JP4784875B2 - タムスロシン含有経皮吸収型製剤 - Google Patents

Description

本発明は前立腺肥大症の排尿障害改善剤であるタムスロシン（（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｙｌ］−２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を経皮吸収させるための経皮吸収型製剤に関するものである。

前立腺肥大症は、膀胱下の臓器である前立腺の肥大によって生ずる尿道の物理的圧迫と交感神経活性の亢進によって生ずる前立腺及び尿道の機能的収縮により、排尿障害が生じる疾患である。現在、潜在患者を含めると５５歳以上の男性の５人に１人が患者であるといわれている。

タムスロシンは、下部尿路平滑筋弛緩作用が強力なα１遮断薬であり、体内に投与されると尿道を緩め、尿の排出を促し、残尿感や頻尿の症状を改善させる薬剤であることから、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療に有効である。
従来、タムスロシンは経口による投与が採用されているが、近年、経皮吸収型製剤を用いてタムスロシンを投与する方法が検討されている。
経皮吸収型製剤を用いる投与法は、経口投与法における問題点、すなわち、消化管や肝臓における薬剤の代謝（初回通過効果）による大量投与を解消できる上、薬効が長時間持続することから投与回数の低減にもつながる。また投与が「貼る」だけで簡便であることから、コンプライアンスの向上、投与開始・中断の容易さも利点として挙げられる。さらに、経口投与では食事の影響による薬物の血中濃度変化を考慮せねばならないが、経皮投与は、こうした食事の影響を受けることなく、安心して投与できる利点もある。
かかる事情より、特に高齢になるに伴い発症率が増加する前立腺肥大症患者にとって、経皮吸収型製剤は利便性と有効性を兼ね備えた有用な薬物投与方法として期待されている。

一般に、粘着テープ製剤などの経皮吸収型製剤は、支持体上に薬物を含有する粘着剤層を設けたものである。経皮吸収型製剤を用いてタムスロシンを経皮吸収させるにあたって、まず考慮せねばならないことは、タムスロシンのフリー体の形態は結晶性であり、そのままでは粘着剤層中で結晶状態のまま存在することとなるため、少なくとも部分的に溶解させる必要があるということである。さらにタムスロシンは多くの溶媒に対して難溶性であり、如何にして溶解度を上げるかが重要となる。
このようなタムスロシンの各種溶媒に対する難溶性、特に粘着剤に対する溶解性を改善した経皮吸収型製剤としては種々その技術が公開されている。
たとえば、低分子量ポリイソブチレン、高分子量ポリイソブチレン及び油脂を主基剤として含む粘着剤中にタムスロシンを含有させた経皮投与製剤（特許文献１）、フリー体のタムスロシンを含有し、アクリル、ゴム及びシリコン系粘着剤のいずれをも使用可能である経皮吸収製剤（特許文献２及び特許文献３）といった技術の開示がある。特に特許文献２及び特許文献３においては、脂肪酸含有ポリアミノアクリレート水溶液タイプのアクリル系粘着剤とタムスロシンの経皮吸収促進剤として高級脂肪酸エステル類を組み合わせた経皮吸収型製剤、水溶液中で乳化重合したエマルジョン・タイプのアクリル粘着剤とタムスロシンの溶解剤としてエタノール又はグリコール類とを組み合わせた経皮吸収製剤が開示されている。
国際公開第９５／３１１９０号パンフレット 特開平８−９２０８０号公報 特開平８−２４５３７７号公報

しかしながら、これまでに提案されたゴム系粘着剤やシリコン系粘着剤を用いた製剤にあっては、タムスロシンの皮膚透過性は満足できるものではなかった。これら粘着剤よりも皮膚透過性を改善したエマルジョン・タイプのアクリル系粘着剤であっても、さらなる改良の余地があった。
また、溶解剤としてエタノールやグリコール類を用いたものであっても、タムスロシンの溶解性能に十分に満足できるものではなく、さらに特に高い溶解性を有する溶解剤の使用が望まれていた。
さらに、経皮吸収促進剤として高級脂肪酸エステルを用いたものであっても、タムスロシンの経皮吸収性能を十分満足させることはできなかった。
従って、高い皮膚透過性を有するタムスロシンの経皮吸収型製剤を開発するために、粘着剤層それ自体をタムスロシンに対する溶解性の高い構成のものとするか、或いは、皮膚透過促進効果を発揮する促進剤との組み合わせにより皮膚透過性の高い構成のものとすることが課題であった。

