JPH11502836A

JPH11502836A - アルフゾシン送達経皮デバイス

Info

Publication number: JPH11502836A
Application number: JP8529355A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，フランツ−ジョセフ
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1996-02-15
Publication date: 1999-03-09
Also published as: HUP9802299A3; CA2215256A1; HUP9802299A2; EP0817633A1; NO974529L; NO974529D0; US5614210A; WO1996030020A1; KR19980703627A

Abstract

(57)【要約】アクリレートまたはメタクリレートベースの接着剤コポリマー、皮膚浸透向上剤および治療効果量のアルフゾシンを含む経皮薬送達デバイス。

Description

【発明の詳細な説明】アルフゾシン送達経皮デバイス技術分野本発明は、経皮薬送達デバイスに関する。本発明の他の態様において、アルフゾシン含有製剤に関する。背景技術経皮薬送達デバイスは、患者の皮膚に治療効果量の薬を送達するように設計されている。公知のデバイスとしては、皮膚への薬放出速度を調節する膜を含むリザーブタイプのデバイス、および感圧接着剤等のマトリックス中に薬を分散させるデバイスがある。しかし、皮膚は、体内への異物の潜入に対して実際のところ抵抗を示す。そのため、薬が皮膚を通る速度を高めるようなある種の材料を組み込むことが望ましい、または必要とされることが多い。しかし、このタイプのデバイスでは、適した経皮流量および適した製剤成分は、送達される特定の薬により異なる。アルフゾシン、Ｎ-[-[(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)メチルアミノ]-プロピル]テトラヒドロ-2-フランカルボキサミドは、選択的α₁-アドレナリン受容体拮抗体である。これは、良性前立腺肥大症が原因の尿道閉塞の治療用に塩酸塩として処方されてきた。また高血圧症の治療用としても評価されてきた。発明の開示本発明は、バッキング（Ａ）と、アルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルアクリレートおよびアルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルメタクリレートから成る群より選択される１種またはそれ以上のＡモノマーと（ａ）、カルボン酸、スルファミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソおよびシアノから成る群より選択される官能基を含む１種またはそれ以上のエチレン性不飽和Ｂモノマー（ｂ）とを含むコポリマー（１）、 α₁-アドレナリン受容体拮抗体としての効果量のアルフゾシン（２）、炭素原子数８〜２２個の脂肪酸、炭素原子数８〜２２個の脂肪酸の低級アルキルエステルおよびこれらの混合物から成る群より選択される皮膚浸透促進量の脂肪族化合物（３）の化合物を含む該バッキングの一表面に接着された接着剤層（Ｂ）とを含む経皮送達デバイスを提供する。発明の詳細な説明ここで用いる「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜４個の直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本発明は、アルフゾシン含有経皮薬送達デバイスを提供する。アルフゾシンは、治療効果量、すなわち、治療状態において所望の治療結果をもたらす効果量、いずれにしてもα₁-アドレナリン受容体拮抗体としての効果量で存在している。治療効果量となる量は、処置状態（例えば、良性前立腺肥大症、高血圧が原因の尿道閉塞）、アルフゾシンで副処方された薬、所望の治療期間、デバイスがつけられる皮膚の表面積および経皮送達デバイスの他の成分により変わる。従って、特定の好ましい量を挙げるのは実際的ではないが、これらの要因を考慮すれば当業者であれば容易に判断することができる。しかし、一般的には、アルフゾシンは、接着剤層の総量に対して、約２０〜約４０重量パーセント、好ましくは約２５〜３５重量パーセントの量で本発明のデバイスに存在させる。本発明のデバイスは、接着剤層中に溶解した治療効果量のアルフゾシンを含んでいるのが好ましく、接着剤層に、固体の未溶解アルフゾシンが実質的に含まれていないのがより好ましい。接着剤層には、上記に定義したコポリマー、アルフゾシン、上記に定義した補助剤およびその他の必要なまたは望ましい付形剤が実質的に均質な化合物（すなわち、分散成分が接着剤層塊または溶液全体に実質的に均一に分配されている分散状態）として含まれている。本発明のデバイスの接着剤層は、通常約２５〜６００μｍの厚さである。これを、バッキングへ直接、または中間層を介して接着することができる。本発明の実施において用いるコポリマーは、アルフゾシンに対して実質的に化学不活性でなければならない。コポリマーの固有粘度は、本発明のデバイスに用いると最終的に適した感圧接着力を呈すようなものである。