KR20080006961A - 비스테로이드성 소염진통제의 경피 투여 제제 및 그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소수성 약물을 위한 적층구조의 경피 투여 제제로서, 적층 구조의 최상부로서 신축성을 갖는 지지층(1); 상기 지지층 아래에 적층되며, 소수성 점착제를 포함하여 피부로부터 흡수된 수분의 손실과 약물의 역이행을 방지하는 소수성 점착층(2); 및 상기 소수성 점착층의 아래에 적층되며, 약물을 포함하고 상기 경피 투여 제제를 피부에 점착시키는 약물 함유 점착층(3)으로서, 상기 약물 함유 점착층은 소수성 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 점착층(3)을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하며, 이러한 경피 투여 제제는, 소수성 점착층을 통하여 경피 흡수 제제에 밀폐 효과를 줌으로써 피부 수화에 의한 약물 흡수 증진을 기대할 수 있고, 약물이 역흡수되는 것을 방지하며 피부로부터 배출된 수분에 의해 점착제 내 소수성 약물의 열역학적 활성도를 높게 유지시켜서 약물의 지속적이고 높은 효과를 나타내며, 그 제조 공정이 매우 간편하므로 비용과 시간을 절감할 수 있는 효과를 나타낸다.
비스테로이드성 소염진통제, 소수성 점착층, 흡수 증진제
Description
도 1은 본 발명에 따른 경피 투여 제제의 구조를 나타낸 도이다.
<도면의 중요부분에 대한 부호의 설명>
1: 지지층
2: 소수성 점착층
3: 약물 함유 점착층
4: 박리층
본 발명은 소수성 비스테로이드성 소염제의 경피 흡수 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 소수성 점착층이 피부로부터 흡수된 수분의 휘발과 활성 성분의 역이행을 방지하고 약물 함유 점착층 내에서 약물의 농도를 높게 유지시켜 주어 지속적이고 높은 피부 투과도를 나타낼 뿐만 아니라 그 구성과 방법이 간단하여 생산에 있어서 매우 효율적인 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
경피 흡수 제제를 피부에 적용하면 약물이 방출됨에 따라 제제 내에서 약물의 농도가 감소하여 약물 함유 점착층에서의 열역학적 활성도가 떨어질 수 있고, 제제 내에서 약물이 불안정하면 녹아 있던 약물이 재결정되어 나와 시간이 지남에 따라 활성 성분의 피부 흡수도가 감소할 수 있다. 따라서 약물을 장시간 지속적으로 방출시키기 위해서는 약물 함유 점착층에서의 약물의 열역학적 활성도를 최대로 유지시켜 주는 것이 중요하다. 제제 내에서 약물의 열역학적 활성도를 일정하게 유지시켜주기 위한 방법 중의 하나로 경피 흡수 제제의 피부 부착 후 피부로부터 배출되는 수분을 이용하여 소수성 약물의 제제 내에서의 용해도 변화를 이용하여 약물 흡수를 증가시키고자 시도한 기술이 대한민국 특허 제 10-0188180호에 개시되어 있다. 함수능이 서로 다른 아크릴 점착제 수지로 구성된 다수의 점착층에 약물을 함유시키고, 최하층부에 함수능이 낮은 아크릴 점착제층을 두어 초기 약물이 흡수되어 약물량이 감소되더라도 수분이 상층부로 이동하여 상층부의 약물 용해도를 감소시켜 약물을 최하층부로 공급해 줌으로써 지속적으로 약물이 피부로 전달 될 수 있도록 하였다. 