JPH0531522B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物の単位面積当りの量を増大せしめ
た新規な複合製剤の製法に関するものである。 常温で感圧接着性である高分子物質に薬物を含
有させ、これを支持体上に形成してなる、経皮吸
収タイプの医薬製剤は種々提案されている。 近時、薬理作用を確実に得るため、或いは単位
面積当りの薬物量の増大を計るなどの理由によ
り、高分子物質中に該物質の溶解度以上の薬物を
配合する試みがなされているが、このように薬物
を過剰に配合すると、支持体上に形成した高分子
物質層の層面で薬物が結晶化し、該物質の感圧接
着性が著しく低下させるという問題がある。 そこで、薬物の配合量を高分子物質の溶解度以
下とし、物質層の厚みを厚くすることによつて、
単位面積当りに供給しうる薬物量の増大を計るこ
とも試みられているが、単位体積当りの薬物量が
少ないために充分な薬効が期待できなかつたり、
皮膚への接着性が増大して剥離時痛みを伴つたり
するという問題がある。 従つて、本発明の目的は、単位面積当りに供給
しうる薬物量を高分子物質層の厚みを厚くするこ
となく増大せしめ、しかも薬物の該物質層での結
晶化をなくした新規な複合製剤の製法を提供する
ことにある。 本発明の他の目的は、薬効速度を比較的自由に
コントロールできる複合製剤の製法を提供するこ
とにある。 かかる目的は、接触した薬物が移行しうる重合
物製フイルム（又はシート）の片面にその表層部
分のみを架橋する処理して表層部分を薬物非移行
性に変性すると共に、他面に常温で感圧接着性で
ある高分子物質に少なくとも０℃で固体である経
皮吸収性薬物を前記物質に対する溶解度以上で添
加してなる配合物を塗布又は転着して層状に形成
し、上記重合物製フイルム（又はシート）内に経
皮吸収性薬物を移行せしめることによつて達成さ
れるのである。 かかる製法によれば、架橋層にて薬物の裏抜け
を防止した重合物製フイルムの非架橋面に、配合
物を直接塗布するか又は予め離型ライナー上に形
成して転着することによつて配合物からなる層に
含くまれる溶解度以上の過剰分の薬物は、薬物が
結晶化するまでに重合物製フイルムの非架橋面か
らフイルム中に移行され、従つて経日でも薬物の
減少がなく、しかも配合物層面で薬物の結晶化が
ない複合製剤が得られるものである。 このようにして得られた複合製剤は、皮膚面の
適用部位に貼着することによつて、高分子物質中
の薬物が徐々に経皮吸収されると共に、経皮吸収
されて減少した薬物量だけ、非架橋部分の重合物
製フイルムから高分子物質層へ薬物が供給される
から、複合製剤の単位面積当りの薬物量は実質的
に増大せしめたのと同等の効果を発揮するもので
ある。 従つて、高分子物質に対する薬物の溶解度＜非
架橋部分の重合物製フイルムに対する薬物の溶解
度、及び高分子物質層の厚さ＞非架橋部分の重合
物製のフイルムの厚さの関係を満足させることに
よつて、速効性の複合製剤が、また高分子物質に
対する薬物の溶解度＜非架橋部分の重合物製フイ
ルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物質層の
厚さ＞重合物製フイルムの厚さの関係を満足させ
ることによつて、遅効性の複合製剤が、さらにま
た高分子物質層及び非架橋部分の重合物製フイル
ム中の薬物量を飽和溶解度（但し物質に対する薬
物の溶解度＜フイルムに対する薬物の溶解度）と
し、高分子物質層の厚さ＞非架橋部分の重合物製
フイルムの厚さの関係を満足させることによつ
て、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得られるの
であることが理解されるであろう。 次に本発明の複合製剤の製法に用いられる材料
について説明する。 接触した薬物が移行しうる重合物製フイルム
（又はシート）としては、ガラス転移温度（Tg）
が−50〜100℃、好ましくは−40〜60℃の重合物
（又は共重合物）単独か、或いは該重合物を少な
くとも10重量％含む混合物からなるフイルム（厚
みは約10〜1000μｍが好ましい）であつて、例え
ばポリ酢酸ビニル又は酢酸ビニルと該ビニルと共
重合可能な単量体との共重合物、アルコキシアク
リレートを含有する重合物が挙げられる。 Tgが−50℃以下では物理的強度が弱く、100℃
以上では可撓性に欠け、皮膚に対して刺激を与え
るので好ましくないものである。 前記重合物製フイルムの一方の面には、放射線
又は電子線を照射するか、或いはプラズマ処理な
どによつて、該フイルムの表層部分に架橋層が形
成される。該架橋層は前記照射或いは処理時に反
