CN108273115B - 羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用，创面敷料包括羟乙基淀粉和敷料载体，羟乙基淀粉为含有支链的玉米淀粉被羟乙基取代后的产物，分子量为10‑70万Da。本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料具有较大的比表面积，孔隙率高，可快速吸收创面渗液；创面敷料吸水后能通过配位键相结合，呈现出交联程度极强的网络交错状结构，进而表现出良好的粘附性和柔韧性；能提供湿润、微酸的环境，增强局部杀菌能力，抗菌效果持久，降低感染发生率，减少抗生素的应用，促进创面愈合和预防术后组织粘连；具有良好的生物相容性，能够在生物体内有效安全降解，应用范围广泛；生产制备成本低，能够有效降低医疗成本。

Description

羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用
技术领域
本发明涉及卫生材料技术领域，更具体的说是涉及羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用。
背景技术
临床上，创面修复是指由于致伤因子的作用造成组织缺失后，创面组织通过再生、修复、重建，进行修补的一系列病理生理过程。在创面修复的过程中需要对创面进行护理，而创面愈合过程中所出现的创面感染、创面渗血、积液等问题均会影响伤口的愈合，长期难以愈合的伤口甚至可能引发生命危险。
目前广泛应用的创面敷料主要有纤维类创面敷料，多聚膜类创面敷料，发泡多聚体类创面敷料，水胶体类创面敷料和水凝胶类敷料。
1、纤维类创面敷料，可快速吸收伤口创面渗出液，生产加工过程简单；但容易粘着创面，更换时会造成再次的机械性损伤；外界环境微生物容易通过，交叉感染的机会较高，更换频繁、费时，增加患者的痛苦。
2、多聚膜类创面敷料，氧气、水蒸气等气体可以自由通透，而环境中颗粒性异物如灰尘以及微生物等不能通过；具有保湿性，使创面湿润，不会粘着创面，从而不会产生更换时的再次性机械性损伤。然而其吸收渗液能力差，无法吸收伤口的渗血和渗出液，创面周围皮肤浸渍机会大，因此主要应用于术后渗液不多的创面，或者作为其他敷料的辅助性敷料。
3、发泡多聚体类创面敷料，是一类由高分子材料(PU)发泡而成的敷料，表面常覆盖一层多聚半透膜，有些还具有自粘性；具有快速而强大的渗出液吸收能力，使创面保持湿润，避免更换敷料时发生再次机械性损伤，并且可防止环境颗粒性异物如灰尘和微生物的侵入，预防交叉感染。然而，由于此类敷料具有太强的吸收性能，对于低度渗出创面可能会影响到自身清创过程，并且其成本相对较高，且不透明，不方便观察创面。
4、水胶体类创面敷料，由亲水性强的颗粒与低过敏性医用粘胶，加上弹性体、增塑剂等共同构成敷料主体，其表面为一层具有半透性的多聚膜结构；此种敷料与创面渗出液接触后，能吸收渗出物，并形成一种凝胶，避免敷料与创面粘着；同时，表面的半透膜结构可以允许氧气和水蒸气进行交换，但又对外界颗粒性异物如灰尘和细菌具有阻隔性。然而，水胶体类创面敷料吸收能力不强，因此对于高渗出性创面，常需要使用其他辅助敷料来加强吸收性能；此外，其成本较高，且容易造成患者过敏。
5、水凝胶类创面敷料，是由一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体；具有较好的亲水性，能吸收伤口的渗出液，并且不与伤口粘连，因此换药时不会破坏新生的肉芽或上皮组织，且有利于维持创面的湿润环境，使伤口不易结痴；材料透明，有利于患者和医生透过凝胶随时观察伤口的变化情况；可根据需要，将不同药物包埋在水凝胶内，药物可缓慢持续地释放到病变区，促进伤口的愈合或减轻伤口的疼痛；此外，水凝胶类创面敷料较柔软、患者使用时具有良好的舒适度。然而，其通气性较差，大量吸收渗出物后引起敷料膨胀，导致敷料与伤口分离，给细菌的侵入提供了机会。目前的水凝胶类创面敷料均由化学交联工艺制备，通常会有单体、交联剂、引发剂等残余，需要复杂的纯化处理，而且残留毒性较大，容易使患者造成过敏及其他不良反应。
藻酸盐敷料是由藻酸盐组成的一种高吸收性能的功能性伤口敷料，其接触到伤口渗出液后，能形成柔软的凝胶，为伤口愈合提供理想的湿润环境，促进伤口愈合，缓解伤口疼痛。然而，藻酸盐在溶解过程中会有“鱼眼”现象的产生，颗粒表面遇水溶胀形成胶质层，此时分子链并未形成能自由运动的无规线团状，胶质层的形成延缓并阻碍水分子向胶内部渗透，进而使颗粒之间发生胶结而成块状，形成表面为初期冻胶而内部为干芯的大团块，创面敷料无法迅速吸收创面表面的水分、血液、渗出物等液体，进而无法形成胶体保护层，无法对创面进行有效保护。