상기 특허에 개시된 또 다른 기술은 함수능이 높은 아크릴 점착제 층이 최하층부에 배열되도록 하여 초기에 약물이 고농도로 흡수되도록 하고 시간이 지남에 따라 약물 흡수가 감소되어 일정하게 흡수되도록 하였다. 상기 첫 번째 기술의 경우 약물에 대한 유사한 용해도를 갖는 아크릴 점착제층 만을 사용하였기 때 문에 약물의 농도차이가 크지 않아 원하는 효과가 크지 않을 뿐만 아니라, 장시간 보관 중에 점착제 층간의 약물 농도 차이가 낮아져 원하는 효과를 얻을 수 없다. 두번째의 경우 함수능이 높은 아크릴 점착제층을 최하층에 배열할 경우 상층부에 함유된 소수성 약물의 이행이 원활하지 못해 높은 약물 흡수를 얻을 수 없다는 문제점이 있다. 대한민국 특허 공개 번호 10-2005-0047194호에서는 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있고 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다. 알카놀아민을 이용하여 점착제에서 약물의 용해도 및 안정성을 높였지만 용해 보조제 및 흡수 증진제가 다량 첨가됨으로써 피부 자극을 일으킬 수 있고 피부에 잔류물이 남을 수 있는 문제점이 있다. 대한민국 특허 공개 번호 2003-0005435호에서는 수증기 차단벽 성질을 가진 중합체 내부에 약물을 함유하는 중합체로 된 내부 상을 포함하여 탄성이 있는 수증기 투과성 배면층을 사용하더라도 폐색 효과를 줄 수 있는 경피 흡수 제제를 제조하였다. 하지만 위와 같은 구성의 매트릭스를 제조시 그 공정이 복잡할 뿐만 아니라 투과도 결과에서도 볼 수 있듯이 내부 상의 약물이 외부 상을 거쳐서 방출되어야 하므로 초기에 흡수되는 양이 낮다는 문제점이 있다.
이와 같이 비스테로이드성 항염증제의 경피 흡수를 높이거나 지속화 하는 선행 기술은 있으나 구성이 복잡하거나 다량의 첨가제를 포함해서 상품화에 어려움이 있다.
본 발명에서는 우수한 진통 및 항염증 효과를 나타낼 수 있도록 점착층에 충분한 양의 약물과 적절한 흡수 증진제를 함유한다. 패취를 피부에 적용하면 시간에 따라 약물이 점착층으로부터 방출되기 때문에 매트릭스 내에서의 약물의 열역학적 활성도가 감소하여 약물의 피부 투과도가 감소할 수 있다. 열역학적 활성도를 최대로 유지하기 위해 약물을 점착제에 대한 포화 농도 이상으로 함유시킬 수 있지만 이는 점착제 내에서 약물의 안정성을 떨어뜨려 쉽게 재결정이 되어 점착층으로부터 방출 및 피부 투과도가 감소하게 된다. 이에 본 발명에서는 약물 함유 점착층 위에 소수성 점착층을 포함함으로써 피부로부터 배출된 수분이 패취를 통과하여 나가지 않고 약물 함유 점착층 내에 잔류하여 소수성인 비스테로이드성 항염증제의 점착층 내에서의 용해도를 낮춰서 약물이 빠져나가더라도 약물 함유 점착층 내에서 약물을 계속 포화 농도가 되도록 해 주기 때문에 열역학적 활성도를 최대로 유지시켜서 약물의 높은 투과도를 지속적으로 유지하고자 한다. 따라서 본 발명의 목적은 구성이 간단하면서 약물의 높은 피부투과도가 지속적으로 유지되는 경피 흡수 시스템을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 경피 투여 제제는, 소수성 약물을 위한 적층구조의 경피 투여 제제로서, 적층 구조의 최상부로서 신축성을 갖는 지지층(1); 상기 지지층 아래에 적층되며, 소수성 점착제를 포함하여 피부로부터 흡수된 수분의 손실과 약물의 역이행을 방지하는 소수성 점착층(2); 및 상기 소수 성 점착층의 아래에 적층되며, 약물을 포함하고 상기 경피 