JP2002080349A

JP2002080349A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP2002080349A
Application number: JP2000268899A
Authority: JP
Inventors: Mitsuhiko Hori; 光彦堀; Kensuke Matsuoka; 賢介松岡; Kenjiro Ajinomi; 憲二郎味呑; Yoshihisa Nakano; 善久仲野
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2000-09-05
Publication date: 2002-03-19
Anticipated expiration: 2020-09-05
Also published as: CA2356743A1; EP1188436A3; US20020106401A1; DE60116202D1; CN100418579C; US7029693B2; DE60116202T2; CA2356743C; EP1188436A2; EP1188436B1; CN1349794A; JP4358978B2

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物を持続的に体内に経皮吸収させて、所望
の薬理効果を充分に発揮でき、しかも薬物による皮膚刺
激が抑制された経皮吸収製剤を提供する。【解決手段】支持体の少なくとも片面に、放出制御層
を含む粘着剤層を形成してなる経皮吸収製剤であって、
当該粘着剤層が、粘着剤と、０．５〜６０重量％の薬物
（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有
することを特徴とする経皮吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物（但し、１，
２−エタンジオール誘導体を除く）を特定量含有し、持
続的に生体内に薬物を経皮吸収させると共に、薬物によ
る皮膚刺激が抑制された経皮吸収製剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】近年、薬物を体内に投与する方法として、
投薬の簡便性や投薬制御の簡便性等の点で、粘着剤によ
って皮膚に貼着する貼付剤タイプの製剤、所謂、経皮吸
収製剤が多くの薬物において検討されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本来、
皮膚は生体を外部環境から守るための防御組織として機
能し、外界からの異物の侵入に対しては強固なバリア性
を有しているので、経皮投与する薬物の薬理効果を充分
に発現させるためには、このバリア機能に勝る皮膚透過
性を発揮する経皮吸収製剤を開発する必要がある。

【０００５】このような皮膚透過性を向上させる方法と
しては、一般に経皮吸収促進剤を粘着剤中に配合する方
法；皮膚に通電してイオン化させた薬物を経皮吸収させ
るイオントフォレシス；超音波を用いたフォノフォレシ
スのような物理的に薬物を経皮吸収させる方法；等が検
討されている。

【０００６】しかしながら、用いる薬物の中には、経皮
吸収する際に皮膚刺激を併発する化合物も多く報告され
ている。上述のように、経皮吸収製剤は薬物を経皮的に
体内に吸収させることを目的としているので、このよう
な薬物による皮膚刺激を併発し得る薬物を経皮吸収させ
るには、薬物による皮膚刺激を起こさないレベルで、薬
物を充分に体内に経皮吸収させるという、相反する作用
を兼備させることが望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
薬物を持続的に体内に経皮吸収させて、所望の薬理効果
を充分に発揮でき、しかも薬物による皮膚刺激が抑制さ
れた経皮吸収製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、
放出制御層を含む粘着剤層を支持体の少なくとも片面に
形成することによって、粘着剤層中の薬物の放出量や放
出速度を制御し、薬理効果の発現に充分な量の薬物を持
続的に経皮吸収させることができると共に、薬物による
皮膚刺激が抑制された経皮吸収製剤が得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は以下の通りである。 (1) 支持体の少なくとも片面に、放出制御層を含む粘
着剤層を形成してなる経皮吸収製剤であって、当該粘着
剤層が、粘着剤と、０．５〜６０重量％の薬物（但し、
１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有すること
を特徴とする経皮吸収製剤。 (2) 粘着剤が、（メタ）アクリル酸Ｃ_2〜18アルキルエ
ステルを重合成分として４０重量％以上含む重合体を主
成分とするアクリル酸エステル系粘着剤；ポリイソブチ
レン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエン−スチレ
ン共重合体から選ばれる少なくとも一種を主成分とする
ゴム系粘着剤；および、ジメチルシロキサン単位を含む
ポリオルガノシロキサンを主成分とするシリコーン系粘
着剤からなる群より選ばれる少なくとも一種である、上
記(1)記載の経皮吸収製剤。 (3) 粘着剤層が、さらに、グリコール類、油脂類、脂
肪酸類、アルコール類および脂肪酸エステル類からなる
群から選ばれる少なくとも一種の有機液状成分を含有す
る、上記(1)記載の経皮吸収製剤。 (4) 粘着剤がポリイソブチレンを主成分とするゴム系
粘着剤であり、粘着剤層がさらに高級脂肪酸の低級アル
キルエステルを含有する、上記(1)記載の経皮吸収製
剤。 (5) 放出制御層がプラスチック多孔質膜である、上記
(1)記載の経皮吸収製剤。 (6) プラスチック多孔質膜が高分子量ポリエチレン多
孔質膜である、上記(5)記載の経皮吸収製剤。 (7) プラスチック多孔質膜の気孔率が２０〜６０％で
ある、上記(5)または(6)記載の経皮吸収製剤。 (8) 放出制御層を含む粘着剤層が、支持体側から順
に、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層構造を
有する、上記(1)記載の経皮吸収製剤。 (9) 粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量が、２００μｇ／ｃ
ｍ²以下である、上記(8)記載の経皮吸収製剤。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の経皮吸収製剤は、支持体
の少なくとも片面に、放出制御層を含む粘着剤層を形成
してなるものであり、当該粘着剤層は、粘着剤と薬物
（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有
する。