応性物質を塗布して行つてもよい。該層の厚みは
特に制限されないが、少なくても0.5μｍあること
が必要である。これ以下であると薬物の裏抜けを
確実に防止することができず、またフイルムの機
械的強度向上にも寄与しない。該層の厚みの上限
はフイルムのTgなどにもよるがフイルム厚の半
分以下とすることが望ましいものであり、これ以
上では薬物移行貯蓄層としての機能に欠けると共
に、フイルムの剛性が大きく、皮膚追従性に欠け
るので好ましくないものである。 常温で感圧接着性を有する高分子物質として
は、製剤が皮膚に所定期間確実に密着しているこ
と、薬物との間に適度な相溶性を有すること、薬
物の放出性を阻害しないことなどの条件を満足し
うるものであれば特に制限されないが、好ましく
は−70〜−10℃のTgを有する合成樹脂及び／又
はゴムの高分子物質である。 Tgが−70℃以下の高分子物質では、基剤の保
型性が低下すると共に皮膚へ残留物ができ、しか
も剥離時物理的な刺激を皮膚に与えるので好まし
くないものであり、−10℃以上の高分子物質では、
物質中での薬物の拡散移動能が低下するために放
出性が悪くなり、しかも皮膚への密着性が低下す
るので好ましくないものである。 最も好ましいTgは、−55℃〜−25℃である。
Tgが−70℃〜−10℃の常温で感圧接着性を有す
る高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴム
の群から選択された系のものから作られる。 合成樹脂としては、ポリビニルアルキルエーテ
ル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、
ポリエステル、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体などが挙げられ、ゴムとしては、スチ
レン−イソプレン−スチレンブロツク共重合体ゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴ
ム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコー
ンゴム、天然ゴムなどが挙げられる。 しかして、これらの系において単体では必要と
するTgが得られないものは、他の系のものと組
み合せたり、一般に知られる配合剤を添加して必
要とするTgに調整することができる。 本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶
性、溶解性及び放出性の各要件を、最も確実に且
つ比較的簡単な製造操作で満足しうる高分子物質
は、アクリル系共重合物であることが判明した。 好ましいアクリル系共重合物は、次の配合組成
からなるものである。 即ち、アルキル基の平均Ｃ数が４以上の（メ
タ）アルキル酸アルキルエステルを少なくとも50
重量％含むアクリル系共重合物である。 該共重合物は、皮膚への密着性及び薬物に対す
る溶解性が良好であり、しかも皮膚を刺激するこ
とが少なく、薬物を安定的に保持する。 前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能な官能性モノマーとの
共重合物を含むものであり、該モノマーは０〜20
重量％、好ましくは0.5〜15重量％の範囲で配合
される。 該モノマーは、その添加部数によつて共重合物
の凝集性を変化させることができるので、基剤か
らの薬物の放出速度又は量を制御でき、またモノ
マーの種類を選択することによつて共重合物の親
水能を高めることができる。 さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと他の共重合可能なビニルエス
テルモノマーとの共重合物をも含むものであり、
該モノマーは０〜40重量％、好ましくは10〜30重
量％の範囲で配合される。該モノマーを含む共重
合物は薬物の溶解性が高いものである。 したがつて少なくとも50重量％の（メタ）アク
リル酸アルキルエステルと、０〜20重量％の前記
エステル類と共重合可能な官能性モノマーと、０
〜40重量％の前記エステル類と共重合可能なビニ
ルエステルモノマーとを主体とするアクリル系共
重合物は、０℃で固体である経皮吸収性薬物を担
持する高分子物質として好適なものであることが
理解されるであろう。 少なくとも０℃で固体である経皮吸収性薬物と
しては、 (イ) コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベク
ロメタゾンプロピオナート、フルメタゾン、ベ
ータメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、
デキサイタゾン、トリアムシノロン、トリアム
シノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオ
シノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールな
ど、 (ロ) 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、アルクロフエナツク、
オキシフエブタゾン、フエニルブタゾン、イブ
プロフエン、フルルブプロフエン、サリチル
酸、Ｌ−メントール、カンフアー及びそれらの
配合物など、 (ハ) 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタールなど、 (ニ) 精神安定剤：例えばフルフエナジン、チオリ
ダジン、ジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラ
ゼパム、クロルプロムジンなど、 (ホ) 抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニ
ジン、カリクレインなど (ヘ) 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルメサイアザイドなど (ト) 抗生物質：例えばペニシリン、オキシテトラ
サイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロ
マイシン、クロラムフエニコールなど、 (チ) 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、
アミノ安息香酸エチルなど、 (リ) 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 (ヌ) 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリムゾ
ールなど、 (ル) ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカ
ルシフエロール、コレカルシフエロール、オク
トチアミン、リボフラビン酪酸エステルなど、 (オ) 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロ
パメートなど、 (ワ) 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、
ジピリダモール、イソソルバイトジナイトレー
ト、エリスリトーステトラニトレイト、ベンタ
エリトーステトラニトレイトなど、 (カ) 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフエンヒドラ
ミン、クロルフエニラミン、シフエニルイミダ
ゾールなど、 これらの薬物は必要に応じて２種以上併用する
ことができる。 その他任意成分としては、高分子物質と薬物と
の配合物からなる基剤の保型性を保つために又は
皮膚からの薬物の吸収能を高めるためなどの目的
をより確実に達成するために、充填剤又は吸収促
進剤などを配合することができる。また基剤には
一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如き配合剤を
少量添加してもよい。 充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭
酸カルシユウムなどを挙げることができ、吸収促
進剤として、プロピレングリコール、ジエチレン
グリコールの如きアルコール類、サリチル類、尿
素、アラントイン、ジメチルスルオキシド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジイ
ソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エ
チルラウレートなどを挙げることができる。 前者は配合物に対して20重量％以下の量で、後
者は30重量％以下の量で添加することができる。 本発明の製法において、配合物中に含有する薬
物の量は、薬物の種類、高分子物質及び非架橋部
分の重合物製フイルムに対する溶解度又はそれら
の厚みによつて異なるが、約0.5〜20重量％、好
ましくは２〜15重量％となるように調整される。 高分子物質に対する飽和溶確度以上の薬物が配
合された配合物は、薬物が移行しうる重合物製フ
イルム（又は該フイルムと薬物非移行のフイルム
