JPH0372416A - 経皮用製剤 - Google Patents

経皮用製剤

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JPH0372416A
JPH0372416A JP2136332A JP13633290A JPH0372416A JP H0372416 A JPH0372416 A JP H0372416A JP 2136332 A JP2136332 A JP 2136332A JP 13633290 A JP13633290 A JP 13633290A JP H0372416 A JPH0372416 A JP H0372416A
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absorption
acid
transdermal
water
preparation
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JP2136332A
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English (en)
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Masayuki Yamada
正幸 山田
Muneo Nonomura
宗夫 野々村
Kohei Nishikawa
浩平 西川
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Nitto Denko Corp
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nitto Denko Corp
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、０）薬効成分、（ｉｉ）該薬効成分の経度吸
収を促進する水溶性物質、（ｉｉｉ）該薬効成分の経皮
吸収を促進する脂溶性物質、および（ｉｖ）高吸水性樹
脂を含有してなる経皮用製剤に関する。
従来の技術 近年、薬物を経皮投与し全身作用を狙った製剤、いわゆ
るＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
　　Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＴＳ）に多大の関心がもたれ、す
でにいくつかの経皮製剤が開発されている。狭心症の予
防・治療剤のニトログリセリン、硝酸インソルビット、
降圧剤のクロニジンなどを含有するＴＴＳがそれである
。上記したニトログリセリンなどの薬物はそれ自身経度
吸収されやすい物性であり、また低い血中濃度で薬効を
あられすので製剤化の容易な薬物であるといえる。一方
、多くの薬物は経皮吸収されにくい物性を有するため、
吸収を促進させる必要が生じる。吸収促進の方法として
は、吸収促進剤を配合する方法、あるいはイオント７オ
レシスや超音波による方法などがあげられ、吸収促進剤
による吸収促進の研究が活発に行われているが、十分な
成果が得られているとはいい難い。これ迄いくつかの吸
収促進剤が報告されており、その中でも脂肪族カルボン
酸、その低級アルコールエステルおよび脂肪族アルコー
ルなど、薬効成分の経皮吸収を促進する脂溶性物質（以
下、脂溶性吸収促進剤と略記することがある）およびア
ルカンポリオールなど、薬効成分０経皮吸収を促進する
水溶性物質（以下、水溶性吸収促進剤と略記することが
ある）をそれぞれ一種以上含有する多成分系吸収促進剤
は、吸収促進効果が優れているうえに、皮膚刺激も小さ
くまたそれぞれ使用前例のある成分であるので好ましい
促進剤であることが本発明者らによって見い出されてい
る（特願昭６３−２２２０８１号明細書参照）。
これら多成分系吸収促進剤の配合量は、薬物の物性やそ
の有効血中濃度の大小などに応じ実験を行って決定され
る。しかしながら、経度用製剤の設計、製造において、
これら多成分系吸収促進剤の配合に起因して生ずる問題
が多々ある。例えば、上記脂溶性吸収促進剤および水溶
性吸収促進剤の相溶性に起因する問題がそれである。両
者は相溶性がきわめて悪く、特にテープ剤などの場合、
用いる粘着剤と吸収促進剤との相溶性が悪いためテープ