鉴于上述创面敷料存在的问题，以及目前的创面敷料主要适用于体外创面、伤口等的保护，鲜有创面敷料能应用于体内创面，因此开发新型的创面敷料，能够应用于内镜下手术、外科手术过程中形成的创面上，吸收血液、渗出物等液体，形成胶体保护层，防止感染的发生、减少抗生素的应用、促进创面愈合和预防术后组织粘连，具有迫切的临床现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用，由亲水性羟乙基淀粉制备的创面敷料，具有较高的比表面积，能够迅速吸收内科手术、内镜下手术、外科手术过程中所形成的创面上渗出的大量血液、渗出物等液体，快速促进凝血，形成胶体保护层。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
羟乙基淀粉在制作创面敷料中的应用，其特征在于，所述创面敷料包括羟乙基淀粉和敷料载体，所述羟乙基淀粉为含有支链的玉米淀粉被羟乙基取代后的产物，分子量为10-70万Da。
羟乙基淀粉是玉米淀粉经过羟乙基化的改性淀粉，无毒无刺激，不引起炎症反应，可用于治疗和预防血容量不足，有维持血液胶体渗透压作用；可用于失血、创伤、烧伤等，是一种生物相容性好的材料，具有较强的吸水性。
在本发明中，羟乙基淀粉中含有大量的羟基，与水分子的亲和力强，能够与水迅速结合，在敷料载体中形成网状的水分子通道，水分子能够顺着通道迅速到达敷料载体的表面和内部，使创面敷料内层的敷料载体能够吸水形成凝胶层。创面敷料中的羟乙基淀粉分子量的大小能够影响凝胶的形成过程，羟乙基淀粉分子量过大或过小，水分子都无法迅速扩散到敷料载体分子的表面，胶体保护层无法正常生成。羟乙基淀粉能够为创面敷料中的敷料载体提供重要的水分运输通道，是创面敷料功能的实现的必要条件。
进一步优选地，所述羟乙基淀粉的分子量为10-65万Da。
进一步优选地，所述羟乙基淀粉的分子量为12-38万Da或50-65万Da。
进一步优选地，所述羟乙基淀粉的分子量为13.5-28万Da或50-58万D。
优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，海藻酸钠30-200份，氯化钙0-5份。
创面敷料中的钙离子和海藻酸钠骨架链上存在大量的羧基进行交联，能够形成具有致密网状结构的凝胶，将多条海藻酸钠分子链连接起来，提高了凝胶层的强度和粘附力，进而提高创面敷料与创面间的贴合度。
此外，海藻酸钠能够刺激黏膜对HCO3-和黏液的分泌，促进再生黏膜细胞分泌中性粘液、促进组织修复再生，从而有利于创面愈合。羟乙基淀粉和海藻酸钠粘附于胃肠道表面后，能够与黏膜表面的刺激靶点相互作用，有效刺激胃肠道，促使胃肠道活动增加，恢复胃肠道运动功能，进而有效避免胃肠功能较长时间不能恢复所导致的粘连性肠梗阻、伤口愈合不良、营养障碍、菌群失调、多器宫功能衰竭等不可逆转的严重并发症的发生。
进一步优选地，如上所述的一种创面敷料，以重量份数计，包括：羟乙基淀粉20-50份，海藻酸钠40-120份和氯化钙0-4份。
进一步优选地，如上所述的一种创面敷料，以重量份数计，包括：羟乙基淀粉20-30份，海藻酸钠40-80份和氯化钙1-3份。
进一步优选地，所述海藻酸钠的分子量为5000-10000Da；海藻酸钠中β-D-古罗糖醛酸与α-L-甘露糖醛酸的比值G/M≥1.5；海藻酸钠的粒径为40-120目。
创面敷料中的海藻酸钠分子量的大小能够影响凝胶的柔韧性，海藻酸钠中β-D-古罗糖醛酸(G单元)与α-L-甘露糖醛酸(M单元)的比值对形成的凝胶强度有非常重要的影响；β-D-古罗糖醛酸(G单元)与α-L-甘露糖醛酸(M单元)对钙离子的结合能力不同，如果β-D-古罗糖醛酸(G单元)的含量过低，则导致形成凝胶硬度太弱，无法有效粘附在创面的表面；如果β-D-古罗糖醛酸(G单元)的含量过高，则导致形成凝胶硬度太高，导致凝胶的柔韧性不足，形成的凝胶容易从消化道表面脱落。
海藻酸钠粒径大于40目时，由羟乙基淀粉形成的水分子通道很容易被凝胶化的海藻酸钠堵塞，导致水分子无法进一步扩散；粒径小于120目时，创面敷料的比表面积太小，无法有效与消化道创面结合，也无法形成有效的凝胶保护层；粒径在40-120目之间时，形成凝胶的粘性最强，能够牢牢粘附在创面的表层，避免脱落。