투여 제제를 피부에 점착시키는 약물 함유 점착층(3)으로서, 상기 약물 함유 점착층은 소수성 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 점착층(3)을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제의 제조방법은, 필름 상에 소수성 점착제를 포함하는 조성물을 도포한 후 건조시켜 소수성 점착층을 제조하는 단계; 필름 상에 소수성 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 조성물을 도포한 후 70 내지 100℃에서 5분 내지 15분간 건조시켜 약물 함유 점착층을 제조하는 단계; 및 상기 필름을 박리시킨 후 상기 소수성 점착층과 약물 함유 점착층을 합지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명에 따른 경피 투여 제제 및 그 제조방법에 관하여 더욱 상세히 살펴본다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 경피 투여 제제에 있어서, 상기 소수성 점착층(2)은 피부로부터 흡수된 수분과 약물의 역이행을 방지하며, 상기 약물 함유 점착층(3)은 활성 성분으로서 소수성 약물, 특히 비스테로이드성 소염진통 성분과 이 활성 성분의 피부 투과를 증진시키는 흡수 증진제를 포함한다. 박리층(4)은 약물 함유 점착층 아래에 적층되며 경피 투여 제제 사용 전까지 약물 함유 점착층을 보호하고 사용시 박리된다. 비스테로이드성 소염진통제를 함유한 경피 흡수 제제는 류마티스 관절염, 골관절염 등의 관절 부위에 주로 사용되기 때문에 신축성 있는 지지체를 필요로 한다. 신축성 있는 지지체로는 폴리에스테르계, 폴리비닐계, 우레탄, 면 등의 원료로 된 직포(woven) 및 부직포(non-woven) 등이 사용되고 있다. 지지체는 밀폐(Occlusion) 효과를 지닌 것과 그렇지 않은 것으로 나뉠 수 있는데 관절과 같이 움직이는 부분에 사용 가능한 지지체는 필수적으로 신축성을 지녀야 하므로 밀폐 효과를 갖지 못하는 경우가 대부분이다. 본 발명에 의한 경피 투여 제제는 한 방향 또는 양 방향의 신축성을 갖는 직포 또는 부직포로 이루어진 지지층을 포함하며, 상기 직포는 폴리에스테르계 수지, 우레탄계 수지 또는 면으로 구성되며, 상기 부직포는 폴리에스테르계 수지 또는 우레탄계 수지로 구성된 것을 특징으로 한다. 이러한 밀폐 효과가 없는 지지체의 경우 약물의 역흡수 방지 및 피부의 수화 효과는 기대하기 어려운 단점이 있다. 본 발명에 따른 경피 투여 제제에는 상기 지지층(1)의 아래에 소수성 점착층(2)이 존재하는데, 상기 소수성 점착층(2)이 밀폐 효과를 부여하므로 위와 같은 문제점은 해결할 수 있다.
따라서 본 발명에서 얻고자 하는 소수성 점착층의 보다 더 중요한 역할은 피부로부터 흡수된 수분의 외부 발산을 막아 주어 점착층에서의 약물의 열역학적 활성도가 최대로 유지되도록 하는 것이다. 본 발명의 경피 흡수 제제는 피부에 적용하기 전에는 고농도로 약물이 함유되어 있고 적용 후 피부로부터 흡수되는 수분이 소수성 점착층(2)에 의해 빠져나가지 못하므로 소수성인 약물의 용해도가 서서히 낮아져서 시간이 지남에 따라 약물이 점착층으로부터 방출되어 나가더라도 약물 함유 점착층(3) 내에서의 약물이 지속적으로 포화 농도를 유지함으로써 약물의 피부 흡 수율이 최대로 유지될 수 있도록 한다.
