CN101420946B - 含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂。本发明通过提供下述透皮吸收型制剂而解决了上述课题，即，一种透皮吸收型制剂，是设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂，进而作为有效成分，含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛，并且根据要求，含有作为承担提高溶解性的作用的添加剂的聚氧乙烯烷基醚、作为承担促进透皮吸收的作用的添加剂的丙二醇脂肪酸酯。另外，提供设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有合成橡胶类粘合剂，进而作为有效成分，含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛，并且含有作为承担促进透皮吸收的作用的添加剂的丙二醇脂肪酸酯。

Description

含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂
技术领域
本发明涉及用于使作为前列腺肥大症的排尿障碍改善剂的坦索罗辛((-)-(R)-5-[2-[[2-(邻乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐)透皮吸收的透皮吸收型制剂。
背景技术
前列腺肥大症是由于膀胱下的脏器前列腺的肥大产生的尿道的物理性压迫与交感神经活性的亢进产生的前列腺和尿道的功能性收缩，而产生排尿障碍的疾病。现在，据说包括潜在患者在内，55岁以上的男性每5人中有1人是患者。
坦索罗辛是下部尿路平滑肌弛缓作用强烈的α1拮抗剂，因为是一在体内投药就舒缓尿道、促进尿的排出、改善残尿感、频尿症状的药剂，所以对于伴随前列腺肥大症的排尿障碍的治疗是有效的。
一直以来，坦索罗辛采用经口投药，但是近年来，人们研究了使用透皮吸收型制剂投药坦索罗辛的方法。
使用透皮吸收型制剂的投药法不仅能够解除经口投药法的问题，即消化道、肝脏中的药剂的代谢(首过效应)产生的大量投药，而且由于药效长时间持续而可以降低投药次数。另外，因为投药仅仅是“贴”，较为简便，所以作为优点，还可列举顺应性提高、投药开始·中断方便。进而，在经口投药的情况下必须考虑吃饭的影响产生的药物的血药浓度变化，而透皮投药还有不受这种吃饭的影响，可以放心投药的优点。
根据该情况，特别是对于伴随高龄化而发病率增加的前列腺肥大症患者，人们期待透皮吸收型制剂作为兼具方便性和有效性的有用的药物投药方法。
一般来说，粘合胶带制剂等透皮吸收型制剂在支持体上设有含有药物的粘合剂层。当使用透皮吸收型制剂使坦索罗辛透皮被吸收时，首先必须考虑的是，坦索罗辛的游离体的形态是结晶性的，如果直接以游离态使用就会在粘合剂层中直接以结晶状态存在，所以有必要使其至少部分溶解。进而坦索罗辛对多数溶剂是难溶性的，如何提高溶解度变得很重要。
作为将这样的坦索罗辛对各种溶剂的难溶性，特别是对粘合剂的溶解性进行了改善的透皮吸收型制剂，已经公开了各种其技术。
例如，公开有如下这样的技术：使含有低分子量聚异丁烯、高分子量聚异丁烯和油脂为主要基剂的粘合剂中含有坦索罗辛的透皮投药制剂(专利文献1)；含有游离体的坦索罗辛，并可以使用丙烯酸、橡胶和硅类粘合剂中的任一种粘合剂的透皮吸收制剂(专利文献2和专利文献3)。特别是在专利文献2和专利文献3中，公开了将含有脂肪酸的聚氨基丙烯酸酯水溶液型的丙烯酸类粘合剂与作为坦索罗辛的透皮吸收促进剂的高级脂肪酸酯类组合而成的透皮吸收型制剂、将在水溶液中乳化聚合了的乳液型的丙烯酸粘合剂与作为坦索罗辛的增溶剂的乙醇或乙二醇类组合而成的透皮吸收制剂。
专利文献1：国际公开第95/31190号小册子
专利文献2：特开平8-92080号公报
专利文献3：特开平8-245377号公报
发明内容
发明要解决的课题
但是，在到目前为止所提出的使用橡胶类粘合剂、硅类粘合剂的制剂中，坦索罗辛的皮肤透过性并不令人满意。即使是皮肤透过性比这些粘合剂有所改善的乳液型的丙烯酸类粘合剂，也还有进一步改善的余地。
另外，即使使用乙醇、乙二醇类作为增溶剂，也不能充分满足坦索罗辛的溶解性能，期望使用进一步具有特别高的溶解性的增溶剂。
此外，即使是使用高级脂肪酸酯作为透皮吸收促进剂，也不能使坦索罗辛的透皮吸收性能令人十分满意。