进一步优选地，所述海藻酸钠的分子量为5000-8000Da。
进一步优选地，所述海藻酸钠的分子量为5000-6000Da。
进一步优选地，所述海藻酸钠中β-D-古罗糖醛酸与α-L-甘露糖醛酸的比值1.50≤G/M≤2.0。
进一步优选地，所述海藻酸钠的粒径为40-80目。
进一步优选地，所述海藻酸钠的粒径为40-60目。
优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，壳聚糖20-100份。
本发明中的壳聚糖为水溶性壳聚糖，1％水溶液pH为6.0-8.0，脱乙酰度≥90％，在水中具有良好的溶解性和膨胀率，还具有高粘度，能明显缩短凝血时间，同时还具有抑菌、抗菌、镇痛、促进伤口愈合的作用。
进一步优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉20-40份，壳聚糖40-80份。
优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，可吸收氧化纤维素10-80份。
本发明中的可吸收氧化纤维素，聚合度为300-400，可吸收氧化纤维素中的羧基含量为20％-25％，能够使伤口或创面与邻近组织器官如腹膜等形成机械隔离，从而达到防止创伤的组织或器官与周围的其他组织或器官发生粘连的目的；可吸收氧化纤维素能够在体内被完全吸收，利于快速代谢和吸收，减少异物反应，利于伤口愈合。
进一步优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉30-50份，可吸收氧化纤维素40-80份。
优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，羧甲基纤维素钠5-30份，透明质酸钠5-50份。
本发明中的透明质酸钠是广泛存在于动物和人体的生理活性物质，在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布，分子量200万-500万，与人体具有天然的相容性，在体内不会发生异物反应，溶胀后具有高黏弹性及仿形性，减少手术并发症，促进伤口愈合。
优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，丙烯酸和丙烯酸钠共聚物20-200份、二羟基氨基乙酸铝2-20份、酒石酸2-20份。
本发明中的丙烯酸和丙烯酸钠共聚物，丙烯酸的共聚比例为45-65％摩尔比，聚合度4-5万，丙烯酸和丙烯酸钠共聚物能够与二羟基氨基乙酸铝进行交联，形成具有良好弹性和生物相容性的水凝胶，交联过程中避免使用有毒有害的交联剂，形成的水凝胶能够有效防止病原微生物与创面接触，有效防止感染的发生，减少抗生素的应用。
进一步优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉20-50份，丙烯酸和丙烯酸钠共聚物60-120份、二羟基氨基乙酸铝3-10份、酒石酸2-8份。
进一步优选地，所述创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉20-40份，丙烯酸和丙烯酸钠共聚物70-100份、二羟基氨基乙酸铝3-5份、酒石酸2-5份。
优选地，所述创面敷料还包括促进细胞生长因子、促凝血因子、抗菌因子或多聚糖化合物中的一种或几种。
所述促进细胞生长因子可选用血管内皮生长因子；促凝血因子可选用凝血酶；抗菌因子可选用溶菌酶或抗菌肽；多聚糖化合物可选用β-葡聚糖。
优选地，所述创面敷料制备方法为：将羟乙基淀粉、耐热的敷料载体加入到预热至70-90℃的沸腾制粒机内，启动沸腾制粒机的风机，调节风机的频率为25-75HZ，使沸腾制粒机内物料沸腾呈流化态；通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水进行沸腾制粒，控制喷枪喷射时的电机速率100-500rpm，压力0.05-0.4MPa，控制沸腾制粒的时间为2-10min，将不耐热的辅料与冷却后的创面敷料颗粒进行混合均匀，包装、封口；将包装好的创面敷料通过环氧乙烷进行灭菌。
优选地，去离子水以重量份数计，2-10份。
优选地，所述沸腾制粒机的进口温度为70-90℃，出口温度40-50℃，风机的频率调节为25-75HZ。
优选地，所述创面敷料的粒径为0.1mm-1.0mm、比表面积为30-300m2/g、吸水率为大于自身重量的5倍。
