JP2003300873A - 貼付剤およびその製造方法 - Google Patents

貼付剤およびその製造方法

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JP2003300873A JP2002110609A JP2002110609A JP2003300873A JP 2003300873 A JP2003300873 A JP 2003300873A JP 2002110609 A JP2002110609 A JP 2002110609A JP 2002110609 A JP2002110609 A JP 2002110609A JP 2003300873 A JP2003300873 A JP 2003300873A
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Mitsuhiko Hori
光彦 堀
Keiji Yamamoto
啓二 山本
Kensuke Matsuoka
賢介 松岡
Yoshihisa Nakano
善久 仲野
Kenjiro Ajinomi
憲二郎 味呑
Masashi Yamada
昌司 山田
Masaru Otsuka
優 大塚
Yasunori Suzuki
靖徳 鈴木
Akihiro Kawashima
昭浩 川島
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Meiji Dairies Corp
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Meiji Milk Products Co Ltd
Nitto Denko Corp
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Abstract

(57)【要約】 【課題】 DMAEまたはその薬理学的に許容される塩
の経皮吸収性を向上させることができ、かつ、粘着剤の
糊残りや糊はみ出しの問題の生じない貼付剤の提供。 【解決手段】 支持体の片面にDMAEまたはその薬理
学的に許容される塩を含有する非架橋の粘着剤層(A)
が積層されており、当該粘着剤層(A)上に架橋粘着剤
層(B)が積層されている貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、2−アミノ−1−
(2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノール(以
下、これをDMAEという)またはその薬理学的に許容
される塩(以下、これをDMAE類と総称する)を経皮
投与するための貼付剤およびその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】DMAEは選択的α−受容体刺激性低
血圧治療剤である塩酸ミドドリンの活性代謝物である。
塩酸ミドドリンは本態性低血圧、起立性低血圧の治療に
使用されており、さらにその平滑筋収縮作用を利用した
腹圧性尿失禁治療への応用が期待されている。塩酸ミド
ドリンの用法用量は通常2mg錠を1日2回投与である
が、経口投与では体内に入った薬物は消化器官での分解
や肝臓での一次代謝を避けることができない。さらに腹
圧性尿失禁への適応を想定した場合、患者は高齢者が多
く、飲み忘れ等、投与確認が困難となる。従って、投与
薬物の有効利用性や薬理効果の持続、投与の簡便性、投
与の確認等のコンプライアンスを考慮すると、皮膚面を
通した経皮投与法、特に薬物を含有する粘着剤層を皮膚
面に貼付して使用する貼付剤による投与法を採用するこ
とが望ましいものである。
【0003】しかしながら塩酸ミドドリン、ミドドリン
の経皮吸収性は極めて低く、その活性代謝物であるDM
AEの経皮投与が望まれる。しかしながらDMAE自身
の経皮吸収性も期待される薬理効果を発現するには十分
ではなく、十分な薬理効果を発現するには貼付剤の粘着
剤層に有機液状成分に代表される吸収促進剤を添加する
必要がある。
【0004】有機液状成分の粘着剤層への添加は、粘着
剤層に含有させたDMAEの経皮吸収性の向上には非常
に有用ではあるが、多量に添加した場合、粘着剤が可塑
化してその凝集力が低下し、製剤貼付後の皮膚面からの
剥離時に、皮膚表面に粘着剤の一部が残る所謂、糊残り
が生ずる問題、また、製剤の保存中に粘着剤層のエッジ
部から包材内面に粘着剤の一部が染み出す所謂、糊はみ
出しが生じて粘着剤が包材の内部に付着し、製剤の取り
出しが困難になる問題がある。
【0005】粘着剤の凝集力の低下を防止するために
は、一般にイソシアネート系、金属塩系、エポキシ系等
の種々の架橋剤を用いて粘着剤を架橋することが行われ
る。しかし、これらの架橋剤は、粘着剤中にDMAEが
含まれる場合には、当該DMAEと反応して粘着剤の架
橋を阻害するので使用できないという問題があること、
また、これらの架橋剤によりDMAEの安定性が害され
るという問題もあることが解った。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、粘着剤の糊残りや糊はみ出しの問題の生じることが
抑制され、かつ経皮吸収剤の配合がより容易となり、D
MAE類の経皮吸収性を向上させた貼付剤およびその製
造方法を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意努力した結果、支持体の片面にDMAE
類を含有する非架橋の粘着剤層(本明細書において粘着
剤層(A)という)が積層されており、当該粘着剤層
(A)上に架橋粘着剤層(本明細書において架橋粘着剤
層(B)という)が積層されている貼付剤とすること
で、DMAE類の経皮吸収性を向上させることができ、
かつ、粘着剤の糊残りや糊はみ出しの問題を生じないこ
とを見出して本発明を完成させた。
【0008】すなわち、本発明は以下の通りである。 [1]支持体の片面に2−アミノ−1−(2’,5’−
ジメトキシフェニル)エタノールまたはその薬理学的に
許容される塩を含有する非架橋の粘着剤層(A)が積層
されており、当該粘着剤層(A)上に架橋粘着剤層
(B)が積層されている貼付剤。 [2]粘着剤層(A)および/または架橋粘着剤層
(B)に、長鎖脂肪酸エステルおよび/または長鎖脂肪
族アルコールが含有されている上記[1]記載の貼付
