de cellulose sur le tourbillon d'un mélange d'éthanol (dénaturé; 625 ml) et de chlorure de méthylène (175 ml) produit par un agitateur haute vitesse. On continue à agiter jusqu'à complète dissolution.

On désagrège 4,375 kg d'ASA (cristaux de 0,42 mm; USP) et 0,2255 kg d'amidon de maïs USP à travers un tamis à mailles de 0,42 mm d'ouverture, en les faisant tomber dans le bol d'un mélangeur Hobart. On mélange les poudres sèches pendant 5 min à la vitesse N° 1. On ajoute la solution d'acétophtalate de cellulose aux poudres soumises au mélange, en 30 s, tout en mélangeant à la vitesse N° 1. On continue à mélanger pendant 4 min à la vitesse N° 2 afin de provoquer la granulation.

On verse la masse granulaire humide sur des plateaux en acier inoxydable et on sèche à l'air jusqu'à ce qu'on puisse la faire passer par force à travers un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture. Après passage à travers le tamis, on sèche le produit granulaire à l'air afin d'éliminer le solvant. On pèse les granules, on les mélange en les faisant basculer, et on les comprime à l'aide d'une presse à comprimés rotative classique en utilisant des outils biseautés plats de 12,7 mm afin d'obtenir des comprimés contenant 650 mg d'ASA et ayant une dureté de 80 à 100 N (Schleuniger).

Exemple 2:

On verse lentement 750 g d'acétophtalate de cellulose sur le tourbillon d'un mélange de 3750 ml de chlorure de méthylène et 3750 ml d'éthanol. On continue à agiter jusqu'à complète dissolution.

On introduit 60 kg d'ASA pulvérulent (USP; granulométrie de 0,177 mm) et 3,0 kg d'amidon de maïs USP dans le bol d'un mélangeur Littleford MGT 400. On mélange les poudres sèches en utilisant le rotor à la vitesse N° 1 pendant 2 min. On verse la solution d'acétophtalate de cellulose, en continu, sur les poudres, tout en mélangeant à une vitesse du rotor N° 1 et une vitesse du hachoir N° 1. Après addition de la solution, on continue à mélanger en faisant fonctionner le rotor et le hachoir à la vitesse N° 2, jusqu'à obtention d'une masse granulaire appropriée. On étale la masse granulaire humide sur des plateaux en acier inoxydable et on sèche dans un four à convexion forcée à une température non supérieure à 49° C. On traite la masse granulaire sèche à l'aide d'un dispositif de transformation en granules Jackson Crockatt portant un tamis en acier inoxydable à mailles de 1,19 mm d'ouverture. Après séchage des

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 604

4

granules ayant les dimensions voulues, on les mélange dans un mélangeur à tambour pendant 5 min et on les comprime à l'aide d'une presse à comprimés rotative classique en utilisant un appareillage en forme de capsules afin d'obtenir des comprimés contenant 800 mg d'ASA et ayant une dureté de 80 à 110 N (Schleuniger).

Exemples 3 à6:

On prépare, comme décrit à l'exemple 1, quatre lots de comprimés ayant les compositions indiquées au tableau 1. Le temps de désintégration dans un tampon à pH 7,5 est déterminé conformément au protocole opératoire décrit à la page 958 de la «Pharmacopée des Etats-Unis», XX, mais sans les disques, et les propriétés de libération sont déterminées dans un tampon à pH 7,5 comme décrit à la page 959 de la «Pharmacopée des Etats-Unis», XX, mais en utilisant une version modifiée de l'installation décrite comme Appara-tus 1 dans laquelle une hélice est montée sur l'arbre au-dessus du s panier. Les résultats de ces tests sont rapportés au tableau 1 qui indique également les résultats obtenus en utilisant des comprimés classiques d'ASA (exemple A) ainsi que des comprimés (exemples B et C) dans lesquels le facteur critique est plus élevé que requis par la présente invention. Les caractéristiques de dissolution pour les io exemples 4 et 6 ont été obtenues en utilisant un autre lot de comprimés préparés de la même manière que ceux utilisés pour les essais de désintégration.

