CN111093638A - 包含乳化剂的透皮递送系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及透皮治疗系统(TTS)，其制造方法和用途，相应的用其治疗的方法。所述透皮治疗系统包含含有活性剂的层结构，所述层结构包含A)背衬层和B)双相基质层，所述双相基质层具有a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，b)不连续的内相，其具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液，和c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％。
Description
技术领域
本发明涉及包含双相结构的透皮治疗系统(TTS)、其制造方法和用途，相应的用其治疗的方法，所述双相结构包含分散在连续的外相中的不连续的内相。
背景技术
透皮治疗系统(TTS)主要可以区分为两种类型的用于活性剂递送的TTS，即所谓的基质型TTS和所谓的储库型TTS。
在基质型TTS中，活性剂均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中，该聚合物载体与活性剂和任选的剩余成分形成基质层。在这样的系统中，基质层控制活性剂从TTS的释放。
在储库型TTS中，活性剂存在于液体储库中。在这样的系统中，优选通过速率控制膜来控制活性剂的释放。具体地，储库被密封在背衬层和速率控制膜之间。此外，储库型TTS通常另外包括皮肤接触层，其中储库层和皮肤接触层可以通过速率控制膜分开。储库型TTS的一个优点是，由于经常过饱和的储库，活性剂利用率很高。然而，如果储库损坏，可能会发生剂量倾泻。
微储库TTS在本领域中被认为是基质型TTS和储库型TTS的混合形式，并且在活性剂运输和活性剂递送的概念上不同于均匀单相基质型TTS和储库型TTS。微储库TTS包括至少两相，即分散的内相和围绕内相沉积物的外相。内相在外相中有限的溶解度是提供这种双相结构的先决条件。与基质型TTS相比，微储库TTS通常具有提高活性剂利用率的特点，因为内相中包含的活性剂仅微溶于外相，从而支持从微储库系统向皮肤转移的趋势。微储库TTS的当前问题是两相结构的稳定性不足，尤其是在TTS的制造过程中。
例如，通常要分批制备待涂布的两相组合物，然后储存一段时间，直到涂布机准备涂布该组合物。在正常生产程序中在组合物的制备和组合物的涂布之间的时间可以几乎为零(如果在混合之后将组合物转移到涂布站并直接涂布的话)，并且可以长达数天，例如四至六天，以在涂布机出现故障或周末或涂布过程中断的其他原因期间储存组合物。在混合步骤中制备了两相组合物之后，系统趋向于相分离。内相沉积物趋于聚结，所形成的较大沉积物可能在储存期间沉降。
另外，在涂布过程中，剪切力作用于两相涂料组合物上，导致内相的强烈聚结和熔合(fused)的内相沉积物在涂料组合物中和最终的双相基质层中不受控制的分布。
不希望受任何理论的束缚，据信沉积物的尺寸和尺寸分布影响从TTS递送活性剂。大沉淀物会过快地释放出活性剂，并且在给药周期的开始时提供不希望的高活性剂递送(也称为“药物爆发”)，并且在较长的给药周期中出现系统故障，因为在开始给药时活性剂的损失将导致在给药周期后期失去驱动力。因此，活性剂的渗透是不可预测的，并且可能太快、不够长且不够连续。
因此，需要充分控制沉积物的尺寸和尺寸分布。在混合和涂布之间的储存时间以及涂布过程中，必须特别防止沉积物熔合。
为了减小两相涂料组合物中沉积物(液滴)的起始尺寸，可将组合物均化。然而，在两相涂料组合物的储存过程中，并且尤其是在涂布过程中的剪切应力下，仍然可以观察到内相的聚结。
WO 2014/195352涉及一种用于丁丙诺啡的透皮给药的微储库TTS，并且表明沉积物的熔合和沉积物的相应尺寸增加可以通过使用增粘物质来控制。据指出，增粘物质增加了在生产过程中在粘合剂溶液(外相)内和在储存干燥的含丁丙诺啡的层期间在粘合剂基质(外相)内沉积物(内相)的粘度。
在WO 2014/195352中指出，辊涂机对于为商业规模生产提供必要的放大比例和必要的涂布精度是必要的。在辊涂机中进行涂布过程中，施加到涂料混合物上的剪切力与实验室规模的涂布技术(例如使用Erichsen涂布机)不同，并且更高。辊涂机中的剪切力会导致沉积物进一步熔合。尽管已表明增粘物质对双相体系具有稳定作用，但基质层的沉积物在高剪切力(例如在使用辊涂机的双相基质层制备过程中施加的剪切力)下仍会发生一定的尺寸增加。因此，仍然希望具体地在双相体系的制造过程中，特别是在涂布过程中，阻止沉积物熔合。
考虑到例如在施用期开始时由过量释放活性剂引起的可能的过量或不足剂量以及可能的皮肤刺激性，对活性剂递送的可变性的耐受性非常有限，因此需要充分控制微储库TTS的可变性。
因此，在本领域中需要一种改进的微储库TTS。
本文引用的所有参考文献和出版物出于所有目的通过引用整体并入本文。
发明内容
本发明的一些实施方案的目的是提供用于透皮施用活性剂的微储库TTS，其具有改善的双相基质层稳定性。
本发明的一些实施方案的目的是提供用于透皮施用活性剂的微储库TTS，其具有改善的剪切力耐受性。
本发明的一些实施方案的目的是提供用于透皮施用活性剂的微储库TTS，其具有改善的活性剂释放。
本发明的一些实施方案的目的是提供用于透皮施用活性剂的微储库TTS，其具有更加恒定和连续的活性剂递送。
本发明的另一目的是提供具有高活性剂利用率的用于透皮施用活性剂的微储库TTS，即，这样的TTS：其不需要高过量活性剂以在至少1天(24小时)、至少3天(72小时)，或者约7天(168小时)的给药期间向患者皮肤提供适合的活性剂递送性质。
本发明的一些实施方案的目的是提供改善的制造微储库TTS的方法。
本发明的一些实施方案的目的是在制造微储库TTS的方法中提供改善的再现性。
本发明的一些实施方案的目的是改善双相组合物的储存性质。
本发明的一些实施方案的目的是控制双相组合物的内相沉积物的尺寸。
本发明的一些实施方案的目的是防止在制造TTS的方法中双相组合物的内相沉积物的尺寸增加。
本发明的一些实施方案的目的是提供双相组合物的内相对于聚结的改善的耐受性。
这些和其它目的是通过本发明完成的，其根据一个方面涉及用于透皮施用活性剂的包含含有活性剂的层结构的透皮治疗系统，所述含有活性剂的层结构包含A)背衬层，和B)双相基质层，所述双相基质层具有a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，b)不连续的内相，其具有包含活性剂和足量的用于活性剂的溶解剂(例如，羧酸)的组合物，使得所述活性剂与所述溶解剂在内相中形成溶液，其中所述不连续的内相在所述连续的外相中形成分散的沉积物，和c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％，其中所述乳化剂选自以下的乳化剂：当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，其提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
根据一个具体方面，本发明涉及基于聚硅氧烷的乳化剂在透皮治疗系统(其具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相)中用于控制所述双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途。
根据一个具体方面，本发明涉及乳化剂(选自基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂和基于泊洛沙姆的乳化剂)在透皮治疗系统(其具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相)中用于控制所述双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途。
根据一个具体方面，本发明涉及通过混合双相涂料混合物与乳化剂使所述双相涂料混合物稳定的方法，所述双相涂料混合物包含不连续的内相，所述内相具有包含活性剂和足量的用于活性剂的溶解剂例如羧酸的组合物，使得所述活性剂与所述溶解剂在内相中形成溶液，所述内相在包含聚合物的连续的外相中形成分散的沉积物，所述乳化剂选自以下乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
根据一个具体方面，本发明涉及制造双相基质层的方法，其包括以下步骤：(1)根据前述段落制备稳定的双相涂料混合物，(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，(3)蒸发溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层。
根据一个具体方面，本发明涉及制造根据本发明的透皮治疗系统的方法，其包括以下步骤：(1)提供稳定的双相涂料混合物，其包含(a)聚合物、(b)活性剂、(C)用于所述活性剂的溶解剂、(d)乳化剂、(e)溶剂、(f)任选的增粘物质，(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，(3)蒸发所述溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层，(4)将所述双相基质层层压至背衬层，以提供含有活性剂的层结构，(5)任选将所述含有活性剂的层结构层压至另外的皮肤接触层、(6)任选从含有丁丙诺啡的自粘层结构中冲压出具有希望的释放区域的单个系统，和(7)任选将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述单个系统，所述不含活性剂的自粘层结构也包含背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且大于含有丁丙诺啡的自粘层结构的所述单个系统。
定义
在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统”(TTS)是指以下的系统：通过该系统经由透皮递送将活性剂(例如丁丙诺啡或双氯芬酸)施用至例如要治疗的局部区域或全身循环，以及是指在除去任选存在的剥离衬垫之后施用于患者皮肤的整个单独的给药单元，其在含活性剂的层结构中包含治疗有效量的活性剂，以及任选地在含活性剂的层结构上覆盖有附加的粘合剂。含活性剂的层结构可以位于剥离衬垫(可分离的保护层)上，因此，TTS可进一步包括剥离衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供透皮递送的系统，不包括例如经由离子电渗疗法或微穿孔的活性递送。透皮治疗系统也可以称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。
根据本发明的具有双相基质层的TTS也被称为“微储库TTS”。
在本发明的含义内，术语“含有活性剂的层结构”是指含有治疗有效量的活性剂并包含背衬层和至少一个双相基质层的层结构。优选地，所述含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构。
术语“治疗有效量”是指如果通过TTS向患者给药，TTS中足以提供治疗(例如示例性的疼痛治疗)的活性剂的量。TTS通常在系统中包含的活性比实际上提供给皮肤和要治疗的局部区域或全身循环的活性高。通常需要过量的活性剂，以向从TTS到待治疗的局部区域或全身循环的递送提供足够的驱动力。
在本发明的含义内，术语“活性”、“活性剂”等(例如示例性的术语“丁丙诺啡”或“双氯芬酸”)是指任何药学上可接受的化学和形态形式以及物理状态的活性剂(例如示例性的丁丙诺啡或双氯芬酸)。这些形式包括但不限于游离碱/游离酸形式的活性剂，质子化或部分质子化形式的活性剂，它们的盐，共晶，尤其是通过添加无机或有机酸/碱形成的酸/碱加成盐(例如，示例性的盐酸丁丙诺啡或马来酸丁丙诺啡)，溶剂化物，水合物，包合物，络合物等，颗粒形式的活性剂(可以是微粉化、结晶和/或无定形)，以及上述形式的任何混合物。在本发明中，所述活性剂与所述溶解剂在双相基质层的内相中形成溶液。然而，活性剂可以部分地分散在双相基质层的外相中。
当提到活性剂以特定形式用于制造TTS时，这并不排除这种形式的活性剂与含活性剂的层结构的其他成分之间的相互作用，例如在最终的TTS中的盐形成或络合。这意味着，即使活性剂以其游离碱/酸形式包含在内，它也可能以质子化或部分质子化/或去质子化或部分去质子化形式或酸加成盐的形式存在于最终的TTS中，或者如果它以盐的形式包含在内，则其一部分可能以游离碱形式存在于最终的TTS中。
在TTS的制造过程中包括在TTS中的活性剂起始材料可以是颗粒形式和/或溶解的形式。活性剂可以例如以颗粒和/或溶解的形式存在于含活性剂的层结构中。
在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包含单个颗粒的固体粒状材料，与该材料相比，颗粒尺寸可忽略不计。具体地，颗粒是固体，包括塑料/可变形固体，包括无定形和结晶材料。
在本发明的含义内，在提及“分散的沉积物”时使用的术语“沉积物”是指双相基质层内的可区分的区域，例如在视觉上可区分的区域。这样的沉积物是例如液滴和球体。在本发明的含义内，术语液滴优选用于双相涂料组合物中的沉积物，以及术语球体优选用于双相基质层中的沉积物。可以通过使用显微镜来识别沉积物。沉积物的尺寸可以通过光学显微镜测量(例如，通过包括照相机的Leica MZ16，例如Leica DSC320)，通过在不同位置以10到400倍之间的增强因子拍摄双相基质层的照片来确定，取决于需要的检测极限。通过使用成像分析软件，可以确定沉积物的尺寸。
在本发明的含义内，沉积物的尺寸是指使用双相基质层的显微照片测量的沉积物的直径。
在本发明的含义内，术语“基质层”是指包含活性剂并提供释放区域的层。根据本发明的TTS的基质层是双相的，即双相基质层，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的连续的外相和不连续的内相，所述内相具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液。如果在所述连续的外相中至少一种聚合物为压敏粘合剂聚合物，那么所述双相基质层也可代表TTS的粘合剂层，使得不存在另外的皮肤接触层。替代地，可以存在另外的皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘合剂覆盖物。通常，另外的皮肤接触层被制造成不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂将随时间推移从双相基质层迁移至另外的皮肤接触层，直到达到平衡。另外的皮肤接触层可以存在于双相基质层上或通过膜，优选地速率控制膜与双相基质层分开。优选地，双相基质层具有足够的粘合性质，即是自粘的，从而不存在另外的皮肤接触层。
