SE463012B - Anvaendning av en grundmassa bestaaende av mineralolja, polyisobutylen och kolloidal kiseldioxid som laekemedelsavgivande system samt laekemedelsberedningar eller transdermala system innefattande grundmassan - Google Patents

Description

465' 012 exempelvis förutom klonidin och scopolamin estradiol, fen§l- propanolamin, propranolol, ouabain, salbutamol, guanabcnz, labe- tolol, atropin, haloperiodol, bromokryptin, klorofeniramin, metrifonat, isosorbiddinitrat och nitroglycerin.

Förutom de primära läkemedlet, kan kompositionen också innehålla andra material, såsom penetrationsunderlättade för att förbättra hudens permeabilitet, cyroprotektiva medel för att minska hud- irritationen, buffertar för att justera pH-värdet och andra ma- terial, vilka alla är välkända.

Som visas i de ovan nämnda patentskrifterna består en typiskt MO-PIB-grundmassekomposition av en mineralolja med omkring 5-100 cp viskositet vid 25 OC blandad med en blandning av PIB MO utgör van- ligen mellan 35 - 65 vikt-% av blandningen och PIB kan också utgöra mellan 35 och 65 % av blandningen. PIB- blandningen består vanligen av en lågmolekylär PIB (35000-50000 viskositetsmedelmolekylvikt) och PIB med högmolig (1 000 000 till l 500 000 viskositetsmedelmol vikt). Föredragna blandningar består av 35 - 65 ä mineralolja, 10 - 40 % PIB med låg molekylvikt och 10 ä 40 vikt-% PIB med hög molvikt.

Den definitiva beredningen av någon förrâdskompositon justeras van- ligen för att försöka ge en speciell kombination av egenskaper, såsom viskositet, läkemedelspermeabilitet och adhesionsförmåga som krävs fö; att möta de konstruktionskrav som finns på slutprodukten.

Allmänt fungerar PIB som förtjockningsmedel och MO som lösnings- medel för läkemedel. Om man sålunda ökar förhållande MO/PIB ökar allmänt permeabiliteten och viskositeten minskar under det att en sänkning av MO/PIB förhållandet har motsatt effekt. Det kan också noteras, som framgår av de senare två patenten, att samma allmänna MO/PIB- blandning kan skräddarsys för att kunna användas som läke- medelsreservoar eller som kontaktlim för att ansluta anordningen till huden och limmet kan eventuellt innehålla en mängd läkemedels material för att tillhandahålla en initialdos.

Vanligen är läkemedlet som skall fördelas upplöst och dispergerat genom grundmassematerial i mängder större än en mättad lösning så att reservoaren innehåller både upplöst och fördelad fas. Den för- delade fasen är normalt närvarande i mängder tillräckliga för att vidmakthålla koncentrationen av läkemedlet i grundmassan vid eller 3 465 0l2 över mättnadsgraden under den avsedda avgivningsperioden för an- ordningen. Fastän mängder högre än 40 vikt-% kan innefattas, inn- håller normalt grundmassan för användning som läkemedelsreservoar omkring 20 vikt-% läkemedel och när den användes som vidhäftande medel med en stötdos, upp till omkring 10 vikt-% läkemedel.

Vid försöken att optimera grundmassekompositionen har visat att kompositionen ska ha en viskositet som inte är mindre än omkring 1,5 x 107 pois och en tillräckligt hög permeabilitet, DCC, för läkemedlet ske evglvee för ett tillåta en lämplig frigjoša mängd per tidsenhettiïlett 'hudomrâde med lämplig storlek. Med denna kombination av egenskaper skall ett läkemedelsavgivande system ha utomordentliga fysikaliska egenskaper i det att det skall behålla _ sin strukturella helhet, inte tillåta att ingredienserna sipprar ut eller flödar ut, lätt kunna uttas ur förpackningar i vilka de innslutas, ha en lämplig storlek och, beträffande laminerade system ha en tillräckligt hög permeabilitet för att tillåta mem- bran styrande mängden per tidsenhet att vara det dominerande med- let för styrning av avgiven mängd läkemedel per tidsenhet från systemet.