剤となし得ないこともあり、またテープ剤を製すること
ができても、経口に従って分離の生じることがある。さ
らにまた、貼布剤を製するとき水をはじめとする水溶性
成分や、脂溶性成分が配合されることが多く、このよう
な場合に於いても相溶性が問題となる。このような問題
の解決に対して、界面活性剤あるいは界面活性作用のあ
る高分子、例えばポリビニルピロリドンなどを配合する
方法が知られている。しかしながら、配合される吸収促
進剤の物性あるいは配合量によっては、これらの界面活
性剤あるいは高分子が有効に働かないことが多い。その
ために、設計通り薬効成分の経度吸収がなされず薬理作
用が不十分なことがあり問題となる。
発明が解決しようとする課題 本発明者らは、薬効成分と、水溶性および脂溶性吸収促
進剤の多成分系吸収促進剤とを含有する貼布剤（テープ
剤）などの経皮用製剤の設計、製造において、高吸水性
樹脂を配合することによって、意外にも脂溶性成分と水
溶性成分との分離あるいはこれらと粘着剤との分離が抑
制されることを見い出した。また、経口安定性も向上し
、均一な組成の経皮用製剤が得られることを確認し、さ
らに研究を進め本発明を完成した。
課題を解決するための手段 本発明は前記のとおり、（ｉ）薬効成分、（ｉｉ）該薬
効成分の経皮吸収を促進する水溶性物質、（ｉｌｉ）該
薬効成分の経皮吸収を促進する脂溶性物質、および（ｉ
ｖ）高吸水性樹脂を含有してなる経皮用製剤を提供する
ものである。
本発明による経皮用製剤に用いられる薬効成分「成分（
ｉ）］は、製剤設計の目的上、経皮吸収されにくい物性
の薬物が望ましく用いられるが、経皮吸収により全身作
用が期待される薬物であればいずれでもよく特に限定さ
れない。具体的には、心臓・血管系薬剤（例、（Ｒ）−
３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル
）ペンチル］アミ７−４−オキソー２．３．４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸（以
下、化合物（１）と略記することがある）［特開昭６０
−２３１６６８号公報参照］、デラプリル、カプトプリ
ルなとのアンジオテンシン夏変換酵素阻害剤；ピンドロ
ール、プロプラノロールなどのアドレナリンβレセプタ
ー遮断薬；クロニジンなどのアドレナリンａ２レセプタ
ーアゴニスト；二７エジビンなどのＣａ拮抗剤；などの
降圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビット、モル
シドミンなどの冠血管拡張剤、ジゴキシンなどの強心配
糖体、シフランデレートなどの末梢血管拡張剤、ビンポ
セチンなどの脳循環代謝改善剤など）、脳神経系薬剤（
例、ジアゼバン、イミビラミンなどの向神経薬、ｄＭ−
塩酸メチルエフェドリンなどの自律神経作用系、ジフェ
ンヒドラミンなどの鎮うん剤、サリチル酸などの解熱・
鎮痛薬など）、呼吸器系薬剤（例、エピネフリンなどの
気管支拡張剤など）、消化器系薬剤（例、スコポラミン
などの消化管鎮けい剤など）、内分泌代謝系薬剤（例、
インドメタシンなどの痛風治療剤、ビタミンＤ、ビタミ
ンＥなどのビタミン剤、ＬＨ−ＲＨ，ＴＲＨなとのポリ
ペプチド系ホルモン剤、テストステロンなどのアンドロ
ゲン剤、エストラジオールなどのエストロゲン剤、コル
チコステロイドなどの副賢皮質ステロイド剤）、抗腫瘍
剤（例、５−フルオロウラシルなど）などをあげること
ができる。これらの薬剤は任意の量配合することができ
、配合量は用いられる薬効成分の種類、使用目的などに
よって異なるが、通常００１〜２０％（Ｗ／Ｗ）の配合
量が好ましく用いられる。また薬効成分は、水溶性薬物
、脂溶性薬物のいずれであってもよく、また相互作用に
よる不都合が生じない場合には複数の薬物を経皮製剤中
に含有させることも可能である。
高吸水性樹脂［成分（ｉｖ）］としては、自重の数十倍
から千倍以上の水を吸収することができる高分子であり
、水に膨潤してヒドロゲルを形威し、圧力を加えても水
が脱離しない樹脂があげられ、具体的には酢酸ビニル−
アクリル酸エステル共重合体ケン化物、ポリアクリル酸
塩系、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重合体
架橋物、インブチレン−マレイン酸共重合体架橋物、ポ
リアクリロニトリルグラフト重合体ケン化物、デンプン
