JP2001131062A

JP2001131062A - ミドドリン経皮適用剤

Info

Publication number: JP2001131062A
Application number: JP31224199A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tominaga; 健治冨永; Kakuji Tojo; 角治東條
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd; Tojo Kakuji
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd; Tojo Kakuji
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2001-05-15

Abstract

(57)【要約】【課題】ミドドリン活性体の血漿中濃度を長時間維持で
き、主として本態性低血圧症及び起立性低血圧症の治療
に適した血圧のコントロールが可能なミドドリンの経皮
製剤化を実現すること。【解決手段】基剤中に極性溶媒及び吸収促進剤あるいは
さらに塩基性物質を含有させることで、ミドドリンの経
皮吸収性が著しく向上し、効率よく血中へ送達できる経
皮適用製剤を得ることができた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】低血圧症治療剤であるミドド
リンを含有する経皮適用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ミドドリン（化学名：１−（２’５’−
ジメトキシフェニル）−２−グリシンアミドエタノー
ル）は、ミドドリン活性体をグリシンで修飾したプロド
ラッグであり、選択的に血管のα１受容体を刺激するこ
とにより末梢血管の緊張を高め、低血圧症の循環動態を
正常化し、主として本態性低血圧症及び起立性低血圧症
の治療に用いられる。現在、塩酸ミドドリンとして、経
口剤が市販されており、その一般的な用法・用量は、通
常１日２回（朝及び夜）２ｍｇの食後投与である。

【０００３】ミドドリン（塩酸塩）は、経口投与の際、
腸管から吸収後、加水分解を受けて徐々にミドドリン活
性体に代謝されることによりバイオアベイラビリティを
改善させたことを特徴とする薬物である。しかしなが
ら、経口剤の場合、ミドドリン活性体の血漿中濃度が急
激に上昇し、重篤な副作用である仰臥性高血圧症をもた
らすことがあった。また、ミドドリン活性体の半減期が
約２．４時間と短いため、治療期間中十分な血漿中濃度
を持続させることが困難であった。また、本態性低血圧
症及び起立性低血圧症による不定愁訴は、起床時から午
前中に集中する。しかし経口剤では、持続性が不十分で
あるため、夕食後投与しても、翌朝にはミドドリン活性
体の血漿中濃度が低下し、十分な予防効果が発揮できな
った。

【０００４】そこで、経皮吸収製剤化が可能であれば経
口投与と比較して長時間ミドドリン活性体の血漿中濃度
を維持でき、就寝前の投与で翌朝の起床時間帯において
も十分な血圧コントロールが可能になると考えられる。
しかしながら、ミドドリンの経皮吸収性は極めて低く、
これまでにミドドリン経皮適用剤についての報告はな
く、ミドドリンの経皮適用製剤化は困難と考えられてい
た。なお、特開平１１−１３９９６８号にもミドドリン
には経皮吸収性がほとんどないことが記載されており、
そのためミドドリン活性体を用いて経皮吸収製剤を検討
している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記の問題点を解消す
るために、血中へのミドドリンの送達技術を完成させ経
皮適用製剤化することが本発明の課題であり、低血圧症
に有効な経皮適用剤を得ることが目的である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ミドドリ
ンの経皮吸収型製剤に関して鋭意研究した結果、基剤中
に極性溶媒を含有させることにより、ミドドリンの基剤
中での拡散性を促進できることが認められるようになっ
た。また、吸収促進剤あるいはさらに塩基性物質を併用
することで、ミドドリンの経皮吸収性が著しく向上する
ことを見出した。その結果、ミドドリンを効率よく血中
へ送達できる経皮適用製剤を得るに至った。さらに、例
えば本発明の経皮適用剤を就寝前に適用した場合、薬物
の血中濃度は、数時間のタイムラグの後、翌朝の起床時
間帯には有効な濃度に上昇するという、本剤の適応症で
ある本態性低血圧症・起立性低血圧症患者の不定愁訴の
改善には理想的な経皮吸収特性を示す製剤を得ることが
できた。

【０００７】本発明でいうミドドリンとは、例えばその
塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硫酸塩等の化学的・薬学的
に許容される塩類をも含む。なお、本発明において、使
用するミドドリンがこれらの塩の形態である場合は、基
剤中に塩基性物質を含ませる必要がある。

【０００８】本発明の経皮適用剤は、貼付剤、軟膏剤、
クリーム剤、ローション剤等の剤型をとることができ
る。

【０００９】本発明の経皮適用剤は、上記のいずれの剤
型でも吸収性については十分であるが、薬物吸収量の制
御性や取り扱い性の面を考慮すると、貼付剤がより好ま
しい剤型である。

【００１０】本発明に使用する極性溶媒については、特
に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトン、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、グリセリン等が使用できる。

【００１１】本発明において、基剤中へのミドドリンの
配合量は、製剤を皮膚に適用した際に薬物が無駄なく吸
収され、かつ良好な薬効を得るために高い吸収性が得ら
れる量がよく、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５
重量％である。

【００１２】本発明に使用する吸収促進剤としては、例
えば脂肪酸あるいはそのエステル類（例えばラウリン
酸、オレイン酸、グリセリンオレイン酸モノエステルな
ど）、アルコールあるいはそのエステル類又はエーテル
類（例えばオレイルアルコール、ポリオキシエチレンオ
レイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコー
ルなど）、ソルビタンエステル類又はエーテル類（例え
ばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタ
ンなど）、フェノールエーテル類（例えばポリオキシエ
チレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオ
クチルフェニルエーテルなど）、ヒマシ油あるいは硬化
ヒマシ油、イオン性界面活性剤（例えばオレオイルサル
コシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例え
ばポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウ
リルアミンオキサイドなど）、アルキルメチルスルホキ
サイド（例えばジメチルスルホキサイド、デシルメチル
スルホキサイドなど）、ピロリドン類（例えば２−ピロ
リドン、１−メチル−２−ピロリドンなど）、アザシク
ロアルカン類（例えば１−ドデシルアザシクロヘプタン
−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オ
ンなど）が挙げられる。