进一步优选地，粒径为0.3-0.6mm；比表面积为50-200m2/g。
有益效果：
1、本发明中的羟乙基淀粉来源广泛，制备工艺简单，所制备的创面敷料具有良好的生物相容性、安全无毒，能直接作用于出血部位，迅速吸收血液中的水分，具有强大的吸收水分的能力，降低血液流动速度，红细胞和血小板浓度增高，加速凝血和缓解伤口疼痛。
2、本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料能迅速吸收血液、体液等液体，形成具有良好强度和柔韧性的水凝胶保护层，并且能够填塞组织，阻断病原微生物与创面接触，有效防止感染的发生，减少抗生素的应用，促进创面愈合。
3、本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料，拥有较大的比表面积，孔隙率高，在与创面上的血液、渗出液接触时的接触面积大，可缩短液体的吸收时间。
4、本发明提供的制备工艺简单，创面敷料的稳定性良好，粒度均匀。生产过程中废弃物排放少，节能环保，还能够降低生产成本，有效降低医疗费用。
5、本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料，能够使伤口或创面与邻近组织器官形成机械隔离，从而达到防止创伤的组织或器官与周围的其他组织或器官发生粘连的目的；能够在体内被完全吸收，减少在体内的残留，利于快速代谢和吸收，减少异物反应；能够为创面的愈合过程提供良好的内环境，刺激细胞增殖，提高表皮细胞的再生能力，促进血管，肉芽，组织的形成。
6、本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料粒径均匀，能够有效通过喷洒装置输送到创面表面，应用范围广泛，操作简单，节约医护人员的操作时间。
综上所述，本发明提供的羟乙基淀粉制备的创面敷料具有较大的比表面积，孔隙率高，在与创面上的血液、渗出液接触时的接触面积大，可缩短液体的吸收时间；创面敷料吸水后能通过配位键相结合，呈现出交联程度极强的网络交错状结构，进而表现出良好的粘附性和柔韧性；能提供湿润、微酸的环境，有利于中性粒细胞发挥作用，增强局部杀菌能力，抗菌效果持久，降低感染发生率，减少抗生素的应用，促进创面愈合和预防术后组织粘连；具有良好的生物相容性，能够在生物体内有效安全降解，应用范围广泛；生产制备成本低，能够有效降低医疗成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明实施例1得到的6种创面敷料。
图2附图为本发明实施例2得到的创面敷料。
图3附图为本发明实施例3得到的创面敷料。
图4附图为本发明实施例4得到的创面敷料。
图5附图为本发明实施例5得到的6种创面敷料。
图6附图为本发明实施例6得到的创面敷料。
图7附图为本发明实施例12抑菌结果。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按表1称量羟乙基淀粉、海藻酸钠、氯化钙，羟乙基淀粉分子量为13.5万Da，海藻酸钠的分子量6000Da、G/M比值为1.50，海藻酸钠和羟乙基淀粉的粒径为60目；将上述原料加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速25HZ，使物料呈流化态。
表1
编号 羟乙基淀粉(g) 海藻酸钠(g) 氯化钙(g)
1-1 100 2000 0
1-2 200 1200 50
1-3 200 800 10
1-4 500 300 20
1-5 300 900 40
1-6 400 1000 30
通过喷枪向沸腾制粒机中加入100g去离子水进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速25HZ，使羟乙基淀粉、海藻酸钠、氯化钙与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为70℃，出口温度40℃，沸腾制粒时间为5min。使用三维混合机将血管内皮生长因子1.0g与制好的颗粒混合10min，得到创面敷料；然后进行包装、封口，放入密封灭菌柜中，向灭菌柜内注入环氧乙烷气体，使得灭菌柜内的环氧乙烷的浓度达到600mg/L，保持8小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图1所示。
实施例2