【００１０】本発明で使用できる薬物としては、１，２
−エタンジオール誘導体を除く薬物であり、治療目的に
応じて任意に選択される。具体的には、コルチコステロ
イド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血
圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌
剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、性ホルモン剤、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗
腫瘍剤、生体医薬等が挙げられる。これらの薬物は単独
で使用しても２種以上併用してもよい。

【００１１】薬物として除かれる上記の１，２−エタン
ジオール誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示される。

【００１２】

【化１】

【００１３】［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい複
素環基を示し；Ｒ²は、水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基または保護されていてもよいヒドロキシ
ル基を示し；Ｒ³は、水素原子または低級アルキル基を
示し；ｎ個のＲ⁴およびＲ⁵は、同一または異なっていて
もよく、水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ
⁶は、置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複
素環基、またはアンモニオ基を示し；かつ、ｎは０〜６
の整数を示す。］

【００１４】上記一般式（Ｉ）において、特にことわら
ない限り、各用語は次の意味を有する。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルな
どのＣ_1〜6アルキル基を意味する。低級アルケニル基と
は、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ルおよびヘキセニルなどのＣ_2〜6アルケニル基を意味す
る。低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ_2〜6アルケニル−
Ｏ−基を意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルなどのＣ_3〜6シクロアルキル基を意味す
る。低級アルコキシ基とは、Ｃ_1〜6アルキル−Ｏ−基を
意味する。低級アルキルチオ基とは、Ｃ_1〜6アルキル−
Ｓ−基を意味する。

【００１５】アリール基とは、フェニル、ナフチル、イ
ンダニルおよびインデニルを意味する。アリールオキシ
基とは、アリール−Ｏ−基を意味する。アル低級アルキ
ル基とは、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリ
チルおよびフェネチルなどのアルＣ_1〜4アルキル基を意
味する。アル低級アルケニル基とは、例えば、スチリ
ル、シンナミルなどのアルＣ_2〜6アルケニル基を意味す
る。アル低級アルコキシ基とは、アルＣ_1〜4アルキル−
Ｏ−基を意味する。アル低級アルキルチオ基とは、アル
Ｃ_1〜4アルキル−Ｓ−基を意味する。低級アルキレンジ
オキシ基とは、例えば、メチレンジオキシおよびエチレ
ンジオキシなどのＣ_1〜4アルキレンジオキシ基を意味す
る。

【００１６】低級アシル基とは、例えば、ホルミル、ア
セチルおよびブチリルなどのＣ_1〜6アルキル−ＣＯ−基
を意味する。アロイル基とは、アリール−ＣＯ−基を意
味する。低級アルキルスルホニル基とは、Ｃ_1〜6アルキ
ル−ＳＯ₂−基を意味する。アル低級アルキルスルホニ
ル基とは、アルＣ_1〜6アルキル−ＳＯ₂−基を意味す
る。アリールスルホニル基とは、アリール−ＳＯ₂−基
を意味する。低級アルキルスルホニルオキシ基とは、Ｃ
_1〜6アルキル−ＳＯ₂−Ｏ−基を意味する。アリールス
ルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ₂−Ｏ−基を意
味する。アリールスルホニルアミノ基とは、アリール−
ＳＯ₂ＮＨ−基を意味する。低級アルキルスルホニルア
ミノ基とは、Ｃ_1〜6アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−基を意味す
る。ジ低級アルキルアミノ基とは、ジＣ_1〜6アルキルア
ミノ基を意味する。アンモニオ基とは、例えば、トリメ
チルアンモニオおよびトリエチルアンモニオなどのトリ
Ｃ_1〜6アルキルアンモニオ基を意味する。

【００１７】含窒素複素環基とは、例えば、ピロリル、
ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピ
リミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリ
ル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、プリニルおよびインダゾリルなどの、環を形成する
異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ
以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員
もしくは６員環の、縮合環または架橋環の複素環基を意
味する。

【００１８】複素環基とは、上記した含窒素複素環基、
並びに、例えば、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、イソベンゾフラニル、ピラニル、クロメ
ニル、クロマニル、ベンゾピラニル、キサンチニル、チ
オピラニル、チアントレニル、フェノキサンチニルなど
の、環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子お
よび／または硫黄原子を含む５員もしくは６員環の、縮
合環または架橋環の複素環基を意味する。複素環カルボ
ニル基とは、複素環−ＣＯ−基を意味する。