−アクリル酸グラフト重合体などをあげることができ、
なかでも自重の約５０〜２０００倍の水を吸収できる高
分子が好ましい。本発明の経皮用製剤への高吸水性樹脂
の配合量は任意であるが、好ましくは０．１−１０％（
Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ）
程度である。
薬効成分の経皮吸収を促進する脂溶性物質（脂溶性吸収
促進剤）［成分（ｉｉ）］としては、例えば炭素数６〜
２０の脂肪族カルボン酸、その低級アルコールエステル
および炭素数６〜２０の脂肪族アルコールなどがあげら
れる。
前記炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸としては、たと
えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸
、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、アラキ
ン酸、トウハク酸、リンデル酸、オレイン酸、リノール
酸、リルン酸、アラキドン酸、セバシン酸などの飽和も
しＸは不飽和の脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン
酸があげられる。炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の
低級アルコールエステルとしては、たとえば前記の炭素
数６〜２０の脂肪族カルボン酸の炭素数ｌ〜５程度の低
級アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノール）
エステルなどがあげられる。脂肪族ジカルボン酸の低級
アルコールエステルには、一方もしくは両方のカルボキ
シル基がエステル化されＩ；モノおよびジエステルが含
まれる。炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級アル
コールエステルの具体例としては、セバシン酸ジエステ
ル、ミリスチン酸イソプロピルなどがあげられる。
前記炭素数６〜２０脂肪族アルコールとしては、たとえ
ばカプロイルアルコール、カプリルアルコール、カプリ
ルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコ
ール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレ
イルアルコール、リルイルアルコール、リルニルアルコ
ールなどの飽和もしくは不飽和の脂肪族アルコールがあ
げられる。
脂肪族カルボン酸、脂肪族カルボン酸の低級アルコール
エステルおよび脂肪族アルコールの中でも脂肪族モノカ
ルボン酸の低級（Ｃｔ−Ｓ）アルコールエステルがより
好ましく、最も好ましくはミリスチン酸イソプロピルで
ある。
薬効成分の経皮吸収を促進する水溶性物質（水溶性吸収
促進剤）［成分（ｉｉ）］としては、例えばアルカンポ
リオールなどがあげられる。
アルカンポリオールとしては、たとえばエチレンクリコ
ール（１，２−エタンジオール）、プロピレングリコー
ル（ｌ、２−プロパンジオール）、１．３−プロパンジ
オール、１．２−ブタンジオールｌ１１３−ブタンジオ
ール、ｌ、４−ブタンジオール、２゜３−ブタンジオー
ル、ｌ、５−ベンタンジオールなどの炭素数２〜５程度
の低級アルカンジオールやグリセリンなどの炭素数２〜
５の低級アルカントリオールがあげられる。なかでもプ
ロピレングリコールおよび１．３−ブタンジオールが好
ましい。
上記吸収促進剤は、脂溶性吸収促進剤の一種以上および
水溶性吸収促進剤の一種以上を併用する。
経皮用製剤中の脂溶性吸収促進剤および水溶性吸収促進
剤の配合量は任意であるが、好ましくは各々０．１〜８
０％程度、より好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度で
ある。
また、成分（ｆｆｌ）としての脂肪族カルボン酸または
脂肪族アルコールは製剤中に好ましくは０．５〜１０％
（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ
）程度となるように配合される。成分（ｉｉ）としての
脂肪族カルボン酸の低級アルコールエステルは製剤中に
好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは
５〜３０％（Ｗ／Ｗ）程度となるように配合される。複
数種の脂肪族カルボン酸、脂肪族カルボン酸の低級アル
コールエステルまたは脂肪族アルコールを用いる場合、
脂肪族カルボン酸の合計量は好ましくは０．５〜２０％
（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは０．５〜１０％（Ｗ／
Ｗ）程度、脂肪族カルボン酸の低級アルコールエステル
の合計量は好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より
好ましくは５〜３０％（Ｗ／Ｗ）程度、脂肪族アルコー
ルの合計量は好ましくは０゜５〜２０％（Ｗ／Ｗ）程度
、より好ましくは０．５〜ｌＯ％（Ｗ／Ｗ）程度である
。
製剤中の成分（ｎ）としてのアルカンポリオールの配合
量は好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好まし
くは１〜３０％（Ｗ／Ｗ）程度である。
本発明の経皮用製剤中には各成分をより均一に混合する
ため、非イオン性界面活性剤が添加されることが好まし
い。
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（例、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート、ポリオキシエチレンンルビタンモノ
パルミテート、ホリオキシエチレンンルビタンモノラウ
レートなど）、ポリオキシエチレンンルビトール脂肪酸
エステル（例、ポリオキシエチレンソルビトールモノラ
ウレートなど）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（
例、ポリオキシエチレンステアレートなど）、ポリオキ
シエチレン高級アルコールエーテル（例、ポリオキシエ
チレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイ
ルアルコールなど）、ポリオキシエチレンアルキルアリ
ールエーテル（例、ポリオキシエチレンノニルフェノー
ルなど）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例、Ｈ
ＣＯ−３０、ＨＣＯ−６０などのポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油誘導体など）、ポリオキシエチレンラノリン
誘導体、ポリオキシエチレンラノリンアルコール誘導体
、ブロックポリマー型非イオン性界面活性剤（例、プル
ロニック、Ｌ−６２，Ｌ−６４゜Ｆ〜６８など）があげ
られる。これら非イオン性界面活性剤の配合量はＨＬＢ
が５〜２０となる比率であれば全量としては任意の量配
合することが出来るが好ましくは０．５〜２０％程度、
より好ましくは０．５〜１０％程度、さらに好ましくは
１〜５％（Ｗ／Ｗ）程度である。
本発明の製剤中には、さらに無機塩基を添加してもよく
、無機塩基としては、たとえばアルカリ金属の水酸化物
（例、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム）、アル
カリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）
、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム）などがあげられる。添加される無機
塩基の量は用いられる無機塩基の種類にもよるが、一般
に０．０２〜５％（Ｗ／Ｗ）程度であり、製剤のｐＨが
６〜９程度となるよう添加される。無機塩基としてアル
カリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸水素塩を用い
る場合、薬効成分１モルに対して通常０．８〜１．２モ
ル程度、アルカリ金属炭酸塩を用いる場合、薬効成分１
モルに対して通常０．４〜０．６モル程度の無機塩基が
好ましく用いられる。また、上記した無機塩基のほかに
、塩酸あるいはクエン酸などの酸を添加して用いること
もできる。これらは、薬効成分の溶解に用いられるので
配合量は任意である。
本発明の経皮用製剤にはバッチ剤、バッグ剤、軟膏剤（
クリーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、坐剤。
ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などが含ま
れるが、なかでも経皮用貼布剤（バッチ剤、パップ剤、
硬膏剤、テープ剤など）が好ましい。軟膏剤（クリーム
剤を含む）、坐剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、噴霧剤は、上記成分（ｉ　）、（ｉｉ　）、（ｉｉｉ
）および（ｉｖ）、および必要に応じ非イオン性界面活
性剤、無機塩基、酸を製剤分野において自体公知の溶剤
、懸濁化剤、乳化剤、噴射剤、軟膏基剤、坐剤基剤など
とともに配合して製することができる。必要により、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エチル。
塩化ベンザルコニウムなど）、炎症防止剤（例、グリチ
ルリチン酸など）などを配合することもできる。パッチ
剤、バッグ剤、硬膏剤、テープ剤などの貼布剤は、上記
成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）、お
よび必要に応じ非イオン性界面活性剤、無機塩基、酸な
らびに製剤分野において自体公知の基剤を混合し、必要
に応じて防腐剤、炎症防止剤などを加えた後、適当な担
持体に吸収または付着させ調製することができる。担持
体としては高分子膜。
織布、不織布１紙などがあげられる。パッチ剤、バッグ
剤、テープ剤に必要に応じて使用される粘着剤としては
ポリアルキルビニルエーテル系、ポリアルキルアクリレ
ート系［特公昭５８−２３８４６号公報参照］、ポリイ
ソグチレン系、天然ゴム系。
合皮ゴム系粘着剤があげられる。また適度の可塑性と粘
着性を保持させるために動物油（例、スクワレン、スク
ワランなど）、植物油（例、オリーブ油、ホホバ油など
）、ワセリン、ラノリンなどが加えられてもよい。
軟膏剤、硬膏剤、坐剤、テープ剤、バッチ剤、パップ剤
などを調製する際には、経皮吸収を調節する成分、たと
えばレシチンなどのリン脂質、固形パラフィン、ミツロ
ウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノリン、ワセリ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、コ
レステロール、カーボポール、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシエチルセルロース、シリコン樹脂、低
級アルコール（例、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等）などを配合することができる。
溶剤としては水、エタノール、グリセリンなどがあげら
れる。懸濁化剤、乳化剤としては、アラビアゴム、カル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなどがあげられる。
噴射剤としては、不燃性液化ガス（例、フレオン１１．
７レオン１２．７レオン１１３など）などがあげられる
。軟膏基剤としては、ワセリン、固形パラフィン、植物
油、動物油、鉱物油、ラノリン、ろう類、マクロゴール
類などがあげられる。硬膏基剤としてはミツろう、パラ
フィン、マクロゴール類。
グリセリン脂肪酸エステル類などがあげられる。
坐剤基剤としてはカカオ脂、ラノリン脂、マクロゴール
、ウィテップゾール、グリセロゼラチンなどがあげられ
る。
本発明の経皮用製剤の身体の皮膚への適用は、投与対象
の症状などによって異なるが、成人の高血圧症の治療の
目的で化合物ＣＩ）を投与する場合、薬効成分［化合物
（１）〕として通常１回量１〜２００ｍｇ程度、好まし
くはｌＯ〜１５０ａ＋ｇ程度を１〜７日毎に１回、好ま
しくは１日１回投与（貼布、塗布、噴霧、直腸挿入）す
ることにより行われる。
また、貼布剤の場合、身体のどの部位に貼布してもよい
。
各成分の混合および経皮用製剤の調製は、自体公知の方
法、たとえば日本薬局方などに記載の方法により行うこ
とができる。
成分（ｉ）が無機塩基もしくは酸の存在下または非存在
下で水に溶解する物質あるいは成分（ｉｉ）に溶解する
物質である場合、成分（ｉ）、　（ｉｉ）および（ｉｖ
Ｘならびに必要により無機塩基または酸）を水の存在下
にあらかじめ混合し、成分（ｉ）および（■）を水とと