称量羟乙基淀粉500g、水溶性壳聚糖1000g，水溶性壳聚糖1％水溶液pH为6.5，脱乙酰度95％，羟乙基淀粉分子量为28万Da，加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速75HZ使物料呈流化态。
通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水100g进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速75HZ，使羟乙基淀粉、水溶性壳聚糖与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为90℃，出口温度50℃，沸腾制粒时间为2min。
将制粒好的创面敷料进行包装、封口。将待灭菌的创面敷料放入密封灭菌柜中，向灭菌柜内注入环氧乙烷气体，使得灭菌柜内的环氧乙烷的浓度达到600mg/L，保持8小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图2所示。
实施例3
称量可吸收氧化纤维素1000g、羟乙基淀粉5000g、β-葡聚糖100g加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，可吸收氧化纤维素聚合度为400，可吸收氧化纤维素中的羧基含量为22％，羟乙基淀粉分子量为50万Da；启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速60HZ，使物料呈流化态。
通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水1000g进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速60HZ，使羟乙基淀粉、可吸收氧化纤维素、β-葡聚糖与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为74℃，出口温度48℃，沸腾制粒时间为8min。使用三维混合机将溶菌酶5.0g与制好的颗粒混合15min，得到创面敷料；然后进行包装、封口，放入密封灭菌柜中，向灭菌柜内注入环氧乙烷气体，使得灭菌柜内的环氧乙烷的浓度达到600mg/L，保持8小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图3所示。
实施例4
称量羟乙基淀粉500g、羧甲基纤维素钠100g、透明质酸钠50g、氯化钙5.0g加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，透明质酸钠分子量300万，羟乙基淀粉分子量为65万Da；启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速60HZ，使物料呈流化态。
通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水100g进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速的60HZ，使羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、氯化钙与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为88℃，出口温度46℃，沸腾制粒时间为7min。
将制粒好的创面敷料进行包装、封口。将待灭菌的创面敷料放入灭菌柜中，向密封容器内注入环氧乙烷气体，使得密封容器内的环氧乙烷的浓度达到900mg/L，保持7小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图4所示。
实施例5
按表2称量羟乙基淀粉、丙烯酸和丙烯酸钠共聚物、二羟基氨基乙酸铝和酒石酸，加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速50HZ，使物料呈流化态。其中，羟乙基淀粉分子量22万Da，丙烯酸的共聚比例为50％摩尔比，聚合度4.5万。
表2
Figure BDA0001630171640000141