【００１９】一般式（Ｉ）のＲ¹における「置換されて
いてもよい複素環基」の置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子；置換されていてもよい、アミノ基、低級アル
キル基、アリール基、アル低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アル低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケ
ニル基、低級アルケニルオキシ基、アル低級アルキルチ
オ基、アル低級アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールス
ルホニルアミノ基および複素環基；保護されたアミノ
基；保護されていてもよいヒドロキシル基；ニトロ基；
オキソ基；および低級アルキレンジオキシ基などが挙げ
られ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよ
い。

【００２０】一般式（Ｉ）の、Ｒ¹の「置換されていて
もよい複素環基」の置換基としての「置換されていても
よい、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アル低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、アル
低級アルキルチオ基、アル低級アルキルスルホニル基、
アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、アリールスルホニルアミノ基および複素環基」の置
換基、並びに、Ｒ⁶における「置換されていてもよい含
窒素複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されたカルボキ
シル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリー
ル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアロイル
基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アル
コキシ基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低
級アルケニル基、複素環基、複素環カルボニル基、オキ
ソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホ
ニル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換され
ていてもよい。

【００２１】また、一般式（Ｉ）の、Ｒ¹における「置
換されていてもよい複素環基」の置換基としての「置換
されていてもよいアミノ基」の置換基、およびＲ⁶にお
ける「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として
は、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基および／または保護されたカ
ルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、低級アシル基、アル低
級アルキル基、複素環基、オキソ基で置換されていても
よい複素環カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキ
ルスルホニル基、並びにアリールスルホニル基が挙げら
れ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。

【００２２】また、一般式（Ｉ）の、Ｒ²における保護
されていてもよいヒドロキシル基、Ｒ¹における「置換
されていてもよい複素環基」の置換基としての「保護さ
れたアミノ基」および「保護されていてもよいヒドロキ
シル基」、並びにＲ⁶における「置換されていてもよい
アミノ基もしくは含窒素複素環基」の置換基としての
「保護されていてもよいヒドロキシル基」、「保護され
たカルボキシル基」、「保護されていてもよいアミノ
基」、「保護されていてもよいヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基」の「保護されていても
よいヒドロキシル基」、および「保護されたカルボキシ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル基」の「保護
されたカルボキシル基」の保護基としては、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、［セオ
ドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W. Green)（１９
９１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons.Inc.) ］に記載さ
れた通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミ
ノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保護
基としては、例えば、低級アルキル基、低級アシル基お
よび２−テトラヒドロピラニル基、並びに置換されてい
てもよいベンジルのようなアル低級アルキル基などが挙
げられる。

【００２３】本発明で使用する薬物が塩を形成し得る薬
物である場合、フリー体であっても医薬上許容される塩
であってもよい。医薬上許容される塩としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、シ
ュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸等のカルボン酸や、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等の有機
酸等の酸との塩や、ナトリウム塩やアンモニウム塩等の
塩基塩が挙げられる。

【００２４】また、本発明においては、医薬上許容され
る塩と共に、当該塩のフリー化剤を配合し、粘着剤層中
で当該塩をフリー化してもよい。フリー化剤としては、
水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、トリエチルアミ
ン、テトラエチルアンモニウム、アンモニア、カプリル
酸ナトリウム等の塩基や、塩酸、コハク酸、酢酸等の酸
が挙げられる。経皮吸収性の点からは、粘着剤層中に含
有させる薬物の経皮吸収性は、薬物のフリー体＞粘着剤
層中でフリー化された薬物＞薬物の医薬上許容され得る
塩、の順となる。

【００２５】本発明で使用する薬物は、粘着剤層中、
０．５〜６０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲
で含有される。当該含有量が０．５重量％未満の場合に
は、薬理効果を発揮するために充分な薬物量を吸収させ
ることが難しい。逆に、６０重量％を超える場合には、
粘着剤層の皮膚接着性が低下して皮膚面に確実に接着さ
せることが困難となると共に、薬理効果の点で増量効果
があまり期待できないので、経済的に不利となる。

【００２６】本発明において、粘着剤層に含有される粘
着剤は、皮膚面に粘着貼付し、かつ粘着剤層中に含有さ
れる薬物を皮膚面から経皮投与できるものであり、常温
で粘着性を有する粘着膏体である。

【００２７】このような粘着剤としては、皮膚面に接し
た際に皮膚刺激等を生じないような、従来から使用され
ている、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴ
ム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴ
ム、スチレン／ブタジエンゴム、スチレン／イソプレン
／スチレンゴム、スチレン／ブタジエン／スチレンゴム
等の合成ゴム成分を主成分として含有）、シリコーン系
粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘
着剤等の医療用の粘着剤が好ましい。