本発明は上記の事情に鑑みなされたものであって、皮膚に直接適用することができ、かつ、タムスロシンの経皮吸収性に優れ、排尿障害の改善に有効な経皮吸収型製剤であるタムスロシン含有経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。

本発明者等は、タムスロシン含有経皮吸収型製剤の粘着剤層の構成において、タムスロシンとその溶解性向上の役割を担うポリオキシエチレンアルキルエーテルとを組み合わせることによって、又は、粘着剤の基剤樹脂そのものをタムスロシン溶解性の高い特定の種類のものを採用することによって、粘着剤層へのタムスロシンの溶解性が飛躍的に高まることを見出した。
また、上記粘着剤層の構成において、タムスロシンとその経皮吸収を促進する役割を担うプロピレングリコール脂肪酸エステルとを組みあわせることによって、タムスロシンの皮膚への透過性を飛躍的に向上させることを見出した。
加えて、タムスロシンそのものの少なくとも一部をフリー体の形態と為すことによって、前述したタムスロシンの溶解性及び皮膚透過性の向上、ひいては経皮吸収性の効果的な改良をさらに高めることができることを見出した。

すなわち、本発明は、支持体とその上に粘着剤層とを設けてなる経皮吸収型製剤であって、該粘着剤層はアクリル系粘着剤からなり、さらに有効成分としてタムスロシンを粘着剤層の全質量に対して０．１乃至２０質量％、並びに添加剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することを特徴とする経皮吸収型製剤に関する。
該経皮吸収型製剤において、前記添加剤のポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキシエチレンラウリルエーテルであることが好ましい。

また本発明は、支持体とその上に粘着剤層とを設けてなる経皮吸収型製剤であって、該粘着剤層はピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとするアクリル系粘着剤からなり、さらに有効成分としてタムスロシンを粘着剤層の全質量に対して０．１乃至２０質量％を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤に関する。

さらに本発明は、支持体とその上に粘着剤層とを設けてなる経皮吸収型製剤であって、該粘着剤層はアクリル系粘着剤又は合成ゴム系粘着剤からなり、さらに有効成分としてタムスロシンを粘着剤層の全質量に対して０．１乃至２０質量％、添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする経皮吸収型製剤に関する。
さらに該経皮吸収型製剤において、前記添加剤のプロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量が、粘着剤層の全質量に対して２乃至４０質量％であること、該プロピレングリコール脂肪酸エステルがプロピレングリコールモノラウレートであること、前記合成ゴム系粘着剤がスチレン系エラストマーと水添ロジンを含有する粘着剤であること、或いは、前記アクリル系粘着剤がピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとする粘着剤であることが望ましい。
そして該経皮吸収型製剤において、さらに添加剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することが好ましく、特にポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキシエチレンラウリルエーテルであることがより好ましい。

そして上述のこれら経皮吸収型製剤において、前記タムスロシンがフリー体の形態で前記粘着剤層中に存在するか、又は、塩の形態として塩基を有する添加剤とともに前記粘着剤層中に存在し、該塩の少なくとも一部がフリー体に変換されていることが特に好ましい。

一般に経皮吸収型製剤は皮膚への適用が容易であり、かつ薬物を持続的に投与するのに適した剤型である。
そして本発明によれば、アクリル系粘着剤と溶解性向上の役割を担うポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせることによって、粘着剤層にタムスロシンを高濃度で溶解させることができる。
また好ましくは、ポリオキシエチレンアルキルエーテルをポリオキシエチレンラウリルエーテルとすることによって、粘着剤層にタムスロシンをさらに高濃度で溶解させることができる。

また本発明によれば、ピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用い重合してなるアクリル酸エステル共重合体をベースとするアクリル系粘着剤を用いることにより、溶解剤を使用せずとも粘着剤層にタムスロシンを高濃度で溶解させることができる。

さらに本発明によれば、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤と経皮吸収を促進する役割を担うプロピレングリコール脂肪酸エステルを組み合わせることによって、粘着剤層にタムスロシンの皮膚透過性を高めることができる。
より好ましくはプロピレングリコール脂肪酸エステルをプロピレングリコールモノラウレートとすること、合成ゴム系粘着剤をスチレン系エラストマーと水添ロジンを含有する粘着剤とすること、或いは前記アクリル系粘着剤をピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとする粘着剤とすることによって、粘着剤層にタムスロシンを高濃度で溶解させることができる。
そして前述の溶解性向上の役割を担うポリオキシエチレンアルキルエーテルを組み合わせることによって、特にポリオキシエチレンアルキルエーテルをポリオキシエチレンラウリルエーテルとすることによって、粘着剤層にタムスロシンをさらに高濃度で溶解させることができる。