상기 소수성 점착층(2)은 폴리이소부틸렌(PIB)계 점착제, 스틸렌-이소프렌-스틸렌계(SIS), 또는 스틸렌-부타디엔-스틸렌(SBS)계 점착제를 포함하고 바람직하게는 약물에 대한 용해도가 매우 낮은 (3% 미만) 점착제를 사용하였다. 이들 점착제들은 지지층(1)의 움직임을 방해하지 않고 관절부위의 움직임에 부합할 수 있는 장점이 있으므로, 소수성 점착층(2)을 구성하는 점착제로서 바람직하다. 소수성 점착층으로 사용될 수 있는 점착제로는 Exxon-Mobile사의 Vistanex MML100 (Mv 1,200,000), MML 120 (Mv 1,600,000), BASF사의 Oppanol B10SFN (Mv 40,000), B12SNF (Mv 55,000), B13SFN (Mv 65,000), B15SFN (Mv 85,000) 등과 같은 폴리이소부틸렌, 크라톤(Kraton) D1107, D1112, D1113(Shell Chemicals) 등과 같은 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체, 크라톤 D1101, D1102 (Shell Chemicals) 등과 같은 스틸렌-부타디엔-스틸렌 공중합체 중의 하나를 기본 구조로 하며, 점착력을 보완하기 위하여 고분자 수지, 유동 파라핀 등과 같은 액상 성분을 부가적으로 함유할 수 있다. 소수성 점착층(2)의 코팅 두께는 20 ~ 100 ㎛인 것이 바람직하다. 소수성 점착층의 두께가 20 ㎛ 미만일 경우 수분 방출을 억제하는 효과가 낮으며, 100 ㎛ 이상일 경우 피부에 사용감이 낮다는 단점이 있다. 더 바람직하게는 40 ~ 100 ㎛이다.
약물 함유 점착층(3)의 기재로 사용되는 아크릴계 점착제로는 아크릴레이트, 히드록시프로필아크릴레이트, 아크릴아마이드, 아크릴아미드 비닐 아세테이트, 비닐 에테르 등의 비닐유도체, 메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트 또는 메타크릴아마이드를 단량체로 하여 제조되는 아크릴레이트 중합체 중에서 선택되는 1 종 이상의 화합물을 사용할 수 있다. 약물 함유 점착층(3) 내에서의 아크릴 점착제의 함량은 전체 약물 함유 점착층 조성의 40 내지 90중량%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50 내지 80중량%이다. 아크릴 점착제의 함량이 40중량% 미만이면 피부에의 접착력이 충분치 않고 80중량%를 초과하면 상대적으로 약물의 양이 감소하여 약물의 흡수가 낮아진다.
흡수 증진제로는 탄소수가 10~18의 고급 지방산 및 유도체로서 대표적인 예로는 라우릴알코올, 올레일알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트와, 글리세린 모노라우레이트, 카프릴릭 모노라우레이트, 이소프로필미리스테이트 등이며, 그 외 트란스큐톨 등이 사용될 수 있으며, 상기한 흡수 증진제들은 단독 혹은 혼합하여 사용될 수 있다. 이들 흡수 증진제는 약물 함유 점착층 총 중량의 1 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 20중량%를 함유할 수 있다. 만일 상기 흡수 증진제가 1중량% 보다 적게 사용되면 흡수증진 효과가 낮으며, 30중량% 이상의 경우 점착력이 저하되며 매트릭스 형태 유지가 어려워진다.
상기 약물 함유 점착층(3)의 소수성 약물은 전체 약물 함유 점착층 중 1 내지 30중량%의 양으로 함유된 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 3 내지 20중량%이다. 약물의 양이 1중량% 미만인 경우에는 약물의 효능이 미미하며, 30중량%를 초과하는 경우에는 약물 함유 점착층(3)의 응집력을 급격하게 감소시켜 사용한 후 떼어낼 때 피부에 남는 현상이 발생한다.
상기 박리층(4)은 약물 점착층(3)의 아래에 적층되어 경피 투여 제제를 사용하 기 전까지 약물 점착층(3)을 보호하는 층으로서, 피부 적용시에는 박리되며, 폴리에스테르 필름이나 종이에 실리콘 혹은 플루오르화 고분자 물질로 코팅된 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제의 제조방법은, 필름 상에 소수성 점착제를 포함하는 조성물을 도포한 후 건조시켜 소수성 점착층(2)을 제조하는 단계; 필름 상에 소수성 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 조성물을 도포한 후 70 내지 100℃에서 5분 내지 15분간 건조시켜 약물 함유 점착층(3)을 제조하는 단계; 및 상기 필름을 박리시킨 후 상기 소수성 점착층과 약물 함유 점착층을 합지하는 단계를 포함하는 것이 바람직하며, 특히 약물 함유 점착층은 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 조성물을 도포한 후 약 90℃에서 약 10분간 건조시킴으로써 제조되는 것이 바람직하다.