【００２８】上記粘着剤のうち、品質の安定性や粘着特
性の調整のしやすさの点から、（メタ）アクリル酸Ｃ
_2〜18アルキルエステルを重合成分として４０重量％以
上含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着
剤；ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン
−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも一
種を主成分とするゴム系粘着剤；および、ジメチルシロ
キサン単位を含むポリオルガノシロキサンを主成分とす
るシリコーン系粘着剤の群から選ばれる少なくとも一種
の粘着剤が好ましい。これらの中でも、薬物の含量安定
性等の点から、ポリイソブチレンを主成分とするゴム系
粘着剤が特に好ましい。

【００２９】上記アクリル酸エステル系粘着剤として
は、上記組成からなるものであれば限定されないが、粘
着特性の変更の容易さ等の点から、一種もしくは二種以
上の（メタ）アクリル酸Ｃ_2〜18アルキルエステル５０
〜９８重量％と、一種もしくは二種以上の共重合可能な
単量体２〜５０重量％を共重合して得られる共重合体が
好ましい。

【００３０】上記の（メタ）アクリル酸Ｃ_2〜18アルキ
ルエステルとしては、アルキル基の炭素数が２〜１８、
好ましくは４〜１２の一級〜三級アルコールと、アクリ
ル酸もしくはメタクリル酸とから得られるエステルが挙
げられる。

【００３１】上記の共重合可能な単量体としては、共重
合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも
一個有すると共に、カルボキシル基（例えば、（メタ）
アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸
等）；ヒドロキシル基（例えば、（メタ）アクリル酸ヒ
ドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シプロピルエステル等）；スルホ基（例えば、スチレン
スルホン酸、アリルスルホン酸、（メタ）アクリル酸ス
ルホプロピルエステル、（メタ）アクリロイルオキシナ
フタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンス
ルホン酸等）；アミノ基（例えば、（メタ）アクリル酸
アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルア
ミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノエチルエステル等）；アミド基（例えば、
（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルア
ミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メ
タ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）
アクリルアミド等）；アルコキシル基（例えば、（メ
タ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アク
リル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メ
トキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）ア
クリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、
（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル
等）等の官能基を側鎖に有する単量体が挙げられる。

【００３２】これら以外の共重合可能な単量体として
は、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、
プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メ
チルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリ
ドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピ
ラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニル
カプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリ
ン等が挙げられる。

【００３３】上記の共重合可能な単量体は、一種もしく
は二種以上を使用することができるが、粘着特性として
の接着性や凝集性、粘着剤層中に含有される薬物の放出
性等の点から、カルボキシル基含有単量体やヒドロキシ
ル基含有単量体の少なくとも一種を１〜５０重量％、特
に３〜２０重量％の範囲で共重合し、必要に応じて、上
記に例示の他の共重合可能な単量体、例えば、酢酸ビニ
ルやＮ−ビニル−２−ピロリドンのようなビニル系単量
体を４０重量％以下、特に３０重量％以下の範囲で共重
合することが好ましい。

【００３４】具体的なアクリル系粘着剤としては、２−
エチルヘキシルアクリレートとアクリル酸とからなる共
重合体、２−エチルヘキシルアクリレートと２−ヒドロ
キシエチルアクリレートとからなる共重合体、２−エチ
ルヘキシルアクリレートと２−メトキシエチルアクリレ
ートと酢酸ビニルとからなる共重合体、２−エチルヘキ
シルアクリレートとビニルピロリドンとからなる共重合
体、２−エチルヘキシルアクリレートとビニルピロリド
ンとアクリル酸とからなる共重合体等が挙げられる。

【００３５】本発明においては、粘着剤層は、さらに、
グリコール類、油脂類、脂肪酸類、アルコール類および
脂肪酸エステル類からなる群から選ばれる少なくとも一
種の有機液状成分を含有することが好ましい。粘着剤層
が当該有機液状成分を含有することにより、皮膚接着性
や薬物の皮膚透過性の向上、剥離時の皮膚刺激の低減等
の効果をさらに向上させることができる。つまり、薬物
の皮膚透過性を向上させることができると共に、有機液
状成分が粘着剤と相溶して粘着剤層を可塑化するので、
皮膚面に貼付した際に皮膚に対してソフト感を与えるこ
とができ、さらに架橋処理を施すことにより適度な凝集
力を付与し、使用後の剥離時の皮膚刺激を低減すること
ができる。

【００３６】上記グリコール類としては、エチレングリ
コール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ポリプロピレングリコール等が挙げられる。ポリエチレ
ングリコールやポリプロピレングリコール等の高分子量
のものは、２００〜１０００の重量平均分子量のものが
好ましい。