Tableau 1

Exemple N°

Composition (mg/comprimé)

Facteur critique (CF)

Temps de désintégration

Propriétés de libération

Quantité d'ASA libérée au bout des temps indiqués temps (min)

(mg)

(%)

3

ASA 650

87

>180 min ordre 0

60

189

29,1

Amidon 13,4

180

467

71,8

APC* 10

300

640

98,5

4

ASA 650

348

> 240 min ordre 0

60

204

31,3

Amidon 13,4

180

469

72,2

APC* 5

300

651

100,2

5

ASA 800

320

>210 min ordre 0

60

229

28,6

Amidon 40

180

574

71,8

APC* 10

300

783

97,9

6

ASA 650

218

>180 min ordre 0

60

241

30,1

Amidon 33,5

180

598

74,8

APC* 10

300

798

99,8

A

ASA 650

Aspirine

<20 s instantanée

Amidon classique

(non tamponné)

B

ASA 800

480

60 min libération

Amidon 60

prolongée

APC* 10

insuffisante

C

ASA 800

1333

< 5 min pas de désin

Amidon 60

tégration pro

APC* 10

longée in vitro

* APC = Acétophtalate de cellulose.

Les propriétés de libération de comprimés préparés comme à l'exemple 5 ont été déterminées dans un autre essai et les résultats obtenus sont rapportés ci-dessous:

50

Ces résultats, lorsqu'on les porte sur un graphique indiquant le temps en fonction du pourcentage d'acide acétylsalicylique dissous, donnent une ligne droite indiquant une libération d'ordre 0. L'analyse des résultats par régression linéaire donne un coefficient de corrélation de 0,999, par comparaison avec une valeur de 1,0 pour la ligne droite.

On évalue les caractéristiques de dissolution des comprimés de l'exemple 3 et d'un autre lot préparé comme décrit à l'exemple 6, suivant un mode opératoire mettant enjeu une variation de pH. Il s'agit du protocole opératoire décrit à la page 959 de la «Pharmacopée des Etats-Unis», XX, avec la variante décrite ci-dessus. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 2.

Prise de sang

Acide acétylsalicylique dissous

(h)

(%)

0,5

23,8

1

34,8

2

61,3

3

82,4

Tableau 2

Temps (h)

pH initial

Milligrammes d'ASA libérés au bout du laps de temps

Quantité cumulée d'ASA libérée (mg)

Pourcentage d'ASA libéré par rapport à la théorie

Ex. 6

Ex. 3

Ex. 6

Ex. 3

Ex. 6

Ex. 3

O-/2

0-1

1-3 3-6,5

1,2 1,2

4.4

7.5

50 72 125 410

46 60 96 425

50 72 197 607

46 60 156 581

7,7 11,1

30.3

93.4

7.1

9.2 24,0 89,4

5

646 604

Le degré de dégradation chimique qui se produit au stockage en ce qui concerne les comprimés suivant la présente invention est moindre que celui se produisant avec des compositions classiques à base d'ASA. L'acide acétylsalicylique se dégrade en acide salicyli-que, et cette réaction est favorisée par les températures élevées. La 5 réaction s'effectue aisément et a conduit la «Pharmacopée des Etats-Unis» à adopter une limite supérieure de 0,3% pour l'acide salicyli-que libre (FSA) contenu dans les comprimés à base d'ASA.

Des comprimés préparés comme décrit aux exemples 1 et 5 ont été titrés pour connaître leur teneur en acide salicylique libre (FSA) 10 après stockage dans des conditions extrêmes. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3.

Tableau 3

Il est bien connu que, dans des conditions de stockage similaires, le taux limite de 0,3% de FSA serait dépassé par les compositions 25 classiques à base d'ASA.