剤。 [3]支持体が、プラスチックフィルムと不織布との積
層体であり、不織布側に粘着剤層(A)が積層されてい
る上記[1]記載の貼付剤。 [4]粘着剤層(A)の粘着剤と架橋粘着剤層(B)の
粘着剤とが、同一組成の粘着剤である上記[1]記載の
貼付剤。 [5](1)非架橋の粘着剤および2−アミノ−1−
(2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノールまたは
その薬理学的に許容される塩を非エステル系有機溶剤に
溶解して粘着剤溶液を調製する工程、(2)上記粘着剤
溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥して粘着剤層(A)
を形成する工程、または、上記粘着剤溶液をセパレータ
上に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成した後、当該粘着
剤層を支持体の片面に転写して粘着剤層(A)を形成す
る工程、(3)粘着剤層(A)上に2−アミノ−1−
(2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノールまたは
その薬理学的に許容される塩を含有しない架橋粘着剤層
(B)を形成する工程、をこの順に含む貼付剤の製造方
法。 [6]非エステル系有機溶剤が、トルエン、ヘキサン、
メタノール、エタノール、プロパノールからなる群より
選ばれる少なくとも一種である上記[5]記載の方法。
【0009】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
粘着剤層(A)に含有されるDMAE類は主として本態
性低血圧、起立性低血圧の治療、さらにその平滑筋収縮
作用を利用した腹圧性尿失禁治療を期待するために用い
るが、これに限定されるものではなく、他の薬理作用を
発揮してもよい。DMAEの薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、無機酸または有機酸との塩が挙げられ
る。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、
シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
【0010】粘着剤層(A)に用いる粘着剤としては、
常温で粘着性を有するアクリル系粘着剤、天然ゴム系粘
着剤、合成ゴム系粘着剤(例えば、合成イソプレンゴ
ム、ポリイソブチレンゴム、スチレン/ブタジエンゴ
ム、スチレン/イソプレン/スチレンゴム、スチレン/
ブタジエン/スチレンゴム等)、シリコーン系粘着剤、
ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等の
医療用の粘着剤が好ましい。これらのうち粘着剤の品質
の安定性や粘着特性の調整のしやすさの点からは、アク
リル系、天然ゴム系、合成ゴム系およびシリコーン系か
らなる群より選ばれる少なくとも一種の粘着剤を用いる
ことが好ましく、アクリル系粘着剤を用いることが特に
好ましい。粘着剤層(A)に用いる粘着剤は単独で用い
ても複数種の粘着剤を適宜混合してもよい。
【0011】粘着剤層(A)は、非架橋であることが必
要である。粘着剤層(A)の形成に架橋剤を用いないこ
とで、架橋剤とDMAE類との接触によるDMAE類の
安定性の低下を避けることができる。
【0012】上記アクリル系粘着剤としては、特に限定
されないが例えば(メタ)アクリル酸アルキルエステル
と後述する共重合性単量体との共重合体が挙げられる。
例えば、(メタ)アクリル酸アルキルエステル40〜9
9重量%と共重合性単量体1〜60重量%とを共重合し
て得られる共重合体が挙げられ、(メタ)アクリル酸ア
ルキルエステル50〜98重量%と共重合性単量体2〜
50重量%とを共重合して得られる共重合体が好ましい
(但し共重合体の合計が100重量%)。(メタ)アク
リル酸アルキルエステル、共重合性単量体はそれぞれ、
一種もしくは二種以上を組み合わせて用いることができ
る。
【0013】このような(メタ)アクリル酸アルキルエ
ステルとしては、アルキル基の炭素数が2〜18、好ま
しくは4〜12の一級〜三級アルコールと、アクリル酸
もしくはメタクリル酸とから得られるエステルを好適に
用いることができる。具体的には、例えばエチル(メ
タ)アクリレート、ブチル(メタ)アクリレート、t−
ブチル(メタ)アクリレート、ペンチル(メタ)アクリ
レート、ヘキシル(メタ)アクリレート、ヘプチル(メ
タ)アクリレート、オクチル(メタ)アクリレート、イ
ソオクチル(メタ)アクリレート、ノニル(メタ)アク
リレート、イソノニル(メタ)アクリレート、デシル
(メタ)アクリレート、ウンデシル(メタ)アクリレー
ト、ドデシル(メタ)アクリレート、2−エチルヘキシ
ル(メタ)アクリレート等が挙げられる。
【0014】一方、共重合性単量体としては、共重合反
応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個
有すると共に、カルボキシル基(例えば(メタ)アクリ
ル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等)や
ヒドロキシル基(例えばヒドロキシエチル(メタ)アク
リレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート
等)、スルホキシル基(例えばスチレンスルホン酸、ア
リルスルホン酸、(メタ)アクリル酸スルホプロピルエ
ステル、(メタ)アクリロイルオキシナフタレンスルホ
ン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸等)、
アミノ基(例えば(メタ)アクリル酸アミノエチルエス
テル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル、(メタ)アクリル酸tert−ブチルアミノエチル
エステル等)、アミド基(例えば(メタ)アクリルアミ
ド、ジメチル(メタ)アクリルアミド、N−ブチル(メ
タ)アクリルアミド、N−メチロール(メタ)アクリル
アミド、N−メチロールプロパン(メタ)アクリルアミ
ド等)、アルコキシル基(例えば(メタ)アクリル酸メ
トキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸エトキシエ
チルエステル、(メタ)アクリル酸メトキシエチレング
リコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシジエチ
レングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシ
トリエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸
メトキシポリエチレングリコールエステル、(メタ)ア
クリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等)等の官能
基を側鎖に有する単量体を用いることができる。これら
以外の共重合性単量体としては、例えば(メタ)アクリ
ロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニル
ピロリドン(例えば、N−ビニル−2−ピロリドン
等)、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニ
ルピペリドン、ビニルピベリドン、ビニルピリミジン、
ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、
ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオ
キサゾール、ビニルモルホリン等のビニル系単量体を用
いることができる。
【0015】共重合性単量体は、上記例示の単量体の中
でも、粘着特性としての接着性や凝集性、粘着剤層中に
含有するDMAE類の放出性等の点から、カルボキシル
基含有単量体および/またはヒドロキシル基含有単量体
を用いるのが好ましく、これらは、通常1〜50重量
%、好ましくは3〜20重量%の範囲で共重合するのが
好ましい。また、ビニル系単量体を使用する場合、酢酸
ビニルやN−ビニル−2−ピロリドンが好ましく、これ
らは、通常40重量%以下、好ましくは30重量%以下
の範囲で用いられる。
【0016】アクリル系粘着剤としては、具体的には、
例えば2−エチルヘキシルアクリレートとアクリル酸と
の共重合体、2−エチルヘキシルアクリレートとヒドロ
キシエチルアクリレートとの共重合体、2−エチルヘキ
シルアクリレートとメチルメタクリレートとの共重合
体、2−エチルヘキシルアクリレートと2−メトキシエ
チルアクリレートと酢酸ビニルとの共重合体、2−エチ
ルヘキシルアクリレートとビニルピロリドンとの共重合
体、2−エチルヘキシルアクリレートとメチルメタクリ
レートと2−メトキシエチルアクリレートとの共重合
体、2−エチルヘキシルアクリレートとビニルピロリド
ンとアクリル酸との共重合体等が挙げられる。
【0017】粘着剤層(A)には、さらに、ロジン、ロ
ジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹
脂、石油系樹脂およびテルペンフェノール樹脂等を必要
に応じて添加し、粘性を増大させることもできる。
【0018】粘着剤層(A)中のDMAE類の含有量
は、粘着剤層(A)の総重量の通常0.5〜60重量
%、好ましくは5〜50重量%、特に好ましくは15〜
40重量%の範囲である。DMAE類の含有量を粘着剤
層(A)の総重量の、通常0.5重量%以上、好ましく
は5重量%以上、特に好ましくは15重量%以上とする
ことで、薬理効果を発揮するのに十分な薬物量を経皮吸
収させることができる。DMAE類の含有量を粘着剤層
(A)の総重量の、通常60重量%以下、好ましくは5
0重量%以下、特に好ましくは40重量%以下とするこ
とで、粘着剤層(A)の接着性の低下を防ぐことがで
き、粘着剤層(A)を十分に架橋粘着剤層(B)に接着
させることができる。
【0019】粘着剤層(A)には、有機液状成分を含有
させることができる。有機液状成分としては、例えば、
長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコール等が挙げら
れる。長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコール等の
有機液状成分を含有させることにより、これら成分は粘
着剤層と相溶し、粘着剤層を可塑化する。その結果、D
MAE類の粘着剤層中での拡散性を向上させ、皮膚透過
性を促進し、DMAE類の経皮吸収性を向上させること
ができる。長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコール
等の有機液状成分は、一種あるいは二種以上を組み合わ
せて用いることができる。
【0020】長鎖脂肪酸エステルとしては、例えば炭素
数8〜30の脂肪酸と炭素数1〜18のアルコールとの
エステルが挙げられ、具体的には例えば、ミリスチン酸
イソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸オク
チル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エステル、グリセ
リン脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が
挙げられる。
【0021】長鎖脂肪族アルコールとしては、例えば炭
素数8〜30の脂肪族アルコールが挙げられ、具体的に
は例えば、オクチルアルコール、デシルアルコール、ド
デシルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリ
ルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノ
ール等が挙げられる。
【0022】粘着剤層(A)の有機液状成分の含有量
は、総量として、粘着剤100重量部に対して通常25
〜200重量部、好ましくは40〜180重量部、特に
好ましくは50〜150重量部の範囲である。その含有
量を粘着剤100重量部に対して、通常25重量部以
上、好ましくは40重量部以上、特に好ましくは50重
量部以上とすることで、粘着剤層の十分な可塑化を生
じ、その結果、DMAE類の粘着剤層中での拡散性の向
上が得られ、皮膚透過性を促進し、DMAE類の経皮吸