优选地，在涂布和干燥如本文所述的含溶剂的涂料组合物(基于溶剂的基质层)之后，获得根据本发明的双相基质层。这种基于溶剂的基质层也可以描述为干燥的双相基质层。可替代地，在熔合涂布和冷却之后获得双相基质层(基于热熔合的基质层)。根据本发明的双相基质层优选为干燥的双相层。(含活性剂的)双相基质层还可通过层压两个或更多个相同组成的这种固化的层(例如干燥或冷却的层)来制造，以提供所需的面积重量。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也缩写为“PSA”)是指特别是在手指压力下粘附，永久发粘，发挥强保持力并且应是可从光滑表面移除而无残留的材料。当压敏粘合剂层与皮肤接触时，它是“自粘的”，即提供对皮肤的粘附性，因此通常不需要进一步的辅助来固定在皮肤上。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可以以压敏粘合剂双相基质层的形式或以另外的层即压敏粘合剂皮肤接触层的形式提供。仍然可以使用粘合剂覆盖物来促进粘合。压敏粘合剂的压敏粘合性质取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包含在含活性剂的层结构中的在给药期间与患者的皮肤直接接触的层。这可以是双相基质层。当TTS包含另外的皮肤接触层时，含活性剂的层结构的其他层不接触皮肤，并且不一定具有自粘性质。如上所述，附着在双相基质层上的另外的皮肤接触层可随时间推移吸收部分活性剂。可以使用另外的皮肤接触层来增强粘附性。另外的皮肤接触层和双相基质层的尺寸通常是共同延伸的，并且对应于释放区域。但是，另外的皮肤接触层的面积也可以大于双相基质层的面积。在这种情况下，释放面积仍然是指双相基质层的面积。
在本发明的含义内，术语“面积重量”是指在涂布和干燥之后或者在熔合涂布和冷却之后以g/m2提供的特定层(如双相基质层)的重量。由于制造的浮动性，面积重量值具有±10％，优选±7.5％的公差。
除非另有说明，否则“％”是指重量％。
在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物和由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可以是任何结构，例如线性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷状聚合物，在共聚物的情况下可以是任何单体排列，例如交替的、统计的(statistical)、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而变化，并且是技术人员已知的。聚合物可以例如具有高于2000、优选高于5000、更优选高于10000道尔顿的分子量。相应地，分子量低于2000、优选低于5000或更优选低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。
在本发明的含义内，术语“粘合剂覆盖物”是指自粘层结构，其不含活性剂并且面积大于含活性剂的结构，并且提供附着于皮肤的附加区域，但没有活性剂释放区域。因此，它增强了TTS的整体粘合性能。粘合剂覆盖物包括可提供闭塞或非闭塞性质的背衬层和粘合剂层。优选地，粘合剂覆盖物的背衬层提供非闭塞性质。
在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑双相基质层或形成粘合剂覆盖物的背衬的层。在储存和给药期间，TTS中的至少一个背衬层，通常是双相基质层的背衬层基本上不渗透该层中包含的活性剂，因此可防止活性损失或根据法规要求防止交叉污染。优选地，背衬层也是闭塞的，意味着基本上不透水和水蒸气。用于背衬层的合适材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯及其混合物。因此，合适的背衬层是例如PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。织造或非织造的背衬材料也是合适的。
根据本发明的TTS可以通过在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数来表征。
通常，体外渗透试验在Franz扩散池中进行，使用人或动物皮肤，并且优选为具有200μm至800μm厚度且表皮完整的皮裂厚度人体皮肤(dermatomed split-thickness humanskin)，并且具有pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮盐(saline azide))，添加或不添加最多40体积％的有机溶剂，例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400，使得受体介质可以例如含有60体积％，pH 5.5的磷酸盐缓冲液、30体积％二丙二醇和10体积％乙腈。
在没有另外说明的情况下，体外渗透试验用具有800μm厚度且表皮完整的皮裂厚度人体皮肤进行，并且使用pH5.5的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮盐)。渗透到受体介质中的活性物质的量以规则的间隔使用经验证的HPLC方法和UV光度检测器通过取样品体积来确定。当取样品体积时，受体介质完全或部分地被新鲜培养基替代，并且测量的活性物质渗透量涉及两个最后取样点之间渗透的量而不是迄今渗透的总量。
因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”以μg/cm2提供，并且涉及在某个经过时间在取样间隔中渗透的活性物质的量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，活性物质的“渗透量”可例如针对从第8小时到第12小时的取样间隔给出，并且对应于第12小时的测量，其中所述受体培养基在第8小时已完全更换。
渗透量也可以作为“累积渗透量”给出，对应于在某个时间点渗透的活性物质的累积量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，在第12小时活性物质的“累积渗透量”对应于从第0小时到第2小时，第2小时到第4小时，第4小时到第8小时和第8小时到第12小时的渗透量之和。
在本发明的含义内，在某个经过时间的特定取样间隔的参数“皮肤渗透速率”以μg/cm2-hr提供，并且通过如上所述体外渗透试验以μg/cm2测量的所述取样间隔中的渗透量除以所述取样间隔的小时数计算。例如，如上所述的体外渗透试验中的皮肤渗透速率，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，将在第12小时的“皮肤渗透速率”计算为从第8小时到第12小时的取样间隔中的渗透量除以4小时。
“累积皮肤渗透速率”可以通过将累积渗透量除以经过的时间而由各累积渗透量计算出。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，在12小时的“累积皮肤渗透速率”计算为12小时的累积渗透量(见上文)除以12小时。
在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指由至少3次体外渗透测试试验计算出的平均值。除非另有说明，否则这些平均值的标准偏差(SD)是指使用以下公式计算出的校正后的样品标准偏差：
其中n为样品尺寸，{x1，x2，...xn}为观察到的值，以及
为观察到的值的平均值。
为了比较研究之间的绝对平均值，可以使用包含相同活性成分的参考制剂作为内标。例如，对于双氯芬酸递送系统而言，商业参考产品为
贴剂(
Patch)，对于丁丙诺啡递送系统而言，商业参考产品为若思本
或者将来基于这些系统的任何商业产品都可以用作内标。值的比较，例如，可以将早期和后期研究中各个参考产品的平均累积量用于获得校正因子，以考虑各个研究之间的差异。
在本发明的含义内，术语“延长的时间段”涉及至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天、或至少或约7天的时间段，或约24小时至约168小时或1至7天、或约24小时至约84小时或1至3.5天的时间段。
在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未改变的温度，通常在15至35℃之间，优选约18至25℃。
在本发明的含义内，术语“患者”是指受试者，其已经呈现具有一个或多个表明需要治疗的特定症状的临床表现，对于病症进行了阻止性或预防性的治疗，或者已经被诊断为患有要治疗的病症。
在本发明的含义内，术语“涂料组合物”和“涂料混合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，可以将该组合物涂布在背衬层或剥离衬垫上以在干燥后形成基质层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如，正庚烷或者乙酸乙酯)的混合的压敏粘合剂。
在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，该溶液是透明的并且不包含肉眼可见的任何颗粒。
在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选为挥发性有机液体，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯和其混合物。术语“用于活性剂的溶解剂”与溶剂的区别在于，它仅是指能够增溶活性剂的溶剂，并且可能将活性剂-溶解剂混合物以小沉积物(例如，液滴)形式分散在基于聚合物制备的基质层中。
附图说明
图1A示出了比较例1的含双氯芬酸的双相涂料混合物。
图1B示出了比较例1的含双氯芬酸的双相基质层。
图2A示出了比较例2的含双氯芬酸的双相涂料混合物。
图2B示出了比较例2的含双氯芬酸的双相基质层。
图3A示出了实施例1的含双氯芬酸的双相涂料混合物。
图3B示出了实施例1的含双氯芬酸的双相基质层。
图4A示出了实施例2的含双氯芬酸的双相涂料混合物。
图4B示出了实施例2的含双氯芬酸的双相基质层。
图5A示出了
贴剂、比较例2和实施例2历时96小时的时间间隔的累积渗透量。
图5B示出了
贴剂、比较例2和实施例2历时96小时的时间间隔的皮肤渗透速率。
图6A示出了比较例3的含丁丙诺啡的双相涂料混合物。
图6B示出了比较例3的含丁丙诺啡的双相基质层。
图7A示出了实施例4的含丁丙诺啡的双相涂料混合物。
图7B示出了实施例4的含丁丙诺啡的双相基质层。
图8A示出了实施例5的含丁丙诺啡的双相涂料混合物。
图8B示出了实施例5的含丁丙诺啡的双相基质层。
图9A示出了
比较例3、实施例4和实施例5历时168小时的时间间隔的累积渗透量。
图9B示出了
比较例3、实施例4和实施例5历时168小时的时间间隔的皮肤渗透速率。
图10A示出了实施例7的含丁丙诺啡的双相涂料混合物。
图10B示出了实施例7的含丁丙诺啡的双相基质层。
图11A示出了实施例8的含丁丙诺啡的双相涂料混合物。
图11B示出了实施例8的含丁丙诺啡的双相基质层。
图12A示出了比较例3、实施例7和实施例8历时168小时的时间间隔的累积渗透量。
图12B示出了比较例3、实施例7和实施例8历时168小时的时间间隔的皮肤渗透速率。
图13A示出了根据实施例10a至10h的共混试验的结果。
图13B示出了根据实施例10i至10r的共混试验的结果。
具体实施方式
TTS结构
根据本发明的一些实施方案，用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统包含含有活性剂的层结构，所述含有活性剂的层结构包含
A)背衬层，和
B)双相基质层，所述双相基质层具有
a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，
b)不连续的内相，其具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液，
其中所述不连续的内相在所述连续的外相中形成分散的沉积物，
和
c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％。
适合的乳化剂选自这样的乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
不希望受任何理论的束缚，据信在TTS的生产和储存期间，尤其是在施加剪切力的双相基质层制造过程中，乳化剂稳定了双相结构(内相分散在外相中)。由于内相沉积物的尺寸分布更均匀，抗聚结性增加，并且沉积物的直径没有显著增加。
根据本发明的一些实施方案，所述双相基质层为TTS的皮肤接触层。
根据本发明的一些其它实施方案，可存在另外的速率控制膜和/或另外的皮肤接触层(不含活性剂或者含活性剂)。
根据本发明的一些实施方案，TTS除了包含附着于其上的含活性剂的自粘层结构之外，还包含较大的无活性剂的自粘层结构，例如外围粘合剂或粘合剂覆盖物，以增强整个透皮治疗系统的粘合性质。所述无活性剂的自粘层结构也包含背衬层。在一些实施方案中，该另外的层是米色的。所述第二无活性剂的自粘层结构的面积增加了TTS的总尺寸，但没有增加释放的面积。含活性剂和无活性剂的自粘层结构中的压敏粘合剂可以相同或不同。
根据本发明，所述含有活性剂的层结构包含背衬层和含有活性剂的双相基质层。在一些实施方案中，所述含有活性剂的层结构由这两个元素组成。
在本发明的一个优选实施方案中，所述含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构，其包含背衬层和(含活性剂的)压敏粘合剂双相基质层。所述含有活性剂的层结构可还包含另外的皮肤接触层。
双相基质层
根据本发明的TTS的双相基质层含有内相在连续的外相中的分散的沉积物和乳化剂。
根据本发明，含有活性剂的双相层的连续的外相为包含70％至100重量％的至少一种聚合物的组合物。
根据本发明，所述不连续的内相为包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液。
根据本发明，所述乳化剂在所述双相基质层中的含量为0.1至20重量％并选自以下的乳化剂：其当在试管中以约500至1500rpm与等重量的所述双相系统的连续的外相的组合物共混约1小时时提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
在本发明的一个优选实施方案中，乳化剂的含量为0.1至小于20重量％，或者0.5至10重量％，或者0.5至8重量％，或者0.5至5重量％，基于所述双相基质层。
所述活性剂的含量可为1至30重量％，优选的量为1至15重量％，更优选的量为2至12重量％，基于所述双相基质层。
所述活性剂的含量也可为0.1至5mg/cm2，优选的量为0.5至1.5mg/cm2，更优选的量为3至5mg/cm2，基于所述双相基质层。
所述用于活性剂的溶解剂以足够的量存在，使得所述活性剂与所述溶解剂在内相中形成溶液。因此，用于活性剂的溶解剂在所述双相基质层中的含量取决于所述活性剂和所述溶解剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述用于活性剂的溶解剂的含量为2至20重量％，优选的量为5至15重量％，更优选的量为6至12重量％，基于所述双相基质层。