通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水100g进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速50HZ，使羟乙基淀粉、丙烯酸和丙烯酸钠共聚物、二羟基氨基乙酸铝、酒石酸与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为85℃，出口温度48℃，沸腾制粒时间为8min。使用三维混合机将凝血酶10.0g与制好的颗粒混合15min，得到创面敷料；然后进行包装、封口，放入密封灭菌柜中，向灭菌柜内注入环氧乙烷气体，使得灭菌柜内的环氧乙烷的浓度达到600mg/L，保持8小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图5所示。
实施例6
称量羟乙基淀粉100g、海藻酸钠400g、可吸收氧化纤维素100g、β-葡聚糖10g、加入到预热至70℃的沸腾制粒机内，可吸收氧化纤维素聚合度为300，可吸收氧化纤维素中的羧基含量为25％，羟乙基淀粉分子量为38万Da，海藻酸钠的分子量5000Da、G/M比值为2.0，海藻酸钠和羟乙基淀粉的粒径为40目；启动沸腾制粒机的风机，控制沸腾制粒机的风速70HZ，使物料呈流化态。
通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水100g进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为200rpm，压力0.2MPa，控制沸腾制粒机的风速70HZ，使羟乙基淀粉、海藻酸钠、可吸收氧化纤维素、β-葡聚糖与水进行混合制粒，控制制粒机的进口温度为80℃，出口温度45℃，沸腾制粒时间为5min。使用三维混合机将血管内皮生长因子5.0g、抗菌肽5.0g与制好的颗粒混合10min，得到创面敷料；然后进行包装、封口，放入密封灭菌柜中，向灭菌柜内注入环氧乙烷气体，使得灭菌柜内的环氧乙烷的浓度达到600mg/L，保持8小时，灭菌完成后将环氧乙烷抽出，进行灭菌剂解析，制得的创面敷料如图6所示。
实施例7创面敷料吸水性
试验组：以实施例1制备的创面敷料为试验组；
对照组：市售创面敷料，壳聚糖为主要成分；
分别将1g试验组和对照组样品均匀撒在装有40g水培养皿内，培养皿的直径为9cm，30s后将凝胶取出，称量，计算样品吸收水分的重量，如表3所示。
表3
Figure BDA0001630171640000151
Figure BDA0001630171640000161
试验结果表明：本发明提供的创面敷料在30s内的吸水率远远高于市售创面敷料。本发明提供的创面敷料的吸水能力大于自身重量的5倍以上。
实施例8创面敷料止血效果
试验组：以实施例5制备的创面敷料为试验组；
对照组：市售创面敷料，壳聚糖为主要成分；
使用消毒剂对兔耳朵进行消毒后，用无菌注射器的针头刺入兔耳朵静脉中，然后将注射器针头在静脉中搅动，造成大量出血后将针头拔出，血液从静脉中大量涌出，然后分别用本发明提供的创面敷料1.0g和对照组的创面敷料1.0g覆盖出血点，观察记录止血时间，如表4所示。
表4
Figure BDA0001630171640000162
试验结果表明，本发明实施例5提供的创面敷料能够在25s内止血，其可迅速吸收血液并形成凝胶，堵住出血点，而对照组的创面敷料覆盖出血点后，出血量继续增加，210s后止血。充分证明本应用制备的创面敷料在吸收创面表面的水分、血液、渗出物等方面具有明显的优势。
实施例9创面敷料促愈合效果
试验组：以实施例5制备的创面敷料5-5为试验组；
对照组：市售创面敷料，壳聚糖为主要成分；
分别取试验用兔子10只，随机进行编组，兔子编号分别为试验组1、试验组2、试验组3、试验组4、试验组5和对照组1、对照组2、对照组3、对照组4、对照组5，剃除背部多余的兔毛后使用消毒剂对兔背部进行消毒，用无菌手术刀和手术剪制作1cm*1cm大小的创面，然后分别用本发明提供的创面敷料1.0g和对照组的创面敷料1.0g覆盖创面上，在试验后第观察创面愈合情况时间，另外在试验后的第48h取兔子静脉血进行C反应蛋白检测，结果如表5所示。
表5
试验组 试验组1 试验组2 试验组3 试验组4 试验组5
愈合时间(天) 3 4 3 3 3
48hC反应蛋白(mg/L) 1.7 1.2 1.8 1.3 1.5
对照组 对照组1 对照组2 对照组3 对照组4 对照组5
愈合时间(天) 7 7 6 5 6
48hC反应蛋白(mg/L) 9.2 13.2 20.4 11.8 28.7