【００３７】上記油脂類としては、オリーブ油、ひまし
油、スクワレン、スクワラン、オレンジオイル、ミネラ
ルオイル等が挙げられる。

【００３８】上記脂肪酸類としては、モノカプリン酸、
オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ウンデシレン
酸、イソステアリン酸、リノール酸等の炭素数が６〜２
０のものが挙げられる。

【００３９】上記アルコール類としては、上記グリコー
ル類以外のアルコール類であって、炭素数１〜２０のア
ルコールをいい、エタノールやメタノール、オクチルア
ルコール、エトキシ化ステアリルアルコール、１，３−
ブタンジオール、デシルアルコール、シネオール、オレ
イルアルコール等の炭素数１〜２０のものが挙げられ
る。

【００４０】上記脂肪酸エステル類としては、ミリスチ
ン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エ
チル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ニコチン酸ラウ
リル、ピロリドンカルボン酸ラウリル等の総炭素数が６
〜２０のものが挙げられる。

【００４１】上記有機液状成分の含有量は、粘着剤１０
０重量部に対して、好ましくは３〜２００重量部、より
好ましくは１０〜１８０重量部、特に好ましくは２０〜
１００重量部である。有機液状成分の含有量が少なすぎ
ると、添加することによる効果が期待できないおそれが
あり、逆に、多すぎると、粘着剤層が可塑化されすぎて
凝集力が低下し、架橋処理を施しても皮膚面に糊残り現
象を生じて剥離時の皮膚刺激を増大させてしまうおそれ
がある。

【００４２】上述したように、本発明においては、薬物
の含量安定性の点から、粘着剤としてポリイソブチレン
を主成分とするゴム系粘着剤を用いることが好ましい
が、この場合、上記有機液状成分として、高級脂肪酸の
低級アルキルエステルを含有することが好ましい。

【００４３】具体的には、ポリイソブチレンとしては、
粘度平均分子量（Ｍｖ）が９０万〜２１０万の高分子量
のポリイソブチレンと、Ｍｖが１万〜２０万の中分子量
のポリイソブチレンと、Ｍｖが５００〜４０００の低分
子量のポリイソブチレンを適宜組み合わせて用いること
が、皮膚面に貼付する際の粘着特性のバランス（接着
力、凝集力、タック等）の点から好ましい。

【００４４】上記各ポリイソブチレンの配合割合は、高
分子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、特に２
０〜７０重量％の範囲とし、中分子量のポリイソブチレ
ンを０〜９０重量％、特に１０〜８０重量％の範囲と
し、低分子量のポリイソブチレンを０〜８０重量％、特
に０〜６０重量％の範囲とすることが好ましい。このよ
うな範囲で各ポリイソブチレンを配合することによっ
て、得られるポリイソブチレン系の粘着剤は粘着特性の
バランスに優れたものとなり、本発明における薬物の経
皮吸収性を効果的に発揮できる。

【００４５】一方、有機液状成分としての高級脂肪酸の
低級アルキルエステルとしては、具体的には、ミリスチ
ン酸イソプロピルやセバシン酸ジエチル等の炭素数が１
０〜１４の高級脂肪酸と、炭素数が１〜３の低級アルコ
ールとのエステル化物が挙げられる。これらの有機液状
成分の配合量は、ポリイソブチレンを主成分とするゴム
系粘着剤１００重量部に対して、３〜８０重量部、特に
１０〜４０重量部が好ましい。この範囲の配合量であれ
ば、貼付する皮膚面の薬物による皮膚刺激が低減すると
共に、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。

【００４６】また、本発明においては、必要に応じて、
粘着剤と共に粘着付与剤を使用して、粘着剤層の粘性を
増大させてもよい。粘着付与剤としては、例えば、ロジ
ン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クロマン−イン
デン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂等が挙
げられる。

【００４７】また、本発明においては、粘着剤層は、必
要に応じて、さらに、抗酸化剤や顔料、充填剤、経皮吸
収促進剤、薬物安定化剤、薬物溶解性向上剤、薬物溶解
性抑制剤等の添加剤を含有してもよい。一般的には、こ
れらの添加剤は、粘着剤層中、通常０．１〜５０重量
％、好ましくは１〜１０重量％程度の量で含有される。

【００４８】本発明においては、粘着剤層は放出制御層
を含んでいる。当該放出制御層は、粘着剤層に含有され
る薬物が拡散移動によって粘着剤層表面から貼付された
皮膚面に放出される際の、その放出量および放出速度を
制御するための層であり、自由拡散に対するバリア機能
を発揮するものである。