収性が向上する。その含有量を粘着剤100重量部に対
して、通常200重量部以下、好ましくは180重量部
以下、特に好ましくは150重量部以下とすることで、
非架橋であっても充分な凝集力を保持することができ
る。
【0023】架橋粘着剤層(B)に用いる粘着剤として
は、常温で粘着性を有し、皮膚面に接した際にカブレ等
を生じないような従来から用いられているアクリル系粘
着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤(例えば、
合成イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン
/ブタジエンゴム、スチレン/イソプレン/スチレンゴ
ム、スチレン/ブタジエン/スチレンゴム等)、シリコ
ーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテ
ル系粘着剤等の医療用の粘着剤が好ましい。これらのう
ち粘着剤の品質の安定性や粘着特性の調整のしやすさの
点からは、アクリル系、天然ゴム系、合成ゴム系および
シリコーン系からなる群より選ばれる少なくとも一種の
粘着剤を用いることが好ましく、アクリル系粘着剤を用
いることが特に好ましい。架橋粘着剤層(B)に用いる
粘着剤は単独で用いても複数種の粘着剤を適宜混合して
もよい。
【0024】上記アクリル系粘着剤としては、特に限定
されないが例えば(メタ)アクリル酸アルキルエステル
と後述する共重合性単量体との共重合体が挙げられる。
例えば、(メタ)アクリル酸アルキルエステル40〜9
9重量%と共重合性単量体1〜60重量%とを共重合し
て得られる共重合体が挙げられ、(メタ)アクリル酸ア
ルキルエステル50〜98重量%と共重合性単量体2〜
50重量%とを共重合して得られる共重合体が好ましい
(但し共重合体の合計が100重量%)。(メタ)アク
リル酸アルキルエステル、共重合性単量体はそれぞれ、
一種もしくは二種以上を組み合わせて用いることができ
る。
【0025】このような(メタ)アクリル酸アルキルエ
ステル、共重合性単量体としては、前記粘着剤層(A)
について例示したものを好適に用いることができる。
【0026】これらの共重合性単量体は上記のように一
種もしくは二種以上を組み合わせて(メタ)アクリル酸
アルキルエステルと共重合することができるが、粘着特
性としての接着性や凝集性等の点から、カルボキシル基
含有単量体、ヒドロキシル基含有単量体の少なくとも一
種を総量として通常1〜50重量%、好ましくは3〜2
0重量%の範囲で共重合し、必要に応じて上記に例示の
他の単量体、例えば酢酸ビニルやN−ビニル−2−ピロ
リドンのようなビニル系単量体を、通常40重量%以
下、好ましくは30重量%以下の範囲で共重合すること
が好ましい。
【0027】アクリル系粘着剤としては、具体的には、
例えば2−エチルヘキシルアクリレートとアクリル酸と
の共重合体、2−エチルヘキシルアクリレートとヒドロ
キシエチルアクリレートとの共重合体、2−エチルヘキ
シルアクリレートとビニルピロリドンとアクリル酸との
共重合体等が挙げられる。
【0028】粘着剤の架橋処理は、特に限定されない
が、例えば、架橋剤を用いて、通常の方法により施すこ
とができる。架橋剤としては、特に限定されないが、例
えば、イソシアネート系、金属塩系、エポキシ系等を用
いることが出来る。
【0029】架橋剤の配合量は、架橋剤の種類によって
異なるが、架橋する粘着剤100重量部に対して、通常
0.01〜5重量部、好ましくは0.03〜3重量部、
特に好ましくは0.05〜1重量部の範囲である。
【0030】粘着剤層(A)の粘着剤と架橋粘着剤層
(B)の粘着剤とは、両粘着剤層の貼合せ後の両粘着剤
層間の界面破壊の防止、両粘着剤層間のDMAE類の移
動の促進、両粘着剤層の接着性の向上の観点から、同一
組成の粘着剤であることが好ましい。同一組成とは粘着
剤の種類が同一であることをいい、複数種の粘着剤を用
いる場合には粘着剤の種類および配合割合が同一である
ことをいう。
【0031】架橋粘着剤層(B)には、さらに、ロジ
ン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クマロン−イン
デン樹脂、石油系樹脂およびテルペンフェノール樹脂等
を必要に応じて添加し、粘性を増大させることもでき
る。
【0032】本発明の貼付剤の架橋粘着剤層(B)は、
DMAE類を含有していてもよい。すなわち、本発明の
貼付剤の製造工程で、後述するように架橋粘着剤層
(B)を架橋処理して作製する際にDMAE類を含有し
ないことで架橋剤とDMAE類との接触による粘着剤の
架橋の阻害を避けることができる。また、架橋処理が完
了した架橋粘着剤層(B)にはDMAE類の安定性に影
響を及ぼす程度の未反応の架橋剤は存在しないので、そ
の後、粘着剤層(A)からのDMAE類の移行があって
も問題はない。
【0033】架橋粘着剤層(B)には、有機液状成分を
添加することができる。有機液状成分としては、例え
ば、長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコール等が挙
げられる。長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコール
等の有機液状成分を含有させることにより、DMAE類
の皮膚透過性を促進し、その結果DMAE類の経皮吸収
性を向上させることができ、またこれら成分は粘着剤層
と相溶することにより粘着剤層を可塑化する作用を有
し、皮膚面に貼付した際に皮膚に対してソフト感を与え
ることができ、さらに上記のように架橋処理を施すこと
により適度に凝集力を賦与し、使用後の剥離除去時に皮
膚刺激をできるだけ低減することができる。長鎖脂肪酸
エステル、長鎖脂肪族アルコール等の有機液状成分は、
一種あるいは二種以上を組み合わせて用いることができ
る。
【0034】長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪族アルコー
ルとしては、前記粘着剤層(A)について例示したもの
を好適に用いることができる。
【0035】架橋粘着剤層(B)における、有機液状成
分の含有量は、総量として、粘着剤100重量部に対し
て通常25〜200重量部、好ましくは40〜180重
量部、特に好ましくは50〜150重量部の範囲であ