Det var känt att viskositeten hos grundmassekompositionen kunde modifieras genom variation av förhållandet MO/PIB. Emellertid re- sulterar ökningen av viskositeten genom ökning av proporticnen PIB i en minskning av permeabiliteten hos systemet till icke önsk- värt låga nivåer. På motsvarande sätt ger en ökning av mineral- oljeinnehållet för att höja permeabiliten, kompositioner med låg viskositet vilka tenderar att kallflyta och ha dåliga struktur- egenskaper. Före föreliggande uppfinning var exempelvis ett MO/PIB- förhållande på omkring 1,0 den högsta användbara nivån för använd- ning i kommersiellt marknadsförbara transdermala system.

Kolloidalt kiseldixoid (CSD), såsom Cab-O-Sif:), marknadsfört av Cabot Corporation och andra liknande kolloidala kiseldioxidmaterial är kända förtjockare för mineralolja (se exempelvis Cab-O-Sil egenskaper och funktion, Cabot Corporation, 125 High St., Boston, MA 02110). Det var också känt för andra att använda CSD för att förtjocka andra typer av läkemedelsgrundmassa, såsom visas i en 463 012 4 amerikansk patentansökan 278 364 från 29 januari 1981. Dessutom är CSD tillåtet av FDA som material som allmänt erkännes som säkerhet för införande i lokala farmaceutiska preparat.

Följaktligen har vi beslutat att använda CSD för att öka viskosi- teten hos MO/PIB-grundmasse-kompositionerna. När mängder av CSD tillsattes vissa MO-PIB-kompositioner har det oväntat visat sig att viskositeten kan ökas utan att samtidigt permeabiliteten minskar och i vissa fall, inom vissa kompositionsomrâden för de olika kom- ponenterna i grundmassekompositionsblandningen, var det möjligt att framställa en MO-PIB-komposition med inte endast ökad viskosi- tet utan även ökad läkemedelspermeabilitet. Vidare erhålles inom vissa områden en oväntad förbättring av andra egenskaper hos den transdermala, terapeutiska system vid användning av dessa komposi- tioner.

Sålunda var i de tidigare kända systemet de mekaniska och diffu- sionsegenskaperna hos systemet inte oberoende variabler ( dvs en ökning av permeabiliteten ledde alltid till en sänkning av system- ' viskositeten och vice versa). Enligt föreliggande uppfinning till- låter användningen av CSD i vissa beredningar emellertid dessa egenskaper att kunna oberoende varieras och hög permeabilitet och hög viskositet kan båda erhållas.

Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att tillhandahålla grundmassesystemet för läkemedelsavgivande system med förbättrade egenskaper.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla en grundmassekomposition med både höga viskositeter och hög läkemedelspermeabilitet.

Det är ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning att tillhandahålla en M0-PIB-komposition innehållande läkemedel med en viskositet av åtminstone 1,5 x 107 pois. Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en grundmassa innehållande läkemedel beredd av mineralolja, PIB, CSD, och ett måttligt mineraloljelösligt läkemedelskompositionsdispergerade vid en koncentration över mättad lösning. Ett ytterligare ändamål 465 012 med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett transder- malt, terapeutiskt system för reglerad frigöringsmängd per tids- enhet med en grundmassa av MO-PIB med önskade viskositets, permea- bilitets och adhesionsegenskaper.

Dessa andra ändamål enligt uppfinningen framgår av följande be- skrivning av uppfinningen med hänvisning till bifogade ritningar, där: Beskrivning av ritningar Fig 1 visar en schematisk perspektivvy genom ett laminerat trans- dermalt terapeutiskt system; fig 2 visar ett diagram som visar förhållandet mellan CSD-innehållet i MO-PIB-geler och viskositeten av klonidin och skopolaminkompositioner; fig 3 är ett diagram vi- sande förhållandet mellan MO/PIB och frigjord mängd klonidin per tidsenhet i vitro; fig 4 ett diagram som visar effekten av CSD- innehållet på frigöringen från förpackade transdermala system och fig 5 ett diagram visande förhållandet mellan MO/PIB och permeabi- liteten för klonidin och skopolamin.