好ましいコポリマーの固有粘度は、０．２ｄｌ／ｇ〜約２ｄｌ／ｇであり、より好ましくは０．３ｄｌ／ｇ〜約１．４ｄｌ／ｇである。接着剤層に用いるのに適したコポリマーは、アルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルアクリレートおよびアルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルメタクリレートから成る群より選択される１種またはそれ以上のＡモノマーコポリマー中の全モノマーの総量に対して約４５〜９５重量パーセント、より好ましくは５５〜９５重量パーセントを含むのが好ましい。適したアルキルアクリレートおよびメタクリレートの例として、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチルおよび２−エチルヘキシルアクリレートおよびメタクリレートが挙げられる。好ましいアルキルアクリレートとしては、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレートおよびシクロヘキシルアクリレートが挙げられる。最も好ましいアルキルアクリレートはイソオクチルアクリレートである。好ましいアルキルメタクリレートとしては、ブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレートおよびイソボルニルメタクリレートが挙げられる。接着剤層のコポリマー成分は、さらに１種またはそれ以上のエチレン性不飽和Ｂモノマーを含み、合計で好ましくは約５〜５５重量パーセント、より好ましくは５を超え、約４０重量パーセントまでである（コポリマー中の全モノマーの総量に対して）。適したＢモノマーとしては、カルボン酸、スルファミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソおよびシアノから成る群より選択される官能基を含むものが挙げられる。典型的なＢモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子が含有されるヒドロキシアクリルアクリレート、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子が含有されるヒドロキシアクリルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基に１〜８個の炭素原子が含有されるアルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、アルキル基に１または２個の炭素原子が含有されるジアルキルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテート、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子が含有されるアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子が含有されるアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルメタクリレート、フルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、ポリエチレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ポリエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級）アルキルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリルおよびメタクリロニトリルが挙げられる。好ましいＢモノマーとしては、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリルアミド、ビニルアセテートおよびアクリル酸が挙げられる。最も好ましいＢモノマーとしては、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸、ビニルアセテートおよびこれらの化合物が挙げられる。接着剤層は、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸等の飽和脂肪酸およびオレイン酸およびリノール酸等の不飽和脂肪酸を含む炭素原子数８〜２２個の脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルおよびラウリン酸メチルを含むメチル、エチルおよびイソプロピルエステル等の上述の炭素原子数１〜４個のアルキルエステル；およびこれら上記のうち１種またはそれ以上の化合物から成る群より選択される脂肪族化合物をさらに含む。好ましい化合物としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸およびカプリル酸が挙げられる。本発明のデバイスにおいて、脂肪族化合物は、接着剤層中に分散、好ましくは実質的に均一に分散させ、より好ましくは溶解させ、この現象が後述の皮膚浸透モデルを使って測定されるときは、脂肪族化合物を含有しない同様のデバイスに比べ、皮膚へのアルフゾシンの浸透を高めるような量で存在させる。