在本发明的一个优选实施方案中，所述用于活性剂的溶解剂选自羧酸(例如，C3至C24)、具有超过四个碳原子的长链醇(例如，C5至C26)、脂肪醇的聚氧乙烯醚、具有超过四个碳原子的长链酯(例如，C5至C26)，或其混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述用于活性剂的溶解剂选自羧酸(例如，C3至C24)、具有超过四个碳原子的长链醇(例如，C5至C26)、脂肪醇、脂肪醇的聚氧乙烯醚、具有超过四个碳原子的长链酯(例如C5至C26)、脂肪酸酯、或其混合物。优选地，所述活性剂为在羧酸中的溶液，以在所述双相基质层的不连续的内相中形成活性剂-羧酸混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述用于活性剂的溶解剂选自羧酸、脂肪醇、脂肪醇的聚氧乙烯醚、脂肪酸酯，或其混合物。优选地，所述活性剂为在羧酸中的溶液，以在所述双相基质层的不连续的内相中形成活性剂-羧酸混合物。
适合的羧酸可选自C3至C24羧酸，包括油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸、及其混合物。
根据本发明的一些实施方案，其中丁丙诺啡用作活性剂，所述双相基质层含有丁丙诺啡溶解在乙酰丙酸中的分散的沉积物。
根据本发明的一些其它实施方案，其中双氯芬酸用作活性剂，所述双相基质层含有双氯芬酸溶解在油酸中的分散的沉积物。
乙酰丙酸和油酸微溶于聚合物粘合剂的有机溶剂中。因此，可以将活性剂和这种用于活性剂的溶解剂(乙酰丙酸或油酸)的液体混合物分散在聚合物混合物中，并在除去有机溶剂后保留该分散体。在这种基质层中，活性剂的溶解度实际上仅取决于用于活性剂的溶解剂的量。
在本发明的一些优选实施方案中，所述羧酸(例如油酸或者乙酰丙酸)含量为2至20重量％，优选为5至15重量％，尤其为6至12重量％，基于所述双相基质层。
在本发明的又一实施方案中，在所述透皮治疗系统中所述羧酸(例如油酸或者乙酰丙酸)和所述活性剂的含量比率为0.3:1至5:1，优选为0.5:1至2:1，尤其为2:1至5:1。
由于羧酸(例如乙酰丙酸)同样可以通过皮肤吸收，因此TTS中的含量可能会随着使用时间的流逝而减少，并可能导致活性剂如丁丙诺啡的溶解度降低。结果，由于消耗所导致的活性剂如丁丙诺啡的热力学活性的降低于是通过在活性剂/羧酸沉积物(例如，丁丙诺啡/乙酰丙酸沉积物或者双氯芬酸/油酸沉积物)中药物溶解度的降低得到补偿。
根据本发明的双相基质层的面积重量可为超过60g/m2，或者超过60g/m2至200g/m2，优选超过70m/g2至120g/m2，更优选80至120g/m2，并且甚至更优选80至100g/m2。
根据一些实施方案，所述双相基质层的面积重量为80至120g/m2和双氯芬酸钠含量为双相层的1至15重量％。
根据一些实施方案，所述双相基质层的面积重量为80至120g/m2和丁丙诺啡碱含量为双相层的1至15重量％。
在本发明的一个优选实施方案中，所述双相基质层为压敏粘合剂双相基质层。
根据一些实施方案，双相基质层由含溶剂的双相涂料混合物在涂布在膜上并蒸发溶剂之后获得。
在本发明的一些实施方案中，在所述双相基质层中不连续的内相的含量以体积计为5至40％，基于所述双相基质层的体积。
根据本发明，所述分散的沉积物可具有小于50μm，优选小于40μm，更优选小于30μm，具体小于20μm的最大球体尺寸。内相沉积物(球体)的尺寸可以通过光学显微镜测量来确定，如上面更详细地描述。
在本发明的一些实施方案中，所述双相基质层还包含增粘物质，其优选含量为所述双相基质层的约0.1重量％至约15重量％，优选为约0.1重量％至约8重量％。
适合的增粘物质可选自纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、高分子质量聚丙烯酸和/或它们的盐和/或它们的衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍树胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶、及其混合物。在一些实施方案中，根据本发明的TTS不含该增粘物质。
在本发明的含有增粘物质的一些实施方案中，增粘物质为聚乙烯吡咯烷酮，更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。所述术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指在以下溶剂中溶解度超过10％的聚乙烯吡咯烷酮：至少乙醇，还优选水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400(macrogol 400)、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸。可商购的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的
12PF、
17PF、
25、
30和
90F，或者聚维酮K90F。可商购的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的
12PF、
17PF、
25、
30和
90F，或者聚维酮K90F。具体地，所述增粘物质为K-值为30或者90，优选90的可溶性聚乙烯吡咯烷酮。在本发明的含义内，K值是指根据Ph.Eur.and USP专著“聚维酮”由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度算出的值。
根据本发明的TTS的双相基质层可以进一步包含一种或多种抗氧化剂。适合的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚及其酯、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或者没食子酸丙酯，优选焦亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯和生育酚。抗氧化剂可以方便地以双相基质层的约0.001至约0.5％的量存在。
除了上述成分外，根据本发明的双相基质层还可以包含其他各种赋形剂或添加剂，例如增溶剂、填充剂、增粘剂、在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层的阻隔性能的物质、pH调节剂和防腐剂。
通常，根据本发明优选不需要其他添加剂。在一些实施方案中，在TTS中不存在添加剂。
当使用另外的皮肤接触层时，所述双相基质层的成分如所述用于活性剂的溶解剂、所述活性剂、任选的增粘物质和任选的另外的赋形剂或者添加剂可随时间推移迁移至另外的皮肤接触层中。然而，这取决于皮肤接触层的成分和材料。
在本发明的一些实施方案中，所述双相基质层包含在羧酸(例如油酸或者乙酰丙酸)中的溶液中的所述活性剂和增粘物质(例如聚乙烯吡咯烷酮)以在双相层的不连续的内相中形成含有增粘物质、羧酸和活性剂的混合物。
在本发明的一些其它实施方案中，所述双相基质层包含在羧酸(例如油酸或者乙酰丙酸)中的溶液中的所述活性剂，而在所述双相基质层中不存在增粘物质(例如聚乙烯吡咯烷酮)。
乳化剂
根据本发明，所述透皮治疗系统包含乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％，其中所述乳化剂选自以下的乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。如果观察到相分离大于或等于20％，则在本发明中应理解，所测试的乳化剂是不合适的。
乳化剂测试的共混可以使用机械振动器，例如IKA Vibrax-VXR进行，其中在步骤3至5之间调节所述共混。但是，也可以使用其他机械振动器。
所述双相基质层可含有0.1至小于20重量％，优选0.5至10重量％，更优选0.5至8重量％，并且尤其是0.5至5重量％的根据本发明的乳化剂。
根据本发明的适合的乳化剂选自基于聚硅氧烷的乳化剂、基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂、基于泊洛沙姆的乳化剂、及其混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述乳化剂是基于聚硅氧烷的。优选地，根据本发明的乳化剂包含至少一种与聚乙二醇共聚或者交叉聚合(crosspolymerized)的聚二甲基硅氧烷，其中优选地，所述至少一种聚二甲基硅氧烷与聚乙二醇和聚丙二醇共聚。用于与聚二甲基硅氧烷共聚的聚乙二醇的氧化乙烯重复单元平均数为5至30，优选5至25，尤其是10至20或者7至20。
基于聚硅氧烷的适合的乳化剂可选自聚二甲基硅氧烷PEG-7磷酸酯、聚二甲基硅氧烷PEG-10磷酸酯、聚二甲基硅氧烷PEG/PPG-7/4磷酸酯、聚二甲基硅氧烷PEG/PPG-12/4磷酸酯、PEG/PPG-3/10聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-4/12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-6/11聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-8/14聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-14/4聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-15/15聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-16/2聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-17/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19v、PEG/PPG-20/6聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-20/15聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-20/20聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-20/29聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-22/23聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-22/24聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-25/25聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-27/27聚二甲基硅氧烷表面活性剂-增溶剂-PEG/PPG-20/23聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-23/6聚二甲基硅氧烷。根据本发明的优选实施方案为，所述乳化剂基于选自以下的聚硅氧烷：PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物、PEG-10聚二甲基硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷、二-异丁基PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷共聚物、及其混合物，尤其是PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物、PEG-12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷、及其混合物。
在一个优选实施方案中，根据本发明的乳化剂是基于PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷的混合物。在又一优选实施方案中，根据本发明的乳化剂为PEG-12聚二甲基硅氧烷。
根据本发明的乳化剂优选基于聚硅氧烷，并用作含1至95重量％溶剂的分散体。
根据本发明的乳化剂优选基于聚硅氧烷并用作分散体，所述分散体包含选自以下的溶剂：环五硅氧烷、聚二甲基硅氧烷，以及C13-16异链烷烃和C10-13异链烷烃的混合物。
在本发明的具体实施方案中，所述乳化剂是基于PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物并用作含有85至90重量％环五硅氧烷的分散体，基于PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷并用作含有85至90重量％环五硅氧烷的分散体，基于PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷并用作含有40至60重量％环五硅氧烷的分散体，或者基于PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷的混合物以及其中PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷用作含有40至60重量％环五硅氧烷的分散体。如果根据本发明的乳化剂是基于PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷的混合物以及其中PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷用作含有40至60重量％环五硅氧烷的分散体，那么PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷分散体的重量比率为0.5:1至1:5，优选1:1至1:3，尤其是1:1.1至1:2.3。
在本发明的另外一些实施方案中，所述乳化剂是基于聚异丁烯。优选地，根据本发明的乳化剂为亲水的基于聚异丁烯的乳化剂。
优选的是，基于聚异丁烯的乳化剂包含至少一种连接至琥珀酸衍生物的聚异丁烯。优选地，所述聚异丁烯的数均分子量为Mn＝300至10000。包含至少一种连接至琥珀酸衍生物的聚异丁烯的基于聚异丁烯的乳化剂可例如以产品名称LAKPOL(PIBSA)例如LAKPOL1110(PIBSA)获得。
如果基于聚异丁烯的乳化剂包含至少一种连接至琥珀酸衍生物的聚异丁烯，那么所述琥珀酸衍生物优选连接至亲水性化合物，所述亲水性化合物包含至少两种聚乙二醇(氧化乙烯重复单元平均数为1至50，或者1至10)。