そして上述の粘着剤層中のタムスロシンを、その少なくとも一部をフリー体の形態にして存在させることによって、粘着剤層にタムスロシンをさらに高濃度で溶解させることができる。

而して、本発明によれば、タムスロシン含有の経皮吸収型製剤の形態となし、且つその粘着剤層に溶解されたタムスロシンが長期間にわたって粘着剤層から放出し効率よく皮膚透過することによって、持続的な投与を可能とすることができる。
とりわけ、粘着剤層中にタムスロシンを高濃度に含有させることによって、皮膚表面の角質層がタムスロシン吸収に対するバリア機能を有することによるタムスロシンの透過率の低下というタムスロシン含有の経皮吸収型製剤の問題点を解消し、タムスロシンの高い皮膚透過性を達成することができる。加えて、粘着剤層中にタムスロシンを高濃度に含有させることは、粘着剤層からのタムスロシンの放出を長期にわたって為すことが可能となる。さらに経皮吸収促進の役割を担う添加剤を含有することにより、タムスロシンの皮膚透過性をさらに高めることができる。

本発明の経皮吸収型製剤は支持体の表面に粘着剤層を設け、該粘着剤層の上に通常その全面を覆うように剥離ライナーを貼り合わせてなる経皮吸収型製剤であり、以下に本発明の各構成要素及びその機能に関してさらに説明する。
なお本発明において「粘着剤層全質量基準」とは、アクリル系粘着剤又は合成ゴム系粘着剤、タムスロシン（有効成分）、必要により配合される添加剤（溶解性向上：例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル、経皮吸収促進：例えばプロピレングリコールモノラウレート）、及びその他の成分（架橋剤、酸化防止剤、充填剤など）からなる粘着剤層の全質量を基準とすることを意味するものとする。但し、基準となる粘着剤層の全質量に、希釈のために用いた有機溶媒は含まれない。

１）粘着剤層
本発明の経皮吸収型製剤の構成要素である粘着剤層は、有効成分、粘着剤、添加剤（溶解性向上及び／又は経皮吸収促進の役割を担うもの）を必須の成分として含む。但し、使用するアクリル系粘着剤がピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとする粘着剤である場合には、添加剤を非配合とすることもできる。
また所望により、経皮吸収型製剤の粘着剤層に一般に用いられる以下に述べるようなその他添加剤をさらに含むことができる。

（１）有効成分
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる有効成分はタムスロシンである。
ここで使用するタムスロシンの量は、製剤として求められる効果、或いは後述する溶解性向上や経皮吸収促進の役割を担う添加剤の種類などを考慮し、粘着剤層全質量基準で０．１乃至２０質量％、より好ましくは１乃至１０質量％であることが望ましい。
またタムスロシンはフリー体の形態または塩の形態で粘着剤層中に存在し、塩の形態で存在する場合には塩基性の添加物を加えて薬剤の一部又は全部をフリー体の形態に変換した後、使用することが望ましい。
タムスロシンの塩には、薬理学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩があり、これらを使用することができ、特に、塩酸塩、すなわち塩酸タムスロシンは臨床的に有用である。
また薬剤の一部又は全部をフリー体の形態に変換する際に使用する塩基性の添加物の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等が挙げられる。

（２）粘着剤
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる粘着剤はアクリル系粘着剤又は合成ゴム系粘着剤である。

（２）−１ アクリル系粘着剤
アクリル系粘着剤は、好ましくはアルキル基の炭素原子数が４乃至１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを必須の単量体成分として含んでなる（メタ）アクリル酸エステル共重合体をベースとすることが望ましい。
或いは、本発明に使用されるアクリル系粘着剤は、ピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとすることが望ましい。

上記アルキル基の炭素原子数が４乃至１２のアクリル酸アルキルエステルとしては、たとえばアクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｎ−ヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸ｎ−デシル、アクリル酸イソデシル、メタクリル酸エステルとして、メタクリル酸−ｎ−デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリルなどが挙げられる。
これら（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
該（メタ）アクリル酸アルキルエステルのうち、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル及びメタクリル酸ラウリルが特に好ましい。

上記ピロリドン環を有する単量体としては、たとえばＮ−ビニル−２−ピロリドン等を用いることができる。
これら単量体は、一般的にはそれぞれ単独で用いられるが、必要に応じて２種類以上を組み合わせて使用することができる。