所以，为了开发具有高皮肤透过性的坦索罗辛的透皮吸收型制剂，课题是将粘合剂层本身制成对坦索罗辛溶解性高的构成的物质，或者通过与发挥皮肤透过促进效果的促进剂的组合制成皮肤透过性高的构成的物质。
本发明鉴于上述情况，目的在于提供含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂，其是能直接应用于皮肤、且坦索罗辛的透皮吸收性优异、对于排尿障碍的改善有效的透皮吸收型制剂。
用于解决课题的方法
本发明者们发现了，在含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂的粘合剂层的构成中，通过将坦索罗辛与承担提高其溶解性的作用的聚氧乙烯烷基醚组合，或者，通过将粘合剂的基剂树脂本身采用坦索罗辛溶解性高的特定种类，使得坦索罗辛在粘合剂层中的溶解性飞跃性地提高。
另外，发现了在上述粘合剂层的构成中，通过将坦索罗辛与承担促进其透皮吸收的作用的丙二醇脂肪酸酯组合，使坦索罗辛对皮肤的透过性飞跃性地提高。
此外，还发现了通过将坦索罗辛本身的至少一部分制成游离体的形态，能够提高上述的坦索罗辛的溶解性和皮肤透过性，甚至进一步提高透皮吸收性的有效改良。
即，本发明涉及一种透皮吸收型制剂，是设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂，作为有效成分，还含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛，并且作为添加剂，含有聚氧乙烯烷基醚。
在该透皮吸收型制剂中，优选所述添加剂聚氧乙烯烷基醚是聚氧乙烯十二烷基醚。
另外，本发明涉及一种透皮吸收型制剂，是设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础的丙烯酸类粘合剂，进而，作为有效成分，含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛。
此外，本发明涉及一种透皮吸收型制剂，是设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂或合成橡胶类粘合剂，进而，作为有效成分，含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛，作为添加剂，含有丙二醇脂肪酸酯。
此外，在该透皮吸收型制剂中，理想的是，所述添加剂丙二醇脂肪酸酯的含量相对于粘合剂层的总质量为2～40质量％，该丙二醇脂肪酸酯是丙二醇单月桂酸酯，所述合成橡胶类粘合剂是含有苯乙烯类弹性体和氢化松香的粘合剂，或者所述丙烯酸类粘合剂是以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础的粘合剂。
而且在该透皮吸收型制剂中，进而，作为添加剂优选含有聚氧乙烯烷基醚，特别地，更加优选聚氧乙烯烷基醚是聚氧乙烯十二烷基醚。
而且在上述的这些透皮吸收型制剂中，特别优选所述坦索罗辛以游离体的形态在所述粘合剂层中存在，或者以盐的形态与含有碱的添加剂共同在上述粘合剂层中存在，该盐的至少一部分变换成游离体。
发明的效果
一般来说，透皮吸收型制剂是容易应用于皮肤，同时适合于持续投药的剂型。
而且根据本发明，通过将丙烯酸类粘合剂与承担提高溶解性的作用的聚氧乙烯烷基醚组合，可以使坦索罗辛在粘合剂层中以高浓度溶解。
另外优选的是，使聚氧乙烯烷基醚为聚氧乙烯十二烷基醚，从而可以使坦索罗辛在粘合剂层以更高浓度溶解。
另外根据本发明，通过使用以使用具有吡咯烷酮环的单体和烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯进行聚合得到的丙烯酸酯共聚物为基础的丙烯酸类粘合剂，即使不使用增溶剂，也可以使坦索罗辛在粘合剂层中以高浓度溶解。
另外根据本发明，通过将丙烯酸类粘合剂或橡胶类粘合剂与承担促进透皮吸收的作用的丙二醇脂肪酸酯组合，可以提高坦索罗辛在粘合剂层中的皮肤透过性。
更优选的是，通过使丙二醇脂肪酸酯为丙二醇单月桂酸酯，使合成橡胶类粘合剂为含有苯乙烯类弹性体和氢化松香的粘合剂，或者使所述丙烯酸类粘合剂为以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础的粘合剂，可以使坦索罗辛在粘合剂层中以高浓度溶解。