在本发明的另外一些实施方案中，所述乳化剂是基于乙氧基化蓖麻油。适合的乙氧基化蓖麻油选自具有20至50，优选30至40个氧化乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油和具有30至70，优选35至60个氧化乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油。优选地，乙氧基化蓖麻油选自聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、及其混合物。优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯35氢化蓖麻油。
在本发明的另外一些实施方案中，所述乳化剂是基于泊洛沙姆。泊洛沙姆(也被称为聚氧乙烯-丙二醇共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)在具有聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物家族商品名的聚合物领域中是已知的，例如
优选地，泊洛沙姆在20℃为液体。具体地，泊洛沙姆的两个聚氧化乙烯嵌段具有氧化乙烯重复单元数12，泊洛沙姆的氧化丙烯嵌段具有氧化丙烯重复单元数20。
根据本发明，在商品名
下可商购的泊洛沙姆是优选的，具体地，
L44。
在制备根据本发明的透皮治疗系统的过程中根据本发明的乳化剂降低在双相涂料混合物中分散的沉积物的最大尺寸。
此外，根据本发明的乳化剂降低在根据本发明的透皮治疗系统的双相基质层中分散的沉积物的最大尺寸。
聚合物
根据本发明的TTS在所述双相基质层的连续的外相中包含至少一种聚合物。
优选地，在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为疏水性聚合物。
优选为基于聚硅氧烷、聚异丁烯，或者苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的聚合物。在本发明的一些实施方案中，在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为聚硅氧烷或者聚异丁烯。
在本发明的一些实施方案中，在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为压敏粘合剂聚合物。
在本发明的一些实施方案中，所述连续的外相的组合物为压敏粘合剂组合物。
在本发明的一些实施方案中，在所述连续的外相中的聚合物为选自以下的压敏粘合剂聚合物：聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸(酯)、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物。
在本发明的一些实施方案中，在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂聚合物。
适用于热熔合涂布的压敏粘合剂聚合物在160℃的温度的动态粘度不超过60Pa·s，不超过80Pa·s，不超过100Pa·s，不超过120Pa·s或至多为150Pa·s。取决于压敏粘合剂聚合物在160℃时的动态粘度，可能需要添加软化剂，例如蜡，硅油，甘油，甘油与脂肪酸或多元醇的缩合物，或乙酸月桂基酯，或者具体地，单月桂酸甘油酯，乙酸月桂基酯，式R-C(O)-OR’的蜡，烷基甲基硅氧烷蜡，硅氧烷化的聚醚蜡，有机蜡或甘油，以在热熔合制造过程中按适合的方式调节压敏粘合剂聚合物的粘度。
适用于含溶剂的涂料混合物的压敏粘合剂聚合物在160℃的温度具有150Pa·s以上的动态粘度，因此需要添加软化剂以适用于热熔合制造过程。
所述至少一种聚合物(例如，压敏粘合剂)包含在所述双相基质层中，并且若存在另外的粘合剂覆盖物，可进一步包含在另外的粘合剂覆盖物中。
通常提供优选的压敏粘合剂并将其用于溶剂如正庚烷和乙酸乙酯中。压敏粘合剂的固体含量通常在30％至80％之间。
根据本发明的合适聚合物是可商购的，例如，在商品名Bio-PSAs(聚硅氧烷)、OppanolTM(聚异丁烯)，或者JSR-SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物)下。
基于聚硅氧烷的压敏粘合剂也可以称为基于有机硅的压敏粘合剂或有机硅压敏粘合剂。基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可具有优选在60％至80％之间的固体含量。与其他有机压敏粘合剂不同，此类基于有机硅的PSA不需要添加剂，如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、催化剂或其他可能提取的成分。这些压敏粘合剂提供合适的粘性和快速粘合各种皮肤类型(包括湿润的皮肤)，合适的粘合和共聚性质，对皮肤的持久粘合，高度的柔韧性，对水分的渗透性，以及与许多活性物质和膜基底的相容性。可以为它们提供足够的胺抗性，因此增强在胺存在下的稳定性。这种压敏粘合剂基于树脂在聚合物中的构思，其中通过硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅树脂的缩合反应制备聚硅氧烷，其中为了胺稳定性，残余的硅烷醇官能团另外用三甲基甲硅烷氧基封端。硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷含量有助于粘弹性行为的粘性组分，并影响粘合剂的润湿性和铺展性。树脂用作增粘剂和增强剂，并参与弹性组分。在硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷和树脂之间的正确平衡提供了正确的粘合性能。
可商购的基于有机硅的PSA组合物的实例包括标准的BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)和与胺相容的(封端的)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)，其由道康宁公司制造并通常在正庚烷或乙酸乙酯中提供。例如，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃和在庚烷中的约60％固体含量的450mPa s的溶液粘度和在0.01rad/s在30℃的1×108泊的复数粘度。BIO-PSA 7-4301具有在25℃和在庚烷中的约60％固体含量的500mPas的溶液粘度和在0.01rad/s在30℃的5×106泊的复数粘度。
将聚硅氧烷供应并用于溶剂如正庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性有机硅流体中。对于本发明，正庚烷是优选的。溶剂中聚硅氧烷的固体含量通常为60至85％，优选70至80％。技术人员知道可以通过添加适量的溶剂来改变固体含量。
根据本发明的基于聚硅氧烷的优选压敏粘合剂的特征在于在25℃和在正庚烷中60％固体含量的溶液粘度大于约150mPa s，或从约200mPa s至约700mPa s。这些的特征还在于在30℃在0.01rad/s的复数粘度小于约1×109泊或约1×105至约9×108泊，优选使用配有转子5的Brookfield RVT粘度计以50rpm测量。
根据本发明的合适的聚异丁烯可以商品名
获得。可以使用高分子量聚异丁烯(B100/B80)和低分子量聚异丁烯(B10、B11、B12、B13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的合适比例为100:1至1:100，优选95:5至40:60，更优选90:10至80:20。用于聚异丁烯组合的优选实例为比率为85/15的B10/B100。
B100的粘均分子量Mv为1,110,000，以及重均分子量Mw为1550000，以及平均分子量分布Mw/Mn为2.9。
B10的粘均分子量Mv为40000，以及重均分子量Mw为53000，以及平均分子量分布Mw/Mn为3.2。在一些实施方案中，可将聚丁烯添加至所述聚异丁烯。在溶剂中聚异丁烯的固体含量通常在30和70％之间，优选在35和65％之间。技术人员知道可以通过添加适量的溶剂来改变固体含量。
活性剂
活性剂可以是适合于透皮递送给患者的任何组分。适合的活性剂包括但不限于丁丙诺啡和双氯芬酸。
在根据本发明的一些实施方案中，活性剂是适用于全身治疗的活性剂，即用于全身循环给药的活性剂。
在根据本发明的另一个特定实施方案中，活性剂是适合于局部治疗的活性剂，即用于待治疗的局部区域的局部给药的活性剂。
根据本发明，活性剂可以按以上定义的任何形式存在于TTS中。
因此，在一些实施方案中，双相基质层中的活性物可以以游离碱的形式被包括。
在其他一些实施方案中，双相基质层中的活性物可以以药学上可接受的化学和形态学形式和物理状态例如其药学上可接受的盐的形式被包括。
在一些实施方案中，双相基质层可通过引入游离碱形式的活性剂而获得。在又一实施方案中，双相基质层可通过以其药学上可接受的盐的形式引入活性剂而获得。
在很大程度上，活性剂不溶于连续的外相的聚合物内，而是溶于不连续的内相内，这形成了引入至连续的外相的聚合物内的微储库。
引入至系统中的活性剂的量取决于许多因素而变化，这些因素包括但不限于特定的活性剂，所需的治疗效果以及系统提供治疗的时间跨度。对于大多数活性剂而言，活性剂通过皮肤的穿透是透皮递送中的限速步骤。因此，通常选择活性剂的量和释放速率以提供特征在于长时间的零级时间依赖性的透皮递送。系统中最小量的活性剂是基于系统要提供治疗的时间段内穿过皮肤或其他底物的活性剂的量来选择。
在本发明的一个优选实施方案中，透皮治疗系统中包含的活性剂的量为1至50mg。
在本发明的又一优选实施方案中，所述活性剂的含量为1至30％，优选为1至15％，更优选为2至12重量％，基于所述双相基质层。
在本发明的又一优选实施方案中，所述活性剂的含量为0.1至5mg/cm2，优选为0.5至1.5mg/cm2，或者3至5mg/cm2，基于所述双相基质层。
在根据本发明的一些实施方案中，所述活性剂选自丁丙诺啡和双氯芬酸。
在根据本发明的一些实施方案中，活性剂是丁丙诺啡碱，其中含丁丙诺啡的层优选可通过引入游离碱形式的丁丙诺啡来获得。在丁丙诺啡碱为活性剂的情况下，丁丙诺啡碱的含量按双相基质层的重量计为1％至15％，优选8％至12％或5％至7％。
在根据本发明的一些实施方案中，所述活性剂为双氯芬酸钠。在双氯芬酸钠是活性剂的情况下，双氯芬酸钠的含量按双相基质层的重量计为1至15％，优选为2至8％，更优选为3至5％。
在本发明的具体实施方案中，所述活性剂为丁丙诺啡，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂是基于聚硅氧烷，以及所述双相基质层还含有乙酰丙酸，以及其中优选地，乙酰丙酸和丁丙诺啡在所述透皮治疗系统中的含量比率为0.5:1至2:1。
在本发明的另一具体实施方案中，所述活性剂为双氯芬酸，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂是基于聚硅氧烷，以及所述双相基质层还含有油酸，以及其中优选地，油酸和双氯芬酸在所述透皮治疗系统中的含量比率为2:1至5:1。
制造方法
根据一个方面，本发明涉及通过混合双相涂料混合物与乳化剂使双相涂料混合物稳定的方法，所述双相涂料混合物包含不连续的内相，所述内相具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂(例如，羧酸)的组合物，使得所述活性剂与所述溶解剂在内相中形成溶液，所述内相在包含聚合物的连续的外相中形成分散的沉积物，所述乳化剂选自以下的乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
根据另一个方面，本发明涉及可通过上述方法得到的稳定的双相涂料混合物，其中在双相涂料混合物中的所述分散的沉积物的最大液滴尺寸为小于55μm。
本发明还涉及制造双相基质层的方法，其包括以下步骤:
(1)根据本发明制备稳定的双相涂料混合物，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层。
本发明还涉及制造透皮治疗系统的方法，其包括以下步骤:
(1)提供稳定的双相涂料混合物，其包含
a.聚合物(例如，聚硅氧烷或者聚异丁烯)，
b.活性剂(例如，丁丙诺啡或者双氯芬酸)
c.用于所述活性剂的溶解剂(例如，乙酰丙酸或者油酸)，
d.乳化剂(例如，基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的乳化剂)，
e.溶剂(例如，正庚烷和乙醇或者正己烷和甲醇)，
f.任选的增粘物质(例如，聚乙烯吡咯烷酮)和/或其它赋形剂或者添加剂，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发所述溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层，
(4)将所述双相基质层层压至背衬层，以提供含有活性剂的层结构，
(5)任选将所述含有活性剂的层结构层压至另外的皮肤接触层，
(6)任选从含有丁丙诺啡的自粘层结构中冲压出具有希望的释放区域的单个系统，和
(7)任选将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述单个系统，所述不含活性剂的自粘层结构也包含背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且大于含有丁丙诺啡的自粘层结构的单个系统。
根据本发明的某个优选实施方案，在所述制造方法的步骤1中，将乙酰丙酸用作丁丙诺啡的溶解剂，将两者溶解在乙醇中，然后悬浮在庚烷中的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂中，以提供含丁丙诺啡的双相混合物。
根据本发明的另一个优选实施方案，在所述制造方法的步骤1中，将油酸用作双氯芬酸的溶解剂，将两者溶解在甲醇中，然后悬浮在庚烷中的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂中或在己烷中的基于聚异丁烯的压敏粘合剂中，以提供含双氯芬酸的两相混合物。
释放特征
根据本发明的TTS被设计用于在预定的延长的时间段内，优选地24、84或168小时内，将活性剂经皮施用至待治疗的局部区域或全身循环。
活性剂的皮肤渗透率是否足以达到治疗效果可以通过将包含相同活性剂的参考TTS的Franz扩散池皮肤渗透率与根据本发明的TTS的Franz扩散池皮肤渗透率进行比较来确定。
根据一个实施方案，当在从96小时到168小时的72小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
)在可比较的测试中测量时，包含丁丙诺啡作为活性剂的根据本发明的一个特定方面的TTS提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透率。
根据一个特定实施方案，当在从72小时到168小时的96小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