Des comprimés préparés comme décrit aux exemples 4, 5 et 6 ont été soumis à un essai de résistance à la chute dans un dispositif

Roche Friabilator d'évaluation de la friabilité. Au bout de 100 chutes, on observe une perte de poids comprise entre 0,12 et 0,46%. Lorsqu'on prolonge le test jusqu'à 750 chutes, les bords des comprimés présentent des signes d'usure, mais les comprimés ne se rompent pas. Un comprimé d'Aspirine retard du commerce présente une perte de poids de 0,85% au bout de 100 chutes et est très fortement usé au bout de 750 chutes.

Exemple 7:

Taux sériques après une prise unique par voie orale

On prépare des comprimés contenant 650 mg d'ASA en opérant comme décrit à l'exemple 1. A un volontaire, on fait absorber par voie orale une prise unique de 650 mg tandis que deux autres sujets absorbent une prise unique de 1300 mg (deux comprimés de 650 mg). On effectue des prises de sang chez chaque sujet, à l'aide d'une sonde à demeure dans une veine de l'avant-bras. On recueille le sang dans un tube Vacutainer réfrigéré aux temps suivants: avant prise du médicament et au bout de 15, 30, 45 et 60 min, et au bout de 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 et 24 h après absorption du médicament. On soumet les échantillons de sang à une analyse de la teneur du plasma en acide salicylique et en acide acétylsalicylique par Chromatographie liquide haute pression. Les résultats de ces mesures sont rapportés au tableau 4 et à la fig. l.A la fig. 1 les résultats concernant le sujet 1 sont indiqués par un trait plein, ceux concernant le sujet 2 par des points et traits alternés, et ceux concernant le sujet 3 par un trait discontinu. L'axe des x représente le temps en heures et l'axe des y représente la concentration du plasma en ASA, en microgrammes par millilitre.

Exemple

Temps

Stockage

Teneur en FSA (%)

1

0

—

0,04

3 mois

40° C

0,12

5

0

—

0,06

6 mois

40° C

0,14

37°C/humiditè

relative de 75%

0,22

Tableau 4

Taux d'acide acétylsalicylique et d'acide salicylique dans le plasma sur une période de 24 h

Sujet N":

1

2

3

Dose:

1300 mg (|ig/ml)

650 mg (|ig/ml)

1300 mg (ng/ml)

Temps d'étude (h)

ASA

SA

ASA

SA

ASA

SA

0 74

V% Va

1

1,5 2,0 2,5 3,0 4,0 8,0 12,0 16,0 24,0

0,1

0,43

0,41

0,37

0,59

0,61

0,46

0,68

0,39

0,1 0,1 0,1

0,1

0,38 0,93 1,58

2.18

3.19 4,30 5,55 5,70 8,89

17,00 17,90 8,87 0,36

0,1 0,1

0,1

0,19 0,35 0,30 0,25 0,35 0,38 0,18

0,1

0,1 0,1

0,1

0,28

0,67

1,53

2,45

3,08

3,29

4,27

5,47

3,72

3,83

2,96

0,1

0,46 0,49 0,53 0,71 0,61 0,51 0,89 0,97 0,20 0,26 0,20 0,17

0,1

0,2 0,99 1,81 2,26 3,24 4,07 4,99 6,01 10,70 11,30 19,30 14,00 9,24

Les taux sériques d'acide acétylsalicylique atteignent un 55

maximum, chez les trois sujets, 4 h après l'ingestion du médicament. Les taux ne reviennent à 0,1 n/ml qu'au bout de 8 h. Ce résultat doit être comparé à la demi-vie (t = 'A) établie de 20 min pour le taux sérique d'acide acétylsalicylique après administration d'un comprimé courant de 650 mg. 60

Exemple 8:

Taux sériques après prises multiples par voie orale

Des comprimés d'ASA préparés comme décrit à l'exemple 1 sont 65 administrés par voie orale à 8 volontaires sains, à des doses de 1300 mg (2 comprimés de 650 mg) deux fois par jour à 8 et à 20 h,

neuf fois de suite, la dernière dose étant administrée à la 96e heure,

afin de déterminer les propriétés pharmacodynamiques en régime permanent des comprimés d'ASA suivant l'invention. Des prises de sang sont effectuées sur les sujets à des intervalles de temps prédéterminés au cours de l'étude. Les échantillons de sang sont analysés par Chromatographie liquide haute performance, afin de connaître leur taux en acide salicylique et en acide acétylsalicylique. Les taux sanguins individuels d'acide salicylique et d'acide acétylsalicylique obtenus au 5e jour de l'étude sont rapportés aux tableaux 5 et 6. La représentation graphique des taux sanguins moyens d'acide salicylique et d'acide acétylsalicylique pour l'étude tout entière est présentée respectivement aux fig. 2 et 3. Dans ces figures, les valeurs indiquées sur l'axe des x représentent le temps en heures et les valeurs indiquées sur l'axe des y représentent les taux de SA et d'ASA dans le sang, en microgrammes par millilitre.

obtenus avec le sujet 2 de l'exemple 8 (trait discontinu) sont indiqués à la fig. 6 et sont comparés avec la courbe provenant de l'ordinateur (trait plein) obtenue lorsqu'on donne à T une valeur de 6 h. Aux fig. 5 et 6, les valeurs indiquées sur l'axe des x représentent le temps en heures et les valeurs indiquées sur l'axe des y représentent les taux sanguins d'ASA en microgrammes par millilitre.

Il y a conformité raisonnable entre les courbes expérimentales et théoriques, ce qui démontre que, in vivo, l'absorption est pratiquement d'ordre 0 dans le cas des comprimés d'ASA préparés conformément à la présente invention.

Exemple 10:

On ajoute lentement 50 g d'acétophtalate de cellulose à un mélange rapidement agité de 620 ml d'éthanol et de chlorure de méthylène. On continue à agiter jusqu'à obtention d'une solution. On ajoute cette solution à un mélange d'ibuprofen (acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique; 2,5 kg), de phosphate dicalcique dihydraté fourni sous le nom commercial Emcompress (0,75 kg) et de 0,155 kg d'amidon de maïs qui ont été soigneusement mélangés. On sèche la masse granulaire humide à l'air, sur des plateaux en acier inoxydable, on fait passer sur un tamis à mailles de 1,41 mm d'ouverture et on continue à sécher afin d'éliminer tout le solvant.

On prélève sur la masse environ 0,05 kg de granules séchés et on les mélange avec un bioxyde de silicium colloïdal fourni sous le nom commercial Aerosil 200 (0,5% par rapport au poids total des granules). On mélange ensuite ce prémélange avec la masse des granules, pendant 10 min.

Tableau 5

Taux d'acide salicylique au cinquième jour ( \ig[ml)

Sujet

Temps (h) après prise du médicament

N°

0

0,5

1

2

4

6

8

10

12

16

24

1

9,37

9,98

10,05

10,93

13,38

18,33

15,03

12,73

10,41

8,31

1,58

2

63,85

68,23

73,98

77,12

72,08

89,96

75,93

79,22

85,07

75,04

43,32

3

80,3

78,57

83,41

90,31

87,82

94,47

85,67

74,27

64,84

37,83

9,91

4

72,48

68,78

62,69

62,63

67,49

67,48

60,04

49,41

52,85

40,19

16,87

5

38,37

32,39

31,42

30,78

28,39

34,27

33,51

34,42

35,16

31,37

12,16

6

22,85

24,81

25,26

28,80

28,09

30,22

29,61

30,54

36,95

15,36

2,70

7

11,98

14,53

15,98

20,90

24,47

33,42

35,19

35,47

34,07

10,35

0,40

8

10,65

12,04

13,98

16,57

18,61

24,01

19,52

15,93

15,58

13,78

3,59

Moyenne

38,73

38,67

39,60

42,26

42,54

49,02

44,31

41,50

40,62

• 29,03

11,31

± E*

10,45

10,10

10,34

10,64

10,09

10,74

9,30

8,70

8,97

7,93

5,01

Tableau 6

Taux d'acide acétylsalicylique au cinquième jour ( |ig/ml)