Beskrivning av uppfinningen Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att det är möj- ligt att framställa MO-PIB-grundmassekompositioner med viskosite- ter över 1,5 x 107 och höga permeabiliteter för måttligt mineral- oljelösliga läkemedelskompositioner. Som visas här är en måttligt mineraloljelösligt läkemedel ett läkemedel vars löslighet i mineral olja är åtminstone 10 pg/ml och ej högre än 5 mg/ml. Icke begrän- sande exempel på sådana läkemedel är skopolamin, klonidin, estra- diol, fenylpropanolamin, propranolol, ouabain, salbutamol, guana- benz, labetolol, atropin, haloperiodol, bromokryptin, klorofenirami metrifonat, isosorbiddinitrat och nitroglycerin. Deras viskositet- och permeabilitetsegenskaper kan erhållas om MO/PIB-förhållandet är större än omkring 1,0 och företrädesvis inom området 1,4 - 1,8 och kompositionen innehåller åtminstone 5, och företrädesvis 7,5 till 10%, kolloidalt kiseldioxid (CSD). Sådana grundmassekomposi- tioner har förmågan att uppta omkring 40 vikt-% måttligt mineral- oljelösligs läkemedelskompositioner. När grundmassan användes som läkemedelsreservoar överstiger innehållet i praktiken emellertid sällan 20% och när den användes som vidhäftande medel överskrides knappast 10 %.

Med hänvisning till fig l består ett typiskt transdermalt avgiv- ningssystem enligt föreliggande uppfinning av ett bandage 10, fö- reträdesvis utformat som ett ogenomträngligt stödskikt ll, ett reservoarskikt 13 format av grundmassematerial med läkemedel 14 dispergerat däri med en koncentration högre än mättnadskoncentra- tionen, ett läkemedelsfrigöringsreglerande skikt 15, såsom ett permeabelt eller mikroporöst membran genom vilket läkemedlet kan diffundera med en känd mängd per tidsenhet, ett vidhäftande skikt 16, vilket också kan innehålla läkemedel 17 och en skyddande av- dragbar beläggning 18. De olika skikten är laminerade eller på annat sätt sammanfogade till ett bandage med en förutbestämd stor- lek och form på i och för sig känt sätt. Fig l beskriver en före- dragen utföringsform men man måste vara medveten om att eller fle- ra skikt kan uteslutas eller upprepas, varvid det grundläggande transdermala systemet är läkemedelsinnehâllande grundmassa försedd med för att hålla grundmassan i ett läkemedelsöverförande förhål- lande med huden.

I följande exempel jämföras vidhäftande skikt och reservoarskikt, med grundmassekompositionen enligt föreliggande uppfinning, med kontrollprov enligt känd teknik. I alla följande exempel är M0 och PIB från början blandade med varandra under omgivningens villkor och bildning av en gel. Därefter tillsattes läkemedelskompositionen och CSD (Cab-O-Si blandning för erhållande av en jämn dispersion. Proven på de trans- M-5 och M-7), om de skall inhlandas, under dermala terapeutiska systemen är 1,78 cm i diameter (yta 2,5 cmz), gjorda av sådana kompositioner, framställdes med reservoarskikt som var ca 50 um tjocka, kontaktvidhäftande skikt som var ca 50 um tjocka och membran reglerande mängden per tidsenhet med 25 um tjocka mikroporösa polypropylenmembran (kommersiellt tillgängliga 2400) mättade med Mo (6,9 mg Mo/cmz) samtliga laminerade med ett ogenomträngligt stödskikt och avdrag- under varumärket Celgar bart folie som beskrives i amerikanska patenten 4 031 894 och 4 201 211. I vissa fall, där den vidhäftande kompositionen bands allför kraftigt till den avdragbara folien, påfördes en 5-10 um tjock skikt av 53 % PIB/A? % MO mellan det vidhäftande skiktet och den avdragbara folien. Den använda MO var en lätt mineralolja 7 463 032 med en viskositet på 7 cp vid 25OC, PIB med låg molekylvikt på omkring 35 000 och PIB med hög molekylvikt på omkring l 200 000.