もに成分（ｉｔ　）に吸収させた後、成分（燻）または
成分（ｉｉｉ）および非イオン性界面活性剤の混合物に
分散させることが好ましい。成分（ｉｉ）または成分（
瓜）および非イオン性界面活性剤の混合物は適当な有機
溶媒（例、酢酸エチル）に溶解して用いてもよい。分散
後、必要により得られた混合物は乾燥工程に付される。
成分（ｉ）が脂溶性物質である場合、成分（ｎ）を水と
ともに成分（ｉｖ）に吸収させた後、成分（ｉ）および
（斑）の混合物またはこれらと非イオン性界面活性剤と
の混合物に分散させることが好ましい。
成分（ｉ）および（ｉｎ）の混合物またはこれらと非イ
オン性界面活性剤の混合物は適当な有機溶媒（例、酢酸
エチル）に溶解して用いてもよい。分散後、必要により
得られた混合物は乾燥工程に付される。
作用および効果 本発明による経皮用製剤は高吸水性樹脂の配合により、
配合成分の分離がないので、薬効成分および吸収促進剤
の放出が制御され、設計通りの薬効成分の経皮吸収が見
られ、その薬理作用も十分かつ長時間に亘って持続する
。したがって本発明の経皮用製剤は、種々の疾病の予防
治療製剤として哺乳動物（例えばヒト、サル、イヌ、ネ
コなど）の身体皮膚に適用することができる。
実施例 以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるべきものではない。
実施例１ ［経皮用貼布剤の調製１ アンジオテンシン変換酵素阻害剤である（Ｒ）−３−［
（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペン
チル］アミノー４−オキソー２，３，４．５＝テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸［化合物（
Ｉ）］ｌＯｇ、水５０ｔｇ、プロピレングリコール２Ｑ
ｇ、　ＮａＯＨ１，１５ｇ−および高吸水性樹脂［酢酸
ビニル−アクリル酸エステル共重合体ケン化物（住友化
学製：スミカゲル５Ｐ−５１０）］］ｇを混合溶解して
水相とした。次に、ｌｔ［エチルにポリアルキルアクリ
レート系粘着剤［日本カーバイド工業製：ニカゾール　
ＴＳ−６２０（アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エ
チルヘキシル共重合樹脂エマルジ３ン）のポリマー分精
製品１４３ｇ、　Ｔｗｅｅｎ　８０　５　ｇ、およびイ
ソプロビルミリステー１２０ｇを混合溶解して油相とし
た。先に得られた水相を油相と十分に混合し、ポリエチ
レンシート上に乾燥後の膏体の厚みが約１００μｍとな
るように塗膏したのち、８０℃で５分間乾燥した。乾燥
後セパレーター（離けい用シート）でおおい経皮用貼布
剤（テープ剤）とした。
［経皮吸収実験］ 雄性ＳＤラット９週令の除毛した腹部皮膚（６ｃＩ１１
つにテープ剤（化合物（Ｉ）として６ＩＩ１ｇ／ラット
）を２４時間貼布し密封包帯した。経皮吸収性の評価は
経口的にアンジオテンシンＩ昇圧反応抑制率（％）を測
定しておこなった。なお、アンジオテンシンＩは３００
　ｎｇ／　ｋｇ（ラット）静脈投与した。また、吸収の
程度および持続はアンジオテンシン■昇圧反応抑制８０
％以上が投与何時間後に認められるか、またその持続時
間は何時間であるかを指標とした。
［結　果］ 吸収促進剤と粘着剤とが分離することなく、表面が平滑
で一様の厚さのテープ剤が得られた。また、４０℃３力
月、室温６力月経過後も分離は認められなかった。化合
物（Ｉ）は十分に経皮吸収され、アンジオテンシンＩ昇
圧反応抑制８０％は投与後５時間で認められ、これが２
４時間以上持続した。
実施例２ ［経皮用貼布剤の調製］ 化合物（１０５ｇ、水７０ｄ、プロピレングリコール１
５ｇ、ｌ、３−ブチレングリコール１０ｇ。
ＮａＯＨ１−１５ｇ−および高吸水性樹脂〔酢酸ビニル
−アクリル酸エステル共重合体ケン化物（住友化学製：
スミカゲル５Ｐ−５１０）］　］ｇを混合溶解し水相と
した。次に、酢酸エチルにポリアルキルビニルエーテル
系粘着剤〔ポリビニルエチルエーテル（Ｔｇニー３０６
Ｃ）／ポリビニルエチルエーテル（Ｔｇ　ニー６０’Ｃ
）＝６０部／４０部コ３３ｇ５Ｔｖｅｅｎ８０　５　ｇ
、およびインプロビルミリステー１１５ｇを混合溶解し
て油相とし、先に得られた水相と十分に混合した。ポリ
エチレンシート上に乾燥後の膏体の厚みが約１００μｍ
となるように塗膏し、ｌＯＯ′Ｃで３分間乾燥した。乾