상기 건조 온도가 70℃ 미만이면 건조 효과가 충분치 않아서 잔류하는 용매가 피부 자극을 유발 할 수 있고, 100℃를 초과하면 잔류 용매가 빠르게 휘발됨에 따라 점착층에 기포 자국 및 구멍을 남겨서 점착층이 고르지 않게 되어 외관상 좋지 않을 뿐 아니라 약물의 피부 흡수에 영향을 줄 수 있는 문제가 발생할 수 있기 때문이다. 이러한 영향은 기질층의 두께가 두꺼울수록 더 쉽게 발생한다.
이하에서, 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세히 기재하지만, 본 실시예가 특허의 청구범위에 따른 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
소수성 점착층(2)으로서 저분자량의 폴리이소부틸렌인 Oppanol B12SNF (Mv 55,000) 5 g, 고분자량의 폴리이소부틸렌인 비스타넥스 MML100 2 g, 수첨 석유 수지 Regalite R 1100 (Eastman사) 3 g, 헥산 30 ml을 비이커에 넣고 교반하여 균일한 용액으로 제조한 후 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하여 60℃에서 10분간 건조함으로써 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층위에 신축성 지지체(1)를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 2]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 6 g, 듀로텍 87-2051 1 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 3]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2852 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 4]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유 된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 4 g, 듀로텍 87-2051 3 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 5]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 글리세린모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 6]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 이소프로필미리스테이트0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 7]
소수성 점착층으로서 저분자량의 폴리이소부틸렌인 Oppanol B12SNF (Mv 55,000) 5 g, 고분자량의 폴리이소부틸렌인 비스타넥스 MML100 2 g, 수첨 석유 수지 Regalite R 1100 (Eastman사) 3 g, 헥산 30 ml을 비이커에 넣고 교반하여 균일한 용액으로 제조한 후 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 건조 후 두께가 30 ㎛가 되도록 코팅하여 60℃에서 10분간 건조함으로써 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다..
[실시예 8]
소수성 점착층은 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체인 Kraton D1107 (Shell Chemicals사) 5 g, 수첨 석유 수지 Regalite R 1100 (Eastman사) 3 g, 유동파라핀 3 g, 헥산 30 ml을 비이커에 넣고 교반하여 균일한 용액으로 제조한 후 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하여 60℃에서 10분간 건조하여 제조하였고, 그 위에 신축성 지지체(폴리에스테르 신축성 직포)를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 9]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 약물이 함 유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 6 g, 듀로텍 87-2051 1 g, 디클로페낙 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 10]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 6 g, 듀로텍 87-2051 1 g, 플루비프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층(3) 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 11]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 약물이 함 유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 6 g, 듀로텍 87-2051 1 g, 펠비낙 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[실시예 12]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 약물이 함유된 약물 함유 점착층은 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7g, 케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 90℃에서 10분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[비교예 1]