而且通过组合上述的承担溶解性提高的作用的聚氧乙烯烷基醚，特别是通过使聚氧乙烯烷基醚为聚氧乙烯十二烷基醚，可以使坦索罗辛在粘合剂层中以更高浓度溶解。
而且通过使上述粘合剂层中的坦索罗辛其至少一部分以游离体的形态存在，可以使坦索罗辛在粘合剂层中以更高浓度溶解。
而且，根据本发明，通过制成含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂的形态，并且使在该粘合剂层中溶解的坦索罗辛经过长时间从粘合剂层释放、效率良好地透过皮肤，可以使连续的投药成为可能。
特别地，通过使粘合剂层中以高浓度含有坦索罗辛，可以消除由于皮肤表面的角质层具有对坦索罗辛吸收的屏障功能所产生的坦索罗辛的透过率的降低这类的含有坦索罗辛的透皮吸收型制剂的问题，实现坦索罗辛的高皮肤透过性。此外，通过使粘合剂层中以高浓度含有坦索罗辛，使坦索罗辛经过长时间从粘合剂层中释放成为可能。进而通过含有承担透皮吸收促进作用的添加剂，可以进一步提高坦索罗辛的皮肤透过性。
具体实施方式
本发明的透皮吸收型制剂是在支持体的表面设粘合剂层，在该粘合剂层之上通常被覆其整个面那样地贴合剥离衬里(liner)而形成的透皮吸收型制剂，以下关于本发明的各构成要素及其功能进一步说明。
另外，在本发明中，所谓“以粘合剂层总质量为基准”，意味着以粘合剂层的总质量为基准，该粘合剂层包括丙烯酸类粘合剂或合成橡胶类粘合剂、坦索罗辛(有效成分)、根据需要配合的添加剂(提高溶解性：例如聚氧乙烯十二烷基醚，促进透皮吸收：例如丙二醇单月桂酸酯)、和其它成分(交联剂、抗氧化剂、填充剂等)。但是成为基准的粘合剂层的总质量中，不包括为了稀释而使用的有机溶剂。
1)粘合剂层
作为本发明的透皮吸收型制剂的构成要素的粘合剂层，含有有效成分、粘合剂、添加剂(承担提高溶解性和/或促进透皮吸收的作用)作为必需的成分。但是，在使用的丙烯酸类粘合剂是以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础的粘合剂的情况下，也可以不配合添加剂。
另外根据要求，在透皮吸收型制剂的粘合剂层中，可以进一步含有一般使用的如下所述那样的其它添加剂。
(1)有效成分
本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层所含有的有效成分是坦索罗辛。
这里使用的坦索罗辛的量，考虑作为制剂所期望的效果、或者后述的承担提高溶解性、促进透皮吸收的作用的添加剂的种类等，理想的是以粘合剂层总质量为基准，为0.1～20质量％，更优选为1～10质量％。
另外，坦索罗辛以游离体的形态或盐的形态存在于粘合剂层中，在以盐的形态存在的情况下，理想的是在加入碱性的添加物，将药剂的一部分或全部变换成游离体的形态后使用。
坦索罗辛的盐包括可药用的盐，例如有，与盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸，或乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸等有机酸的酸加成盐，可以使用它们，特别是盐酸盐，即盐酸坦索罗辛是临床上有用的。
另外，作为在将药剂的一部分或全部变换成游离体的形态时使用的碱性的添加物的例子，可以列举氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸盐、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷等。
(2)粘合剂
本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层所含有的粘合剂是丙烯酸类粘合剂或合成橡胶类粘合剂。
(2)-1丙烯酸类粘合剂
丙烯酸类粘合剂，理想的是以优选含有烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分的(甲基)丙烯酸酯共聚物为基础。
或者，本发明中所使用的丙烯酸类粘合剂，理想的是以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础。
作为上述烷基的碳原子数为4～12的丙烯酸烷基酯，可以列举例如丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异癸酯，作为甲基丙烯酸酯，可以列举出甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯等。