)在可比较的测试中测量时，包含丁丙诺啡作为活性剂的根据本发明的一个特定方面的TTS提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透率。优选地，当在从8小时到168小时的160小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透速率。
根据一个实施方案，根据本发明的一个特定方面的含有丁丙诺啡作为活性剂的TTS在约168小时的人类患者皮肤施用期间提供约168小时治疗有效量的丁丙诺啡。
根据一个实施方案，当在从8小时到24小时的16小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统(例如，
贴剂)在可比较的测试中测量时，根据本发明的一个特定方面的包含双氯芬酸作为活性剂的TTS提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
根据一个实施方案，当在从8小时到48小时的40小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统(例如，
贴剂)在可比较的测试中测量时，根据本发明的一个特定方面的包含双氯芬酸作为活性剂的TTS提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
根据一个实施方案，当在从8小时到72小时的64小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统(例如，
贴剂)在可比较的测试中测量时，根据本发明的一个特定方面的包含双氯芬酸作为活性剂的TTS提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
根据一个实施方案，根据本发明的一个特定方面的包含双氯芬酸作为活性剂的TTS在人类患者皮肤上约24小时的施用期间提供约24小时治疗有效量的双氯芬酸。
根据一个实施方案，根据本发明的一个特定方面的包含双氯芬酸作为活性剂的TTS在人类患者皮肤上约72小时的施用期间提供约72小时治疗有效量的双氯芬酸。
治疗方法/医疗用途
根据本发明的一些实施方案，在1至7天(24至168小时)的施用期内，治疗有效量的活性剂(例如，丁丙诺啡或者双氯芬酸)由所述透皮治疗系统提供1至7天(24至168小时)。
根据本发明的TTS具有在给药期间允许活性剂更恒定地给药的优点。
根据一个方面，根据本发明的一个特定方面包含丁丙诺啡作为活性剂并且如上所详述的TTS用于治疗方法，尤其是用于治疗疼痛的方法。
该方法特别包括在人类患者的皮肤上施用TTS 7天(168小时)。根据本发明的一些其它方法，可将TTS在人类患者皮肤上施用至少1天，或者3天，或者3.5天，或者4天，或者7天。
根据本发明的TTS具体用于治疗方法，其中所述TTS在人类患者皮肤上施用7天。根据本发明的一些方面，TTS用于治疗方法，其中所述TTS在人类患者皮肤上施用至少1天，或者3天，或者3.5天，或者4天，或者7天。
在一些实施方案中，根据本发明的TTS(其中所述活性剂为丁丙诺啡)用于治疗疼痛的方法，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用至少3.5天。
在一个优选实施方案中，根据本发明的TTS(其中所述活性剂为丁丙诺啡)用于治疗疼痛的方法，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用7天。
根据一个方面，根据本发明的一个特定方面包含双氯芬酸作为活性剂并且如上所详述的TTS用于治疗患有以下疾病的患者的方法中：疼痛/炎症如骨关节炎、肩周炎、肌肉疼痛、下背痛(low back pain)、风湿病、淤伤、肌肉拉伤、腰痛、关节病、汗腺脓肿或者多系统萎缩症。
所述方法具体包括将TTS应用在人类患者皮肤上1天(24小时)。根据本发明的一些其它方法，可将TTS施用在人类患者皮肤上至少1.5天，或者2天，或者3天。
根据本发明的TTS具体用于治疗方法，其中所述TTS在人类患者皮肤上施用1天。根据本发明的一些方面，TTS用于治疗方法，其中所述TTS在人类患者皮肤上施用至少1.5天，或者2天，或者3天。
在一些实施方案中，根据本发明的TTS(其中所述活性剂为双氯芬酸)用于治疗患有以下疾病的患者的方法中：疼痛/炎症如骨关节炎、肩周炎、肌肉疼痛、下背痛、风湿病、淤伤、肌肉拉伤、腰痛、关节病、汗腺脓肿或者多系统萎缩症，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用1天。
在一些实施方案中，根据本发明的TTS(其中所述活性剂为双氯芬酸)用于治疗患有以下疾病的患者的方法中：疼痛/炎症如骨关节炎、肩周炎、肌肉疼痛、下背痛、风湿病、淤伤、肌肉拉伤、腰痛、关节病、汗腺脓肿或者多系统萎缩症，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用3天。
实施例
现在将参考所附实施例更全面地描述本发明。然而，应该理解，以下描述仅是说明性的，不应以任何方式作为对本发明的限制。
比较例1
含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的组成总结于下表1中。
表1
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将3.3g双氯芬酸钠溶解在9.9g甲醇中。随后，添加9.9g的油酸，并将混合物搅拌直至均匀。加入124.7g以正己烷溶液形式的具有60重量％固体含量的聚异丁烯/聚丁烯粘合剂和32.8g汽油。将混合物搅拌，得到180.6g具有1.8重量％双氯芬酸钠的含双氯芬酸的粘合剂混合物，固体含量为48.5％。
使用实验室辊涂机将含双氯芬酸的粘合剂混合物涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致3.75重量％双氯芬酸钠和11.25重量％油酸。然后可将所述双相基质层与背衬层层压。
使用尼康S/N 237789显微镜对含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图1A示出了比较例1的含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的显微照片，图1B示出了比较例1的基质层的显微照片。在显微镜研究过程中，测定了涂料混合物中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图1B显示了由于涂布过程中发生的聚结，干燥的基质层中的许多球体大于50μm。下表2中总结了涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸。
表2
比较例2
含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表3中。
表3
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将4.9g双氯芬酸钠溶解在14.6g甲醇中。随后，添加14.6g的油酸，并将混合物搅拌直至均匀。加入151.4g以正庚烷溶液形式的固体含量为73重量％的聚硅氧烷粘合剂。将混合物搅拌，得到185.5g具有2.6重量％双氯芬酸钠的含双氯芬酸的粘合剂混合物，固体含量为70.1％。
使用实验室辊涂机将含双氯芬酸的粘合剂混合物涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致3.75重量％双氯芬酸钠和11.25重量％油酸。然后可将所述双相基质层与背衬层层压。
使用尼康S/N 237789显微镜对含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图2A显示比较例2的含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的显微照片，图2B显示比较例2的基质层的显微照片。在显微镜研究期间，测定基质层中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图2B显示干燥的基质层中有许多大于30μm的球体，还有结晶的双氯芬酸钠。下表4总结了涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸。
表4
实施例1
含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表5中。
表5
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将3.2g双氯芬酸钠溶解在9.7g甲醇中。随后，添加9.7g油酸。添加环五硅氧烷(和)PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物，并将混合物搅拌直到均匀。添加在正己烷中的固体含量为60重量％的聚异丁烯/聚丁烯粘合剂，然后添加34.1g汽油。将混合物搅拌，得到176.8g具有1.8重量％双氯芬酸钠的含双氯芬酸的粘合剂混合物，固体含量为48.6％。
将含双氯芬酸的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致3.75重量％双氯芬酸钠和11.25重量％油酸。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含双氯芬酸钠的层结构。
然后从含双氯芬酸钠的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后仅通过冲压覆盖物就将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微镜拍照。图3A显示了实施例1的含双氯芬酸的粘合剂涂料混合物的显微照片，图3B显示了实施例1的基质层的显微照片。在显微镜研究过程中，测定了涂料混合物中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图3B显示在干燥的基质层中没有发生球体的扩大。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表6中。
表6
实施例2
含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表7中。
表7
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将4.8g双氯芬酸钠溶解在4.5g乙醇中。随后，添加14.3g油酸、1.6g PEG-12聚二甲基硅氧烷和3.5g环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷，并将混合物搅拌，直到均匀。加入140.9g固体含量为72.3重量％的在正庚烷中的溶液形式的聚硅氧烷粘合剂。将混合物搅拌直到均匀，得到179.4g具有2.7重量％双氯芬酸钠的含双氯芬酸的粘合剂混合物，固体含量为70.8％。
将含双氯芬酸的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致3.75重量％双氯芬酸钠、11.25重量％油酸、1.25重量％PEG-12聚二甲基硅氧烷和2.75重量％环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含双氯芬酸钠的层结构。
然后从含双氯芬酸钠的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后仅通过冲压覆盖物就将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微镜拍照。图4A显示了实施例2的含双氯芬酸钠的粘合剂涂料混合物的显微照片，图4B显示了实施例2的基质层的显微照片。在显微镜研究过程中，测定了涂料混合物中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图4B显示在干燥的基质层中没有发生球体的扩大。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表8中。
表8
实施例3
在实施例3中，比较例2、实施例2和由Dojin Iyaku-Kako Co.,Ltd.制造的
贴剂30mg的体外皮肤渗透通过体外实验根据用Franz扩散池(9ml Franz扩散池)实施的OECD指南(2004年4月13日采用)测定。使用来自整容手术(女性腹部，出生日期1961)的分割厚度的人体皮肤。使用植皮刀制备厚度为500μm且表皮完整的皮肤。由于测试时间较长(96小时)，因此使用了500μm皮肤，而不是推荐的200至400μm皮肤。所用的受体介质是pH值为5.5的磷酸盐缓冲溶液，在32±1℃的温度使用0.1％叠氮盐作为抗菌剂。从比较例2冲压出面积为1.156cm2的模切物，并针对商品
贴剂的1.156cm2模切物进行测试。在32±1℃的温度测量Franz池的受体培养基中双氯芬酸钠的浓度。结果示于表9至11以及图5A和5B。
表9
表10
表11
比较例3
含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表12中。
表12
在10升的容器中，将1.00kg聚乙烯吡咯烷酮和3.00kg乙醇溶解以形成25％的PVP预溶液。在均化/混合容器Becomix Lab混合器RW 30Ex中，将1.368千克PVP预溶液、0.958千克乙酰丙酸、0.027千克棕榈酸抗坏血酸酯和0.912千克乙醇的主要部分通过搅拌悬浮。称量规定量的丁丙诺啡并添加到均质/混合容器中，然后用剩余的乙醇冲洗用于丁丙诺啡的称量容器。将混合物保持搅拌至少1小时，直到形成含有丁丙诺啡的溶液。将15.048kg的固体含量为73重量％的正庚烷溶液形式的聚硅氧烷粘合剂和0.319kg的正庚烷加入到混合/均化容器中。将混合物搅拌至少2小时，直到形成具有6.8％丁丙诺啡并具有68％固体含量的含丁丙诺啡的粘合剂混合物(含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物)。然后，将该混合物使用转子-定子装置使用均化单元以约2250rpm均化。
在24小时内，使用中试工厂辊涂机将含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物涂布在聚对苯二甲酸乙二酯箔(例如3M的Scotchpak)上，该涂布机包括干燥通道、数个干燥段，展开和层压工位。通过在约30-50℃干燥除去溶剂。基质层保留在干燥通道内约8分钟。选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为120g/m2。这在该基质层中导致10重量％丁丙诺啡碱和7重量％乙酰丙酸和2.5重量％聚乙烯吡咯烷酮。将干燥的膜与背衬层(例如，聚对苯二甲酸乙二酯(PET)箔19μm)层压，以提供含丁丙诺啡的自粘层结构。
然后从含有丁丙诺啡的自粘层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施方案中，如上所述的TTS可以设有具有更大表面积的另外的自粘层，优选具有圆角，其包含不含活性成分并优选具有米色背衬层的压敏粘合剂基质层(包扎带(overtape))。当仅基于其物理性质TTS不能充分粘附于皮肤时，和/或当为了避免浪费含丁丙诺啡的基质层具有明显的角(正方形或矩形)时，这是有利的。