Det kan noteras att i de följande exempel kompositionerna av vid- häftande och reservoargrundmassa är kompositioner använda vid framställning av avgivningssystemen. Emedan MO/PIB-förhållandet för de vidhäftande och reservoargrundmassorna är olika och Celgar -skiktet är mättat med mineralolja att systemet sedan det fått stå kommer att utjämnas med resultat av att mineralolja överföres från den komposition som har ett högre MO/PIB-förhållan- de till den med lägre förhållande. Det förekommer emellertid ingen betydande överföring av läkemedel emedan bådedet vidhäftande skik- tet och reservoarskiktet är övermättade och överskottet icke upp- löst läkemedel i grundmassan är inte lättillgänglig för mass- överföring. Därför kommer totalvärdet av MO/PIB i avgivnings- systemet att vara ett mellanting mellan initial MO/PIB-förhållan- dena, varvid de exakta värdet beror på de reealla mängder mate- rial som användes i vardera reservoarskikt och vidhäftande skikt liksom mängden mineralolja, vilken ingår i Celgard -membranen och, naturligtvis, tid och temperatur vid lagring.

I följande t skrivning definieras kompositionerna i vikt-% av grundmassegelen, bortseende från strukturella element i de trans- dermala, terapuetiska systemet (TTS) såsom stödskiktorgan och av- rivbar folie och membran reglerade med avgiven mängd per tidsenhet.

Exempel l En kontaktvidhäftande komposition enligt tidigare känd teknik framställdes ur 47% MO, 27,8% lågmolekylär PIB, 22,2% högmolekylär PIB (MO/PIB = 0,94) och 3% klonidin. En läkemedelsreservoarkompo- sition enligt tidigare känd teknik framst! ídes innehållande 47% M0, 2 2% lågmolekylär PIB, l7,8% högmoleiglär PIB (MO/PIB = 1,8) och approximativt 13% klonidin. Klonidinhaltiga transdermala systemet framställdes ur dessa material som beskrevs ovan och systemet uppvisade en skenbar viskositet vid 40°C approximativt 8 x 106 pøis.

Emedan klonidin TTS i exempel l uppvisade låg viskositet frame ställdes system ur en serie vidhäftande kompositioner och reser- voarkompositioner motsvarande sammansättningen i exempel l men med 1%, 2%, 5% och 7,5% CSD tillsatta på bekostnad av samtliga andra ingredienser. Effekterna av tillsatsen av CSD på den sken- bara viskositeten hos TTS visas i fig 2.

Exempel 3 Kontaktvidhäftande kompositioner och reservoarkompositioner innehållande skopolamin enligt tidigare känd teknik framställdes ur respektive 46,l% MO, 28,9% lâgmolekylär PIB, 23,0% högmolekylär PIB och 2,0% skopolamin och 4l,7% MO, 26,2% lågmolekylär PIB, ,8% hägmolekylär PIB och ll,3% skopolamin. En serie med vidhäf- tande kompositioner och reservoarkompositioner motsvarande ovan- stående men innehållande 1%, 2%, 5% och 7,5% CSD tillsattes på be- kostnad av samtliga andra ingredienser, framställdes ocksså.

Effekterna av CSD-koncentrationen på den skenbara viskositeten av skopolamin transdermala system visas också i fig 2.

Exempel 4 Kontaktvidhäftande kompositioner och reservoarkompositioner med olika MO/PIB-förhållande utan CSD, med 7,5% CSD tillsatt på bekost- nad av PIB-delen i exempel l och med 7,5% CSD tillsatt på bekost- nad av samtliga ingredienser enligt exempel 1 framställdes och formades till transdermala system. Genom tillsats av CSD på bekost- nad av PIB var det möjligt att öka värdet på MO/PIB vilket visas i tabell 1 nedan. Effekten av variation i MO/PIB (inkluderande MO i Celgard-skiktet) på klonidinförgöringsmängden per tidsenhet från det transdermala systemen framställda ur dessa kompositioner visas i fig 3. Som framgår av fig 3 kan vid högre MO/PIB-värden, erhållna genom tillsats av CSD på bekostnad av PIB-delen, erhållas fri- göringsmängder per tidsenhet som är signifikant högre än de som tidigare erhållits. Tabell l summerar ovanstående data erhållna på system framställda enligt exemplen 1, 2 och 4.