这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以分别单独使用，或者将2种以上组合使用。
在该(甲基)丙烯酸烷基酯中，特别优选丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸十二烷基酯。
作为上述具有吡咯烷酮环的单体，可以使用例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮等。
这些单体一般来说可以分别单独使用，根据需要也可以将2种以上组合使用。
上述(甲基)丙烯酸酯共聚物，是上述(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物或者上述具有吡咯烷酮环的单体与(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，由此能够发挥低皮肤刺激性等的作为丙烯酸类粘合剂的特性。
在含有上述(甲基)丙烯酸烷基酯作为该(甲基)丙烯酸酯共聚物的必需单体成分的情况下，其共聚比例优选为60～90质量％，更优选为70～98质量％。这时，还可以含有上述具有吡咯烷酮环的单体作为共聚物的单体成分，这种情况下，具有吡咯烷酮环的单体的共聚比例优选为1～40质量％，更优选为2～30质量％。
作为上述丙烯酸酯共聚物所含有的其它的单体成分，优选具有官能基的乙烯基单体。作为具体例子，可以列举丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸-3-羟基丙酯和丙烯酸-4-羟基丁酯等具有羟基的单体，丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、衣康酸、马来酸单丁酯等具有羧基的单体，丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺等具有氨基的单体，以及丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等具有环氧基的单体等。
这些具有官能基的乙烯基单体可以分别单独使用，或者将2种以上组合使用。
该丙烯酸酯共聚物中的其它单体成分，即具有官能基的乙烯基单体的共聚比例，优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下。
作为上述丙烯酸酯共聚物所含有的其它单体成分之外的其它能够含有的单体成分，可以列举丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸硬脂基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸硬脂基酯等(甲基)丙烯酸烷基酯，乙酸乙烯酯等乙烯基酯，丙烯腈和甲基丙烯腈等不饱和腈，以及苯乙烯等乙烯基芳香族化合物等。
其它能够含有的单体成分可以分别单独使用，或者将2种以上组合使用。
丙烯酸酯共聚物中的其它能够含有的单体成分的共聚比例，优选为30质量％以下。
丙烯酸酯共聚物一般可以通过自由基聚合来合成。作为聚合方法，可以列举溶液聚合法、乳化聚合法或本体聚合法等，由于能够获得良好的粘合特性，所以优选溶液聚合法。
以相对于总单体质量为0.1～1质量％左右的比例添加自由基聚合引发剂，在氮气流下，在40～90℃左右的温度下，搅拌数小时～数十小时，进行聚合反应。此外，作为在这里使用的聚合引发剂，可以列举过氧化苯甲酰和过氧化月桂酰等有机过氧化物、偶氮二异丁腈等偶氮类引发剂等。(2)-2合成橡胶类粘合剂
合成橡胶类粘合剂，理想的是，优选以含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)等苯乙烯类弹性体，和作为增粘成分的氢化松香的橡胶类粘合剂为基础。
(3)添加剂：承担提高溶解性的作用的添加剂
作为本发明的透皮吸收型制剂的丙烯酸类粘合剂层所含有的承担提高坦索罗辛的溶解性的作用的添加剂，使用聚氧乙烯烷基醚。但是，在上述(甲基)丙烯酸类粘合剂是以用具有吡咯烷酮环的单体聚合形成的丙烯酸酯共聚物为基础的粘合剂的情况下，该添加剂可以为任意的配合成分，可以使用聚氧乙烯烷基醚，或者其它承担提高溶解性的作用的添加剂。