る。その含有量を粘着剤100重量部に対して、通常2
5重量部以上、好ましくは40重量部以上、特に好まし
くは50重量部以上とすることで、DMAE類の皮膚透
過性の促進の効果が得られ、それと共に、充分な可塑化
作用を発揮でき、皮膚刺激性が低減される。その含有量
を粘着剤100重量部に対して、通常200重量部以
下、好ましくは180重量部以下、特に好ましくは15
0重量部以下とすることで粘着剤層が可塑化され過ぎて
凝集力が低下することを防止でき、架橋処理を施しても
剥離除去時に糊残り現象が生じて再び皮膚刺激性を増大
させるという問題も生じない。
【0036】本発明の貼付剤の支持体としては、特に限
定されないが、プラスチックフィルムと不織布との積層
体、特にプラスチックフィルムと不織布との積層フィル
ムが好ましい。支持体の厚みは、通常2〜2000μ
m、好ましくは2〜600μm、特に好ましくは10〜
150μmである。
【0037】プラスチックフィルムと不織布との積層体
に用いるプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリ
エステル、エチレン/酢酸ビニル共重合体、ポリエチレ
ン、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリプロピレン等
のフィルムを挙げることができ、ポリエステルフィル
ム、ポリエチレンフィルムが好ましく、薬物が支持体へ
移行しにくい性質からポリエステルフィルムが特に好ま
しい。当該プラスチックフィルムの厚みは、通常1〜1
000μm、好ましくは2〜100μmであるが、柔軟
性及び操作性の点から5〜50μmであることが特に好
ましい。
【0038】プラスチックフィルムと不織布との積層体
に用いる不織布は、特に限定されず、貼付剤の分野で通
常用いられる材料から製造することができる。このよう
な材料としては、例えば、ポリエステル、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリアミド等が挙げられ、ポリエ
ステル、ポリアミドが好ましい。当該不織布の坪量は、
通常1〜100g/m、好ましくは6〜50g/m
であるが、柔軟性や貼付時の皮膚面への密着感が良好で
あるという理由から6〜30g/mが特に好ましい。
当該不織布の厚みは通常1〜1000μm、好ましくは
3〜500μm、特に好ましくは5〜100μmであ
る。
【0039】本発明の貼付剤は、前記のように、支持体
がプラスチックフィルムと不織布との積層体であり、不
織布側に粘着剤層(A)が積層されているものが好まし
い。支持体の不織布層に粘着剤層(A)が積層されるこ
とにより、粘着剤層(A)に用いられる粘着剤が凝集力
の低い非架橋粘着剤等であっても支持体との投錨力を向
上させることができる。また、粘着剤層(A)の粘着剤
の凝集力が低い場合であっても、凝集力不足から来る、
皮膚面からの製剤剥離時の凝集破壊を防ぐことができ
る。
【0040】さらに粘着剤層(A)上に架橋粘着剤層
(B)を積層することにより、製剤貼付後の皮膚面から
の剥離時等に、皮膚表面等に粘着剤の一部が残る所謂、
糊残りを防止することや、保存中に包材内面へ粘着剤の
一部が染み出す所謂、糊はみ出しによる包材からの製剤
の取り出し性が改善されることが可能となるのである。
【0041】粘着剤層(A)の厚みは、支持体、粘着剤
層(A)に用いられる粘着剤の種類等により異なるが、
通常5〜200μm、好ましくは10〜150μm、特
に好ましくは20〜100μmである。ここで、粘着剤
層(A)の厚みとは、支持体に粘着剤溶液を直接塗布
し、乾燥して得られる、所謂直写の場合は、通常は、支
持体と粘着剤層との境界面から粘着剤層表面までの距離
をいうが、不織布とプラスチックフィルム等との積層体
である支持体の不織布面に直写する場合には、粘着剤層
(A)の厚みは不織布とプラスチックフィルム等との境
界面からの距離となる。粘着剤溶液をセパレータ上に塗
布、乾燥して粘着剤層を形成した後、支持体の片面に粘
着剤層を張り合せる、所謂転写の場合には、粘着剤層
(A)の厚みはセパレータ上に塗布し、乾燥して形成さ
れた粘着剤層の厚みを言う。
【0042】プラスチックフィルムと不織布との積層体
からなる支持体の不織布面に粘着剤層(A)を形成する
場合、粘着剤層(A)の厚みはまた、支持体の不織布の
厚みとの兼ね合いを考慮して決定するのが好ましい。所
謂直写で粘着剤層(A)を形成させた場合には、粘着剤
層(A)が不織布内に完全に埋没した状態では、さらに
積層する架橋粘着剤層(B)との接着が不十分となり、
貼付時に皮膚表面に十分な薬剤が移行しない可能性があ
り、また、貼付後の製剤を剥離する時に両粘着剤層の界
面で界面破壊を生じ、糊残りを生じる可能性があるので
粘着剤層(A)は不織布内に完全に埋没していないこと
が好ましい。一方、不織布から出た粘着剤層(A)が厚
い場合には、不織布から出た粘着剤、すなわち、不織布
と接触しない粘着剤が凝集破壊を生じ、貼付後の製剤を
剥離する時等に糊残りを生じる可能性がある。従って、
粘着剤層(A)は該支持体の不織布内にほとんど埋没し
極僅か不織布から出た状態が好ましい。上記の観点から
は、粘着剤層(A)の厚みのうち、不織布層内にある粘
着剤層の厚み対、不織布外の粘着剤層の厚みの比は通常
100対0から25対75、好ましくは100対0から
50対50である。一方、所謂転写で粘着剤層(A)を
形成させた場合、粘着剤層(A)が不織布の極表面のみ
接触している場合であって粘着剤層(A)が厚い場合に
は、粘着剤が凝集破壊を生じ貼付後の製剤を剥離する時
等に糊残りを生じる可能性が高いので、架橋粘着剤層
(B)を貼り合わせる前に、熱ロールなどで、圧着処理
し、支持体の不織布層内に充分に粘着剤層(A)を埋入
させた後、架橋粘着剤層(B)を貼り合わせることが好
ましい。
【0043】架橋粘着剤層(B)の厚みは、粘着剤層
(B)に用いられる粘着剤の種類等により異なるが、通
常5〜200μm、好ましくは7〜150μm、特に好
ましくは10〜100μmである。
【0044】粘着剤層(A)および架橋粘着剤層(B)
にはそれぞれ必要に応じて、抗酸化剤や各種顔料、各種
充填剤、安定化剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤等