しかし脂肪族化合物は、薬浸透速度以外およびこれに加えて経皮デバイスの性能面に影響する。例えば、非コンプライアントなコポリマー（従って比較的劣った感圧接着剤）のコンプライアンス値を緩和または増大し、かつ／またはガラス転移温度を下げることができ、感圧皮膚接着剤として用いるのに適したものとする。しかし、上記に挙げた脂肪族化合物は、コポリマーに組み込むと、可塑剤として機能する一般に油性の物質である。このような材料は、例えば、凝集できなくなるまで軟化する（皮膚からデバイスを取り去る際に皮膚に実質的に残渣が残る）、層の連続相を分離する、接着力を減じる油性層を形成する等、コポリマーの接着性能に悪影響を及ぼす可能性がある。脂肪族化合物の悪影響にかかわらず、本発明の実施において、脂肪族化合物の量は、接着剤層の総量に対して２０重量％を超え、約４０重量％未満であるのが好ましく、３０重量％を超えるとより好ましいことが分かっている。脂肪族化合物、モノマーおよびその相対量、そしてコポリマーの固有粘度を適切に選択すれば、凝集力の低下または相分離することなく、そして適した皮膚接着が失われることなく、脂肪族化合物を接着剤層の総量に対して約４０重量％までの量で含ませることができる。アルフゾシンおよび上述の脂肪族化合物を含むある種の経皮薬送達デバイスが皮膚に刺激を与える可能性があることが分かっている。そのため、接着剤層には任意でさらにグリセリンを含ませる。これを使う場合は、グリセリンは、皮膚への刺激を緩和できる効果量で存在させるのが好ましい。このような効果量となる量は、アルフゾシン濃度、脂肪族化合物濃度、最終デバイスをつける特定の対象および接着したい期間により変わる。一般に、接着剤層の総量に対して約０．０１重量％〜約１０重量％の量が適している。脂肪族化合物および／またはグリセリンを高濃度で含ませるために、コポリマー中に、上述のＡおよびＢモノマーと共重合可能で、分子量が５００〜５００，０００、好ましくは２，０００〜１００，０００、より好ましくは５，０００〜３０，０００の実質的に直鎖のマクロモノマーを、バッキングに付けた接着剤層を手で皮膚につけたときは密着性が維持され、皮膚から剥がすときは基本的に残渣を残さないようにコポリマーのレオロジー特性をコントロールするような効果量で（すなわち、コポリマー中のコモノマーの総量に対して少なくとも約０．１重量％）組み込むのが好ましいときがある。マクロモノマーを使うときは、一般に、コポリマー中の全モノマーの総量に対して約３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは約１５重量％以下、最も好ましくは約１０重量％以下の量で存在させる。マクロモノマーは、以下の式の化合物である。Ｘは、ＡおよびＢモノマーと共重合可能なエチレン性不飽和基（−Ｃロペニル）を含む単量体、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基、Ｒ³は低級アルキル基、ｎは２０〜５００の整数、Ｒ⁴はそれぞれ、−ＣＮおよびＣＯ₂Ｒ⁶から成る群より選択される一価の基、Ｒ⁵は水素原子または低級アルキル基およびＲ⁶は低級アルキル基である。適したマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリルおよびポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。ポリメチルメタクリレートマクロモノマーが好ましい。マクロモノマーとしては、下記の群より選択される一般式を有するものが挙げられる。Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁸は水素またはメチル、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上述の通りである。直前に示した構造式のマクロモノマーは、単一官能基を有する官能基末端ポリマーであり、「semitelechelic」ポリマーとして識別されることがある（「Ｆun ctionally Ｔerminal Ｐolymers via Ａnionic Ｍethods」第２７号、Ｄ.Ｎ.Ｓc hultz ら、427-440頁、Ａnionic Ｐolymerization,Ａmerican Ｃhemical Ｓocie ty（１９８１年））。このようなマクロモノマーは公知であり、米国特許第３，７８６，１１６号、第３，８４２，０５９号（両方ともＭilkovich ら）および第４，７３２，８０８号（Ｋrampe ら）に開示されている方法により調製することができる。これらの開示内容は、マクロモノマーの調製の説明についてここに引用文献として組み込まれるものとする。マクロモノマーの中には市販されているものがある。例えば、ポリメチルメチルアクリレートマクロモノマーは、ＩＣＩＡcrylics 社から「ＥＬＶＡＣＩＴＥ」という商品名で販売されている（ＥＬＶＡＣＩＴＥ 1010 は、固有粘度が０．０７０〜０．０８０、Ｔg が１０５℃、ＧＰＣ重量平均分子量が７，０００〜１０，０００、ＧＰＣ数平均分子量が２，５００〜４，０００およびポリ分散性が２．５〜３．０であるポリメチルメタクリレートマクロモノマーおよびＥＬＶＡＣＩＴＥ 1020 は、固有粘度が０．８５〜０．１０、Ｔg が１０５℃、ＧＰＣ重量平均分子量が１２，０００〜１５，０００、ＧＰＣ数平均分子量が４，６００〜６，０００およびポリ分散性が２．