然后将包含TTS的包扎带通过仅冲压包扎带冲压出来，并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物和基质层进行显微照相。图6A显示了比较例3的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物的显微照片，图6B显示了比较例3的基质层的显微照片。在显微镜研究期间，测定基质层中液滴的液滴尺寸(直径)和基质层中球体的尺寸(直径)。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表13中。
表13
实施例4
含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表14中。
表14
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将12.8g丁丙诺啡悬浮在8.96g乙酰丙酸、12.8g乙醇、3.2g PEG-12聚二甲基硅氧烷和3.84g环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷中，直到丁丙诺啡完全溶解。加入135.9g的在正庚烷中的溶液形式的固体含量为73重量％的聚硅氧烷粘合剂，并且添加3.0g正庚烷以调节固体含量。将混合物搅拌直到均匀，得到180.5g具有7.09重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，固体含量为70.9％。
将含丁丙诺啡的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致10重量％丁丙诺啡、7重量％乙酰丙酸、2.5重量％PEG-12聚二甲基硅氧烷和3重量％环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含丁丙诺啡的层结构。
然后从含丁丙诺啡的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后仅通过冲压覆盖物就将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图7A显示了实施例4的含丁丙诺啡的粘合剂涂料混合物的显微照片，图7B显示了实施例4的基质层的显微照片。在显微镜研究期间，测定基质层中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图7B显示在干燥的基质层中没有发生球体的扩大。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表15中。
表15
实施例5
含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表16中。
表16
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将12.5g丁丙诺啡悬浮在8.8g乙酰丙酸、12.5g PVP溶液、8.3g乙醇、1.8g PEG-12聚二甲基硅氧烷和2.1g环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷中并搅拌，直到丁丙诺啡完全溶解。加入133.8g以正庚烷溶液的形式的固体含量为73重量％的聚硅氧烷粘合剂，并添加3.0g正庚烷以调节固体含量。将混合物搅拌直到均匀，得到182.8g具有6.84重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，固体含量为68.4％。
将含丁丙诺啡的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致10重量％丁丙诺啡、7重量％乙酰丙酸、2.5重量％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、1.4重量％PEG-12聚二甲基硅氧烷和1.7重量％环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含丁丙诺啡的层结构。
然后从含丁丙诺啡的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后通过仅冲压覆盖物将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图8A显示了实施例5的含丁丙诺啡的粘合剂涂料混合物的显微照片，图8B显示了实施例5的基质层的显微照片。在显微镜研究期间，测定了基质层中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图8B显示在干燥的基质层中没有发生球体的扩大。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表17中。
表17
实施例6
在实施例6中，比较例3、实施例4、实施例5和
的体外皮肤渗透通过体外实验根据用Franz扩散池(9ml Franz扩散池)实施的OECD指南(2004年4月13日采用)测定。使用来自整容手术(女性腹部，出生日期1986)的分割厚度的人体皮肤。使用植皮刀制备厚度为800μm且表皮完整的皮肤。由于测试时间较长(168小时)，因此使用了800μm皮肤，而不是推荐的200至400μm皮肤。所用的受体介质是pH值为5.5的磷酸盐缓冲溶液，在32±1℃的温度使用0.1％叠氮盐作为抗菌剂。从比较例3、实施例4和实施例5冲压出面积为1.191cm2的模切物，并针对商品
贴剂的1.191cm2模切物进行测试。在32±1℃的温度测量Franz池的受体培养基中丁丙诺啡的浓度。结果在表18至20和图9A和9B中示出。
表18
表19
表20
实施例7
含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表21中。
表21
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将4.5g丁丙诺啡悬浮在5.1g乙酰丙酸、4.5g乙醇、2.8g PEG-12聚二甲基硅氧烷和4g环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷中，直到丁丙诺啡完全溶解。加入79.1g在正庚烷中的溶液形式的固体含量为72.3重量％的聚硅氧烷粘合剂。将混合物搅拌直到均匀，得到100g具有4.5重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，固体含量为73.6％。
将含丁丙诺啡的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致6.1重量％丁丙诺啡、6.9重量％乙酰丙酸、3.8重量％PEG-12聚二甲基硅氧烷和5.4重量％环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含丁丙诺啡的层结构。
然后从含丁丙诺啡的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后仅通过冲压覆盖物就将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图10A显示了实施例7的含丁丙诺啡的粘合剂涂料混合物的显微照片，图10B显示了实施例7的基质层的显微照片。在显微镜研究期间，测定了基质层中的液滴尺寸(直径)和基质层中的球体尺寸(直径)。图10B显示在干燥的基质层中没有发生球体的扩大。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表22中。
表22
实施例8
含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物的组成总结在下表23中。
表23
在合适的容器(例如，不锈钢或玻璃容器)中，将4.5g丁丙诺啡悬浮在5.1g乙酰丙酸、4.5g乙醇、2.0g PEG-12聚二甲基硅氧烷和3.0g环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷中，直到丁丙诺啡完全溶解。加入80.9g以正庚烷溶液的形式的固体含量为72.3重量％的聚硅氧烷粘合剂。将混合物搅拌直到均匀，得到100g具有4.5重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，固体含量为73.1％。
将含丁丙诺啡的粘合剂混合物使用实验室辊涂机涂布在配有防粘剂的箔片上，以模拟中试和商业工厂中的涂布过程并施加代表性的剪切力。
选择涂层厚度，使得除去溶剂导致基质层的面积重量为约90g/m2。这在该基质层中导致6.2重量％丁丙诺啡、7.0重量％乙酰丙酸、2.7重量％PEG-12聚二甲基硅氧烷和4.1重量％环五硅氧烷/PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
将所述双相基质层与背衬层层压以提供含丁丙诺啡的层结构。
然后从含丁丙诺啡的层结构中冲压出单个系统(TTS)。
在特定的实施例中，如上所述的TTS可以设置有粘合剂覆盖物。将覆盖物层压到冲压或切割的单个系统上，然后通过仅冲压覆盖物将其冲压出并密封到初级包装材料的袋中。
使用尼康S/N 237789显微镜对含丁丙诺啡碱的粘合剂涂料混合物和基质层进行显微照相。图11A显示了实施例8的含丁丙诺啡的粘合剂涂料混合物的显微照片，图11B显示了实施例8的基质层的显微照片。在显微镜研究过程中，测定涂料混合物中的液滴尺寸(直径)和基质层中球体的尺寸(直径)。基质层中球体的最大尺寸小于1μm，因此未在图11B中显示。涂料混合物中的最大液滴尺寸和基质层中的最大球体尺寸总结在下表24中。
表24
实施例9
在实施例9中，比较例3和实施例7和8的体外皮肤渗透通过用Hanson ResearchCorp.(Chatsworth CA,USA)的Microette PlusTM-系统实施的体外实验测定，所述Microette PlusTM-系统自动从扩散池取样并收集到HPLC瓶中进行样品分析。MicroettePlusTM-系统与首先由Dr.Thomas Franz推广(J.of Invest.Dermatology,64:190-195,1975)的垂直扩散池一起使用。使用7ml受体培养基作为扩散池。使用来自整容手术(男性腹部，出生日期1974)的分割厚度的人体皮肤。使用植皮刀制备厚度为800μm且表皮完整的皮肤。由于测试时间较长(168小时)，因此使用了800μm皮肤，而不是推荐的200至400μm皮肤。所用的受体介质是pH值为5.5的磷酸盐缓冲溶液，在32±1℃的温度使用0.1％叠氮盐作为抗菌剂。从实施例7和8冲压出面积为1.16cm2的模切物，并针对使用1.16cm2模切物的比较例3进行测试。在采样间隔内，自动部分除去培养基(2.5毫升等分部分)，并用等体积的新鲜培养基代替。通过HPLC分析测量在32±1℃的温度扩散池的受体培养基中丁丙诺啡的浓度。结果在表25至27和图12A和12B中示出。
表25
表26
表27
实施例10
在实施例10中，通过在透明的50ml试管中混合10g粘合剂(例如Dow
BIO-PSA 7-4201)和10g潜在乳化剂，来确定适用于双相系统的外相的乳化剂。密封试管，并在机械振荡器上振荡约1小时(使用IKA Vibrax-VXR，配置从10调整为3到5)。振荡时间到期后，将试管在室温(约20℃)在实验室内存放约24小时。随后，为试管拍照，并检查所含混合物的相分离。混合物中分离相的比例可以通过比较试管中分离相的高度(以厘米为单位)和试管中总内容物的高度(以厘米为单位)来确定(例如，用直尺从试管底部到该相的弯液面的最低点测量)。例如，如果试管中分离的相的高度为1cm，而试管中的总内容物的高度为4cm，则相分离率为25％。当各相占总内容物的50％时，发生完全相分离。如果分离的相少于试管中总含量的20％，则认为乳化剂适用于被测粘合剂。该预测试的结果显示在表28以及图13A和13B中。
表28
本发明具体涉及以下其它条目:
1.用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，其包含含有活性剂的层结构，所述含有活性剂的层结构包含
A)背衬层，和
B)双相基质层，所述双相基质层具有
a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，
b)不连续的内相，其具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液，
其中所述不连续的内相在所述连续的外相中形成分散的沉积物，和
c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％，
其中所述乳化剂选自以下的乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
2.根据条目1的透皮治疗系统，其中所述双相基质层含有0.1至小于20重量％的所述乳化剂。
3.根据条目1的透皮治疗系统，其中所述双相基质层含有0.5至10重量％的所述乳化剂。
4.根据条目1的透皮治疗系统，其中所述双相基质层含有0.5至8重量％的所述乳化剂。
5.根据条目1的透皮治疗系统，其中所述双相基质层含有0.5至5重量％的所述乳化剂。
6.根据条目1至5中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂选自基于聚硅氧烷的乳化剂、基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂、基于泊洛沙姆的乳化剂、及其混合物。
7.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂是基于聚硅氧烷。
8.根据条目1至7中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂包含至少一种与至少聚乙二醇共聚或者交叉聚合的聚二甲基硅氧烷。
9.根据条目8的透皮治疗系统，其中所述聚乙二醇的氧化乙烯重复单元平均数为10至20。
10.根据条目8或者9的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚二甲基硅氧烷与聚乙二醇和聚丙二醇共聚。
11.根据条目10的任一项的透皮治疗系统，其中所述聚丙二醇的氧化丙烯重复单元平均数为7至20。
12.根据条目1至9中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于选自以下的聚硅氧烷：PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物、PEG-10聚二甲基硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷、二-异丁基PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷共聚物、及其混合物。