燥後セパレーターでおおい経皮用貼布剤（テープ剤）と
した。
［経皮吸収実験］ 実施例１に記載の方法によりおこなっｔ；。
［結　果］ 吸収促進剤と粘着剤とが分離することなく、表面が平滑
で一様の厚さのテープ剤が得られた。
４０℃３力月、室温６力月経過後も分離は認められなか
った。また、化合物（Ｉ）は十分経皮吸収され、アンジ
オテンシン■昇圧反応抑制８０％は投与後３時間で認め
られ、これが２４時間以上持続した。
実施例３ ［経皮用貼布剤の調製〕 化合物（Ｉ）１０ｇ、水５０−、プロピレングリコール
２０ｇ、ＮａＯＨ１，１５ｇ、および高吸水性樹脂［ポ
リアクリル酸塩系（住友化学製：スミカゲルＮＰ−１０
１０）］　　Ｉｇを混合溶解し水相とした。次に、酢酸
エチルにポリアルキルアクリレート系粘着剤［日本カー
バイド工業製：ニカゾール　ＴＳ−６２０（アクリル酸
メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エ
マルジョン）のポリマー分精製品］　５０ｇ、　Ｔｖｅ
ｅｎ２０　８ｇおよびオレイルアルコール１０ｇを混合
溶解して油相とした。先に得られた水相を油相と十分に
混合し、ポリエチレンシート上に乾燥後、膏体の厚みが
約１１００ｐとなるように塗青し、８０′Ｃで５分間乾
燥した。乾燥後セパレーターでおおい経皮用貼布剤（テ
ープ剤）とした。
［経皮吸収実験Ｊ 実施例１に記載の方法によりおこなった。
［結　果］ 吸収促進剤と粘着剤とが分離することなく、表面が平滑
で一様の厚さのテープ剤が得られた。
４０°Ｃ３力月、室温６力月経過後も分離は認められな
かった。また、化合物ＣＩ）は十分に吸収され、アンジ
オテンシンＩ昇圧反応抑制８０％は投与後５時間で認め
られ、これが２４時間以上持続した。
実施例４ ［経皮用貼布剤の調製］ 化合物（Ｉ）１５ｇ、水３０ｔＱ、プロピレングリコー
ル２Ｑｇ、ＮａＯＨ１−３ｇ１および高吸水性樹脂［酢
酸ビニル−アクリル酸エステル共重合体ケン化物（住友
化学製：スミカゲル５Ｐ−５１０）Ｊｉｇを混合溶解し
て、水相とした。次に、酢酸エチルにポリアルキルアク
リレート系粘着剤［アクリル酸−２−エチルヘキシルエ
ステル５５重量部、アクリル酸メトキシエチルエステル
３０重量部および酢酸ビニル１５を置部を酢酸エチルを
溶媒として重合することによって得られた共重合体］　
　３７−７ｇ％Ｔｒｅｅｎ８０　５ｇ、およびイソプロ
ピルミリステート２０ｇを混合溶解して油相とした。先
に得られた水相を油相と十分に混合し、ポリエチレンシ
ート上に乾燥後の膏体の厚みが約１００ｐ＋ｎとなるよ
うに重責したのち、７０℃で５分間乾燥した。乾燥後セ
パレーター（離けい用シート）でおおい経皮用貼布剤（
テープ剤）とした。
［経皮吸収実験］ 雄性ＳＤラット９週令の除毛した腹部皮膚（６ｃｍりに
テープ剤（化合物（Ｉ）として９　ｍｇ／ラット）を２
４時間貼布し密封包帯した。経皮吸収性の評価は実施例
１に従って行った。
［結　果］ 吸収促進剤と粘着剤とが分離することなく、表面が平滑
で一様の厚さのテープ剤が得られた。また、４０”０３
力月、室温６力月経過後も分離は認められなかった。化
合物（１）は十分に経皮吸収され、アンジオテンシン■
昇圧反応抑制８０％は投与後５時間で認められ、これが
２４時間以上持続した。
実施例５ ［経皮用製剤の調製］ モルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリ
ノシドノンイミン）５ｇをプロピレングリコール１６ｇ
および水５ｇの混液に溶解したのち、さらにスミカゲル
ＳＰ−５１０１ｇを加えてホモジナイザーで均一に混合
した。
この後Ｔｗｅｅｎ８０　３ｇおよびオレイン酸５ｇを加
えてホモジナイザーで乳化した。この乳化物０．３５ｇ
をレーヨン製不織布に含浸させ、ＷＩＮ　３　ｃｔｒｒ
”、深さｌｌ１ｌＩ＋のシリコン製容器に装着し経皮用
製剤とした。
〔経皮吸収実験〕
雄性ＳＤクラット７週令１体重２４０〜２７０ｇ、５匹
）の除毛した腹部に上記の経皮用製剤を貼布してサージ
カルチーブで固定した。ｌ、２゜４．６および２４時間
後に尾静脈から採血し、血漿中のモルシドミン濃度をＨ
ＰＬＣで測定した。
［結　果］ 表１に示すとおり、モルシドミンは十分に経皮吸収され
、高い血中濃度を示した。
表１ 一方、モルシドミン０．５ｇをプロピレングリコール３
ｇに溶解し、上記と同様に溶解液０．３５ｇを不織布に