の添加剤を配合することができる。この場合には粘着剤
100重量部に対して添加剤の総量として2〜50重量
部程度の範囲で配合することが好適である。
【0045】本発明の貼付剤は、例えば、以下の工程
(1)〜(3)をこの順に含む製造方法により製造する
ことができる。すなわち、工程(1):非架橋の粘着剤
およびDMAE類を非エステル系有機溶剤に溶解して粘
着剤溶液を調製する工程、 工程(2):上記粘着剤溶液を支持体の片面に塗布し、
乾燥して粘着剤層(A)を形成する工程、または、上記
粘着剤溶液をセパレータ(例えば、剥離処理したポリエ
ステルフィルム等)上に塗布し、乾燥して粘着剤層を形
成した後、当該粘着剤層を支持体の片面に転写して粘着
剤層(A)を形成する工程、 工程(3):粘着剤層(A)上にDMAE類を含有しな
い架橋粘着剤層(B)を形成する工程、 により製造することができる。
【0046】粘着剤層(A)の形成に用いる溶剤は、DM
AE類との反応性を考慮し、非エステル系溶剤が好まし
い。非エステル系溶剤としては、例えば、トルエン、ヘ
キサン、メタノール、エタノール、プロパノールからな
る群より選ばれる少なくとも一種が挙げられ、トルエン
またはヘキサンと、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等の低級アルコールから選ばれる少なくとも一種と
の混液が好ましい。混液の場合の混合比率は用いる粘着
剤によって異なるが、粘着剤の溶解性、薬剤の溶解性を
考慮し、トルエンまたはヘキサンと低級アルコール総量
との重量比が99:1〜70:30、好ましくは90:
10〜60:40である。
【0047】工程(3)における、架橋粘着剤層(B)
は、例えば粘着剤、架橋剤を適当な溶剤に溶解し、得ら
れた粘着剤溶液をセパレータ(例えば、剥離処理したポ
リエステルフィルム等)上に塗布、乾燥して、得ること
ができる。この架橋粘着剤層(B)の作製の際はDMA
E類を含有しないことが必要である。DMAE類を含有
しないことで、架橋剤とDMAE類との接触による粘着
剤の架橋の阻害を避けることができる。
【0048】本発明の貼付剤は、前記支持体の片面に前
記粘着剤層(A)、さらにその上に前記架橋粘着剤層
(B)が積層されたものであるが、皮膚面への貼着の直
前までは架橋粘着剤層(B)の露出面に、シリコーン樹
脂やフッ素樹脂等の塗布によって剥離処理を施した紙や
プラスチックフィルム等の離型ライナーにて被覆、保護
することが好ましい。そして使用時にこれを剥離して、
架橋粘着剤層(B)を露出させ、貼付部位に貼付して投
与する。
【0049】貼付剤の形状は限定されず、例えば、テー
プ状、シート状等を含む。
【0050】本発明の貼付剤の投与量は、患者の年齢、
体重、症状等により異なるが、通常、成人に対してDM
AE類5〜60mgを含有した製剤を皮膚5〜100c
に、3日あたり1〜3回程度貼付する。
【0051】
【実施例】以下に実施例および試験例を挙げて本発明の
粘着テープをさらに詳細に説明する。なお本発明の技術
的思想を逸脱しない範囲で種々の応用ができることはい
うまでもない。以下の文中で%とあるのは重量%を意味
する。
【0052】実施例1 架橋粘着剤層(B) 粘着剤 60%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% イソシアネート架橋剤 0.15%(対粘着剤固形分) (コロネートHL:日本ポリウレタン工業) DMAE含有非架橋粘着剤層(A) 粘着剤 26.7%(2−エチルヘキシルアクリレート/ア
クリル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% DMAE 33.3%
【0053】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤の酢酸エ
チル溶液に膏体重量の40%となるようにミリスチン酸イ
ソプロピルを、粘着剤固形分の0.15%となるようにコロ
ネートHLを配合し、剥離処理したポリエステルフィル
ム上に乾燥後の厚みが10μmとなるように塗布し、乾燥
後、70℃で48時間エージング処理を行い、架橋粘着剤層
(B)を得た。2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤のトル
エン/メタノール混合溶液に膏体重量の33.3%となるよ
うにDMAEを、ミリスチン酸イソプロピルを40%配合
し、この粘着剤溶液を6μmPETフィルムと坪量が8g
/mのPET不織布からなる支持体の不織布面に、乾
燥後の厚みが30μmとなるように塗布、乾燥し非架橋粘
着剤層(A)を作成した。非架橋粘着剤層(A)の表面
に上記作製した架橋粘着剤層(B)を積層しDMAEテ
ープを得た。
【0054】実施例2 架橋粘着剤層(B) 粘着剤 60%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) イソステアリルアルコール 40% 金属塩架橋剤 0.3%(対粘着剤固形分) (ALCH:川研ファインケミカル) DMAE含有非架橋粘着剤層(A) 粘着剤 26.7%(2−エチルヘキシルアクリレート/ア
クリル酸共重合体) イソステアリルアルコール 40% DMAE 33.3%
【0055】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤の酢酸エ
チル溶液に膏体重量の40%となるようにイソステアリル
アルコールを、粘着剤固形分の0.3%となるようにAL
CHを配合し、剥離処理したポリエステルフィルム上に
乾燥後の厚みが10μmとなるように塗布し、乾燥後、70
℃で48時間エージング処理を行い、架橋粘着剤層(B)
を得た。2−エチルヘキシルアクリレート/アクリル酸
=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤のトルエン/
メタノール混合溶液に膏体重量の33.3%となるようにD
MAEを、イソステアリルアルコールを40%配合し、こ
の粘着剤溶液を剥離処理したポリエステルフィルム上に
乾燥後の厚みが30μmとなるように塗布、乾燥し粘着剤
層に6μmPETフィルムと坪量が20g/mのポリアミ
ド不織布からなる支持体の不織布面を貼合せ、非架橋粘
着剤層(A)を作成した。非架橋粘着剤層(A)のポリ
エステルフィルムを剥し膏体表面に上記作製した架橋粘