【００４９】本発明における、放出制御層を含んだ粘着
剤層の具体的な構造としては、支持体側から順に、例え
ば、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層構造が
挙げられる。この場合、粘着剤層Ａおよび粘着剤層Ｂの
組成は同一であっても異なっていてもよく、具体的に
は、粘着剤や有機液状成分等の種類や配合量、および薬
物の配合量が異なっていてもよい。

【００５０】上記の各放出制御層としては、紙、不織
布、織布、有孔プラスチック膜等が挙げられ、薬物が溶
け込むような材質からなるものであれば、無孔プラスチ
ック膜（例えば、ポリエチレン膜、ポリプロピレン膜、
エチレン／酢酸ビニル共重合体膜）であってもよい。し
かしながら、無孔プラスチック膜を用いた場合には、薬
物の粘着剤層Ａからの放出速度が低下して、粘着剤層Ａ
中の薬物の有効利用率が低下するおそれがあり、また、
有機液状成分により膨潤してしわが発生するおそれがあ
る。従って、好ましくは、有孔プラスチック膜、特にプ
ラスチック多孔質膜を用いることがよい。また、プラス
チック多孔質膜の厚みは特に限定されないが、皮膚面へ
の貼付時の違和感、所謂、ゴワゴワ感を少なくするため
には、１００μｍ以下の範囲の厚みのものを用いること
が好ましい。

【００５１】本発明で使用できるプラスチック多孔質膜
としては、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン／酢酸ビニ
ル共重合体、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、可塑性
塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
エステル等の材質からなるものが挙げられる。これらの
うち、上記有機液状成分に対して充分な耐性（例えば、
非膨潤性等）を有するものとして、高分子量ポリエチレ
ンや、超高分子量ポリエチレン等が好適に使用される。

【００５２】また、上記プラスチック多孔質膜は、薬物
の放出制御性の点から、気孔率が２０〜６０％、特に２
５〜５５％程度であるものを使用するのが好ましい。ま
た、その孔径が５０μｍ以下、特に２０〜３５μｍの範
囲のものを使用するのが好ましい。

【００５３】本発明においては、粘着剤層を放出制御層
を含む構成とすることによって、本発明の目的である放
出量の制御および放出速度の制御を行ない、薬物を持続
的に体内に経皮吸収させると共に、薬物による皮膚刺激
が抑制されるように制御するものである。具体的な制御
基準は、粘着剤層Ｂ（皮膚接触面側）中の薬物の含有量
を、２００μｇ／ｃｍ²以下、特に７５〜１５０μｇ／
ｃｍ²の範囲とすることが好ましく、さらに粘着剤層Ａ
（支持体側）から粘着剤層Ｂへの薬物の移動速度を、１
２０μｇ／ｃｍ²／ｔ^1/2以下、特に７０〜１２０μｇ／
ｃｍ²／ｔ^1/2程度の範囲に調整することがより好まし
い。

【００５４】即ち、粘着剤層Ｂは皮膚接触面側に位置す
るものであるので、粘着剤層Ｂ中に存在する薬物は皮膚
面への貼付後、すぐに皮膚面へ放出しはじめる。従っ
て、粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量があまりにも多すぎる
と、皮膚面への放出量の制御をしにくくなるので、本発
明においては、粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量を２００μ
ｇ／ｃｍ²以下に設定することが好ましい。加えて、粘
着剤層Ｂからの薬物の放出速度を１８０μｇ／ｃｍ²／
ｔ^1/2以下、特に１０〜１５０μｇ／ｃｍ²／ｔ^1/2に制
御することがより好ましい。この放出速度の制御は、粘
着剤層の厚み、組成、薬物の総含有量および濃度、有機
液状成分の含有量を調整することにより行うことができ
る。

【００５５】一方、粘着剤層Ａに含有される薬物は、皮
膚面へ放出されるには放出制御層を透過する必要があ
り、このことは持続的放出に関与する。従って、あまり
に放出制御層の透過速度が大きすぎると、短時間に皮膚
面に多量の薬物が放出されて持続的な放出ができなくな
るので、粘着剤層Ａから粘着剤層Ｂへの薬物の移動速度
を、１２０μｇ／ｃｍ²／ｔ^1/2以下、特に７０〜１２０
μｇ／ｃｍ²／ｔ^1/2に制御することが好ましい。この移
動速度の制御は、粘着剤層の組成、放出制御層の材質お
よび厚みを調整することにより行うことができる。

【００５６】本発明において使用される支持体として
は、粘着剤層を保持して、貼付操作性を向上できるもの
であれば特に限定されず、例えば、ポリエステル、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化
ビニリデン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、酢酸セル
ロース、エチルセルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共
重合体、ポリウレタン等の材料からなるプラスチックフ
ィルムや、紙、織布、不織布およびこれらの積層体、並
びにこれらと金属箔との積層体等が挙げられる。