上記（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体或いは上記ピロリドン環を有する単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であり、それにより低皮膚刺激性などのアクリル系粘着剤としての特性を発揮することができる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルを該（メタ）アクリル酸エステル共重合体の必須の単量体成分として含む場合、その共重合割合は好ましくは６０乃至９９質量％、より好ましくは７０乃至９８質量％である。このとき、前記ピロリドン環を有する単量体を共重合体の単量体成分として更に含んでもよく、この場合、ピロリドン環を有する単量体の共重合割合は好ましくは１乃至４０質量％、より好ましくは２乃至３０質量％である。

上記アクリル酸エステル共重合体に含まれるその他の単量体成分としては、官能基を有するビニルモノマーが好ましい。具体例としては、アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、アクリル酸−３−ヒドロキシプロピル及びアクリル酸−４−ヒドロキシブチルなどの水酸基を有するモノマー、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸及びマレイン酸モノブチルなどのカルボキシル基を有するモノマー、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド及びＮ−メチロールアクリルアミドなどのアミノ基を有するモノマー、並びに、アクリル酸グリシジル及びメタクリル酸グリシジルなどのエポキシ基を有するモノマーなどが挙げられる。
これら官能基を有するビニルモノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
該アクリル酸エステル共重合体中のその他の単量体成分、すなわち官能基を有するビニルモノマーの共重合割合は、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下である。

上記アクリル酸エステル共重合体に含まれるその他の単量体成分以外の、その他含有可能な単量体成分としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソノニル及びメタクリル酸ステアリルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル、酢酸ビニルなどのビニルエステル、アクリロニトリル及びメタクリロニトリルなどの不飽和ニトリル、並びに、スチレンなどのビニル芳香族化合物などが挙げられる。
その他含有可能な単量体成分は、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
アクリル酸エステル共重合体中のその他含有可能な単量体成分の共重合割合は、好ましくは３０質量％以下である。

アクリル酸エステル共重合体は、一般にラジカル重合により合成することができる。重合法としては、溶液重合法、乳化重合法又は塊状重合法などが挙げられるが、良好な粘着特性を得られることから溶液重合法が好ましい。
重合反応は、全モノマー質量に対して０．１乃至１質量％程度の割合でラジカル重合開始剤を加え、窒素気流下、４０乃至９０℃程度の温度下にて、数時間乃至数十時間撹拌して行う。なおここで用いる重合開始剤としては、ベンゾイルパーオキサイド及びラウロイルパーオキサイドなどの有機過酸化物、アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ系開始剤などが挙げられる。

（２）−２ 合成ゴム系粘着剤
合成ゴム系粘着剤は、好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）などのスチレン系エラストマーと、粘着付与成分として水添ロジンを含有するゴム系粘着剤をベースとすることが望ましい。

（３）添加剤：溶解性向上の役割を担う添加剤
本発明の経皮吸収型製剤のアクリル系粘着剤層に含まれる、タムスロシンの溶解性向上の役割を担う添加剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを用いる。但し、前記（メタ）アクリル系粘着剤がピロリドン環を有する単量体を用い重合してなるアクリル酸エステル共重合体をベースとする粘着剤である場合には、該添加剤は任意の配合成分とすることができ、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、あるいはその他の溶解性向上の役割を担う添加剤を使用することができる。
好ましいポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル基の炭素原子数が１２乃至１８のものが挙げられる。具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンステアリルエーテルなどがあり、特に好ましくはポリオキシエチレンラウリルエーテルである。
上記ポリオキシエチレンアルキルエーテル以外のその他の好適な溶解性向上の役割を担う添加剤としては、炭酸プロピレン、クロタミトンなどが挙げられ、これらはポリオキシエチレンアルキルエーテルと混合して用いることができる。
これら添加剤の含有量は、粘着剤層全質量基準で好ましくは０．１乃至５０質量％、より好ましくは０．５乃至２０質量％である。

