JPS59172418A - 複合製剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の単位面積当）の量を増大せしめた新規な
複合製剤の製法に関するものである。

常温で感圧接着性である高分子物質に薬物を含有させ、
これを支持体上に形成してなる、経皮吸収タイプの医薬
製剤は種々提案されている。

近時、薬理作用を確実に得るため、・或いは単位面積当
シの薬物量の増大を計るなどの理由により、高分子物質
中に該物質の溶解度以上の薬物を配合する試みがなされ
ているが、このように薬物を過剰に配合すると、支持体
上に形成した高分子物質層の層面で薬物が結晶化し、該
物質の感圧接着性を著しく低下させるという問題がある
０そこで、薬物の配合量を高分子物質の溶解度以下とし
、物質層の厚みを厚くすることによって、単位面積当シ
に供給しうる薬物量の増大を計ることも試みられている
が、単位体積当シの薬物量が少ないために充分な薬効が
期待できなかつたり、皮膚への接着性が増大して剥離時
痛みを伴ったりするという問題がある。

従って、本発明の目的は、単位面積当りに供給しうる薬
物量を高分子物質層の厚みを厚くすることなく増大せし
め、しかも薬物の該物質層での結晶化をなくした新規な
複合製剤の製法を提供することにある。

本発明の他の目的は、薬効速度を比較的自由にコントロ
ールできる複合製剤の製法を提供するこ゛とにある。

かかる目的は、接触した薬物が移行しうる重合物製フィ
ルム（又はシート）の片面にその表層部分のみを架橋す
る処理を施すと共に、他面に常温で感圧接着性でおる高
分子物質に少なくとも０℃で固体である経皮吸収性薬物
を前記物質に対する溶解度以上で添加してなる配合物を
塗布又は転着して層状に形成することによって達成され
るのである。

かかる製法によれば、架橋層にて薬物の裏抜けを防止し
た重合物製フィルムの非架橋面に、配合物を直接塗布す
るか又は予め離型ライナー上に形成して転着することに
よって配合物からなる層に含くまれる溶解度以上の過剰
分の薬物は、薬物が結晶化するまでに重合物製フィルム
の非架橋面からフィルム中に移行され、従って経日でも
薬物の減少がなく、シかも配合物層面で薬物の結晶化が
ない複合製剤が得られるものである。

このようにして得られた複合製剤は、皮膚面の適用部位
に貼着することによって、高分子物質中の薬物が除々に
経皮吸収されると共に、経皮吸収されて減少した薬物量
だけ、非架橋部分の重合物製フィルムから高分子物質層
へ薬物が供給されるから、複合製剤の単位面積当シの薬
物量は実質的に増大せしめたのと同等の効果を発揮する
ものである。

従って、高分子物質に対する薬物の溶解度〈非架橋部分
の重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子
物質層の厚さ〉非架橋部分の重合物製フィルムの厚さの
関係を満足させることによって、速効性の複合製剤□が
、また高分子物質に対する薬物の溶解度〈非架橋部分の
重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物
質層の厚さ〉重合物製フィルムの厚さの関係を満足させ
ることによって、遅効性の複合製剤が、さらにまた高分
子物質層及び非架橋部分の重合物製フィルム中の薬物量
を飽和溶解度（但し物質に対する薬物の溶解度〈フィル
ムに対する薬物の溶解度）とし、高分子物質層の厚さ〉
非架橋部分の重合物製フィルムの厚さの関係を満足させ
ることによって、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得ら
れるものであることが理解されるであろう。

次に本発明の複合製剤の製法に用いられる材料について
説明する。

接触した薬物が移行しうる重合物製フィルム（又はシー
ト）としては、ガラス転移温度（Ｔｇ）が−５０〜１０
０℃、好ましくは一４０〜６０℃の重合物（又は共重合
物）単独か、或いは該重合物を少なくとも１０重麓％含
む混合物からなるフィルム（厚みは約１０〜１１０００
Ｉｔが好ましい）であって、例えばポリ酢酸ビニル又は
酢酸ビニルと該ビニルと共重合可能な単量体との共重合
物、アルコキシアクリレートを含有する重合物が挙げら
れる。