试验结果表明，本发明提供的创面敷料对兔子背部的创面进行处理后，创面在4天内全部愈合，并且能够反映炎症指标的C反应蛋白都维持在较低的水平，充分说明创面未受到明显的感染，创面愈合能力良好。而以市售的创面敷料为对照组对兔子背部的创面进行处理后，创面最短的愈合时间为5天，而最长的愈合时间为7天，并且能够反映炎症指标的C反应蛋白明显升高，充分说明创面受到明显的感染，创面愈合时间明显延长。由此可见，本发明方法提供的创面敷料能够有效促进创面的愈合，有效预防感染的发生。
实施例10创面敷料体内吸收情况
试验组：分别以实施例1创面敷料1-5、实施例3和实施例5创面敷料5-5为试验组1、试验组2和试验组3；
对照组：市售创面敷料，壳聚糖为主要成分；
分别取试验用兔子20只，随机进行编组，每组5只兔子，剃除背部多余的兔毛后使用消毒剂对兔背部进行消毒，用无菌手术刀和手术剪制作长度2cm，宽度为1cm大小的创面，然后分别用本发明试验组创面敷料0.5g和对照组创面敷料0.5g覆盖创面上，将创面区进行缝合；分别在试验后的第1周、第2周、第4周、第6周、第8周随机挑选试验组和对照组的兔子各一只，将创面剪开，观察创面敷料形成凝胶的残余百分比，结果如表6。
表6
第1周 第2周 第4周 第6周 第8周
试验组1 10％ 5％ 0 0 0
试验组2 15％ 6％ 0 0 0
试验组3 8％ 2％ 0 0 0
对照组 90％ 80％ 60％ 40％ 20％
试验结果表明，本发明提供的创面敷料在兔子体内的生物学性能良好，在2周的时间内基本降解完全，可有效避免创面敷料在体内产生的异物反应，而试验组市售创面敷料在兔子体内的生物降解性较差，在试验后的第8周仍有少量的残余。对比发现，本发明提供的创面敷料能够在体内被完全吸收，减少在体内的残留，利于快速代谢和吸收，减少异物反应，能够为创面的愈合过程中提供良好的内环境。
实施例11创面敷料凝胶拉伸强度的评价
将实施例5制备的创面敷料样品1.0g溶胀于10.0g水中，形成凝胶，用拉伸流变仪测定凝胶强度，试验结果如表7所示。
拉伸强度计算公式：σt＝p/(b×d)，式中：
σt为拉伸强度(MPa)；p为最大负荷(N)；b为试样宽度(mm)；d为试样厚度(mm)。
表7
样品编号 最大拉力(N) 拉伸强度(MPa)
5-1 22.18 2.64
5-2 19.46 2.33
5-3 15.47 1.85
5-4 18.67 2.22
5-5 20.36 2.44
5-6 16.18 1.95
试验结果表明本发明提供的创面敷料溶胀于水中后形成的凝胶具有较高的弹性和良好的柔韧性，能够抵抗较强的外部拉力，具有良好的粘附性，能够抵御外力对凝胶脱落的影响。
实施例12创面敷料抑菌性能
将实施例3制备的创面敷料样品1g溶胀于50g无菌水中作为实验组，pH为5.5。
将市售可吸收氧化纤维素1g溶胀于50g无菌水中作为对照组，pH为7.6。
用无菌吸管向培养皿中注入大肠杆菌菌悬液0.5mL，再向各培养皿内注入15ml-20ml的熔化状琼脂培养基(约45℃)，将菌液与培养基混合均匀，待其冷却。
用无菌镊子将直径0.5cm无菌圆片滤纸在试验组和对照组中浸渍片刻，取出置于带菌培养基平板的中央，置37℃温度下，培养72h，观察测量滤纸片圆片周围抑菌圈的有无及大小。每组试验重复三次，分别编号为试验1、试验2、试验3，对照1、对照2、对照3，结果如表8及图7所示。
表8
组别 抑菌圈直径(cm)
试验1 0.97
试验2 1.16
试验3 1.06
对照1 0
对照2 0
对照3 0
试验结果表明本发明提供的创面敷料具有优良的抑菌性能，抑菌效果持久，能降低感染发生率，减少抗生素的应用，为创面愈合提供良好的环境；而对照组可吸收氧化纤维素并没有杀菌能力，无法有效避免感染的发生。
实施例13创面敷料术后防黏连性能
试验组：以试验例4制备创面敷料为试验组；
对照组：分别以羧甲基纤维素钠为对照组1，透明质酸钠为对照组2，羧甲基纤维素钠和透明质酸钠1：1组合物为对照组3；
无菌环境中，以40mg/kg戊巴比妥钠对大鼠进行腹腔注射麻醉，沿腹中线切口6cm，再沿腹白线将肌层切口5cm，开腹后拉出盲肠，用牙刷将盲肠刷100次，造成约1cm×2cm的损伤，并在腹壁距中线切口1cm与盲肠相对处切除同样大小的浅层肌肉。用纱布止血后，分别将试验组，对照组1、对照组2和对照组3样品0.5g涂抹于腹壁和盲肠损伤处，然后将盲肠放入腹腔内，两损伤处对应后，逐层缝合关腹，最后用红霉素软膏涂抹皮肤缝合处，标记后放入笼内.