着剤層(B)を積層しDMAEテープを得た。
【0056】実施例3 架橋粘着剤層(B) 粘着剤 70%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸/ビニルピロリドン共重合体) ヘキシルデカノール 30% 金属塩架橋剤 0.3%(対粘着剤固形分) (ALCH:川研ファインケミカル) DMAE含有非架橋粘着剤層(A) 粘着剤 43.3%(2−エチルヘキシルアクリレート/ア
クリル酸/ビニルピロリドン共重合体) ヘキシルデカノール 30% DMAE 26.7%
【0057】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸/ビニルピロリドン=75/3/22を共重合してなるアク
リル系粘着剤の酢酸エチル溶液に膏体重量の30%となる
ようにヘキシルデカノールを、粘着剤固形分の0.3%と
なるようにALCHを配合し、剥離処理したポリエステ
ルフィルム上に乾燥後の厚みが10μmとなるように塗布
し、乾燥後、70℃48時間エージング処理を行い、架橋粘
着剤層(B)を得た。2−エチルヘキシルアクリレート
/アクリル酸/ビニルピロリドン=75/3/22を共重合して
なるアクリル系粘着剤のエタノール溶液に膏体重量の2
6.7%に成るようにDMAEを、ヘキシルデカノールを3
0%配合し、この粘着剤溶液を6μmPETフィルムと坪
量が8g/mのPET不織布からなる支持体の不織布面
上に、乾燥後の厚みが30μmとなるように塗布、乾燥し
非架橋粘着剤層(A)を作成した。非架橋粘着剤層
(A)の膏体表面に上記作製した架橋粘着剤層(B)を
積層しDMAEテープを得た。
【0058】実施例4 架橋粘着剤層(B) 粘着剤 60%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% イソシアネート架橋剤 0.15%(対粘着剤固形分) (コロネートHL:日本ポリウレタン工業) DMAE含有非架橋粘着剤層(A) 粘着剤 26.7%(2−エチルヘキシルアクリレート/ア
クリル酸共重合体) イソステアリルアルコール 40% DMAE 33.3%
【0059】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤の酢酸エ
チル溶液に膏体重量の40%となるようにミリスチン酸イ
ソプロピルを、粘着剤固形分の0.15%となるようにコロ
ネートHLを配合し、剥離処理したポリエステルフィル
ム上に乾燥後の厚みが10μmとなるように塗布し、乾燥
後、70℃で48時間エージング処理を行い、架橋粘着剤層
(B)を得た。2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤のトル
エン/メタノール混合溶液に膏体重量の33.3%に成るよ
うにDMAEを、イソステアリルアルコールを40%配合
し、この粘着剤溶液を6μmPETフィルムと坪量が8g
/mのPET不織布からなる支持体の不織布面に、乾
燥後の厚みが30μmとなるように塗布、乾燥し非架橋粘
着剤層(A)を作成した。非架橋粘着剤層(A)の膏体
表面に上記作製した架橋粘着剤層(B)を積層しDMA
Eテープを得た。
【0060】実施例5 非架橋粘着剤層(A)、架橋粘着剤層(B)の何れもに
もミリスチン酸イソプロピルを配合しなかった以外は実
施例1と同様の方法で粘着テープを作製した。
【0061】実施例6 非架橋粘着剤層(A)の溶媒に酢酸エチル溶液を用いた
以外は実施例2と同様の方法で粘着テープを作製した。
【0062】実施例7 支持体のPETフィルム面に非架橋粘着剤層(A)を塗
布した以外は実施例3と同様の方法で粘着テープを作製
した。
【0063】実施例8 架橋粘着剤層(B) 粘着剤 60%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% イソシアネート架橋剤 0.15%(対粘着剤固形分) (コロネートHL:日本ポリウレタン工業) DMAE含有非架橋粘着剤層(A) 粘着剤 26.7%(ポリイソブチレン系) ミリスチン酸イソプロピル 40% DMAE 33.3%
【0064】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤の酢酸エ
チル溶液に膏体重量の40%となるようにミリスチン酸イ
ソプロピルを、粘着剤固形分の0.15%となるようにコロ
ネートHLを配合し、剥離処理したポリエステルフィル
ム上に乾燥後の厚みが10μmとなるように塗布し、乾燥
後、70℃で48時間エージング処理を行い、架橋粘着剤層
(B)を得た。ポリイソブチレンを主成分とするゴム系
粘着剤のヘキサン溶液に膏体重量の33.3%になるように
DMAEを、ミリスチン酸イソプロピルを40%配合し、
この粘着剤溶液を6μmPETフィルムと坪量が8g/m
のPET不織布からなる支持体の不織布面に、乾燥後
の厚みが30μmとなるように塗布、乾燥し非架橋粘着剤
層(A)を作成した。非架橋粘着剤層(A)の膏体表面
に上記作製した架橋粘着剤層(B)を積層しDMAEテ
ープを得た。
【0065】比較例1 実施例1の架橋粘着剤層(B)にイソシアネート架橋剤
を配合しなかった以外は実施例1と同様の方法で粘着テ
ープを作製した。
【0066】比較例2 DMAE含有非架橋粘着剤層 粘着剤 35%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% DMAE 25%
【0067】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤のトルエ
ン/メタノール混合溶液に膏体重量の25%に成るように
DMAEを、ミリスチン酸イソプロピルを40%配合し、
この粘着剤溶液を6μmPETフィルムと坪量が8g/m
のPET不織布からなる支持体の不織布面に、乾燥後
の厚みが40μmとなるように塗布、乾燥し非架橋粘着剤
層を作成した。
【0068】比較例3 DMAE含有架橋粘着剤層 粘着剤 35%(2−エチルヘキシルアクリレート/アク
リル酸共重合体) ミリスチン酸イソプロピル 40% DMAE 25% イソシアネート架橋剤 0.15%(対粘着剤固形分) (コロネートHL:日本ポリウレタン工業)
【0069】2−エチルヘキシルアクリレート/アクリ