Sujet

Temps (h) après prise du médicament

N°

0

0,5

1

2

4

6

8

10

12

16

24

1

0,15

0,39

0,43

0,47

0,49

0,31

0,34

0,46

0,22

0,18

0,09

2

0,81

1,07

1,97

0,76

0,47

0,32

0,28

0,47

0,28

0,16

0,09

3

0,79

0,76

0,75

0,66

0,40

0,28

0,05

0,10

4

1,08

0,65

0,88

0,65

0,95

0,63

0,43

0,26

0,43

0,26

0,09

5

0,74

0,59

0,49

0,55

0,32

0,89

0,43

0,24

0,25

0,23

0,18

6

0,23

0,80

0,62

0,89

0,35

0,31

0,43

0,46

0,28

0,16

0,09

7

0,15

0,41

0,50

0,54

0,75

0,28

0,30

0,37

0,19

0,08

0,09

8

0,65

0,86

0,80

0,62

0,43

0,33

0,19

0,13

0,16

0,09

Moyenne

0,58

0,67

0,81

0,67

0,54

0,43

0,32

0,31

0,23

0,16

0,10

+ E*

0,12

0,08

0,18

0,51

0,08

0,04

0,54

0,04

0,02

0,01

*E = Erreur de la moyenne.

646 604 6

Exemple 9:

Comparaison de l'absorption d'ASA avec une courbe théorique d'ordre 0

Afin de démontrer que les caractéristiques d'absorption in vivo des comprimés d'ASA préparés suivant la présente invention sont généralement d'ordre 0, on compare les résultats obtenus avec les sujets 1 et 2 de l'exemple 8 avec les résultats prévus calculés par un ordinateur. Les calculs de l'ordinateur sont fondés sur un modèle à deux compartiments avec métabolisme du premier ordre. Le modèle est représenté schématiquement à la fig. 4. Le modèle suppose que la dose totale D est absorbée à une vitesse constante k0 au cours d'un laps de temps T. Au bout du temps T, toute la dose aura été absorbée. Le modèle suppose également que 60% de l'ASA passent le foie 2 sans être hydrolysés, avant de passer dans un compartiment J3 central 3 qui a un volume de répartition apparent de 6,31. L'acide acétylsalicylique peut passer de façon réversible du compartiment central 3 vers les tissus de l'organisme (indiqués en 4) ou peut être éliminé de façon irréversible sous forme de métabolites (indiqués schématiquement en 5). Les constantes de vitesse utilisées dans le modèle et indiquées à la fig. 4 sont celles de Rowland et Riegelman, «J. Pharm. Sci.», vol. 57, p. 1313 (1968).

Le temps T nécessaire à l'absorption de la dose tout entière limite le degré de chevauchement entre doses multiples. A la fig. 5, les résultats obtenus avec le sujet 1 de l'exemple 8 (trait discontinu) 25 sont comparés avec la courbe provenant de l'ordinateur (trait plein) obtenue lorsqu'on donne à T une valeur de 16 h. Les résultats

7

646 604

On obtient le mélange de granules avec un rendement de 98,4%. Les propriétés d'écoulement des granules, évaluées d'après Carr («Brit. Chem. Eng.», 15,1541-1549,1970) se révèlent bonnes à passables.

On comprime les granules à l'aide d'une presse à comprimés rotative classique, en utilisant un appareillage à biseau plat de 12,7 mm, afin d'obtenir des comprimés contenant 400 mg d'ibupro-fen et ayant une dureté de 80 à 120 N (Schleuniger).

Le CF pour cet exemple est de 155 et les pourcentages d'agent régulateur de la libération du principe actif et d'agent promoteur de l'érosion sont respectivement de 1,44 et 4,46.

Des comprimés obtenus à partir de granules préparés comme décrit ci-dessus sont comprimés jusqu'à obtention de duretés différentes et les comprimés résultants sont soumis à des tests de désintégration («Pharmacopée des Etats-Unis», XX, p. 959) dans un tampon à pH 7,5 à 37° C.