아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7 g,케토프로펜 2.5 g, 프로필렌글리콜 모노라 우레이트 0.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[비교예 2]
아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7.5 g,케토프로펜 2.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[비교예 3]
소수성 점착층은 실시예 1에서 제조한 방법과 동일하게 제조하였다. 그 제조된 소수성 점착층 위에 신축성 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하였다. 아크릴 점착제로 듀로텍 87-2074 7.5 g,케토프로펜 2.5 g을 비이커에 넣고 1시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하고, 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 건조 후의 두께가 50 ㎛가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80℃에 서 20분간 건조함으로써 제조하였다. 미리 제조한 소수성 점착층에서 필름을 떼어 내고 건조한 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
[비교예 4]
미국 특허 5,702,720의 comparative example 1에 제시된 flubiprofen patch 조성물로서 이소프로필 미리스테이트 239g, 플루비프로펜 56g, 그리고 점착제(건조된 90/10 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴산 코폴리머 503 g)를 에틸아세테이트 2260g 에 녹인다. 위의 용액을 박리층(3M ScotchpakTM 1022)에 코팅한다. 코팅된 점착층을 순서대로 65℃, 75℃, 90℃의 온도에서 총 10분 동안 건조한다. 폴리프로필렌으로 된 지지층을 건조된 약물 함유 점착층 위에 합지하여 최종 제품을 얻었다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 경피 투여 제제의 효과를 입증하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
[실험예 1] 경피 투여형 제제 평가 : 피부 흡수 실험
상기 비교예 및 실시예들에서 제조한 패취의 약물 흡수를 평가하기 위하여 무모 생쥐(hairless mouse, female, 6주령)의 복부분에서 절제한 피부를 1.5 × 1.5 ㎠ 크기로 절단한 다음 프란쯔타입의 글래스 확산기구(Franz-type diffusion cell)에 올려 놓고 상기 비교예 및 실시예들에서 제조한 각 패취를 상기 피부 위에 올려 놓 고 움직이지 않도록 클램프를 이용하여 고정한다. 밑 부분의 공간에는 인산염 완충용액(pH 7.4)을 넣고 확산 기구의 온도는 37℃를 유지시켰다. 리셉터의 완충 용액은 300 rpm의 일정한 속도로 교반하여 주고, 일정한 시간이 경과한 후 리셉터의 액을 전량 취하고, 다시 리셉터에 완충용액을 채우는 방법으로 샘플링하였다. 채취한 용액은 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 케토프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 펠비낙의 각 분석 조건은 아래와 같다.
[케토프로펜]
칼럼: YMC-Pack ODS-AM (1506.0㎜, I.D. 5㎛) (제조원 : YMC Co.,Ltd)
이동상 : 70:30(V/V) = 메탄올 : 0.1% 초산 수용액
유속 : 1㎖/min
검출기 : 자외선 254㎚파장
[디클로페낙]
칼럼 : YMC-Pack ODS-AM (1506.0㎜, I.D. 5㎛)
이동상 : 53 : 47(V/V) = 아세토니트릴 : 0.02M 아세트산 나트륨 완충액 (pH 5.8)
유속 : 1㎖/min
검출기 : 자외선 280㎚파장
[플루비프로펜]
칼럼: YMC-Pack ODS-AM (1506.0㎜, I.D. 5㎛)
이동상 : 40 : 40 : 20 (V/V/V) = 아세토니트릴 : 메탄올 : 0.5% 초산 수용액
유속 : 1㎖/min
검출기 : 자외선 254㎚파장
[펠비낙]
칼럼: YMC-Pack ODS-AM (1506.0㎜, I.D. 5㎛)
이동상 : 38 : 62 (V/V/V) = 아세토니트릴 : 20mM 인산염 완충액 (pH 7.4)
유속 : 1㎖/min
검출기 : 자외선 254㎚파장
상기와 같은 조건에 따라 분석한 결과는 하기 표 1과 같다.
| 피부 흡수도(㎍/cm2/hr) | |
| 실시예 1 | 25.46 |
| 실시예 2 | 31.29 |
| 실시예 3 | 21.38 |
| 실시예 4 | 23.00 |
| 실시예 5 | 22.13 |
| 실시예 6 | 26.54 |
| 실시예 7 | 18.46 |
| 실시예 8 | 24.04 |
| 실시예 9 | 34.04 |
| 실시예 10 | 31.17 |
| 실시예 11 | 29.58 |
| 실시예 12 | 27.46 |
| 비교예 1 | 9.67 |
| 비교예 2 | 8.79 |
| 비교예 3 | 11.88 |
| 비교예 4 | 7.95 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 약물 함유 점착층(3)에 흡수 증진제를 포함하지도 않고 소수성 점착층(2)도 존재하지 않는 경우(비교예 2)에는 가장 낮은 약물 흡수도를 나타내었다. 또한, 흡수 증진제는 포함하지만 소수성 점착층(2)은 포함하지 않은 경우(비교예 1)와 소수성 점착층(2)은 포함하지만 약물 함유 점착층(3)에 흡수 증진제를 포함하지 않은 경우(비교예 3)에도 역시 약물 피부 흡수도가 매우 낮았다. 또한, 이미 공지된 미국 특허에 개시된 바와 같이 하여 제조된 경피 투여 제제의 경우(비교예 4)에도 피부 흡수도가 매우 낮았다.