【００５７】上記の支持体の厚みは、皮膚面に本発明の
経皮吸収製剤を貼着したときに違和感が生じず、かつ皮
膚面から剥離除去する際にちぎれない程度の機械的強度
を付与できる厚みであり、通常１〜５０μｍ程度であ
り、好ましくは１〜３０μｍである。

【００５８】本発明においては、取扱性や皮膚に対する
密着性、密封包帯療法による経皮吸収性向上等の点か
ら、上記の放出制御層を含む粘着剤層は、直接的にまた
は投錨性向上のための下塗り剤等を介して間接的に、支
持体の少なくとも片面に形成されることが好ましい。

【００５９】本発明の経皮吸収製剤は以下のようにして
得ることができる。まず、剥離処理したフィルム等の離
型ライナー上に粘着剤層用塗布液を塗布し乾燥する（粘
着剤層Ｂの形成）。これとは別に、支持体上に粘着剤層
用塗布液を塗布し乾燥する（粘着剤層Ａの形成）。そし
て放出制御層の両側に、それぞれ、離型ライナー上の粘
着剤層Ｂと支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせて、離型
ライナーを剥離することにより、支持体／粘着剤層Ａ／
放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮吸収製剤を得る。

【００６０】本発明の経皮吸収製剤の形態は特に限定さ
れないが、操作性の点からテープ状とすることが好まし
い。

【００６１】

【実施例】以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で種々の応
用が可能である。なお、以下の文中で部および％とある
のは、重量部および重量％を示す。

【００６２】実施例１アクリル系粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシル／ア
クリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル／ア
クリル酸＝９５／５（重量比））７５重量部を酢酸エチ
ルに溶解し、これにセバシン酸ジエチル２０重量部およ
びベタヒスチンフリー体５重量部を配合して粘着剤層用
塗布液を調製した。剥離処理したポリエステルフィルム
上に上記塗布液を乾燥後の厚みが３０μｍとなるように
塗布し乾燥した（粘着剤層Ｂの形成）。これとは別に、
支持体（厚さ６μｍのポリエステルフィルムと坪量８ｇ
／ｍ²のポリエステル不織布とを貼り合せたもの）の不
織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが６０μｍとな
るように塗布し乾燥した（粘着剤層Ａの形成）。放出制
御層として、厚さ５０μｍの高分子量ポリエチレン多孔
質膜（気孔率４５％、日東電工（株）製のポリエチレン
膜、商品名ブレスロン）を使用し、その両側に、それぞ
れ、剥離処理したポリエステルフィルム上の粘着剤層Ｂ
と、支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせて、剥離処理し
たポリエステルフィルムを剥離し、支持体／粘着剤層Ａ
／放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮吸収製剤を得
た。

【００６３】実施例２ポリイソブチレン系粘着剤（粘度平均分子量１４０万ポ
リイソブチレン１００部と粘度平均分子量６万ポリイソ
ブチレン１００部の混合物）６０重量部をヘキサンに溶
解し、これにミリスチン酸イソプロピル３０重量部およ
びベタヒスチンフリー体１０重量部を配合して粘着剤層
用塗布液を調製した。剥離処理したポリエステルフィル
ム上に上記塗布液を乾燥後の厚みが２０μｍとなるよう
に塗布し乾燥した（粘着剤層Ｂの形成）。これとは別
に、支持体（厚さ６μｍのポリエステルフィルムと坪量
８ｇ／ｍ²のポリエステル不織布とを貼り合せたもの）
の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが３０μｍ
となるように塗布し乾燥した（粘着剤層Ａの形成）。放
出制御層として、厚さ５０μｍの超高分子量ポリエチレ
ン多孔質膜（気孔率３０％、日東電工（株）製の超高分
子量ポリエチレン膜、商品名燦マップ）を使用し、その
両側に、それぞれ、剥離処理したポリエステルフィルム
上の粘着剤層Ｂと、支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせ
て、剥離処理したポリエステルフィルムを剥離し、支持
体／粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮
吸収製剤を得た。

【００６４】比較例１実施例１と同様の粘着剤層塗布液を調製し、実施例１と
同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚
みが９０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘
着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。

【００６５】比較例２アクリル系粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシル／ア
クリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル／ア
クリル酸＝９５／５（重量比））９５重量部を酢酸エチ
ルに溶解し、これにベタヒスチンフリー体５重量部を配
合して粘着剤層用塗布液を調製した。実施例１と同様の
支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが９
０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層
の構成の経皮吸収製剤を得た。

【００６６】比較例３実施例２と同様の粘着剤層塗布液を調製し、実施例２と
同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚
みが５０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘
着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。