（４）添加剤：経皮吸収促進の役割を担う添加剤
また本発明の経皮吸収型製剤において、経皮吸収促進の役割を担う添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを使用することにより、アクリル系粘着剤を用いた製剤において皮膚透過能が向上するのはもちろんのこと、これまで皮膚透過性の悪さが課題とされていた合成ゴム系粘着剤を用いた経皮吸収型製剤も実現可能となる。
好ましいプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、脂肪酸エステル部分の炭素原子数が１２乃至１８のものが挙げられる。具体的には、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノオレートなどがあり、特に好ましくはプロピレングリコールモノラウレートである。
これら経皮吸収促進の役割を担う添加剤であるプロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量は、粘着剤層全質量基準で好ましくは２乃至４０質量％、より好ましくは２０乃至４０質量％である。この含有量は、４０質量％を超えると粘着剤の凝集性が極端に悪くなり、経皮吸収型製剤として適する特性にすることが困難となる。また、２質量％より少ないと、皮膚吸収促進の効果が低下する。
また、上記プロピレングリコール脂肪酸エステル以外のその他の好適な経皮吸収促進の役割を担う添加剤としては、各種の高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸並びに高級アルコールなどが挙げられ、これらはプロピレングリコール脂肪酸エステルと混合して用いることができる。
これらその他の経皮吸収促進の役割を担う添加剤の含有量は、粘着剤層全質量基準で好ましくは０．１乃至５０質量％、より好ましくは０．５乃至２０質量％である。

（５）その他添加剤
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層には、上記成分の他に、その他の溶解剤、その他の製薬学的に許容され通常貼付剤等に用いられる経皮吸収促進剤、充填剤、酸化防止剤などを更に含むことができる。

また、本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層においてアクリル系粘着剤を使用する場合、アクリル系粘着剤の凝集力を増大させる目的で、各種架橋剤を粘着剤層に更に添加することができる。
架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。
架橋剤の配合量が過少であると十分な凝集力向上効果が得られず、また、配合量が過多であると凝集力が高くなりすぎて、有効成分（薬剤）が貼付時に粘着剤中を円滑に移動できず、効率的な薬剤効果発現とならないので注意を要する。

また、本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層において合成ゴム系粘着剤を使用する場合、スチレン系エラストマーに加えて、他の天然又は合成ゴム系粘着剤を適宜組み合わせて用いることができる。
さらに、粘着力を付与させるために水添ロジン以外の粘着付与剤をはじめ、軟化剤等を含んでいてよい。

２）支持体
本発明の経皮吸収型製剤は、有効成分（タムスロシン）、粘着剤（アクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤）及び必要に応じて添加剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル）等を配合して得られた混合物（粘着剤）を、適当な剥離ライナー上に塗布し、その上に適当な支持体を貼り合わせ、必要により適当な大きさに切断して、最終的な製品とすることができる。
上記支持体は患部への追従性ならびに貼付時の自己支持性などを加味して、柔軟性、伸縮性ならびに厚さなどを考慮し、目的に応じて適宜選択する。
このような支持体として、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙及びグラシン紙などの紙、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルム及びセロハンフィルムなどのプラスチックフィルム、発泡体、ポリエステル繊維、ポリエチレン繊維及びポリプロピレン繊維などからなる不織布、織布及び編布などの布基材、これらの積層体などが挙げられる。これらの中でも伸縮性の点では不織布、織布及び編布が、使用性の面では透明性を有するプラスチックフィルムが好ましい。
用いる支持体の厚さは、不織布、織布及び編布では好ましくは１０μｍ乃至１０００μｍ、より好ましくは１０μｍ乃至７００μｍである。また、プラスチックフィルムであれば好ましくは５μｍ乃至２００μｍ、より好ましくは５μｍ乃至１００μｍである。
なお支持体は、上記不織布、織布、編布及びプラスチックフィルムのうち１種を用いるか、又は、２種以上を貼りあわせたものが好ましい。

３）剥離ライナー
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる剥離ライナーは、粘着剤層からの容易な剥離性、通気性、通水性ならびに柔軟性などを考慮して、目的に応じて適宜選択する。好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン及びポリエステル等の高分子材料からなるフィルムが使用され、剥離性を高めるためにフィルム表面をシリコン処理、又はフルオロカーボン処理して用いることもできる。