IX (9/cm) 9 4-63 'Tf/Z Tabell I TTS(klonidin) Kännetecken Exempel l Exempel 2 Exempel 4 ingen csD 7,5% csn 7,5% csn på bekost- på bekost- nad av al- nad av PIB la ämnen Vikt-% klonidin i läkeme- 13,0 12,0 13,0 delsreservoar (D.R) Vikt-% klonidin i kon- taktviahäftanae skikt (c.A) 3'° 2'8 3'° Vikt-% mineralolja i c.A. och D.R) 47'° 43'5 4"° MO/PIB-förhållande i l'l8 1,18 1,45 D.R MO/PIB-förhållande i 0,94 0,94 1,11 C.A MO/PIB-förhållandet totalt (innefattande MO i Celgard) 1,28 1,28 1,45 (uteslutande MO i Celgard) 1,06 1,06 1,28 skyaasskikt tjocklek ( m) 7,5 7,5 7,5 ncs (ng/cm s) 2x1o'5 2x1o'5 1,2x1o'4 Frigöringsförhållande in vitro 32°c 1,6 1,6 2,4 (pg/cm2 - h) Skenbar gelviskositet 6 8 8 (pois) (O_24 h krypning) 1,73 x 10 2,50 X 10 1,35 X 10 Systemskyddsskikt/läke- medelsreservoaradhesion 60 79 I 12 69 2 7 Som visas i Tabell I uppvisar produkterna framställda enligt exempel 2 och 4 en förbättring i viskositet på approximativt storleksordningen av 2 ggr i förhållande till produkten enligt exempel 1. Produkten enligt exempel 4 visar emellertid också en förbättring av läkemedelsfirgöringsmängden per tidsenhet från produkten enligt exempel 2 som icke signifikant sjunker med vis- kositeten resulterande i elimineringen av den del av PIB som an- 463 012 vändes som förtjockare.

Exempel 5 Transdermalt system för fördelning av klonidin och skopolamin framställdes på sätt som ovan beskrevs ur en utvald reservoar- och vidhäftande komposition beskriven i exemplen l - 4 och ut- sattes för prov på hela förpackningar. I detta prov för packades systemena i förseglade foliepåsar och tilläts stå vid omgivningens villkor minst en månad till dess jämviktstillstånd uppnåtts. Under denna lagringstid utsattes systemen för kallflytning av de vidhäf- tande och reservoarskiktena från sina exponerade kanter vilket försvårar avlägsnandet från påsen. Därefter öppnades påsarna på de sätt som normalt avsågs och skador, i den mån sådana förekom, som uppstått på TTS vid öppningen observerades. Dessa eventuella till- stånd observerades efter öppning av påsen med den normala oförsik- tighet som en vanlig konsument använder och vände den upp och ner och skakades varvid a) TTS faller fritt från påsen b) TTS vidhäf- tar pâsen på översidan (motsatt sida i förhållande till avdragbara skiktet) och dragning i de avdragbara skiktet med försök att fri- göra TTS från påsen resulterar i antingen: l) de intakta TTS separerar från påsen i användbar form eller 2) de avdragbara skiktet kommer ut med översidan fortfarande vid- häftande på påsen i oanvändbart tillstånd; c) TTS vidhäftar på påsen vid de avdragbara skiktets sida och dragning i detta resulterar i avlägsnande av den oskadade TTS från påsen eller d) det avdragbara skiktet vidhäftar en sida av påsen och översidan vidhäftar den andra sidan av påsen, vilket orsakar en oreparabel skada på TTS vid öppning av påsen.

Pig 4 visar sammanställda resultat av detta prov på ett stort antal klonidin och skopolaminsystem.

Det framgår av figuren att antalet fel reduceras signifikant vid CSD-koncentrationer större än 5% motsvarande en viskositet av åtminstone 1,5 x 107 pois (se fig 2). *n 11 ' 463 0/:2 Exempel 6 En serie MO-PIB-kompositioner med varierande MO/PIB-förhållanden framställdes och permeabiliteten hos kompositionerna i förhållande till klonidin och skopolamin bestämdes. Resultaten visas i fig 5.

Det framgår att en signifikant förbättring av permeabiliteten er- hålles vid högre M0/PIB-värden. Med avseende på klonidin värden ng/cm s, vilket tillåter anordnande av system, i vilka ett membran regle- på 1,2 eller däröver ger permeabiliteter större än lxl0_4 rande frigjord per tidsenhet utövar den dominerande regleringen av mekanismen för frigjord mängd per tidsenhet.