术后14天将大鼠麻醉致死，U型切口打开腹腔，充分暴露，按照对大鼠腹壁、盲肠与脂肪三者之间的粘连程度进行粘连评价，结果如表9所示。
表9
动物数量 黏连动物数 黏连率(％)
试验组 5 0 0
对照组1 5 4 80
对照组2 5 3 60
对照组3 5 3 60
试验结果表明本发明提供的含有羟乙基淀粉的创面敷料在大鼠动物试验中的没有发生术后组织黏连现象，具有优良的预防术后组织粘连的性能，能够有效促进术后创面的愈合。而对照组1-3术后的黏连率分别高达80％、60％和60％，无法有效预防术后黏连的发生。由此可见，本发明提供的含有羟乙基淀粉的创面敷料的预防术后组织粘连的性能优于羧甲基纤维素钠、透明质酸钠以及羧甲基纤维素钠和透明质酸钠1：1组合物。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.羟乙基淀粉在制作体内降解创面敷料中的应用，其特征在于，所述体内降解创面敷料包括羟乙基淀粉和敷料载体，所述羟乙基淀粉为含有支链的玉米淀粉被羟乙基取代后的产物，分子量为10-70万Da；
所述体内降解创面敷料以重量份数计，包括羟乙基淀粉10-50份，丙烯酸和丙烯酸钠共聚物20-200份、二羟基氨基乙酸铝2-20份、酒石酸2-20份；所述丙烯酸和丙烯酸钠共聚物中丙烯酸的共聚比例为45-65％摩尔比，聚合度4-5万。
2.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉在制作体内降解创面敷料中的应用，其特征在于，所述体内降解创面敷料还包括促进细胞生长因子、促凝血因子、抗菌因子或多聚糖化合物中的一种或几种。
3.根据权利要求1-2中任意一项所述的羟乙基淀粉在制作体内降解创面敷料中的应用，其特征在于，所述体内降解创面敷料制备方法为：将羟乙基淀粉、耐热的敷料载体加入到预热至70-90℃的沸腾制粒机内，启动沸腾制粒机的风机，调节风机的频率25-75Hz ，使沸腾制粒机内物料呈流化态；通过喷枪向沸腾制粒机中加入去离子水进行制粒，控制喷枪喷射时的电机速率为100-500rpm，压力0.05-0.4MPa，控制沸腾制粒的时间为2-10min，将不耐热的辅料与冷却后的体内降解创面敷料颗粒进行混合均匀。
4.根据权利要求3所述的羟乙基淀粉在制作体内降解创面敷料中的应用，其特征在于，所述沸腾制粒机的进口温度为70-90℃，出口温度40-50℃，风机的频率调节为25-75Hz 。
5.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉在制作体内降解创面敷料中的应用，其特征在于，所述体内降解创面敷料的粒径为0.1mm-1.0mm、比表面积为30-300m2/g、吸水率为大于自身重量的5倍。
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