丑が一５０℃以下では物理的強度が弱＜、１００℃以上
では可撓性に欠け、皮膚に対して刺激を与えるので好ま
しくないものである。

前記重合物製フィルムの一方の面には、放射線又は電子
線を照射するか、或いはプラズマ処理などＫよって、該
フィルムの表層部分に架橋層が形成される。該架橋層は
前記照射或いは処理時に反応性物質を塗布して行っても
よい。該層の厚みは特に制限されないが、少なくても０
．５μｍあることが必要である。これ以下であると薬物
の裏抜けを確実に防止することができず、またフィルム
の機械的強度向上にも寄与しない。該層の厚みの上限は
フィルムのＴｇなどにもよるがフィルム厚の半分以下と
することが望ましいものであり、これ以上では薬物移行
貯蓄層としての機能に欠けると共に、フィルムの剛性が
大きく、皮膚追従性に欠けるので好ましくないものであ
る。

常温で感圧接着性を有する高分子物質としては、製剤が
皮膚に所定期間確実に密着していること、薬物との間に
適度な相溶性を有すること、薬物の放出性を阻害しない
ことなどの条件を満足しうるものであれば特に制限され
ないが、好ましくは−７０〜−１０℃のＴｇを有する合
成樹脂及び／又はコムの高分子物質である。

Ｔｇが一７０℃以下の高分子物質では、基剤の保型性が
低下すると共に皮膚へ残留物ができ、しかも剥離時物理
的な刺激を皮膚に与えるので好ましくないものであシ、
−ｉｏ℃以上の高分子物質では、物質中での薬物の拡散
移動能が低下するために放出性が悪くなシ、シかも皮膚
への密着性が低下するので好ましくないものである。

最も好ましいＴｇは、−５５℃〜−２５℃である。

Ｔｇが一７０℃〜−１０℃の常温で感圧接着性を有する
高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴムの群から
選択された系のものから作られる。

合成樹脂としては、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ
（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体などが挙げ
られ、ゴムとしては、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共電ｇ体ゴム、スチレン−ブタジェンゴム、ポ
リブテンコム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリ
コーンゴム、天然ゴムなどが挙げられる。

しかして、これらの系において単体では必要とするＴｇ
が得られないものは、他の系のものと組み合せたり、一
般に知られる配合剤を添加して必要とするＴｇに調整す
ることができる。

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、最も確実に且つ比較的簡単な
製造操作で満足しうる高分子物質は、アクリル系共重合
物であることが判明した。

好ましいアクリル系共重合物は、次の配合組成からなる
ものである。

即ち、アルキル基の平均Ｃ数が４以上の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも５０重量％含むアク
リル系共重合物である。

該共重合物は、皮膚への密着性及び薬物に対する溶解性
が良好であシ、シかも皮膚を刺激することが少なく、薬
物を安定的に保持する。

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と他の共重合可能な官能性モノマーとの共重合物を含む
ものであり、該モノマーは０〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１５重量％の範囲で配合される。

該モノマーは、その添加部数によって共重合物の凝集性
を変化させることができるので、基剤力１−らの薬物の
放出速度又は量を制御でき、また千ツマ−の種類を選択
することによって共重合物の親水能を高めることができ
る。

さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能ナヒニルエステルモノマーと
の共重合物をも含むものであシ、該モノマーは０〜４０
重量％、好ましくは１０〜３０重量％の範囲で配合され
る。該モノマーを含む共重合物は薬物の溶解性が高いも
のである１、したがって少なくとも５０重量％の（メタ
）アクリル酸アルキルエステルと、０〜２０重量％の前
記エステル類と共重合可能な官能性モノマーと、０〜４
０重量％の前記エステル類と共重合可能なビニルエステ
ルモノマーとを主体とするアクリル系共重合物は、０℃
で固体である経皮吸収性薬物を担持する高分子物質とし
て好適なものであることが理解されるであろう。