Exempel 7 Propanololbas innehållande MO-PIB-grundmassor framställdes med olika innehåll av CSD och effekten av CSD med avseende på permea- biliteten in vitro bestämdes. Tabell II visar effekten av till- sats av Cab-O-Sil i MO/PIB monolitiska system på transportegenska- perna för propranolol-bas vid olika procenttal.

Tabell II Prov A Prov B Prov C MO % 36,4 35,2 34,0 Lågmolekylär PIB % 41,1 39,8 38,5 Propranolol % l5 l5 15 CSD % 7,5 10 12,5 MO/PIB 0,88 0,88 0,88 Dos 4,8 x 1o'5 6,6 x io'4 2,5 x 164 (us/cm-s) Diskussion av resultaten Som framgår av fig 2 ökar tillsats av CSD till MO-PIB-systemen viskositeten hos gelerna. Vid omkring 3% CSD erhålles en till- räcklig viskositet även för sådana flytande system som skopol- amin och viskositeten tenderar att ha en topp vid ca 5% CSD. Yt- terligare tillsats av CSD ger icke en proportionell ökning av - 12 463 012 viskositeten. Man skulle sålunda inte kunna vänta sig någon be- tydande förbättring av de fysikaliska egenskaperna hos transder- mala system framställda därur, skulle kunna erhållas vid högre CSD-halter. Icke desto mindre visar resultaten av förpacknings- öppningsprov beskrivet i fig 4 att en signifikant förbättring av de fria fallen erhålles över 5 % CSD. Genom att enbart höja CSD- innehållet från 5 till 7,5 % ökar antalet fria fall från l7,5% till 90% för klonidinsystemet och från 10% till 79% i skopolamin- systemet.

Före föreliggande uppfinning var de maximala MO/PIB-förhållandet som kunde erhållas i en MO-PIB-komposition med tillfredsställande viskositet för här önskvärda ändamål ca l,00. Som framgår av fig 5 är detta förhållande permeabiliteten för vissa läkemedel, såsom klonidin lägre än önskat. Emedan PIB är ett förtjockningsmedel i MO-PIB-geler, kunde man vänta sig att om MO/PIB-förhållandet i ett givet system ökas kommer viskositeten att minska. Man kunde också vänta sig att viskositeten i en MO/PIB-gel ökar som ett resultat av tillsats av CSD och att läkemedelspermeabiliteten i gelen vid konstant MO/PIB-förhållande skulle minska. Som emellertid framgår av tabell I innebär tillsats av CSD på bekostnad av PIB-delen er- hålles ingen signifikant minskning av viskositeten från den som er- hâlles genom tillsats av CSD på bekostnad av samtliga ingredienser.

Det har också visats i Tabell II att permeabiliteten hos MO-PIB- grundmassor faktiskt ökar (vik konstant MO/PIB-förhållande) med tillsats av upp mot 10% CSD.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles MO-PIB-CSD-blandningar som inte innehåller mindre än omkring 6 % CSD (räknat på läkeme- delsfri bas) och företrädesvis från 6 - 11%, vilka har en ytterst god kombination av egenskaper för användning som grundmaterial för avgivande av ett stort antal måttligt mineraloljelösliga läkemedel.

När dessa kompositioner vidare framställes med MO/PIB-förhållanden större än omkring 1,0 erhålles läkemedelspermeabiliteter som tidi- gare icke kunnat erhållas. Dessutom kan kompositioner enligt före- liggande uppfinning med MO/PIB-förhållande större än omkring 1,2, användas för att framställa klonidinfyllda grundmassor med hittills icke uppnåbara klonidinpermeabiliteter. Det totala MO/PIB för 13 _ ' frå ÜÜQ' CK systemet kan faktiskt överskrida omkring 1,45 och fortfarande bibehålla önskvärda strukturegenskaper när de användes vid fram- ställning av laminerade TTS med det mikroporösa membranet regle- rande avgivna mängd per tidsenhet.

Ur föregående allmänna beskrivning torde det vara uppenbart att olika modifikationer kan göras av fackmannen utan att lämna ramen för föreliggande uppfinning, vilken begränsas endast av bifogade krav.