13.根据条目1至9中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于选自以下的聚硅氧烷：PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物、PEG-12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷、及其混合物。
14.根据条目1至13中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂基于PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷的混合物。
15.根据条目13的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为PEG-12聚二甲基硅氧烷。
16.根据条目1至15中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于聚硅氧烷并用作含有1至95重量％溶剂的分散体。
17.根据条目1至16中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于聚硅氧烷并用作分散体，所述分散体包含选自以下的溶剂：C13-16异链烷烃和C10-13异链烷烃的混合物，环五硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。
18.根据条目1至9中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物并用作含有85至90重量％环五硅氧烷的分散体。
19.根据条目1至13中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷并用作含有85至90重量％环五硅氧烷的分散体。
20.根据条目1至13中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷并用作含有40至60重量％环五硅氧烷的分散体。
21.根据条目1至13中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷的混合物，其中PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷用作含有40至60重量％环五硅氧烷的分散体。
22.根据条目21的透皮治疗系统，其中PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷分散体的重量比率为0.5:1至1:5。
23.根据条目21的透皮治疗系统，其中PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷分散体的重量比率为1:1至1:3。
24.根据条目21的透皮治疗系统，其中PEG-12聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷分散体的重量比率为1:1.1至1:2.3。
25.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于聚异丁烯。
26.根据条目1至6和25中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为亲水的基于聚异丁烯的乳化剂。
27.根据条目1至6、25和26中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂包含至少一种连接至琥珀酸衍生物的聚异丁烯。
28.根据条目27的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚异丁烯的数均分子量为Mn＝300至10000。
29.根据条目27或者28中任一项的透皮治疗系统，其中所述琥珀酸衍生物连接至亲水性化合物，所述亲水性化合物包含至少两种聚乙二醇，所述聚乙二醇的氧化乙烯重复单元平均数为1至50，或者1至10。
30.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于乙氧基化蓖麻油。
31.根据条目30的透皮治疗系统，其中所述乙氧基化蓖麻油选自聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、及其混合物。
32.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为聚氧乙烯35氢化蓖麻油。
33.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂为基于泊洛沙姆。
34.根据条目33的透皮治疗系统，其中所述泊洛沙姆在20℃为液体。
35.根据条目33或者34中任一项的透皮治疗系统，其中所述泊洛沙姆的两个聚氧化乙烯嵌段具有氧化乙烯重复单元数12，所述泊洛沙姆的氧化丙烯嵌段具有氧化丙烯重复单元数20。
36.根据条目1至35中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为疏水性聚合物。
37.根据条目1至36中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为聚硅氧烷或者聚异丁烯。
38.根据条目1至37中任一项的透皮治疗系统，其中所述连续的外相的组合物为压敏粘合剂组合物。
39.根据条目1至38中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为压敏粘合剂聚合物。
40.根据条目1至39中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂聚合物。
41.根据条目1至40中任一项的透皮治疗系统，其中在所述双相基质层中不连续的内相的含量以体积计为5至40％，基于所述双相基质层的体积。
42.根据条目1至41中任一项的透皮治疗系统，其中所述分散的沉积物的最大球体尺寸为小于20μm。
43.根据条目1至42中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂在所述透皮治疗系统中的含量为1至50mg。
44.根据条目1至43中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为1至30重量％，基于所述双相基质层。
45.根据条目1至44中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为1至15重量％，基于所述双相基质层。
46.根据条目1至45中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为2至12重量％，基于所述双相基质层。
47.根据条目1至46中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为0.1至5mg/cm2，基于所述双相基质层。
48.根据条目1至48中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为0.5至1.5mg/cm2，基于所述双相基质层。
49.根据条目1至48中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂的含量为3至5mg/cm2，基于所述双相基质层。
50.根据条目1至49中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂选自丁丙诺啡和双氯芬酸。
51.根据条目1至50中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡碱。
52.根据条目51的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层可通过引入游离碱形式的丁丙诺啡得到。
53.根据条目51或者52中任一项的透皮治疗系统，其中丁丙诺啡碱含量为所述双相基质层的1至15重量％。
54.根据条目51至53中任一项的透皮治疗系统，其中丁丙诺啡碱含量为所述双相基质层的8至12重量％。
55.根据条目51至53中任一项的透皮治疗系统，其中丁丙诺啡碱含量为所述双相基质层的5至7重量％。
56.根据条目1至50中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸钠。
57.根据条目56的透皮治疗系统，其中双氯芬酸钠含量为所述双相基质层的1至15重量％。
58.根据条目56或者57中任一项的透皮治疗系统，其中双氯芬酸钠含量为所述双相基质层的2至8重量％。
59.根据条目56至58中任一项的透皮治疗系统，其中双氯芬酸钠含量为所述双相基质层的3至5重量％。
60.根据条目1至59中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层的面积重量为超过60g/m2。
61.根据条目1至60中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层的面积重量为80至120g/m2。
62.根据条目1至61中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层的面积重量为80至100g/m2。
63.根据条目1至62中任一项的透皮治疗系统，其中所述用于活性剂的溶解剂选自羧酸、具有超过四个碳原子的长链醇、脂肪醇、脂肪醇的聚氧乙烯醚、具有超过四个碳原子的长链酯、脂肪酸酯或其混合物。
64.根据条目63的透皮治疗系统，其中所述活性剂为在羧酸中的溶液，以在所述双相基质层的不连续的内相中形成活性剂-羧酸混合物。
65.根据条目1至64中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层还包含增粘物质。
66.根据条目65的透皮治疗系统，其中所述增粘物质含量为所述双相基质层的约0.1重量％至约8重量％。
67.根据条目65或者66中任一项的透皮治疗系统，其中所述增粘物质选自纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、高分子质量聚丙烯酸和/或它们的盐和/或它们的衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍树胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶和瓜尔胶、及其混合物。
68.根据条目65至67中任一项的透皮治疗系统，其中所述增粘物质为聚乙烯吡咯烷酮。
69.根据条目1至68中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层还包含增粘物质和羧酸以在所述双相基质层的不连续的内相中形成含有增粘物质、羧酸和活性剂的混合物。
70.根据条目1至68中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层不含选自以下的增粘物质：纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、高分子质量聚丙烯酸和/或它们的盐和/或它们的衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍树胶、黄原胶、膨润土、角叉菜胶和瓜尔胶、及其混合物。
71.根据条目1至70中任一项的透皮治疗系统，其中所述用于活性剂的溶解剂为羧酸，该羧酸基于所述双相基质层的含量为2至20重量％。
72.根据条目71的透皮治疗系统，其中所述羧酸含量为5至15重量％，基于所述双相基质层。
73.根据条目72的透皮治疗系统，其中所述羧酸含量为6至12重量％，基于所述双相基质层。
74.根据条目70至73中任一项的透皮治疗系统，其中所述羧酸和所述活性剂在所述透皮治疗系统中的含量比率为0.3:1至5:1。
75.根据条目74的透皮治疗系统，其中所述羧酸和所述活性剂在所述透皮治疗系统中的含量比率为0.5:1至2:1。
76.根据条目74的透皮治疗系统，其中所述羧酸和所述活性剂在所述透皮治疗系统中的含量比率为2:1至5:1。
77.根据条目69至76中任一项的透皮治疗系统，其中所述羧酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸、及其混合物。
78.根据条目1至77中任一项的透皮治疗系统，其中所述含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构。
79.根据条目1至78中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层为皮肤接触层。
80.根据条目1至78中任一项的透皮治疗系统，其中所述含有活性剂的层结构还包含另外的皮肤接触层。
81.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂为基于聚硅氧烷，所述双相基质层还含有乙酰丙酸。
82.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂为基于聚硅氧烷，所述双相基质层还含有乙酰丙酸，其中乙酰丙酸和丁丙诺啡在所述透皮治疗系统中的含量比率为0.5:1至2:1。
83.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂为基于聚硅氧烷，所述双相基质层还含有油酸。
84.根据条目1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，所述至少一种聚合物为基于聚硅氧烷或者聚异丁烯的压敏粘合剂，所述乳化剂为基于聚硅氧烷，所述双相基质层还含有油酸，其中油酸和双氯芬酸在所述透皮治疗系统中的含量比率为2:1至5:1。
85.根据条目1至55和60至82中任一项的透皮治疗系统，当在从72小时到168小时的96小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透速率。
86.根据条目1至55和60至82中任一项的透皮治疗系统，当在从96小时到168小时的72小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透速率。
87.根据条目1至55和60至82中任一项的透皮治疗系统，当在从8小时到168小时的160小时时间间隔内用商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的丁丙诺啡的皮肤渗透速率。