４）経皮吸収型製剤の製法
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に用いるアクリル系粘着剤、すなわち前記アクリル酸エステル共重合体を前述の溶液重合法で合成した場合、重合後にはアクリル酸エステル共重合体を含有する溶液として得られることになる。この溶液をそのまま、あるいは適当な有機溶媒で希釈し、「アクリル系粘着剤溶液」として本発明の経皮吸収型製剤の製造に用いることができることから、溶液塗工法を用いることが好ましい。
溶液塗工法では、まずはじめに、アクリル酸エステル共重合体（粘着剤）、タムスロシン（有効成分）及び必要に応じて添加剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル）、さらに所望により架橋剤、その他の溶解剤、その他製薬学的に許容される通常の経皮吸収促進剤、充填剤、酸化防止剤などを添加した溶液を調製する。この溶液に希釈剤として有機溶媒を添加して適宜濃度を調整する。
ここで用いられる有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトンなどがあり、これら有機溶媒にて希釈した希釈液中のアクリル酸エステル共重合体の濃度は好ましくは１０乃至５０質量％、より好ましくは２０乃至４０質量％である。
次に、各成分を含有する溶液（希釈液）を撹拌して均一に溶解、分散させる。このようにして得られた溶液をナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、たとえば剥離ライナー（シリコン処理したポリエステルフィルム）上に均一に塗布する。
塗布後、約４０℃乃至１３０℃の温度に保持した乾熱雰囲気下に約３０秒乃至１０分間保持して有機溶媒を揮発させる。使用する有機溶媒の種類及び塗布する粘着剤の厚みにより、乾燥条件を適宜選択する。

また前記粘着剤層において合成ゴム系粘着剤を使用する場合、スチレン系エラストマー（粘着剤）、水添ロジン（粘着付与剤）及び添加剤（プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）、さらに所望により、その他の粘着付与剤、その他製薬学的に許容される通常の経皮吸収促進剤、軟化剤、充填剤、酸化防止剤などを上述のｎ−ヘキサン等の有機溶媒に溶解し、得られた合成ゴム系粘着剤溶液にタムスロシン（有効成分）を添加混合した後、上述のアクリル系粘着剤溶液と同様に溶液塗工法を用いて剥離ライナー等の上に塗布し、粘着剤層を形成する。
或いは、ホットメルトやカレンダー法のように上記成分（含タムスロシン、但し有機溶媒を除く）を全て混合した後、窒素流下で加熱しながら混合撹拌を行い、得られた混合物を剥離ライナー等の上に塗布し、粘着剤層を形成することもできる。

前記の方法にて得られた粘着剤層の表面に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型製剤（貼付剤）を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体上に粘着剤層を形成した後、粘着剤層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。

以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。
なお実施例中、「％」「部」とはそれぞれ「質量％」「質量部」を意味するものである。

＜実施例１＞
２−エチルヘキシルアクリレート９６％、アクリル酸４％を重合開始剤ラウロイルパーオキサイド０．５部を用いて、常法の溶液重合法により重合し、アクリル系粘着剤（１）溶液（固形分３５％）を得た。このアクリル系粘着剤（１）８０部（固形分量）にタムスロシンフリー体５部を添加し、さらに溶解性向上の役割を担う添加剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル（エマルゲン１０４Ｐ、花王（株））を１５部加えた。
粘着剤層の厚みが２５μｍとなるように、７５μｍ片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０ Ｎｏ．２３、藤森工業
（株））上に塗工し、１１０℃で３分間乾燥させた。
次いで、粘着剤層の片面に２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラーＳ１０、（株）東レ）を貼り合わせて経皮吸収型製剤を得た。

＜実施例２＞
アクリル系粘着剤（１）の配合量を８２部（固形分量）とし、タムスロシンフリー体を３部とした以外には、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜実施例３＞
ポリオキシエチレンラウリルエーテル１５部にタムスロシンフリー体５部を溶解し、これを実施例１で用いたアクリル系粘着剤（１）８０部（固形分量）に加え、均一になるように撹拌した。
次いで実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜実施例４＞
２−エチルヘキシルアクリレート７８％、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２％を重合開始剤ラウロイルパーオキサイド０．５部を用いて、常法の溶液重合法により重合し、アク
リル系粘着剤（２）溶液（固形分３５．７％）とした。このアクリル系粘着剤（２）９５部（固形分量）にタムスロシンフリー体５部を添加した（溶解性向上の役割を果たす添加剤は不使用）。
次いで実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜実施例５＞
アクリル系粘着剤（２）の配合量を６７部（固形分量）とし、タムスロシンフリー体３部、経皮吸収促進の役割を担う添加剤としてプロピレングリコールモノラウレート３０部（リケマールＰＬ-１００、理研ビタミン（株））を添加し、実施例４と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜実施例６＞
アクリル系粘着剤の代わりに、ゴム系粘着剤７７部（スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体（クインタック３５２０、日本ゼオン（株））３１．８部、水素添加ロジンエステル樹脂（パインクリスタルＫＥ３１１、荒川化学工業（株））４４．５部、ジブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ-Ｆ、武田キリン食品（株）)０．７部）をトルエンとｎ−ヘキサンの混合溶液に溶解し、タムスロシンフリー体３部、プロピレングリコールモノラウレート２０部を添加した。
粘着剤層の厚みが２５μｍとなるように７５μｍ片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０ Ｎｏ．２３、藤森工業（株））上に塗工し、１１０℃で３分間乾燥させた。
次いで、粘着剤層の片面に２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラーＳ１０、（株）東レ）を貼り合わせて経皮吸収型製剤を得た。