ル酸=95/5を共重合してなるアクリル系粘着剤の酢酸エ
チル溶液に膏体重量の25%に成るようにDMAEを、ミ
リスチン酸イソプロピルを40%、粘着剤固形分の0.15%
となるようにコロネートHLを配合し、この粘着剤溶液
を6μmPETフィルムと坪量が8g/mのPET不織
布からなる支持体の不織布面に、乾燥後の厚みが40μm
となるように塗布、乾燥後、70℃で48時間エージング処
理を行い、DMAE含有架橋粘着剤層を得た。
【0070】試験例1 透過性試験 上記得られた実施例1−8のサンプルを6mmφに打ち
抜き、直径2cmの脱皮ヘビ皮の中央に貼り付け透過試
験用装置(バンガード社製、品番VFT02)にセットし、
レセプター側にある水へのDMAEの皮膚透過性を測定
した。24時間後の積算透過量を表1に示した。
【0071】試験例2 貼付試験 上記得られた実施例1−8、比較例1−3のサンプルを
10cmに打抜き、予め毛狩り、剃毛したニュージー
ランドホワイトウサギの背部皮膚に貼付し、24時間後
に剥離を行い、貼付中、剥離後に対する接着物性を以下
のスコアで測定した。結果を表1に示した。
【0072】貼付中 ◎:全面に良好な接触性を示し、浮きや剥がれは認めら
れなかった。 ○:若干の浮きや剥がれが認められたが、特に問題とな
るレベルではなかった。 △:かなりの浮きや剥がれが認められたが、脱落は生じ
なかった。 ×:50%以上の面積での剥がれ、または脱落を生じ
た。 剥離後 ◎:良好な剥離を示し、貼付面に糊残りは認められなか
った。 ○:周囲に若干の糊残りが認められた。 △:かなりの糊残りが認められた。 ×:全面に糊残りが認められた。
【0073】試験例3 安定性試験 上記得られた製造直後の実施例1−8のサンプルを10c
に打抜き、メタノールで抽出を行い、DMAEとの
反応物の確認を実施した。結果を表1に示した。
【0074】
【表1】
【0075】
【発明の効果】本発明により、DMAE類の経皮吸収性
を向上させることができ、かつ、粘着剤の糊残りや糊は
み出しの問題の生じない貼付剤を提供することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 啓二 大阪府茨木市下穂積1丁目1番2号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 松岡 賢介 大阪府茨木市下穂積1丁目1番2号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 仲野 善久 大阪府茨木市下穂積1丁目1番2号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 味呑 憲二郎 大阪府茨木市下穂積1丁目1番2号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 山田 昌司 東京都江東区新砂1−2−10 明治乳業株 式会社医薬事業部内 (72)発明者 大塚 優 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社医薬事業部内 (72)発明者 鈴木 靖徳 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社医薬事業部内 (72)発明者 川島 昭浩 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社医薬事業部内 Fターム(参考) 4C076 AA74 BB31 CC11 DD45G DD48G EE10A FF17 FF32 4C206 AA01 AA02 FA14 KA01 MA02 MA03 MA05 MA11 MA29 MA52 MA83 NA11 ZA43 ZA81

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 支持体の片面に2−アミノ−1−
    (2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノールまたは
    その薬理学的に許容される塩を含有する非架橋の粘着剤
    層(A)が積層されており、当該粘着剤層(A)上に架
    橋粘着剤層(B)が積層されている貼付剤。
  2. 【請求項2】 粘着剤層(A)および/または架橋粘着
    剤層(B)に、長鎖脂肪酸エステルおよび/または長鎖
    脂肪族アルコールが含有されている請求項1記載の貼付
    剤。
  3. 【請求項3】 支持体が、プラスチックフィルムと不織
    布との積層体であり、不織布側に粘着剤層(A)が積層
    されている請求項1記載の貼付剤。
  4. 【請求項4】 粘着剤層(A)の粘着剤と架橋粘着剤層
    (B)の粘着剤とが、同一組成の粘着剤である請求項1
    記載の貼付剤。
  5. 【請求項5】 (1)非架橋の粘着剤および2−アミノ
    −1−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノール
    またはその薬理学的に許容される塩を非エステル系有機
    溶剤に溶解して粘着剤溶液を調製する工程、(2)上記
    粘着剤溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥して粘着剤層
    (A)を形成する工程、または、上記粘着剤溶液をセパ
    レータ上に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成した後、当
    該粘着剤層を支持体の片面に転写して粘着剤層(A)を
    形成する工程、(3)粘着剤層(A)上に2−アミノ−
    1−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エタノールま
    たはその薬理学的に許容される塩を含有しない架橋粘着
    剤層(B)を形成する工程、をこの順に含む貼付剤の製
    造方法。
  6. 【請求項6】 非エステル系有機溶剤が、トルエン、ヘ
    キサン、メタノール、エタノール、プロパノールからな
    る群より選ばれる少なくとも一種である請求項5記載の
    方法。
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