作为优选的聚氧乙烯烷基醚，可以列举烷基的碳原子数为12～18的醚。具体地有，聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚等，特别优选的是聚氧乙烯十二烷基醚。
作为上述聚氧乙烯烷基醚之外的其它理想的承担提高溶解性的作用的添加剂，可以列举碳酸丙烯酯、克罗米通等，它们可以与聚氧乙烯烷基醚混合使用。
这些添加剂的含量，以粘合剂层总质量为基准，优选为0.1～50质量％，更优选为0.5～20质量％。
(4)添加剂：承担促进透皮吸收的作用的添加剂
另外在本发明的透皮吸收型制剂中，作为承担促进透皮吸收的作用的添加剂，通过使用丙二醇脂肪酸酯，在使用丙烯酸类粘合剂的制剂中皮肤透过能力提高自不必说，就连使用以往被指出皮肤透过性差的问题的合成橡胶类粘合剂的透皮吸收型制剂也变得能够实现。
作为优选的丙二醇脂肪酸酯，可以列举脂肪酸酯部分的碳原子数为12～18的酯。具体地有，丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯等，特别优选的是丙二醇单月桂酸酯。
这些作为承担促进透皮吸收的作用的添加剂的丙二醇脂肪酸酯的含量，以粘合剂层总质量为基准，优选为2～40质量％，更优选为20～40质量％。该含量如果超过40质量％，则粘合剂的粘结性就变得极端地差，难以形成适合作为透皮吸收型制剂的特性。另外，如果少于2质量％，则促进皮肤吸收的效果就降低。
另外，作为除了上述丙二醇脂肪酸酯之外的其它理想的承担促进透皮吸收的作用的添加剂，可以列举各种高级脂肪酸酯、高级脂肪酸、高级醇等，它们可以与丙二醇脂肪酸酯混合使用。
这些其它的承担促进透皮吸收的作用的添加剂的含量，以粘合剂层总质量为基准，优选为0.1～50质量％，更优选为0.5～20质量％。
(5)其它添加剂
在本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层中，除了上述成分之外，还可以含有其它增溶剂、其它可药用的、在贴合剂等中通常使用的透皮吸收促进剂、填充剂、抗氧化剂等。
另外，在本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层中使用丙烯酸类粘合剂的情况下，为了增大丙烯酸类粘合剂的粘合力，还可以在粘合剂层中添加各种交联剂。
作为交联剂，可以列举多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物、多价金属盐等。
如果交联剂的配合量过少，就不能获得充分的粘合力的提高效果，另外，因为如果配合量过多，粘合力就过高，有效成分(药剂)在贴合时不能在粘合剂中流畅地移动，不能发挥有效的药效，所以需要注意。
另外，在本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层中，使用合成橡胶类粘合剂的情况下，除了苯乙烯类弹性体之外，可以将其它天然或合成橡胶类粘合剂适当组合使用。
此外，为了赋予粘合力，还可以含有除了氢化松香之外的增粘剂，以及软化剂等。
2)支持体
本发明的透皮吸收型制剂，可以将配合有效成分(坦索罗辛)、粘合剂(丙烯酸类粘合剂或橡胶类粘合剂)、根据需要加入的添加剂(聚氧乙烯烷基醚、丙二醇脂肪酸酯)等得到的混合物(粘合剂)，涂布在适当的剥离衬里上，在其上贴合适当的支持体，根据需要切割成适当的大小，制成最终的制品。
参考对患处的追随性以及贴合时的自身支持性等，考虑柔软性、伸缩性以及厚度等，根据目的，适宜选择上述支持体。
作为这样的支持体，可以列举浸渍纸、铜版纸、高级纸、牛皮纸、日本纸、玻璃纸等纸，聚酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚氨酯薄膜、玻璃纸薄膜等塑料薄膜，含有发泡体、聚酯纤维、聚乙烯纤维、聚丙烯纤维等的无纺布、织布和编织布等布材料，它们的叠层体，等等。其中，在伸缩性的方面优选无纺布、织布和编织布，在使用性的方面优选具有透明性的塑料薄膜。
使用的支持体的厚度，在无纺布、织布和编织布的情况下，优选为10μm～1000μm，更优选为10μm～700μm。另外，如果是塑料薄膜，优选为5μm～200μm，更优选为5μm～100μm。
此外，支持体优选使用上述无纺布、织布、编织布和塑料薄膜中的1种，或者将2种以上贴合的支持体。
3)剥离衬里