＜実施例７＞
ゴム系粘着剤を６７部（ＳＩＳブロック共重合体２７．６部、水素添加ロジンエステル樹脂３８．７部、ジブチルヒドロキシトルエン０．７部）とし、プロピレングリコールモノラウレートの配合量を３０部とした以外には、実施例６と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜実施例８＞
ゴム系粘着剤を５７部（ＳＩＳブロック共重合体２３．５部、水素添加ロジンエステル樹脂３２．９部、ジブチルヒドロキシトルエン０．６部）とし、プロピレングリコールモノラウレートの配合量を４０部とした以外には、実施例６と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜比較例１＞
粘着剤として実施例１で用いたアクリル系粘着剤（１）を用い、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを粘着剤層中に加えず、粘着剤層の溶液中にタムスロシンが溶解されずに分散状態で存在するように混合した（アクリル系粘着剤（１）９５部（固形分量）、タムスロシンフリー体５部）以外には、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜比較例２＞
ゴム系粘着剤８２部（ＳＩＳブロック共重合体（ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ（株））３５．５部、水素添加ロジンエステル樹脂（パインクリスタルＫＥ３１１、荒川化学工業（株））３５．５部、流動パラフィン（ハイコールＭ３５２、カネダ（株））１０．６部、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ−Ｆ、武田キリン食品（株））０．４部）をトルエンとｎ−ヘキサンの混合溶液に溶解し、タムスロシンフリー体３部、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（エマルゲン１０４Ｐ、花王（株）１５部を添加した。
次いで実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

＜比較例３＞
アクリル系粘着剤（１）の代わりにシリコン系粘着剤（Ｑ７−４５０１、ダウコーニング社）を用い、該粘着剤９９部、タムスロシンフリー体を１部とした以外は、比較例１と同様に経皮吸収型製剤を作製した。

［評価試験法］
上記実施例１〜８及び比較例１〜３の経皮吸収型製剤を下記の評価試験法に従って試験し、タムスロシンの各種粘着剤に対する溶解性及びタムスロシンの皮膚透過性を評価した。
（１）タムスロシンフリー体の各種粘着剤に対する溶解性試験法（実施例１〜４及び比較例１〜３）
タムスロシンフリー体の各種粘着剤に対する２３℃における溶解性を目視で評価した。経皮吸収型製剤が透明である場合を溶解状態とし、白濁した状態を未溶解状態とした。
（２）タムスロシンの皮膚透過性試験法（実施例１〜８及び比較例１及び２）
得られた経皮吸収型製剤を１．７７ｃｍ²に打ち抜き、Ｆｒａｎｚ（フランツ）型拡散セル及びヘアレスマウス（７週齢、雄性）腹部摘出皮膚を使用して、以下の手順にて皮膚透過試験を行った。
レシーバー液として２０％ポリエチレングリコール＃４００水溶液（３２℃）を使用し、試験開始後から４８時間経過まで４時間ごとにレシーバー液の１ｍｌを採取し、同量の新しいレシーバー液を充填した。採取したレシーバー液にエタノールを加えて不純物を除去した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により薬剤濃度を測定し、累積皮膚透過量を算出した。各検体について３回試験し平均値を得た。

［評価試験結果］
（１）タムスロシンの各種粘着剤に対する溶解性（実施例１〜４及び比較例１〜３）
タムスロシンフリー体の各種粘着剤に対する溶解性の評価結果を表１に示す。
表１に示す結果より判るように、タムスロシンフリー体は実施例１〜３で用いたポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むアクリル系粘着剤に対して５％の高濃度でタムスロシンフリー体を溶解でき、良好な溶解性を示した。
また、ピロリドン環含有化合物を用いたアクリル系粘着剤（実施例４）においては、溶解性向上の役割を果たす添加剤（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）を使用せずとも、５％の高濃度でタムスロシンフリー体を溶解でき、良好な溶解性を示した。
一方、比較例１で用いたポリオキシエチレンラウリルエーテルを含まないアクリル系粘着剤に対しては、タムスロシンフリー体は３％までの濃度で溶解できたが、５％の高濃度では溶解できなかった。
また、比較例２で用いたゴム系粘着剤はポリオキシエチレンラウリルエーテルを含んでいても、タムスロシンフリー体を３％の濃度までしか溶解できなかった。
また、比較例３で用いたシリコン系粘着剤はタムスロシンフリー体が１％の濃度でも溶解できなかった。