그러나, 약물 함유 점착층(3)에 흡수 증진제가 포함되어 있고, 약물 함유 점착층(3) 상에 소수성 점착층(2)을 포함하는 실시예 1 내지 12에 따른 경피 투여 제제들은 모두 우수한 피부 흡수도를 나타내었다.
본 발명에 따른 경피 투여 제제는, 소수성 점착층을 통하여 경피 흡수 제제에 밀폐 효과를 줌으로써 피부 수화에 의한 약물 흡수 증진을 기대할 수 있고, 약물이 역흡수되는 것을 방지하며 피부로부터 배출된 수분에 의해 점착제 내 소수성 약물의 열역학적 활성도를 높게 유지시켜서 약물의 지속적이고 높은 효과를 나타내며, 그 제조 공정이 매우 간편하므로 비용과 시간을 절감할 수 있는 효과를 나타낸다.
Claims (14)
- 소수성 약물을 위한 적층구조의 경피 투여 제제로서,적층 구조의 최상부로서 신축성을 갖는 지지층(1);상기 지지층 아래에 적층되며, 소수성 점착제를 포함하여 피부로부터 흡수된 수분의 손실과 약물의 역이행을 방지하는 소수성 점착층(2); 및상기 소수성 점착층의 아래에 적층되며, 약물을 포함하고 상기 경피 투여 제제를 피부에 점착시키는 약물 함유 점착층(3)으로서, 상기 약물 함유 점착층은 소수성 약물 및 흡수 증진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 점착층(3)을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 경피 투여 제제는, 상기 약물 함유 점착층의 아래에 적층되며, 경피 투여 제제의 사용 전까지 상기 약물 함유 점착층을 보호하며 사용시에 박리되는 박리층(4)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서,상기 소수성 점착층의 소수성 점착제는 폴리이소부틸렌 점착제, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 점착제 및 스틸렌-부타디엔-스틸렌 점착제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제3항에 있어서,상기 소수성 점착층은 20 내지 100㎛의 두께인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서,상기 소수성 약물은,비스테로이드성 소염진통제인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제5항에 있어서,상기 소수성 약물은,케토프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜 및 펠비낙으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층의 소수성 약물은 전체 약물 함유 점착층 중 1 내지 30중량%의 양으로 함유된 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층은 아크릴레이트, 히드록시프로필아 크릴레이트, 아크릴아마이드, 아크릴아미드 비닐 아세테이트, 비닐 에테르와 같은 비닐유도체, 메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트 및 메타크릴아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 단량체로 하여 제조되는 아크릴레이트 중합체인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제 8항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체는 상기 약물 함유 점착층의 40중량% 내지 90중량%까지 함유되는 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 흡수 증진제는 탄소수가 10~18의 고급 지방산 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 흡수 증진제는, 라우릴알코올, 올레일알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세린 모노라우레이트, 카프릴릭 모노라우레이트, 이소프로필미리스테이트 같은 지방산 유도체 또는 트란스큐톨인 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 흡수 증진제는 전체 약물 함유 점착층 중 3 내지 20중량%의 양으로 함유된 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제1항에 있어서,상기 지지층은 한 방향 또는 양 방향의 신축성을 갖는 직포 또는 부직포로 구성되며, 상기 직포는 폴리에스테르계 수지, 우레탄계 수지 또는 면으로 구성되며, 상기 부직포는 폴리에스테르계 수지 또는 우레탄계 수지로 구성된 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
- 제2항에 있어서,상기 박리층은 실리콘 또는 플루오르화 고분자 물질로 도포된 폴리에스테르 필름 또는 종이로 이루어진 것을 특징으로 하는 소수성 약물을 위한 경피 투여 제제.
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|---|---|---|---|
| KR1020060066357A KR20080006961A (ko) | 2006-07-14 | 2006-07-14 | 비스테로이드성 소염진통제의 경피 투여 제제 및 그제조방법 |
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-
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