在本发明的透皮吸收型制剂中使用的剥离衬里，考虑到从粘合剂层的容易剥离性、通气性、通水性以及柔软性等，根据目的适宜选择。优选使用由聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料形成的薄膜，为了提高剥离性，也可以将薄膜表面硅处理或氟碳处理而使用。
4)透皮吸收型制剂的制法
在本发明的透皮吸收型制剂的粘合剂层中使用的丙烯酸类粘合剂，即所述丙烯酸酯共聚物用上述的溶液聚合法合成了的情况下，在聚合后作为含有丙烯酸酯共聚物的溶液而获得。因为可以将该溶液直接或者用适当的有机溶剂稀释，作为“丙烯酸类粘合剂溶液”在本发明的透皮吸收型制剂的制造中使用，所以优选使用溶液涂布法。
在溶液涂布法中，首先，调制添加了丙烯酸酯共聚物(粘合剂)、坦索罗辛(有效成分)、和根据需要加入的添加剂(聚氧乙烯烷基醚、丙二醇脂肪酸酯)、以及根据要求加入的交联剂、其它增溶剂、其它可药用的通常的透皮吸收促进剂、填充剂、抗氧化剂等的溶液。在该溶液中添加有机溶剂作为稀释剂，调整适宜浓度。
作为在这里所使用的有机溶剂，有正己烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮等，用这些有机溶剂稀释了的稀释液中的丙烯酸酯共聚物的浓度优选为10～50质量％，更优选为20～40质量％。
接着，搅拌含有各成分的溶液(稀释液)，使之均匀地溶解、分散。将这样获得的溶液用刮刀涂布机、逗号涂布机(comma coater)或逆辊涂布机等涂布机，在例如剥离衬里(经硅处理的聚酯薄膜)上均匀地涂布。
涂布后，在保持为约40℃～130℃的温度的干热气氛下，保持约30秒钟～10分钟，使有机溶剂挥发。根据使用的有机溶剂的种类和涂布的粘合剂的厚度，适当选择干燥条件。
另外在上述粘合剂层中使用合成橡胶类粘合剂的情况下，将苯乙烯类弹性体(粘合剂)、氢化松香(增粘剂)、和添加剂(丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚)、以及根据要求加入的其它增粘剂、其它可药用的通常的透皮吸收促进剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂等溶解在上述的正己烷等有机溶剂中，在得到的合成橡胶类粘合剂溶液中添加混合坦索罗辛(有效成分)，然后与上述的丙烯酸类粘合剂溶液同样地用溶液涂布法在剥离衬里等之上涂布，形成粘合剂层。
或者，像热熔、压延法那样，将上述成分(含坦索罗辛，但除了有机溶剂之外)全部混合后，在氮气流下一边加热一边进行混合搅拌，将得到的混合物涂布在剥离衬里等之上，也可以形成粘合剂层。
通过在用所述的方法获得的粘合剂层的表面叠层支持体，能够得到透皮吸收型制剂(贴合剂)。根据支持体的种类，也可以在支持体上形成粘合剂层，然后在粘合剂层的表面叠层剥离衬里。
实施例
以下，列举实施例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例限制。
此外在实施例中，“％”“份”分别意味着“质量％”“质量份”。
<实施例1>
使用0.5份聚合引发剂过氧化月桂酰，将96％丙烯酸-2-乙基己酯、4％丙烯酸通过通常方法的溶液聚合法聚合，得到了丙烯酸类粘合剂(1)溶液(固体成分35％)。在80份(固体成分量)该丙烯酸类粘合剂(1)中添加5份坦索罗辛游离体，进而加入15份聚氧乙烯十二烷基醚(エマルゲン104P，花王(株))作为承担提高溶解性的作用的添加剂。
涂布在75μm单面硅处理PET(聚对苯二甲酸乙二酯)薄膜(フィルムバイナ75E-0010No.23，藤森工业(株))上，使得粘合剂层的厚度为25μm，在110℃使之干燥3分钟。
接着，在粘合剂层的一面贴合25μm的PET薄膜(ルミラ—S10，(株)東レ)，得到了透皮吸收型制剂。
<实施例2>
除了使丙烯酸类粘合剂(1)的配合量为82份(固体成分量)，坦索罗辛游离体为3份之外，与实施例1同样地制作透皮吸收型制剂。
<实施例3>
在15份聚氧乙烯十二烷基醚中溶解5份坦索罗辛游离体，将其加入到80份(固体成分量)在实施例1中使用的丙烯酸类粘合剂(1)中，搅拌使得其变得均匀。
接着与实施例1同样地制作透皮吸收型制剂。
<实施例4>
使用0.5份聚合引发剂过氧化月桂酰，将78％丙烯酸-2-乙基己酯、22％N-乙烯基-2-吡咯烷酮通过通常方法的溶液聚合法聚合，制成了丙烯酸类粘合剂(2)溶液(固体成分35.7％)。在95份(固体成分量)该丙烯酸类粘合剂(2)中添加5份坦索罗辛游离体(不使用发挥提高溶解性的作用的添加剂)。