Dureté Schleuniger

Temps moyen de désintégration

(N)

(min)

41,4

>235

85,4

>275

108,6

>240

Un comprimé classique d'ibuprofen se désintègre en moins de 1 min, et un comprimé enrobé de sucre se désintègre en un laps de temps de 5 à 10 min.

Des tests de dissolution in vitro («Pharmacopée des Etats-Unis», XX, p. 959) montrent que les comprimés de l'exemple 10 (dureté Schleuniger de 108,6 N) provoquent une libération à effet prolongé de l'ibuprofen, lorsqu'on compare avec des comprimés classiques d'ibuprofen. Chaque essai a été répété six fois.

Dans le tableau suivant, t./2 est le temps nécessaire à la dissolution de 50% de l'ibuprofen. Les résultats au bout de 3 mois de stockage montrent que les comprimés du présent exemple ont une bonne stabilité au stockage.

Les résultats obtenus avec les comprimés de l'exemple 10 non stockés donnent une ligne droite lorsque la quantité d'ibuprofen dissoute est portée sur un graphique en fonction du temps. L'analyse par régression linéaire sur les résultats donne un coefficient de corrélation de 0,996, ce qui indique une dissolution d'ordre 0 in vitro.

Quantité d'ibuprofen dissoute (mg)

Temps (min)

Exemple 10 (pH 7,5)

Comprimé classique (pH 6,8)

Initiale

Au bout de 3 mois de stockage à 40° C

Initiale

Au bout de 3 mois de stockage à 40° C

10 20 30 60 120 180 240

68 100 169 219 265

63 99 163 217 274

277 318 365 383

62 110 163 248

t'/,

155

153

8,4

41,3

Exemples 11 et 12:

On prépare des comprimés contenant du flurbiprofen (acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique) en ajoutant une solution d'acétophtalate de cellulose à un mélange de l'ingrédient actif, de phosphate dicalcique dihydraté (vendu sous le nom commercial Emcom-press) et d'amidon de maïs. On sèche la masse humide à l'air, on passe au tamis et sèche à nouveau de façon à éliminer le solvant organique. On ajoute du stéarate de magnésium (0,5% par rapport au poids total des granules) et on transforme les granules en comprimés. Les compositions des exemples 11 et 12 sont indiquées ci-dessous:

Les temps moyens de désintégration des comprimés des exem-25 pies 11 et 12 dans un tampon à pH 7,5 sont déterminés suivant le mode opératoire décrit à la p. 958 de la «Pharmacopée des Etats-Unis», XX. Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous:

Ex. 11

Ex. 12

Temps moyens de désintégration

(min)

Résidu (%)

300 3,7

360 4,9

On évalue la dissolution du flurbiprofen pendant certains laps de temps à partir des comprimés des exemples 11 et 12 en utilisant l'installation décrite à la page 959 de la «Pharmacopée des Etats-Unis», XX. On utilise un tampon de phosphate à pH 6,8. On répète l'essai 40 six fois et la valeur moyenne de la quantité de matériau actif libérée est indiquée ci-dessous:

Temps (h)

Pourcentage de flurbiprofen dissous

Ex. 11

Ex. 12

1

9,6

10,6

2

22,5

17,1

3

29,3

24,7

4

34,8

28,8

5

44,8

35,1

7

56,9

47,7

10

74,0

68,5

Lorsqu'on porte, sur un graphique, le pourcentage de flurbipro-55 fen dissous en fonction du temps pour chacune de ces séries de résultats, on obtient une ligne droite qui indique qu'il y a, dans chaque cas, un mécanisme d'ordre 0. L'application d'une analyse par régression aux résultats donne un coefficient de corrélation de 0,993 pour l'exemple 11 et de 0,999 pour l'exemple 12.

60 A titre comparatif, un comprimé de flurbiprofen classique, contenant 100 mg de flurbiprofen, lorsqu'il est soumis au même essai, est complètement dissous en 1 h environ.