との貼り合せ品においては、その移行性のフイル
ム面）に、通常５〜500μｍの厚みで、全面或い
は部分的に形成される。 このように本発明の製法によつて得られた複合
製剤は、全体として単位面積当りの薬物量が多い
にもかかわらず、高分子物質層（基剤層）の層面
での薬物の結晶化がなく、皮膚面に対して確実に
接着して、良好に薬物を経皮吸収させることがで
き、しかも薬効を自由にコントロールすることが
できるという特徴を有する。 以下本発明の実施例を示す。文中部とあるのは
重量部を意味する。 実施例 １ 三つ口フラスコに、96ｇのイソオクチルアクリ
レートと４ｇのアクリル酸を仕込むと共に0.2ｇ
のアゾビイソブチロニトリルを含む25ｇの酢酸エ
チルを添加し、不活性ガス雰囲気下で置換して、
60℃に昇温して反応を開始すると共に酢酸エチル
を滴下しつつ62〜65℃中で５時間反応させ、さら
に75〜77℃で２時間熱成して、195ポイズ（30℃）
で、固型分30重量％の共重合物溶液を得る。 この溶液の固型分100部に対して、10重量％ニ
トログリセリン含有乳糖粉末20ｇを添加して、ポ
リエステル製離型ライナー上に乾燥後の厚みが
60μｍとなるように塗布し室温で１時間乾燥して
基剤フイルムを得る。 一方、薬物移行性フイルム層としての厚さ40μ
ｍのアクリル酸エチル−酢酸ビニル共重合体フイ
ルム（アクリル酸エチル：酢酸ビニル＝２：１重
量比）の片面にプラズマ処理して約2μｍ厚の架
橋層を形成する。 このフイルムの非処理面に、前記基剤フイルム
を貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。 実施例 ２ 実施例１で用いた共重合物溶液の固型分100部
に対して、10部のイソソルバイトジナイトレート
を添加して、離型ライナー上に乾燥後の厚みが
40μｍとなるように塗布乾燥して基剤フイルムを
得る。 一方、酢酸ビニル含有量40重量％のエチレン−
酢酸ビニル共重合体の片面に電子線を照射
（5Mrad）して、約5μｍ厚の架橋を作り、このフ
イルムの非処理面に、上記基剤フイルムを貼り合
せて圧着し、複合製剤を得る。 実施例 ３ ポリイソプレンゴム45部、流動パラフイン15
部、ラノリン10部及び脂肪族系石油樹脂30部から
なる配合物を不活性ガス下で５時間溶解（110〜
125℃）し、80℃に冷却後、３部のインドメタシ
ンを添加して、離型ライナー上に100μｍの厚み
となるように塗布して、基剤フイルムを得る。 一方、酢酸ビニル−アクリル酸ブチル−アクリ
ル酸ブトキシエチル（50：20：30重量比）共重合
体フイルム（厚さ60μｍ）の片面にプラズマ処理
して約1μｍの架橋層を作り、このフイルムの非
架橋面に、上記の基剤フイルムを貼り合せて圧着
し、複合製剤を得る。 第１〜２表は、実施例１〜３の試験結果を示す
もので、第１表は薬物が結晶化又はブルーミング
するまでの時間を、また第２表は皮膚への接着
性、対ベークライト板に対する接着力及び保持力
を夫々示すものである。 第１〜２表中の比較例１〜３は、実施例１〜３
に対応するものであつて、基剤フイルムを夫々ポ
リエステルフイルム、ポリエチレンフイルム及び
ポリ塩化ビニリデンフイルムに貼り合せて圧着し
たものである。

【表】 している。

【表】 第２表中の測定法 対ベークライト板接着力：幅12mmのサンプルをベ
ークライト板に貼り付けて、20Kgゴムローラで
一往復圧着して、30分間保存後、サンプルを一
端から引き剥がして接着力をだめた（引き剥が
し角度180度、引き剥がし速度300mm／min条件
は20℃で65％R.H.）。 保持力：サンプル（幅10mm、長さ100mm）の一端
をベークライト板の端部に20mmだけ貼り付けて
20分間保存後、もう一端に300ｇの荷重をかけ
て、サンプルがベークライト板から剥れ落ちる
までの時間を測定した（40℃の雰囲気中で測
定）。 なお第２表中の「破壊」とは、基剤とフイルム
との間の層間破壊又はベークライト板からの界面
破壊を意味している。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 接触した薬物が移行しうる重合物製フイルム
   （又はシート）の片面にその表層部分のみを架橋
   処理して表層部分を薬物非移行性に変性すると共
   に、他面に常温で感圧接着性である高分子物質に
   少なくとも０℃で固体である経皮吸収性薬物を前
   記物質に対する溶解度以上で添加してなる配合物
   を塗布又は転着して層状に形成し、上記重合物製
   フイルム（又はシート）内に経皮吸収性薬物を移
   行せしめることを特徴とする複合製剤の製法。