少なくとも０℃で固体である経皮吸収性薬物としては、 イ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、パラメタシン、ベクロメタゾンブロ
ピオナート、フルメタシン、ベータメタシン、プロピオ
ン酸ベクロメタゾン、デキサイタシン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドア
セテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、 口）鎮痛消炎剤：　例えばアセトアミノフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、アルクロフェナック、オキシフェンブタシン、
フェニルブタシン、イブプロフェン、フルルブプロフエ
ン、サリチル酸、Ｌ−メントール、カンファー及びそれ
らの配合物など、ノ９催眠鎮静剤：例えばフエノバルビ
クール、アモバルビタール、シクロバルヒタールなど、
二）精神安定剤：例えばフルフェナジン、チオリダジン
、ジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、クロル
ブロムジンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
カリクレインなど へ）降圧利尿剤二例えはハイドロサイアザイド、ベンド
ロフルメサイアザイドなど ト）抗生物質：例えばペニシリン、オキシテトラサイク
リン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロ
ラムフェニコールナト、 チ）麻酔剤二例えばリドカイン、ペンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど、 す）抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロ
フラゾン、ナイスクチン、アセトスルファミン、クロト
リマゾールなど、 ヌ）抗Ｊｌｆ物質：　例えばペンタマイシン、アムホテ
リシンＢ１　ピロールニドリン、クロトリムゾールなど
、 ノ０ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアミン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、オ）抗てんかん剤：例えば
ニトラゼバム、メプロパメートなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ジピリタ
モール、イソソルバイトシナイトレート、エリスリト−
ステトラニトレ・ｆト、ペンタエリトーステトラニトレ
イトなど、 カ）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミン、
クロルフェニラミン、シフェニルイミタゾールなど、 これらの薬物は必要に応じて２種以上併用することがで
きる。

その他任意成分としては、高分子物質と薬物との配合物
からなる基剤の保型性を保つために又は皮膚からの薬物
の吸収能を高めるためなどの目的をよシ確実に達成する
ために、充填剤又は吸収促進剤などを配合することがで
きる。また基剤には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の
如き配合剤を少量添加してもよい。

充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシ
ュラムなどを挙げるこ□とができ、吸収促進剤として、
プロピレングリコール、ジエチレングリコールの如きア
ルコール類、サリチル酸、尿素、アラントイン、ジメチ
ルスルオキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジイーソプロビルアジペート、ジエチルセバ
ケート、エチルラウレートなどを挙げることができる０
前者は配合物に対して２０重量％以下の量で、後者は３
０重量％以下の量で添加することができる０ 本発明の製法において、配合物中に含有する薬物の量は
、薬物の種類、高分子物質及び非架橋部分の重合物製フ
ィルムに対する溶解度又はそれらの厚みによって異なる
が、約０．５〜２０重鐵％、好ましくは２〜１５重量％
となるように調整される０ 高分子物質に対する飽和溶確度以上の薬物が配合された
配合物は、薬物が移行しうる重金物製フィルム（又は該
フィルムと薬物非移行のフィルムとの貼シ合せ品におい
ては、その移行性のフィルム面）に、通常５〜５００μ
ｍの厚みで、全面或いは部分的に形成される。

このように本発明の製法によって得られた複合製剤は、
全体として単位面積当シの薬物量が多いにもかかわらず
、高分子物質層（基剤層）の層面での薬物の結晶化がな
く、皮膚面に対して確実に接着して、良好に薬物を経皮
吸収させることができ、しかも薬効を自白にコントロー
ルすることができるという特徴を有する。

以下本発明の実施例を示す。文中部とあるのは重量部を
意味する。

実施例１ 三つロフラスコに、９６ｆのイソオクチルアクリレート
と４２のアクリル酸を仕込むと共に０．２１のアゾビス
イソブチロニトリルを含む２５グの酢酸エチルを添加し
、不活性ガス雰囲気下で置換して、６０℃に昇温して反
応を開始すると共に酢酸エチルを滴下しつつ６２〜６５
℃中で５時間反応させ、さらに７５〜７７℃で２時間熟
成して、１９５ポイズ（３０℃）で、固型分３０重量％
の共重合物溶液を得る。