５〜３．０であるポリメチルメタクリレートマクロモノマーである）。経皮デバイスにおいて望ましい特性は、当業者によく知られている。例えば、本発明のデバイスが保管の際に、流れに対して安定となるように、十分に低温流れのない接着剤層が望ましい。また、皮膚に接着して、皮膚からきれいに剥がせるのが望ましい。皮膚への接触、きれいな剥離、および皮膚接着と耐低温流れ性の好ましいレベルを得るために、コポリマー中のコモノマーの量と構造、コポリマーの固有粘度および脂肪族化合物の量と構造は、デバイスが１ｘ１０^-5〜５ｘ１０^-4cm²／dyne のコンプライアンス値となるように選択する（コンプライアンス値は、米国特許第４，７３７，５５９号（Ｋellen）に記載されているクリープコンプライアンス手順により決めることができる。この特許の開示内容はここに引用文献として組み込まれるものとする）。この範囲以外のコンプライアンス値が、適した材料から得られることがある。しかし、一般的に、実質的に低いコンプライアンス値を有する接着剤層は、比較的硬く、皮膚にあまりよく接着しない。一般的に、実質的に高いコンプライアンス値を有するものは、低温流れにあまり優れず、皮膚から除去すると残渣マトリックスを実質的に残す。また、接着剤層は、ガラス転移温度が−１０℃以下であるのが好ましい。特に適した組成物は、コモノマー、固有粘度および脂肪族化合物が、生成される組成物の特性に与える影響を考慮して、与えられた所望の特性について容易に選択することができる。当業者に公知のこのような特定の影響およびその他について以下に説明する。強い水素結合のＢモノマーにより、接着剤層中で溶解する可能性のある脂肪族化合物の量が減るということが分かっている。さらに、強い水素結合のコポリマーは、比較的コンプライアンスの無い材料である。従って、アクリル酸またはアクリルアミド等のＢモノマーを用いる場合は、凝集による不具合を避けるのに十分な程度にコンプライアンスを下げるために、より少ない量のマクロモノマーしか（または全く）必要とされない。マクロモノマーもまたコンプライアンスを減じる。従って、与えられた目標のコンプライアンス値は、低固有粘度Ａ／Ｂのコポリマー化合物と多量のマクロモノマー、または高固有粘度Ａ／Ｂ化合物と少ないマクロモノマーを用いることで得られることが多い。比較的高いコンプライアンスのマクロモノマー含有感圧皮膚接着剤層は、一般に、同一のコンプライアンス値を有するＡ／Ｂコポリマーより優れた接着特性を有する。マクロモノマーの量が増すと、一般に、凝集による不具合を起こすことなく感圧皮膚接着剤に導入できる脂肪族化合物の量が増える。固有粘度が増えると、凝集による不具合を起こすことなく導入量を増やせる傾向がある。コポリマーの固有粘度を増やすと（重合条件および／または溶剤比の選択により分子量を増やす等）、一般にコンプライアンスが減少する。さらに、安定化剤および補強剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）のような従来の成分を、必要または所望であれば、接着剤層に組み込むことができる。本発明のデバイスにおける接着剤層は、接着剤層の総重量に対して約４重量％未満の水を含有しているのが好ましい。より好ましくは、実質的に水を含有していない（すなわち、接着剤層の様々な成分中に付随的に存在していることは別として、水を含んでいない）。本発明の経皮送達デバイスはまた、バッキングを含んでなる。バッキングは、デバイスが皮膚に適合するようなフレキシブルなものとする。適したバッキング材料としては、ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、不規則配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等の感圧接着剤テープに用いられる従来のフレキシブルバッキングが挙げられる。ポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合材のような層状のバッキングも適している。バッキングは、接着剤層の成分に対して実質的に不活性でなければならない。本発明のデバイスに用いる上述の接着剤コポリマーは、例えば、米国特許第ＲＥ２４，９０６号（Ｕlrich）および第４，７３２，８０８号（Ｋrampe ら）に記載されている当業者に公知の方法により調製することができる。これらの特許の開示内容は、ここに引用文献として組み込まれるものとする。本発明の経皮送達デバイスは、コポリマー、所望の脂肪族化合物、グリセリン（もしあれば）および有機溶剤（例えば、エチルアセテート、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、アルカンおよびこれらの混合物）を伴うアルフゾシンにより調製され、コーティング製剤となるのが好ましい。コーティング製剤の固体総量は、コーティング製剤の総量に対して約１５〜５０重量％が好ましく、約２５〜４５重量％がより好ましい。コーティング製剤の成分は、均質な製剤が得られるまで、高速で結合および振とうし、気泡が消えるまで保つ。生成するコーティング製剤を適した剥離ライナー上にナイフコーティングし、所定の均一な厚さのコーティング製剤とする。