【００６７】比較例４ポリイソブチレン系粘着剤（粘度平均分子量１４０万ポ
リイソブチレン１００部と粘度平均分子量６万ポリイソ
ブチレン１００部の混合物）９０重量部をヘキサンに溶
解し、これにベタヒスチンフリー体１０重量部を配合し
て粘着剤層用塗布液を調製した。実施例１と同様の支持
体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが５０μ
ｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層の構
成の経皮吸収製剤を得た。

【００６８】実施例１−２および比較例１−４で得られ
た経皮吸収製剤について以下の試験を行った。

【００６９】試験例１（放出性試験）上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を１０
ｃｍ²の円形に打ち抜き、日本薬局方溶出試験第２法
（パドル法）に準じて水中放出試験を行なった。その結
果を図１に示した。図１の結果から、放出制御層を粘着
剤層中に介在させることによって、薬物の放出パターン
を任意に制御することが明らかである。

【００７０】試験例２（皮膚刺激性試験）上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を１０
ｃｍ²の円形に打ち抜き、これを予め背部を刈毛、剃毛
および垢取りをしたウィスター系ラット（８週齢）の背
部の皮膚面に貼付した。貼付後１８時間経過後に、製剤
を剥離除去し、貼付部位の皮膚面の薬物による刺激の有
無を、ドレイズらの基準に準じて判定した。結果を表１
に示した。なお、判定基準は以下の通りである。

【００７１】＜皮膚刺激性＞〇：皮膚刺激が認められない。 △：弱い皮膚刺激が認められる。 ×：中程度以上の皮膚刺激が認められる。

【００７２】試験例３（ヘビ皮による透過性試験）上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を直径
６ｍｍの円形に打ち抜き、脱皮したヘビ（アミメニシキ
ヘビ）皮の片面に貼付した。このヘビ皮を経皮吸収製剤
を貼付していない面で直径６ｍｍの拡散セルに装着し、
薬物が拡散セルに透過した量を測定することにより、透
過性を評価した。透過した薬物の量はＨＰＬＣで測定
し、単位面積当たりの薬物の透過量（２４時間積算量）
と単位面積当たりの薬物の最大透過速度を算出した。結
果を表１に示した。

【００７３】

【表１】

【００７４】上記表１の結果から明らかなように、実施
例１−２の製剤は、ほとんど薬物による皮膚刺激を有さ
ず、薬物の透過性の点でも実用上問題ないものであっ
た。一方、放出制御層を有しない比較例１−４の製剤
は、薬物による皮膚刺激や透過性の点で実用的に満足で
きるものではなかった。比較例１および３は、有機液状
成分を含有するが放出制御層を有しないため、薬物の最
大透過速度が大きく、そのために薬物による皮膚刺激が
生じていた。比較例２および４は、制放出制御層を有さ
ないが有機液状成分を含有しないため薬物の透過量が少
なかった。

【００７５】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明に
よれば、薬物を持続的に経皮吸収させて、所望の薬理効
果を長時間にわたって発揮できると共に、薬物による皮
膚刺激が抑制された、経皮吸収性と低皮膚刺激性が両立
した経皮吸収製剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１における水中放出試験の結果を示すグ
ラフである。

フロントページの続き (72)発明者味呑憲二郎大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内 (72)発明者仲野善久大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA81 AA82 BB31 DD37 DD38 DD41 DD44 EE03 EE04 EE10 EE12 EE27 EE51 FF31 FF70

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の少なくとも片面に、放出制御層
を含む粘着剤層を形成してなる経皮吸収製剤であって、
当該粘着剤層が、粘着剤と、０．５〜６０重量％の薬物
（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有
することを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】粘着剤が、（メタ）アクリル酸Ｃ_2〜18
アルキルエステルを重合成分として４０重量％以上含む
重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤；ポ
リイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエ
ン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも一種を主
成分とするゴム系粘着剤；および、ジメチルシロキサン
単位を含むポリオルガノシロキサンを主成分とするシリ
コーン系粘着剤からなる群より選ばれる少なくとも一種
である、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】粘着剤層が、さらに、グリコール類、油
脂類、脂肪酸類、アルコール類および脂肪酸エステル類
からなる群から選ばれる少なくとも一種の有機液状成分
を含有する、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】粘着剤がポリイソブチレンを主成分とす
るゴム系粘着剤であり、粘着剤層がさらに高級脂肪酸の
低級アルキルエステルを含有する、請求項１記載の経皮
吸収製剤。
【請求項５】放出制御層がプラスチック多孔質膜であ
る、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】プラスチック多孔質膜が高分子量ポリエ
チレン多孔質膜である、請求項５記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】プラスチック多孔質膜の気孔率が２０〜
６０％である、請求項５または６記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】放出制御層を含む粘着剤層が、支持体側
から順に、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層
構造を有する、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量が、２００
μｇ／ｃｍ²以下である、請求項８記載の経皮吸収製
剤。