接着与实施例1同样地制作透皮吸收型制剂。
<实施例5>
使丙烯酸类粘合剂(2)的配合量为67份(固体成分量)，添加坦索罗辛游离体3份，作为承担促进透皮吸收的作用的添加剂的30份丙二醇单月桂酸酯(リケマ—ルPL-100，理研ビタミン(株))，与实施例4同样地制作透皮吸收型制剂。
<实施例6>
代替丙烯酸类粘合剂，将77份橡胶类粘合剂(31.8份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物(クインタツク3520，日本ゼオン(株))、44.5份氢化松香酯树脂(パインクリスタルKE311，荒川化学工业(株))、0.7份二丁基羟基甲苯(BHT-F，武田キリン食品(株)))溶解在甲苯与正己烷的混合溶液中，添加3份坦索罗辛游离体、20份丙二醇单月桂酸酯。
涂布在75μm单面硅处理PET(聚对苯二甲酸乙二酯)薄膜(フィルムバイナ75E-0010No.23，藤森工业(株))上，使得粘合剂层的厚度为25μm，在110℃使之干燥3分钟。
接着，在粘合剂层的一面贴合25μm的PET薄膜(ルミラ一S10，(株)東レ)，得到了透皮吸收型制剂。
<实施例7>
除了使橡胶类粘合剂为67份(27.6份SIS嵌段共聚物、38.7份氢化松香酯树脂、0.7份二丁基羟基甲苯)，丙二醇单月桂酸酯的配合量为30份之外，与实施例6同样地制作透皮吸收型制剂。
<实施例8>
除了使橡胶类粘合剂为57份(23.5份SIS嵌段共聚物、32.9份氢化松香酯树脂、0.6份二丁基羟基甲苯)，丙二醇单月桂酸酯的配合量为40份之外，与实施例6同样地制作透皮吸收型制剂。
<比较例1>
作为粘合剂，使用在实施例1中所使用丙烯酸类粘合剂(1)，在粘合剂层中不加入聚氧乙烯十二烷基醚、使得坦索罗辛在粘合剂层的溶液中不溶解而以分散状态存在那样地混合(95份(固体成分量)丙烯酸类粘合剂(1)、5份坦索罗辛游离体)，除此之外，与实施例1同样地制作透皮吸收型制剂。
<比较例2>
将82份橡胶类粘合剂(35.5SIS嵌段共聚物(SIS5002，JSR(株))、35.5份氢化松香酯树脂(パインクリスタルKE311，荒川化学工业(株))、10.6份液体石蜡(ハイコ—ルM352，カネダ(株))、0.4份二丁基羟基甲苯(BHT-F，武田キリン食品(株)))溶解在甲苯与正己烷的混合溶液中，添加3份坦索罗辛游离体、15份聚氧乙烯十二烷基醚(エマルゲン104P，花王(株))。
接着与实施例1同样地制作透皮吸收型制剂。
<比较例3>
除了使用硅类粘合剂(Q7-4501，ダウコ—ニング社)代替丙烯酸类粘合剂(1)，使该粘合剂为99份，坦索罗辛游离体为1份之外，与比较例1同样地制作透皮吸收型制剂。
[评价试验法]
将上述实施例1～8和比较例1～3的透皮吸收型制剂按照下述的评价试验法进行试验，评价了坦索罗辛对各种粘合剂的溶解性和坦索罗辛的皮肤透过性。
(1)坦索罗辛游离体对各种粘合剂的溶解性试验法(实施例1～4和比较例1～3)
用目测评价了坦索罗辛游离体对各种粘合剂在23℃的溶解性。以透皮吸收型制剂为透明的情况为溶解状态，以白浊的状态为未溶解状态。(2)坦索罗辛的皮肤透过性试验法(实施例1～8和比较例1、2)
将得到的透皮吸收型制剂冲裁成1.77cm2，使用Franz扩散池和无毛小鼠(7周龄、雄性)腹部摘出皮肤，按照以下顺序进行皮肤透过试验。
作为接收液使用20％聚乙二醇#400水溶液(32℃)，从试验开始后到经过48小时，每隔4小时采集1ml接收液，填充等量的新接收液。在采集的接收液中加入乙醇除去杂质，然后通过LC-MS/MS法测定药剂浓度，计算出累积皮肤透过量。对于各检验体进行3次试验，得到平均值。
[评价试验结果]
(1)坦索罗辛对各种粘合剂的溶解性(实施例1～4和比较例1～3)
坦索罗辛游离体对各种粘合剂的溶解性的评价结果示于表1。
正如根据表1所示的结果判断的那样，对于在实施例1～3中所使用的含有聚氧乙烯十二烷基醚的丙烯酸类粘合剂，能够以5％的高浓度溶解坦索罗辛游离体，坦索罗辛游离体显示了良好的溶解性。
另外，在使用含有吡咯烷酮环的化合物的丙烯酸类粘合剂(实施例4)中，即使不使用发挥提高溶解性作用的添加剂(聚氧乙烯十二烷基醚)，也能够以5％的高浓度溶解坦索罗辛游离体，显示了良好的溶解性。
另一方面，对于在比较例1中所使用的不含有聚氧乙烯十二烷基醚的丙烯酸类粘合剂，坦索罗辛游离体能够以3％以下的浓度溶解，但不能以5％的高浓度溶解。