適した剥離ライナーとしては、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブまたはポリスチレンウェブ、または適したフルオロポリマーまたはシリコーンベースコーティングでコーティングされたポリエチレンコーティング紙等の公知のシート材を含む従来の剥離ライナーが挙げられる。コーティングした剥離ライナーを乾かし、従来の方法を用いてバッキング材にラミネートする。本発明の経皮送達デバイスは、テープ、パッチ、シート、包帯（dressing）その他当業者に公知の形態等の物品の形態とすることができる。一般に、予め選択された量のアルフゾシンが皮膚を浸透するのに適したサイズのパッチの形態である。一般に、デバイスの表面積は約１０cm²〜約４０cm²である。本発明のデバイスは、アルフゾシンで処置可能な状態を処置するのに用いることができる。デバイスを皮膚に置き、目的とする治療効果を達成または維持するのに十分な間そのままにする。十分な時間となる時間は、本発明のデバイスの流量および処置状態を考慮して当業者が選択することができる。以下の実施例により本発明を説明する。生体外皮膚浸透試験方法以下の実施例の皮膚浸透データは、以下の試験方法により得られた。拡散セルを用いる。毛を剃ったマウスの皮膚（毛を剃った生後３〜４週間のメスのマウス）を、セルの上部と下部の間に上皮細胞を横に広げて取り付け、ボールジョイントクランプにより固定した。受容体液体（０．２５Ｍ二塩基リン酸ナトリウム１５４４ｍＬと０．１Ｍクエン酸４５６ｍＬとを混合し、１Ｎ水酸化ナトリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ６．８に調整したｐＨ６．８のマッキルベン緩衝溶液）が皮膚と接触するように、取り付けた皮膚の下のセル部分を完全にその受容体液体で満たす。受容体溶液をマグネチックスターラーで攪拌する。用いている以外のサンプリング場所は覆う。経皮送達デバイスを評価するときは、拡散セルの下部のオリフィスをまたぐように皮膚をあて、剥離ライナーを１．５５cm²パッチから除去して、パッチを皮膚へつけ、皮膚に均一に接着するように押す。拡散セルを組み立て、下部を暖かい（３２℃）受容体溶液で満たす。このセルを一定温度（３２±２℃）および湿度（５０±１０％相対湿度）のチャンバーに置く。受容体液体を実験の間中マグネチックスターラーで攪拌して、試料を均一にし、皮膚の真皮側の拡散障壁を減らすようにする。受容体液体全量を、指定された時間の間隔（３、６、１２、２４および４８時間）をおいて取り出し、新液とすぐに交換する。取り出した液１ｍＬを移動相４ｍＬで希釈する。生成した溶液のうち２０μＬを、高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Opti lab の１５ｃｍX４．６ｍｍI．D．Inertsil ODS II/5μM、移動相：27/75 v/vアセトニトリル／過塩素酸緩衝溶液（５ｍＬ過塩素酸を９００ｍＬの水と混合し、２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整し、水を添加して最終容積を１Ｌとして調製したもの）、流量：１．５ｍＬ／分、稼働時間：８分、検出：２５４ｎｍのＵＶ）を使ってアルフゾシンについて分析する。皮膚へ浸透したアルフゾシンの累積量を計算する。アルフゾシンの累積浸透量を時間の関数としてプロットすると、μｇ／ｃｍ²／時間で測定されたアルフゾシン流量のプロフィールが得られる。接着剤コポリマーの調製以下の実施例で用いた接着剤コポリマーは、主に、以下に説明した方法で調製された。報告された固有粘度値は、２７℃に調整された水浴中でキャノン−フェンスケ＃５０粘度計を用いる従来の手段で測定し、ポリマー溶液（特に指定されない限り、エチルアセテート中のポリマー、デシリットル当り０．１５〜０．２５ｇ）１０ｍＬのフロー時間を測定した。以下の試験手順および用いたデバイスについては、「Textbook of Polymer Science」F.W．Billmeyer，Wiley-Interscie nce，第２版、１９７１年、84-85 頁に詳細に説明されている。イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート (75/5/20)コポリマーの調製イソオクチルアクリレート（６２１．０ｇ）、アクリルアミド（４１．４ｇ）、ビニルアセテート（１６５．６ｇ）、２，２’−アゾビズ（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（１．６５６ｇ、ＶＡＺＯ^TM５２、デュポン社）、エチルアセテート（８８４．５ｇ）およびメタノール（８７．４８ｇ）を混合してマスターバッチを調製した。生成した溶液の一部（４００ｇ）を１クォート（０．９５Ｌ）のアンバーガラスボトルに入れた。そのボトルを流量１Ｌ／分の窒素で２分間パージした。ボトルを封止し、実質的に重合が完了するまで４５℃で２４時間ロータリー水浴に入れた。コポリマーをエチルアセテート：メタノール（90:10v/v）で２６．０５％固体となるまで希釈し、０．１５ｇ／デシリットルのエチルアセテート中で１．２７デシリットル／グラムの固有粘度とした。イソオクチルアクリレート／ヒドロキシエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー (57/38/5)コポリマーの調製イソオクチルアクリレート（１４２．５ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（９５．０ｇ）、ＥＬＶＡＣＩＴＥ^TM１０２０ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（１２．５ｇ）、ＶＡＺＯ５２（０．５ｇ）、エチルアセテート（３５６．２５ｇ）およびイソプロピルアルコール（１８．７５ｇ）を１クォート（０．９５Ｌ）ボトルへ入れた。混合物を窒素（１Ｌ／分）で３分間パージして脱酸素化した。ボトルを封止し、４５℃で２４時間ロータリー水浴に入れた。ボトルを取り出して開け、ＶＡＺＯ５２を０．５ｇ追加し、前と同じく窒素で再びパージして、封止し、さらに４５℃で２４時間ロータリー水浴に入れた。コポリマーの生成した溶液中の固体の割合は３９．２％だった。固有粘度は、０．１５ｇ／ｄｌのエチルアセテート中で０．５１ｄｌ／ｇであった。イソオクチルアクリレート／アクリルアミド（93/7）コポリマーの調製反応容器に、イソオクチルアクリレート（３５００ｇ）、アクリルアミド（２６３ｇ）、メタノール（６１４ｇ）およびエチルアセテート（５，５２６ｇ）を入れた。混合物を脱酸素化し、１１３°Ｆ（４５℃）まで加熱した。温度が１１３°Ｆ（４５℃）で安定したとき、エチルアセテート（１５０ｇ）中のＶＡＺＯ５２（１．９ｇ）溶液を加えた。反応開始から５時間半後、エチルアセテート（１５０ｇ）中のＶＡＺＯ５２（１．９ｇ）溶液を加えた。反応開始から９時間後、エチルアセテート（１５０ｇ）中のＶＡＺＯ５２（３．８ｇ）溶液を加えた。９８％の最低転化となるまで１１３°Ｆ（４５℃）で反応を続けた。最終ポリマーを２６〜３０％の固体となるまでエチルアセテート／メタノール（90/10）で希釈した。「乾燥」接着剤の調製接着剤コポリマーの２５〜５０パーセント固溶体を１０〜２５ミル（２５０〜６３０μＭ）の厚さで剥離ライナーへナイフコーティングして乾燥接着剤を調製した。溶剤を取り除き、残渣の量を減らすために、コーティングされた剥離ライナーをオーブン乾燥する。乾燥した接着剤コポリマーを剥離ライナーから剥がし、容器に保管する。以下の実施例において、特に指定しない限り、割合は全て重量比である。乾燥後の製剤の重量割合は計算値であり、乾燥工程の最中に溶剤のみが蒸発したと仮定してある。実施例１ラウリン酸（２３．３ｇ）、アルフゾシン（２３．３ｇ）およびイソプロピルミリステート（６．６７ｇ）を温（５０℃）エタノール（６９．６ｇ、９６％エタノール水４％）中で溶解した。接着剤（２６．６７ｇの乾燥75/5/20イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート、ｉｖ＝１．３ｄｌ／ｇ）をエチルアセテート（５６．０９ｇ）およびメタノール（６．２２ｇ）の混合物中で溶解した。この２種の溶液を化合して混合し、均質なコーティング製剤とした。この製剤を湿潤厚さ３５０μＭで剥離ライナー（３Ｍ社製１０２２ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TM剥離ライナー）へナイフコーティングした。コーティングした剥離ライナーを４０℃で３０分間オーブン乾燥した。生成した接着剤コーティングは、２９．１５パーセントのアルフゾシン、２９．１５パーセントのラウリン酸、８．３４パーセントのイソプロピルミリステートおよび３３．３６パーセントの 75/5/20 イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート接着剤コポリマーを含有していた。コーティングしたライナーをバッキング（３Ｍ社製１１０９ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TMポリエステルフィルムラミネート）へラミネートした。そのラミネートを１．５５ｃｍ²のパッチに打ち抜いた。上述した試験方法により、毛を剃ったマウスへの浸透を判定した。結果を下の表に示す。各値は３回の測定の平均である。実施例２ラウリン酸（２１．５４ｇ）、アルフゾシン（２１．５４ｇ）およびイソプロピルミリステート（６．１７ｇ）をエタノール（６４．６２ｇ、９６％エタノール水４％）中で溶解した。接着剤（３０．７ｇの乾燥 57/38/5 イソオクチルアクリレート／ヒドロキシエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（ＥＬＶＡＣＩＴＥ１０２０）接着剤コポリマー（乾燥前はｉｖ＝０．５１ｄｌ／ｇ）をエチルアセテート（２６．１ｇ）およびイソプロパノール（４．６１ｇ）の混合物中で溶解した。この２種の溶液を化合して混合し、均質なコーティング製剤とした。この製剤を湿潤厚さ３１５μＭで剥離ライナー（３Ｍ社製１０２２ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TM剥離ライナー）へナイフコーティングした。コーティングした剥離ライナーを４０℃で３０分間オーブン乾燥した。生成した接着剤コーティングは、２６．９４パーセントのアルフゾシン、２６．９４パーセントのラウリン酸、７．７２パーセントのイソプロピルミリステートおよび３８．４０パーセントの 57/38/5 イソオクチルアクリレート／ヒドロキシエチルアクリレート／ポリメチルメタクリレートマクロモノマー接着剤コポリマーを含有していた。