この溶液の固型分１００部に対して、１０重量％ニトロ
グリセリン含有乳糖粉末２０７を添加して、ポリエステ
ル製離型ライナー上に乾燥後の厚みが６０μｍとなるよ
うに塗布し室温で１時間乾−燥して基剤フィルムを得る
。

一方、薬物移行性フィルム層としての厚さ４０μｍのア
クリル酸エチル−酢酸ビニル共重合体フィルム（アクリ
ル酸エチル：酢酸ヒニル＝２：１重量比）の片面にプラ
ズマ処理し１約２μｍ厚の架橋層を形成する。

このフィルムの非処理面に、前記基剤フィルムを貼り合
せて圧着し、複合製剤を得る。

実施例２ 実施例１で用いた共重合物溶液の固型分１００部に対し
て、１０部のイソソルバイトシナイトレートを添加して
、離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるよう
に塗布乾燥して基剤フィルムを得る。

一方、酢酸ビニル含有量４０重量％のエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体の片面に電子線を照射（５Ｍｒａｄ’）し
て、約５μｍ厚の架橋を作り、このフィルムの非処理面
に、上記基剤フィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を
得る。

実施例３ ポリイソプレンゴム４５ｍ、流動パラフィン１５部、ラ
ノリン１０部及び脂肪族系石油樹脂３０部からなる配置
物を不活性ガス下で５時間溶解（１１０〜１２５℃）し
、８０℃に冷却後、３部のインドメタシンを添加して、
離型ライナー上に１００μｍの厚みとなるように塗布し
て、基剤フィルムを得る。

一方、酢酸ビニル−アクリル酸ブチル−アクリル酸ブト
キシエチル（５０：２０：３０重量比）共重合体フィル
ム（厚さ６０μｍ）の片面にプラズマ処理して約１μｍ
の架橋層を作り、このフィルムの非架橋面に、上記の基
剤フィルムを貼シ合せて圧着し、複合製剤を得る。

第１〜２表は、実施例１〜３の試験結果を示すもので、
第１表は薬物が結晶化又はブルーミングするまでの時間
を、また第２表は皮膚への接着性、対ベークライト板に
対する接着力及び保持力を夫々示すものである。

第１〜２表中の比較例１〜３は、実施例１〜３に対応す
るものであって、基剤フィルムを夫々ポリエステルフィ
ルム、ポリエチレンフィルム及びポリ塩化ヒニリデンフ
イルムに貼シ合せて圧着したも゛のである。

第　　１　　表 保存条件：２４５℃×６５％Ｒ，Ｈ。

×）初期値を１００％とし、ガスクロマトグラフィーに
よって定矩して測定した減少率を示している。

第　　２　　表 第２表中の測定法 対ベークライト板接着カニ幅１　’２　ｔｕのサンプル
をベークライト板に貼シ付けて、２０ｋｇコＡｏ　−ラ
で一往復圧着して、３０分間保存後、サンプルを一端か
ら引き剥がして接着力を求めた（引き剥がし角度１８０
度、引き剥がし速度３００７１０１１７ｆｎ　ｉ　ｎ条
件は２０℃で６５％Ｒ１Ｈ，）　。

保持カニサンプル（幅ＩＱｗＲ，長さ１０部ｍ）の一端
をベークライト板の端部に２０鶴だけ貼シ付けて２０分
間保存後、もう一端に３００７の荷重をかけて、サンプ
ルがベークライト板から剥れ落ちるまでの時間を測定し
た（４０℃の雰囲気中で測定）。

なお第２表中の（−破壊」とは、基剤とフィルムとの間
の層間破壊又はベークライト板からの界面破壊を意味し
ている。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者土方三部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 接触した薬物が移行しうる重合物製フィルム（又はシー
   ト）の片面にその表層部分のみを架橋する処理を施すと
   共に、他面に常温で感圧接着性である高分子物質に少な
   くとも０℃で固体である経皮吸収性薬物を前記物質に対
   する溶解度以上で添加してなる配合物を塗布又は転着し
   て層状に形成してなることを特徴とする複合製剤の製法
   ０