【００１３】本発明に使用する塩基性物質については、
特に限定されないが、例えばジイソプロパノールアミ
ン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン等のアミン
類や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム等の水酸化物が挙げられる。

【００１４】本発明に使用する基剤の成分としては、例
えば極性溶媒と親和性の高い親水性の成分で、ポリアク
リル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ア
ルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等
が挙げられる。

【００１５】

【作用】ミドドリンを含有した経皮適用剤において、基
剤中に極性溶媒及び吸収促進剤、あるいはさらに塩基性
物質を含有させることにより、これまで困難であったミ
ドドリンの経皮吸収性を著しく向上させることができ
た。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００１７】（硬膏剤）表１に示す処方に基づき、以下
の方法により硬膏剤を製造した。塩酸ミドドリン及び水
酸化ナトリウムをメタノール中に溶解し、この溶液をそ
れぞれの実施例及び比較例に記載された基剤成分のメタ
ノール溶液と混合した。次いで剥離シート上に展延した
後乾燥し、支持体を膏薬面にはり合わせて実施例１〜２
及び比較例１〜４を製造した。

【００１８】

【表１】

【００１９】（パップ剤）表２に示す処方に基づき、以
下の方法によりパップ剤を製造した。塩酸ミドドリンを
精製水に溶解し、この溶液をそれぞれの実施例及び比較
例に記載された基剤成分の水溶液と混合した。次いで剥
離シート上に展延した後、支持体を膏薬面に貼り合わせ
て実施例３および比較例５を製造した。

【００２０】

【表２】

【００２１】（クリーム剤）表３の実施例４に示す処方
に基づき、以下の方法によりクリーム剤を製造した。塩
酸ミドドリンを精製水に溶解し、この溶液を他の基剤成
分の水溶液と加温混合した後冷却し、クリーム剤を製造
した。

【００２２】（ローション剤）表３の実施例５に示す処
方に基づき、以下の方法によりローション剤を製造し
た。塩酸ミドドリンを精製水に溶解し、この溶液を他の
基剤成分の水溶液と加温混合した後、冷却した。その
後、カルボキシビニルポリマーの水分散液と混合かく拌
し、ローション剤を製造した。

【００２３】

【表３】

【００２４】（試験例１）皮膚透過試験ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いた皮膚透過試験を行
い、各製剤のミドドリンの皮膚透過性を比較した。

【００２５】ヘアレスマウス摘出皮膚に各製剤を貼付
し、インビトロ膜透過試験器に装着、レセプター液にｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液を使用し、皮膚を介してレセ
プター液中へ透過したミドドリン量を経時的に測定し、
透過速度を求めた。その結果を表４に示す。また、実施
例１及び比較例１の経時的なミドドリン累積透過量を図
１に示す。

【００２６】

【表４】

【００２７】表４より極性溶媒、吸収促進剤及び塩基性
物質を使用した実施例１〜２は、皮膚透過性が認められ
たのに対し、吸収促進剤を添加していない比較例１、極
性溶媒を使用していない比較例２〜３及びミドドリンが
塩の形態であり、かつ塩基性物質を使用していない比較
例４は、皮膚透過が全く認められなかった。

【００２８】

【発明の効果】現在市販されているミドドリンの経口剤
は、投与直後にミドドリン活性体の血漿中濃度が急激に
上昇することによって、重篤な副作用である仰臥性高血
圧症をもたらすことがあった。また、ミドドリン活性体
の半減期は約２．４時間と短いため、治療期間中に十分
な血漿中濃度を持続させることが困難であった。しか
し、本発明の経皮適用剤は、基剤中に極性溶媒及び吸収
促進剤あるいはさらに塩基性物質を用いることにより持
続的かつ有効にミドドリンを経皮吸収させることができ
る。また、特に本発明の貼付剤においては、放出の時間
遅れ特性を有し、就寝前に貼付すれば翌朝の起床時間帯
にミドドリン吸収が高まり血圧をコントロールできるた
め、コンプライアンスが大きく改善される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１及び比較例１におけるヘアレスマウス
摘出皮膚を用いた透過試験の結果を示した図である。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ミドドリンを含有する経皮適用剤。
【請求項２】その基剤が極性溶媒及び吸収促進剤ある
いはさらに塩基性物質を含有することを特徴とする請求
項１の経皮適用剤。
【請求項３】極性溶媒が水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アセトン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール及びグリセリンからなる群
から選ばれる少なくとも１種類である請求項２の経皮適
用剤。
【請求項４】吸収促進剤が脂肪酸あるいはそのエステ
ル類、アルコールあるいはそのエステル類又はエーテル
類、ソルビタンエステル類、ソルビタンエーテル類、フ
ェノールエーテル類、ヒマシ油あるいは硬化ヒマシ油、
イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アルキル
メチルスルホキサイド、ピロリドン類、アザシクロアル
カン類からなる群から選ばれる少なくとも１種類である
請求項２の経皮適用剤。
【請求項５】塩基性物質がジイソプロパノールアミ
ン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムから
なる群から選ばれる少なくとも１種類である請求項２の
経皮適用剤。
【請求項６】剤型が貼付剤、軟膏剤、クリーム剤ある
いはローション剤であることを特徴とする請求項１〜５
の経皮適用剤。