88.根据条目1至50、56至80、83和84中任一项的透皮治疗系统，当在从8小时到24小时的16小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
89.根据条目1至50、56至80、83和84中任一项的透皮治疗系统，当在从8小时到48小时的40小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
90.根据条目1至50、56至80、83和84中任一项的透皮治疗系统，当在从8小时到72小时的64小时时间间隔内用商业双氯芬酸参考透皮治疗系统在可比较的测试中测量时，其提供在治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透速率。
91.根据条目1至55、60至82和85至87中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡，用于治疗疼痛的方法。
92.根据条目1至55、60至82和85至87中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡，用于治疗疼痛的方法，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用7天。
93.根据条目1至50、56至80、83、84和88至90中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，其用于治疗患有以下疾病的患者的方法中：疼痛/炎症如骨关节炎、肩周炎、肌肉疼痛、下背痛、风湿病、淤伤、肌肉拉伤、腰痛、关节病、汗腺脓肿或者多系统萎缩症。
94.根据条目1至50、56至80、83、84和88至90的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，并且所述透皮治疗系统在人类患者皮肤上约24小时的施用期间提供约24小时治疗有效量的双氯芬酸。
95.根据条目1至50、56至80、83、84和88至90的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，并且所述透皮治疗系统在人类患者皮肤上约72小时的施用期间提供约72小时治疗有效量的双氯芬酸。
96.乳化剂在制备根据条目1至95中任一项的透皮治疗系统的过程中降低在双相涂料混合物中分散的沉积物的最大尺寸的用途。
97.乳化剂降低在根据条目1至95中任一项的透皮治疗系统的双相基质层中分散的沉积物的最大尺寸的用途。
98.基于聚硅氧烷的乳化剂在透皮治疗系统(其具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相)中用于控制所述双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途。
99.选自基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂和基于泊洛沙姆的乳化剂的乳化剂在透皮治疗系统(其具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相)中用于控制所述双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途。
100.混合双相涂料混合物与乳化剂使所述双相涂料混合物稳定的方法，所述双相涂料混合物包含不连续的内相，所述内相具有包含活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得所述活性剂与所述溶解剂在内相中形成溶液，所述内相在包含聚合物的连续的外相中形成分散的沉积物，
所述乳化剂选自这样的乳化剂：其当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
101.可通过根据条目100的方法得到的稳定的双相涂料混合物，其中在双相涂料混合物中所述分散的沉积物的最大液滴尺寸为小于55μm。
102.双相基质层的制造方法，其包括以下步骤：
(1)根据条目100或者101中任一项制备稳定的双相涂料混合物，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层。
103.双相基质层，其可通过根据条目102的方法得到。
104.制造根据条目1至90中任一项的透皮治疗系统的方法，其包括以下步骤：
(1)提供稳定的双相涂料混合物，其包含
a.聚合物，
b.活性剂，
c.用于所述活性剂的溶解剂，
d.乳化剂，
e.溶剂，
f.任选的增粘物质，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发所述溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层，
(4)将所述双相基质层层压至背衬层，以提供含有活性剂的层结构，
(5)任选将所述含有活性剂的层结构层压至另外的皮肤接触层，
(6)任选从含有丁丙诺啡的自粘层结构中冲压出具有希望的释放区域的单个系统，和
(7)任选将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述单个系统，所述不含活性剂的自粘层结构也包含背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且大于含有丁丙诺啡的自粘层结构的所述单个系统。
105.用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，其包含含有活性剂的层结构，所述含有活性剂的层结构包含
A)背衬层，和
B)双相基质层，所述双相基质层具有
a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，
b)不连续的内相，其具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液，
其中所述不连续的内相在所述连续的外相中形成分散的沉积物，和
c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％，
其中所述乳化剂选自基于聚硅氧烷的乳化剂、基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂、基于泊洛沙姆的乳化剂、及其混合物。
Claims (30)
1.用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，其包含含有活性剂的层结构，所述含有活性剂的层结构包含
A)背衬层，和
B)双相基质层，所述双相基质层具有
a)连续的外相，其具有包含70至100重量％的至少一种聚合物的组合物，
b)不连续的内相，其具有包含所述活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得在所述内相中所述活性剂与所述溶解剂形成溶液，
其中所述不连续的内相在所述连续的外相中形成分散的沉积物，和
c)乳化剂，其量基于所述双相基质层为0.1至20重量％，
其中所述乳化剂选自以下的乳化剂：当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，其提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
2.权利要求1的透皮治疗系统，其中所述双相基质层含有0.1至小于20重量％，或者0.5至10重量％，或者0.5至5重量％的所述乳化剂。
3.权利要求1或者2中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂选自基于聚硅氧烷的乳化剂、基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂、基于泊洛沙姆的乳化剂、及其混合物。
4.权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂基于聚硅氧烷。
5.权利要求1至4的透皮治疗系统，其中所述乳化剂包含至少一种与至少聚乙二醇共聚或者交叉聚合的聚二甲基硅氧烷。
6.权利要求5的透皮治疗系统，其中所述聚乙二醇的氧化乙烯重复单元平均数为10至20。
7.权利要求1至6中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂是基于选自以下的聚硅氧烷：PEG-12聚二甲基硅氧烷交叉聚合物、PEG-10聚二甲基硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷、二-异丁基PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷共聚物、及其混合物。
8.权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂基于聚异丁烯，优选包含至少一种连接至琥珀酸衍生物的聚异丁烯。
9.权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂是基于选自以下的乙氧基化蓖麻油：聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、及其混合物。
10.权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其中所述乳化剂基于泊洛沙姆，其中优选地，泊洛沙姆的两个聚氧化乙烯嵌段具有氧化乙烯重复单元数12以及泊洛沙姆的氧化丙烯嵌段具有氧化丙烯重复单元数20。
11.权利要求1至10中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为聚硅氧烷或者聚异丁烯。
12.权利要求1至11中任一项的透皮治疗系统，其中在所述连续的外相中的所述至少一种聚合物为压敏粘合剂聚合物。
13.权利要求1至12中任一项的透皮治疗系统，其中
所述活性剂基于所述双相基质层的含量为1至30重量％，和/或其中所述活性剂基于所述双相基质层的含量为0.1至5mg/cm2。
14.权利要求1至13中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂选自丁丙诺啡和双氯芬酸。
15.权利要求1至14中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层的面积重量为超过60g/m2。
16.权利要求1至15中任一项的透皮治疗系统，其中所述用于活性剂的溶解剂选自羧酸、具有超过四个碳原子的长链醇、脂肪醇、脂肪醇的聚氧乙烯醚、具有超过四个碳原子的长链酯、脂肪酸酯、或其混合物。
17.权利要求16的透皮治疗系统，其中所述活性剂为在羧酸中的溶液，以在所述双相基质层的不连续的内相中形成活性剂-羧酸混合物。
18.权利要求1至17中任一项的透皮治疗系统，其中所述双相基质层还包含增粘物质，优选的量为所述双相基质层的约0.1重量％至约8重量％。
19.权利要求1至18中任一项的透皮治疗系统，其中所述用于活性剂的溶解剂为羧酸，该羧酸的含量基于所述双相基质层为2至20重量％，优选为5至15重量％，尤其为6至12重量％。
20.权利要求1至19中任一项的透皮治疗系统，其中所述含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构，以及其中优选地，所述双相基质层为皮肤接触层。
21.权利要求1至20中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为丁丙诺啡，其用于治疗疼痛的方法中，优选用于以下的治疗疼痛的方法中：其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施用7天。
22.权利要求1至20中任一项的透皮治疗系统，其中所述活性剂为双氯芬酸，其用于治疗患有以下疾病的患者的方法中：疼痛/炎症如骨关节炎、肩周炎、肌肉疼痛、下背痛、风湿病、淤伤、肌肉拉伤、腰痛、关节病、汗腺脓肿或者多系统萎缩症。
23.权利要求1至20中任一项的透皮治疗系统，其中在人类患者皮肤上约24小时的施用期间，所述透皮治疗系统提供约24小时治疗有效量的双氯芬酸。
24.乳化剂在制备权利要求1至23中任一项的透皮治疗系统的过程中降低在双相涂料混合物中分散的沉积物的最大尺寸的用途。
25.乳化剂降低在权利要求1至23中任一项的透皮治疗系统的双相基质层中分散的沉积物的最大尺寸的用途。
26.基于聚硅氧烷的乳化剂在透皮治疗系统中用于控制双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途，所述透皮治疗系统具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相。
27.选自基于聚异丁烯的乳化剂、基于乙氧基化蓖麻油的乳化剂和基于泊洛沙姆的乳化剂的乳化剂在透皮治疗系统中用于控制双相基质层的不连续的内相的最大球体尺寸的用途，所述透皮治疗系统具有含有活性剂的双相基质层，所述双相基质层具有不连续的内相和连续的外相。
28.通过混合双相涂料混合物与乳化剂使所述双相涂料混合物稳定的方法，所述双相涂料混合物包含不连续的内相，所述内相具有包含活性剂和足量的用于所述活性剂的溶解剂的组合物，使得所述活性剂与所述溶解剂在所述内相中形成溶液，所述内相在包含聚合物的连续的外相中形成分散的沉积物，
所述乳化剂选自这样的乳化剂：当与等重量的所述连续的外相的组合物在试管中以约500至1500rpm共混约1小时时，其提供混合物，其中在约20℃储存约24小时之后所述连续的外相的组合物显示小于20％的相分离，通过对比所述试管中分离的相的高度和所述试管中总内容物的高度测定。
29.制造双相基质层的方法，其包括以下步骤：
(1)根据权利要求28制备稳定的双相涂料混合物，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层。
30.制造权利要求1至23中任一项的透皮治疗系统的方法，其包括以下步骤:
(1)提供稳定的双相涂料混合物，其包含
a.聚合物，
b.活性剂，
c.用于所述活性剂的溶解剂
d.乳化剂，
e.溶剂，
f.任选的增粘物质，
(2)将所述稳定的双相涂料混合物以一定的量涂布在膜上，以提供希望的面积重量，
(3)蒸发所述溶剂，以提供具有希望的面积重量的双相基质层，
(4)将所述双相基质层层压至背衬层，以提供含有活性剂的层结构，
(5)任选将所述含有活性剂的层结构层压至另外的皮肤接触层，
(6)任选从含有丁丙诺啡的自粘层结构中冲压出具有希望的释放区域的单个系统，和
(7)任选将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述单个系统，所述不含活性剂的自粘层结构也包含背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且大于含有丁丙诺啡的自粘层结构的所述单个系统。
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