コーティングしたライナーをバッキング（３Ｍ社製１１０９ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TMポリエステルフィルムラミネート）へラミネートした。そのラミネートを１．５５ｃｍ²のパッチに打ち抜いた。上述した試験方法により、毛を剃ったマウスへの浸透を判定した。結果を下の表に示す。各値は３回の測定の平均である。実施例３ラウリン酸（１１．２５ｇ）、アルフゾシン（１１．２５ｇ）およびイソプロピルミリステート（３．２１ｇ）をエタノール（３３．７５ｇ、９６％エタノール水４％）中で溶解した。接着剤（１２．８７ｇの乾燥 93/7 イソオクチルアクリレート／アクリルアミド、０．１５ｇ／ｄｌのエチルアセテート中でｉｖ＝１．３２ｄｌ／ｇ）をエチルアセテート（６１．７６ｇ）およびメタノール（６．８６ｇ）の混合物中で溶解した。この２種の溶液を化合して混合し、均質なコーティング製剤とした。この製剤を湿潤厚さ４００μＭで剥離ライナー(３Ｍ社製１０２２ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TM剥離ライナー)へナイフコーティングした。コーティングした剥離ライナーを４０℃で３０分間オーブン乾燥した。生成した接着剤コーティングは、２９．１６パーセントのアルフゾシン、２９．１６パーセントのラウリン酸、８．３２パーセントのイソプロピルミリステートおよび３３．３６パーセントの 93/7 イソオクチルアクリレート／アクリルアミド接着剤コポリマーを含有していた。コーティングしたライナーをバッキング（３Ｍ社製１１０９ＳＣＯＴＨＣＰＡＫ^TMポリエステルフィルムラミネート）へラミネートした。そのラミネートを１．５５ｃｍ²のパッチに打ち抜いた。上述した試験方法により、毛を剃ったマウスへの浸透を判定した。結果を下の表に示す。各値は３回の測定の平均である。実施例４ラウリン酸（２３．３ｇ）、アルフゾシン（２３．３ｇ）、イソプロピルミリステート（６．６７ｇ）および水を含有しないグリセロール（３．２ｇ）を温（５０℃）エタノール（６９．６ｇ、９６％エタノール水４％）中で順次溶解した。接着剤（２３．３ｇの乾燥 75/5/20イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート、I.V.＝１．２ｄｌ／ｇ）をエチルアセテート（５６．０９ｇ）およびメタノール（６．２２ｇ）の混合物中で溶解した。この２種の溶液を化合して混合し、均質なコーティング製剤とした。この製剤を湿潤厚さ３２０ μＭで適した剥離ライナー（Daubert 社製１−５ＰＥＳＴＲＭａｔｔｅ１６４Ｚ）へナイフコーティングした。コーティングした剥離ライナーを６０℃で３０分間オーブン乾燥した。生成した接着剤コーティングは、２９．１４パーセントのアルフゾシン、２９．１４パーセントのラウリン酸、８．３４パーセントのイソプロピルミリステートおよび２９．３８パーセントの 73/7/20 イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート接着剤コポリマーおよび４．００％の水を含有しないグリセロールを含有していた。コーティングしたライナーをバッキングフィルム（３Ｍ社製Ｓｃｏｔｈｐａｋ^TM１１０９ポリエステルフィルムラミネート）へラミネートした。そのラミネートを１．５５ｃｍ²のパッチに打ち抜いた。上述した試験方法により、毛を剃ったマウスへの浸透を判定した。結果を下の表に示す。各値は３回の測定の平均である。実施例５ラウリン酸（１３．９８ｇ）、グリセロールモノラウレート（９．３２ｇ）およびアルフゾシンベース（２３．３ｇ）を５０℃でエタノール（６９．６ｇ、９６％エタノール水４％）中で溶解した。接着剤（２８．８７ｇの乾燥 75/5/20 イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート、ｉｖ＝１．３ｄｌ／ｇ）をエチルアセテート（５６．０９ｇ）およびメタノール（６．２２ｇ）の混合物中で溶解した。この２種の溶液を化合して混合し、均質なコーティング製剤とした。この製剤を湿潤厚さ３５０μｍで剥離ライナー（Daubert 社製１−５ＰＥＳＴＲＭａｔｔｅ１６４Ｚ）へナイフコーティングした。コーティングした剥離ライナーを６０℃で３０分間オーブン乾燥した。生成した接着剤コーティングは、３１．８％のアルフゾシン、１９．１％のラウリン酸、１２．７２％のグリセロールモノラウレートおよび３６．４パーセントの 75/5/20 接着剤コポリマーを含有していた。コーティングしたライナーをバッキング（３Ｍ社製１１０９Ｓｃｏｔｃｈｐａｋポリエステルフィルムラミネート）へラミネートした。そのラミネートを１．５５ｃｍ² のパッチに打ち抜いた。上述した試験方法により、毛を剃ったマウスへの浸透を判定した。結果を下の表に示す。各値は３回の測定の平均である。

Claims