（２）タムスロシンの皮膚透過性（実施例１〜８及び比較例１及び２）
タムスロシンフリー体の皮膚透過性の評価結果を表２に示す。
表２及び図１に示す結果より判るように、アクリル系粘着剤（１）を用いた実施例１及び実施例３におけるタムスロシンの投入法の違いは、皮膚透過性にほとんど影響を与えていないことが示された。さらに、溶解性向上の役割を担う添加剤であるポリオキシエチレンラウリルエーテルを添加した製剤は持続的に高い皮膚透過速度を維持し、かつ、皮膚透過量は薬効を発揮するのに十分であると認められる値を示した。
また、実施例２は薬剤含量が３％と低く、累積皮膚透過量は実施例１及び実施例３を下回る結果となったが、この場合においても、経皮吸収型製剤としての効果が十分期待できる結果となった。一方、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを添加しなかった比較例１はタムスロシン濃度が同量の実施例１及び実施例３に比べかなり低い皮膚透過性しか示さなかった。
実施例４のピロリドン環を含む単量体を重合したアクリル酸エステル共重合体をベースとするアクリル系粘着剤（２）を用いた製剤は、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどの溶解性向上の役割を担う添加剤を使用せずとも比較的良好な皮膚透過性を示した。
さらに、実施例５のピロリドン環を含む単量体を重合したアクリル酸エステル共重合体をベースとするアクリル系粘着剤（２）を用い、経皮吸収促進の役割を担う添加剤であるプロピレングリコールモノラウレートを添加した製剤は、薬剤含量が３％と低いものの、非常に良好な皮膚透過性を示し、アクリル系粘着剤におけるいずれの実施例よりも高い皮膚透過性を示した。
一方、ゴム系粘着剤を使用した比較例２は、等量の薬剤を含有する実施例２と比べて累積皮膚透過量が低い結果となったが、他方、実施例６〜８はプロピレングリコールモノラウレートを添加することにより皮膚透過性は向上し、アクリル系粘着剤を使用した場合と遜色ない結果が得られた。また、プロピレングリコールモノラウレートの添加量の増加に伴い、タムスロシンの皮膚透過性が飛躍的に向上した。

図１は実施例１乃至８及び比較例１及び２の経皮収型製剤の累積皮膚透過量の結果を示すグラフである。

Claims (9)

1. 支持体とその上に粘着剤層とを設けてなる経皮吸収型製剤であって、該粘着剤層はピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとするアクリル系粘着剤からなり、さらに有効成分としてタムスロシンを粘着剤層の全質量に対して０．１乃至２０質量％を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
2. 支持体とその上に粘着剤層とを設けてなる経皮吸収型製剤であって、該粘着剤層はアクリル系粘着剤又は合成ゴム系粘着剤からなり、さらに有効成分としてタムスロシンを粘着剤層の全質量に対して０．１乃至２０質量％、並びに添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを粘着剤層の全質量に対して２０乃至４０質量％含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
3. 前記添加剤のプロピレングリコール脂肪酸エステルがプロピレングリコールモノラウレートである請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
4. 前記合成ゴム系粘着剤がスチレン系エラストマーと水添ロジンを含有する粘着剤である請求項２又は３に記載の経皮吸収型製剤。
5. 前記アクリル系粘着剤が、ピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとする粘着剤である請求項２又は３に記載の経皮吸収型製剤。
6. さらに添加剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテルを含有することを特徴とする請求項２乃至５のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
7. 前記添加剤のポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
8. 前記タムスロシンがフリー体の形態で前記粘着剤層中に存在するか、又は、塩の形態として塩基を有する添加剤とともに前記粘着剤層中に存在し、該塩の少なくとも一部がフリー体に変換されていることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
9. 前記タムスロシンがフリー体の形態で前記粘着剤層中に存在するか、又は、塩の形態として塩基を有する添加剤とともに前記粘着剤層中に存在し、該塩の少なくとも一部がフリー体に変換されていることを特徴とする、請求項２乃至７のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。

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