On utilise les comprimés de l'exemple 12 dans un essai dans lequel on mesure le taux de flurbiprofen dans le plasma chez 65 4 volontaires après administration d'une dose unique de médicament, les résultats obtenus étant rapportés aux colonnes A du tableau 7. Les résultats obtenus avec un comprimé classique de flurbiprofen à 100 mg utilisé dans un essai similaire avec les mêmes vo

Solution d'APC

Ex. 11

Ex. 12

Acétophtalate de cellulose

9g

8,33 g

Ethanol dénaturé

60 ml

55 ml

Chlorure de méthylène

60 ml

55 ml

Autres constituants

Flurbiprofen

300 g

100g

Emcompress

240 g

400 g

Amidon de maïs

18,6 g

17,2g

Poids de flurbiprofen

par comprimé

300 mg

100 mg

Dureté Schleuniger des comprimés (N)

87 + 12

71,4+5,4

CF

25

Agent régulateur de la libération

1,58

du principe actif (%)

Agent promoteur de l'érosion (%)

3,27

646 604

lontaires sont rapportés aux colonnes B du tableau 7. ND indique qu'on ne peut déceler de flurbiprofen.

Tableau 7

Temps (h)

Concentrations de flurbiprofen dans le plasma (fig/ml)

Volontaire 1

Volontaire 2

Volontaire 3

Volontaire 4

A

B

A

B

A

B

A

B

0,5

ND

1,0

ND

6,0

5,6

10,9

0,4

7,8

1

ND

8,7

0,5

11,9

12,1

15,8

0,7

14,0

2

0,9

10,9

1,7

12,1

15,8

11,2

1,4

10,9

3

3,5

9,2

5,6

8,9

11,1

8,0

5,8

7,2

4

4,8

6,4

10,3

6,5

7,7

6,0

5,3

5,5

5

4,1

4,6

7,3

4,7

5,7

4,8

4,5

3,7

6

3,4

3,7

5,6

4,0

4,6

3,7

3,6

3,1

9

3,8

1,9

2,7

2,1

2,6

2,0

2,7

1,5

12

2,5

1,2

1,6

1,3

1,6

1,4

2,8

1,0

24

0,5

0,2

0,3

0,4

ND

30

ND

0,2

ND

0,2

ND

Bien que les exemples ci-dessus mettent en évidence l'application de la présente invention à divers agents thérapeutiques ou médica8

ments actifs par voie orale, afin de les présenter sous forme de comprimés les libérant d'une façon réglée dans le temps, l'invention n'est pas limitée à la présentation sous forme de comprimés des médicaments particulièrement décrits dans les exemples. A cet égard, on 5 peut faire varier très largement l'invention et l'appliquer à la présentation sous forme de comprimés libérant leur principe actif d'une façon réglée et contenant n'importe quel médicament actif par voie orale, bien qu'elle convienne particulièrement à la présentation sous forme de comprimés de médicaments de nature acide, en particulier io à base d'acide acétylsalicylique et d'agents anti-inflammatoires non stéroïdiens de type acide arylalcanoïque, y compris leurs sels, esters, anhydrides et autres dérivés, comme précédemment indiqué. Ces composés sont des agents antipyrétiques, analgésiques et antiinflammatoires. Comme autres types de médicaments actifs par voie 15 orale pouvant être incorporés dans des comprimés à effet retard ou prolongé suivant l'invention, on citera des calmants, des stimulants, des antibiotiques, des antispasmodiques, des agents de nutrition, des antianémiques, des anthelminthiques, des expectorants, des hormones de divers types, notamment des adrénocorticostéroïdes, des sté-20 roïdes androgènes, des stéroïdes œstrogènes, des stéroïdes progestatifs et des stéroïdes anaboliques, ainsi que les dérivés non stéroïdiens des produits précédents, des psychotoniques et des agents antiviraux.