另外，在比较例2中所使用的橡胶类粘合剂即使含有聚氧乙烯十二烷基醚，也只能以3％以下的浓度溶解坦索罗辛游离体。
另外，在比较例3中所使用的硅类粘合剂连1％浓度的坦索罗辛游离体也不能溶解。
表1：坦索罗辛游离体对各种粘合剂的溶解性评价
 
制剂 粘合剂 添加剂 坦索罗辛浓度(％) 溶解性评价
实施例1 丙烯酸类※1 与坦索罗辛分别添加 5 ○
实施例2 丙烯酸类※1 与坦索罗辛分别添加 3 ○
实施例3 丙烯酸类※1 溶解坦索罗辛后添加 5 ○
实施例4 丙烯酸类※2 无 5 ○
比较例1 丙烯酸类※1 无 5 ×
比较例2 橡胶类 与坦索罗辛分别添加 3 △
比较例3 硅类 无 1 ×
溶解性判定(○：溶解状态△：轻微白浊×：未溶解状态)
※1：使用了丙烯酸烷基酯作为单体的丙烯酸类粘合剂(1)
※2：使用了含有吡咯烷酮环的化合物作为单体的丙烯酸类粘合剂(2)
(2)坦索罗辛的皮肤透过性(实施例1～8和比较例1、2)
坦索罗辛游离体的皮肤透过性的评价结果示于表2。
正如根据表2和图1所示的结果判断的那样，显示了在使用了丙烯酸类粘合剂(1)的实施例1和实施例3中的坦索罗辛的投入方法的不同，基本不影响皮肤透过性。进而，添加了作为承担提高溶解性的作用的添加剂的聚氧乙烯十二烷基醚的制剂持续性地维持高皮肤透过速度，同时皮肤透过量显示了对于发挥药效被认为充分的值。
另外，实施例2药剂含量较低，为3％，其结果是累积皮肤透过量低于实施例1和实施例3，但即使在这种情况下，作为透皮吸收型制剂的效果仍然十分值得期待。另一方面，没有添加聚氧乙烯十二烷基醚的比较例1与坦索罗辛浓度为等量的实施例1和实施例3相比只显示了相当低的皮肤透过性。
实施例4的使用了以聚合了含有吡咯烷酮环的单体的丙烯酸酯共聚物为基础的丙烯酸类粘合剂(2)的制剂，即使不使用聚氧乙烯十二烷基醚等承担提高溶解性的作用的添加剂也显示了比较良好的皮肤透过性。
此外，实施例5的使用了以聚合了含有吡咯烷酮环的单体的丙烯酸酯共聚物为基础的丙烯酸类粘合剂(2)、添加了作为承担促进透皮吸收作用的添加剂的丙二醇单月桂酸酯的制剂，药剂含量较低，为3％，但是显示非常良好的皮肤透过性，显示了比丙烯酸类粘合剂中的任何实施例都高的皮肤透过性。
另一方面，使用了橡胶类粘合剂的比较例2，其结果是比含有等量药剂的实施例2的累积皮肤透过量低，另一方面，实施例6～8通过添加丙二醇单月桂酸酯而皮肤透过性提高，得到了并不比使用丙烯酸类粘合剂的情况逊色的结果。另外，随着丙二醇单月桂酸酯的添加量的增加，坦索罗辛的皮肤透过性飞跃性地提高。
表2：皮肤透过性试验结果：累积皮肤透过量
Figure G2007800130484D00181
附图说明
图1是表示实施例1～8和比较例1、2的透皮吸收型制剂的累积皮肤透过量的结果的图表。

Claims (5)

1.一种透皮吸收型制剂，是设有支持体和其上的粘合剂层的透皮吸收型制剂，其特征在于，该粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂或者合成橡胶类粘合剂，所述丙烯酸类粘合剂含有烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分，所述合成橡胶类粘合剂含有苯乙烯类弹性体和氢化松香，
而且作为有效成分，含有相对于粘合剂层的总质量为0.1～20质量％的坦索罗辛，并且作为添加剂，含有相对于粘合剂层的总质量为2～40质量％的丙二醇脂肪酸酯，
所述坦索罗辛以游离体的形态在所述粘合剂层中存在；或者以盐的形态与含有碱的添加剂共同在上述粘合剂层中存在，该盐的至少一部分变换成游离体。
2.根据权利要求1所述的透皮吸收型制剂，所述添加剂丙二醇脂肪酸酯是丙二醇单月桂酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的透皮吸收型制剂，所述丙烯酸类粘合剂是以具有吡咯烷酮环的单体与烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物为基础的粘合剂。
4.根据权利要求1～3的任一项所述的透皮吸收型制剂，其特征在于，作为添加剂，还含有聚氧乙烯烷基酯。
5.根据权利要求4所述的透皮吸收型制剂，所述添加剂聚氧乙烯烷基醚是聚氧乙烯十二烷基醚。
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