含浸させＳＤクラット投与し血漿中モルシドミン濃度を
測定したが、検出限界以下であった。
実施例６ ［経皮用製剤の調製］ プロピレングリコール２０ｇ１積製水５ｇの混液にＴＲ
Ｈ（Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド）９ｇを溶解したのち、スミカゲル５Ｐ−５１
０１ｇを加えてホモジナイザーで均一に混合し、さらに
Ｔｗｅｅｎ８０５ｇを加えて均一に混合した。次にイン
プロピルミリステート２０ｇを加えて、ホモジナイザー
で乳化した。乳化物０．３５ｇをレーヨン製不織布に含
浸させ、面積３　ｃｍ”、深さＩＩ！ｌｒａのシリコン
製容器に装着し経皮用製剤とした。
［経皮吸収実験ｊ 雄性ＳＤクラット７週令１体重２４０〜２７０ｇ、４匹
）の除毛した腹部に上記の経皮用製剤を貼布してサージ
カルテープで固定した。０．５゜１．２．４．６および
２４時間後に尾静脈から採血し、ヘパリン処理後血液０
．５ｗｊ２に試薬（８−ヒドロキシキノリン硫酸塩０．
０１　ｇ／　ｌ　、　ＥＤＴＡ−２Ｎａ　　Ｏ，１５ｇ
／ｌおよびＴｗｅｅｎ２０　０゜０５　ｇ／　ｌを含む
水溶液）５０μαを加えて血漿を分離した。血漿中のＴ
ＲＨ濃度は以下に記載のラジオイムノアッセイによ＃７
測定した。
分離した血漿１００ｐ１２に０．７％牛血清アルブミン
１００μα、ＴＲＨ抗体（５００倍希釈）１００１２お
よび目′Ｉ標識ＴＲＩ（１００ｔｔＱ　（約１００００
ｄｐｏ＋）を加えて４℃で３日間インキュベイシコンし
た。次に第２抗体（抗γ−グロブリン血清１００μＱお
よび正常家兎血清ｌＯＯμＱ）を加えて４°Ｃで１日間
インキュベイジョンし、３０００ｒｐｍ遠心後上清を除
去し、沈澱物の放射活性をγカウンターで測定した。
［結　果］ 血漿中ＴＲＨ濃度は表２に示すとおり、貼布快速やかに
上昇し、４時間後に最高血中濃度約４００　ｎｇ／−を
示し、２４時間後の血中濃度も８２゜４　ｎｇ／−と高
い濃度値を示した。
表２ 一ルゲル（ｐＨ４，０，０１Ｍクエン酸−０，０２Ｍリ
ン酸ニナトリウム緩衝液系）を直径３　、２　ｃｍ、厚
さ０　、１　ｃｒｎに成型（貼布面積８　ｃｍ’、ＴＲ
ｆ（含ｆｉ１６　ｍｇ）　Ｌ、上記と同様にＳＤクラッ
ト４匹）に貼布した。血漿中ＴＲＨ濃度は上記と同様に
ラジオイムノアッセイで測定した。表３に示すとおり、
血漿中ＴＲＨ濃度は非常に低かった。
表３ 一方、２％ＴＲＨ含有１０％ポリビニルアルコ実施例７ ［経皮用製剤の調製］ ＩＮ塩酸溶液５ｇ中にビンポセチン（アポビンカミン酸
エチルエステル）２．１５ｇを溶解したのち、スミカゲ
ルＳＰ−５１０１ｇを加えホモジナイザーで均一に混合
した。この後、プロピレングリコール２０ｇを加えさら
にＴｗｅｅｎ８０５ｇを加えた後、均一になるまで混合
した。次に、インプロビルミリステー１２０ｇを加えホ
モジナイザーを用いて乳化した。　乳化物０．３５　ｇ
をレーヨン製不織布に含浸させ、面積３０Ｉ１１２、深
さ１ｍｍのシリコン製容器に装着し経皮用製剤とした。
［経皮吸収実験］ 雄性ＳＤクラット７退会２体重２４０〜２７０ｇ、４匹
）の除毛した腹部に上記の経皮用製剤を貼布してサージ
カルテ−／で固定した。貼布直前ならびに０．５，１．
２．４．６および２４時間後に尾静脈から採血し、ヘパ
リン処理後血漿分離した。血漿中ビンポセチン濃度は、
血漿をセップパックｃ　ｌ　８　（Ｗａｔｅｒｓ）でク
リーンアップした後ＨＰＬＣにより測定した。
［結　果］ 血漿中のビンポセチン濃度は、表４に示すとおり投与快
速やかに上昇し、２４時間にわたって一定濃度を維持し
た。
表４ 一方、上記と同様にビンポセチン４％水分散液０．３５
　ｇを不織布に含浸させＳＤクラット投与し血漿中ビン
ポセチン濃度を測定したが、検出限界以下であった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （ｉ）薬効成分、（ｉｉ）該薬効成分の経皮吸収を促進
    する水溶性物質、（ｉｉｉ）該薬効成分の経皮吸収を促
    進する脂溶性物質、および（ｉｖ）高吸水性樹脂を含有
    してなる経皮用製剤。
JP2136332A 1989-05-25 1990-05-24 経皮用製剤 Pending JPH0372416A (ja)

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