4 feuilles dessins

Claims

646 604

2

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique à effet prolongé ou retard, sous forme de comprimés, comprenant une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale, de 0,8 à 1,6% en poids d'un agent régulateur de la libération du principe actif et de 1,0 à 7,5% en poids d'un agent promoteur de l'érosion, les proportions relatives des constituants étant telles qu'un facteur critique calculé d'après l'équation I:

OF = CA r I

1/(CS)

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA représente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en milligrammes divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en milligrammes, et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en milligrammes divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération par comprimé en milligrammes, soit compris entre 20 et 450.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'agent régulateur de la libération du principe actif est de 1,15 à 1,6% en poids et la quantité d'agent promoteur de l'érosion est de 2 à 5% en poids.
3. Composition suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le facteur critique est compris entre 50 et 450.
4. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur critique est compris entre 80 et 330.
5. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le facteur critique est compris entre 210 et 330.
6. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent régulateur de la libération du principe actif est de l'acétophtalate de cellulose, un dérivé d'acétate de cellulose, de la gomme laque, de la zéine, une résine acrylique, de l'éthyl-cellulose, du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, de la sanda-raque ou de la gomme laque modifiée; l'agent promoteur de l'érosion est de l'amidon de maïs, de l'amidon de riz, de la fécule de pomme de terre ou autres amidons végétaux, de l'amidon modifié, un dérivé d'amidon, de la cellulose, un dérivé cellulosique, de la cellulose modifiée, un dérivé cellulosique modifié, de l'acide alginique, un alginate, de la bentonite, de la veagum, de la polyvinyl-pyrrolidone réticulée, une résine échangeuse d'ions ou une gomme.
7. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent régulateur de la libération du principe actif est de l'acétophtalate de cellulose et l'agent promoteur de l'érosion est de l'amidon de maïs.
8. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est de l'acide acétylsalicylique, de l'ibuprofen ou du flurbiprofen.
9. Composition suivant l'une des revendications 3,4 ou 5, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est de l'acide acétylsalicylique.
10. Composition suivant l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique est de 650 à 800 mg par comprimé.
11. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la quantité d'ibuprofen est de 400 à 600 mg par comprimé.
12. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la quantité de flurbiprofen est de 100 à 300 mg par comprimé.
13. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1 à effet prolongé ou retard, sous forme de comprimés, suivant lequel on transforme en granules un mélange d'une quantité efficace d'un agent thérapeutique actif par voie orale et d'un agent promoteur de l'érosion avec une solution d'un agent régulateur de la libération du principe actif dans un solvant organique, puis on presse les granules résultants en comprimés, caractérisé en ce que le comprimé final contient de 0,8 à 1,6% en poids de l'agent régulateur de la libération du principe actif, et de 1,0 à 7,5%

en poids de l'agent promoteur de l'érosion, et les proportions relatives des constituants sont telles qu'un facteur critique calculé suivant l'équation I:

dans laquelle CF représente le facteur critique, CA représente la quantité d'agent thérapeutique par comprimé en milligrammes io divisée par la quantité d'agent de libération par comprimé en milligrammes, et CS représente la quantité d'agent promoteur de l'érosion par comprimé en milligrammes divisée par la quantité d'agent régulateur de la libération du principe actif par comprimé en milligrammes, soit compris entre 20 et 450.

15

2o La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques sous forme de comprimés dans lesquels on obtient un effet retard de la libération d'un agent thérapeutique. L'invention convient particulièrement à la préparation de comprimés contenant des agents anti-inflammatoires comme l'acide acétylsalicylique (dit ci-25 après ASA), l'indométhacine, le fenoprofen, le naproxen, l'ibuprofen et le flurbiprofen qui sont utilisés par exemple dans le traitement de la polyarthrite chronique évolutive et de l'arthrose. Dans le traitement de ces maladies, il est nécessaire de donner des agents thérapeutiques pendant de longs laps de temps. On sait que l'utilisation 30 d'Aspirine, en thérapeutique à long terme, peut provoquer des effets secondaires indésirables et de nombreuses tentatives ont été faites pour réduire ces effets secondaires.