【特許請求の範囲】１．バッキング（Ａ）と、アルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルアクリレートおよびアルキル基に４〜１０個の炭素原子が含有されるアルキルメタクリレートから成る群より選択される１種またはそれ以上のＡモノマー（ａ）と、カルボン酸、スルファミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソおよびシアノから成る群より選択される官能基を含む１種またはそれ以上のエチレン性不飽和Ｂモノマー（ｂ）とを含むコポリマー（１）、 α₁-アドレナリン受容体拮抗体としての効果量のアルフゾシン（２）、炭素原子数８〜２２個の脂肪酸、炭素原子数８〜２２個の脂肪酸の低級アルキルエステルおよびこれらの混合物から成る群より選択される皮膚浸透促進量の脂肪族化合物（３）の化合物を含む前記バッキングの一表面に接着された接着剤層（Ｂ）とを含む経皮送達デバイス。２．前記Ａモノマーがイソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレートおよびシクロヘキシルアクリレートから成る群より選択される請求項１記載のデバイス。３．前記Ａモノマーがイソオクチルアクリレートである請求項１記載のデバイス。４．前記Ｂモノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子が含有されるヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子が含有されるヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基に１〜８個の炭素原子が含有されるアルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、アルキル基に１または２個の炭素原子を有するジアルキルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、グリセリルアクリレート、ビニルアセテート、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子が含有されるアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子が含有されるアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルメタクリレート、フルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、ポリエチレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ポリエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級）アルキルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリルおよびこれらの混合物から成る群より選択される請求項１記載のデバイス。５．前記Ｂモノマーが、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２ −エトキシエトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリルアミド、ビニルアセテート、アクリル酸およびこれらの混合物から成る群より選択される請求項１記載のデバイス。６．前記Ｂモノマーが、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリルアミド、ビニルアセテートおよびこれらの混合物から成る群より選択される請求項１記載のデバイス。７．前記アルフゾシンが、前記接着剤層の総量に対して約２０〜約４０重量パーセントの量で存在する請求項１記載のデバイス。８．前記アルフゾシンが、前記接着剤層の総量に対して約２５〜３５重量パーセントの量で存在する請求項１記載のデバイス。９．前記アルフゾシンが、前記接着剤層に溶解する請求項１記載のデバイス。１０．前記接着剤層が実質的に固体の未溶解アルフゾシンを含有しない請求項１記載のデバイス。１１．前記Ａモノマーが、前記コポリマー中の全モノマーの総量に対して５０〜９５重量パーセントの総量で存在する請求項１記載のデバイス。１２．前記Ｂモノマーが、前記コポリマー中の全モノマーの総量に対して約５〜約４０重量パーセントの総量で存在する請求項１記載のデバイス。１３．前記脂肪族化合物が前記接着剤層に溶解する請求項１記載のデバイス。１４．前記脂肪族化合物が、ラウリン酸、カプリル酸およびイソプロピルミリステートから成る群より選択される請求項１記載のデバイス。１５．前記脂肪族化合物が、前記接着剤層の総量に対して約２０〜４５重量パーセントの総量で存在する請求項１記載のデバイス。１６．前記脂肪族化合物が、前記接着剤層の総量に対して約３０〜４０重量パーセントの総量で存在する請求項１記載のデバイス。１７．前記コポリマーがさらに、前記コポリマー中の前記コモノマーの総量に対して約３０重量％以下の量の、前記ＡおよびＢモノマーと共重合可能で、分子量が５００〜５００，０００の直鎖マクロモノマーを実質的に含む請求項１記載のデバイス。１８．前記マクロモノマーが、前記コポリマー中の全モノマーの総量に対して１５重量％以下の量で存在する請求項１７記載のデバイス。１９．前記マクロモノマーが、ポリメチルメタクリレートマクロモノマーである請求項１７記載のデバイス。２０．（ｉ）請求項１記載の経皮送達デバイスを施すステップ、（ｉｉ）動物の皮膚に前記デバイスをつけるステップ、および（ｉｉｉ）α₁-アドレナリン受容体拮抗体として効果のあるアルフゾシンの血中レベルを確立または維持するのに充分な間、前記皮膚上にデバイスを残すステップを含むアルフゾシンにより処置可能な状態の動物処置方法。