Claims (14)

IV Patentkrav

1. Användning av en komposition som grundmassa för framställ- ning av ett läkemedelsavgivande system, k ä n n e t e c k - n a d av att kompositionen består av mineralolja, polyiso- butylen och åtminstone 5 viktprocent kolloidal kiseldioxid, med ett M0/PIB-förhållande av åtminstone 1,0 och en viskositet av åtminstone 1,5 x 107 pois.

2. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att upp till 40 t ev ett måttligt mlneteleljelöellgt läkemedel fördelats i kompositionen. ' ~

3. Användning enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att läkemedlet är närvarande i en nivå mellan mättnadskoncentration för nämnda läkemedel och omkring 20 viktprocent.

4. Användning enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att förhållandet mineralolja till polyisobutylen är åtminstone 1,2 och att kompositionen innehåller åtminstone 7,5 viktprocent kolloidal kiseldioxid.

5. Användning enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda läkemedel utvalt från den grupp som består av klonidin, skopolamin, propranolol, estradiol, fenylpropanolamin, ouabain, salbutamol, guanabenz, labetolol, atropin, haloperidol, bromo- kryptin, klorofeniramin, metrifonat, isosorbiddinitrat och nitroglycerin.

6. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda läkemedel är klonidin och att permeabiliteten hos kompo- tsitionen i förhållande till klonidin är åtminstone 1,0 x 10* pg/cm s.

7. Användning enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d av att värdet på M0/PIB är åtminstone 1,2. 10 15 20 25 30 "ss 40 A5 af'? n-40 iii-OJ L: :t-

8. I ett transdermalt terapeutiskt systen bestående av en läkemedelsreservoarskikt och ett vidhäftande skikt, en måttligt mineraloljelösligt läker del fördelat i åtminstone nämnda reservoarskikt vid en k= fentration över mättnadskoncentra- tionen för nämnda läkemedel i nämnda skikt och ett membran reglerande frigöringen av läkemedel med en bestämd mängd per tidsenhet, beläget mellan nämnda reservoar och det vidhäftande skiktet, nämnda reservoar och nämnda vidhäftande skikt bestå- ende av en blandning av mineralolja och polyisobutylen, k ä n- n e t e c k n a t av att nämnda reservoar och nämnda vidhäf- tande skikt innehåller åtminstone 5 viktprocent av kolloidal kiseldioxid med en viskositet av åtminstone 1,5 x 10" pois och ett förhållande mineralolja till polyisobutylen i reservoar och vidhäftande skikt på åtminstone 1,2.

9. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav 8, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda membran som reglerar frigjord mängd per tidsenhet innehåller mineralolja och ett totalt förhållande av MD/PIB i det transdermala terapeutiska systemet på åtminstone 1,4.

10. Transdermrlt terapeutiskt system enligt krav 9, k ä n n e- t e c k n a t av att nämnda läkemedel är valt ur den grupp som består av klonidin, skopolamin, propranolol, estradiol, fenylpropanolamin, ouabain, salbutamol, guanahenz, labetolol, atropin, haloperiodol, bromokryptin, klorofeniramin, metri- fonat, isosorbiddinitrat och nitroglycerin.

11. System enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda läkemedel utgöres av klonidin och att läkemedelsfri- göringsmängden per tidsenhet in vitro från systemet till en obestämd nedgång är åtminstone 2,0 pg/cm? h.

12. Läkemedel innehållande en grundmassekomposition bestående av en gel av mineralolja och polyisobutylen med en måttligt mineraloljelösligt läkemedel dispergerat däri, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda komposition har åtminstone 5,0 % kolloidal kiseldioxid dispergerad däri, ett M0/PIB-förhållande på åtminstone 1,0 och en viskositet av åtminstone 1,5 x 107 pois. lb 465 021'

13. Läkemedel innehållande en grundmassekomposition enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a d av att MO/PIB-förhållandet är åtminstone 1,2, att den kolloidala kiseldioxiden är närvarande i en mängd av mellan 6 och 10 viktprocent och att nämnda läke- medel är närvarande i en mängd som inte är mindre än mättnads- koncentrationen och inte högre än omkring 40 %.

14. Läkemedel innehållande en komposition enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda läkemedel är klonidin och att permeabiliteten hos grundmassan för klonidin är åtmin- stone 1 x 10* pg/om s.