BR112020003314A2 - sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante - Google Patents

sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante Download PDF

Info

Publication number
BR112020003314A2
BR112020003314A2 BR112020003314-6A BR112020003314A BR112020003314A2 BR 112020003314 A2 BR112020003314 A2 BR 112020003314A2 BR 112020003314 A BR112020003314 A BR 112020003314A BR 112020003314 A2 BR112020003314 A2 BR 112020003314A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
active agent
transdermal therapeutic
therapeutic system
phase
matrix layer
Prior art date
Application number
BR112020003314-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriel Wauer
Frank Seibertz
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Publication of BR112020003314A2 publication Critical patent/BR112020003314A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, que compreende: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição compreendendo 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica; processos de fabricação e usos dos mesmos, métodos correspondentes de tratamentos com estes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA DE LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICO INCLUINDO UM EMULSIFICAN- TE".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo uma estrutura bifásica, incluindo uma fase interna, descontínua dispersa em uma fase externa contínua, processos de fabricação e uso deste, bem como métodos correspon- dentes de tratamentos com este.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0002] Sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) podem ser distinguidos principalmente em dois tipos de TTS para liberação de agente ativo, o assim chamado TTS tipo matriz e o assim chamado TTS tipo reservatório.
[0003] Em um TTS tipo matriz, o agente ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um portador polimérico, ou seja, a matriz, que forma com o agente ativo e opcionalmente ingredientes remanescentes, uma camada de matriz. Nesse sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS.
[0004] Em um TTS tipo reservatório, o agente ativo está presente em um reservatório líquido. Em tal sistema, a liberação do agente ativo é preferivelmente controlada por uma membrana controladora de taxa. Particularmente, o reservatório está selado entre a camada de apoio e a membrana controladora de taxa. Além disso, o TTS tipo reservatório normalmente compreende uma camada de contato com a pele, onde a camada do reservatório e a camada de contato da pele podem estar separadas pela membrana controladora da taxa. Uma vantagem do TTS do tipo reservatório é a alta utilização do agente ativo devido ao reservatório muitas vezes supersaturado. Entretanto, em caso de danos do reservatório, pode ocorrer o despejo de doses.
[0005] Um TTS de microrreservatório é considerado na técnica ser uma forma mista do TTS tipo matriz e o TTS tipo reservatório e difere de um TTS de matriz de fase única homogêneo e um TTS tipo reser- vatório, no conceito de transporte de agente ativo e liberação de agente ativo. Um TTS de microrreservatório compreende pelo menos duas fases, a saber, uma fase interna dispersa e uma fase externa em torno dos depósitos de fase interna. Uma solubilidade limitada da fase interna na fase externa é um pré-requisito para prover tal estrutura bifásica. O TTS de microrreservatório geralmente é caracterizado por uma utilização melhorada de agente ativo em comparação com o TTS tipo matriz, já que o agente ativo contido na fase interna apenas se dissolve ligeiramente na fase externa, dando assim suporte à tendência de mudar do sistema de microrreservatório para a pele. Um problema atual do microrreservatório de TTS é a estabilização insuficiente da estrutura bifásica, particularmente durante o processo de fabricação do TTS.
[0006] Por exemplo, uma composição bifásica a ser revestida é geralmente preparada em batelada e é então estocada por tanto tempo até que o revestidor esteja pronto para revestir a composição. O tempo entre a preparação da composição e o revestimento da composição em uma rotina de produção normal pode ser quase zero, se após mistura a composição seja transferida para a estação de revestimento e revestida diretamente, e pode ser tão longa como vários dias, por exemplo, quatro a seis dias, para estocar a composição durante o tempo de uma falha do pintor ou um fim de semana ou outras razões para a interrupção de processo de revestimento. Após a composição bifásica ser preparada na tapa de mistura, o sistema tende para uma separação de fases. Os depósitos de fase interna tendem a coalescer e os depósitos maiores formados podem sedimentar durante estocagem.
[0007] Além disso, durante o processo de revestimento, as forças de cisalhamento atuam sobre a composição de revestimento bifásico,
resultando em uma forte coalescência da fase interna e uma distribuição descontrolada dos depósitos de fase interna fundidos dentro da compo- sição de revestimento e na camada de matriz bifásica final.
[0008] Sem querer ser vinculado a qualquer teoria, acredita-se que o tamanho e a distribuição de tamanho dos depósitos influenciam a liberação de agente ativo do TTS. Grandes depósitos liberam o agente ativo muito rápido e preveem uma entrega de agente ativo indesejada no início do período de dosagem (também conhecido como "estouro de drogas") e uma falha do sistema por períodos mais longos de dosagem, uma vez que a perda de agente ativo no início levará a uma perda de força motriz mais tarde no período de dosagem. A permeação do agente ativo então não é previsível e pode ser muito rápida, não longa o suficiente, e não suficientemente contínua.
[0009] Há, portanto, a necessidade de controlar suficientemente o tamanho e a distribuição de tamanho dos depósitos. Os depósitos devem especialmente ser impedidos de se fundirem durante o tempo de armazenamento entre mistura e revestimento e durante o processo de revestimento.
[0010] Para reduzir o tamanho inicial dos depósitos (gotículas) na composição de revestimento bifásico, a composição pode ser homoge- neizada. No entanto, a coalescência da fase interna ainda pode ser observada durante o armazenamento da composição de revestimento bifásico e, especialmente, sob tensão de cisalhamento durante o processo de revestimento.
[0011] WO 2014/195352 refere-se a um microrreservatório TTS para a administração transdérmica de buprenorfina e mostra que a fusão dos depósitos e o aumento de tamanho correspondente dos depósitos, podem ser controlados pelo uso de uma substância de aumento de viscosidade. Afirma-se que a substância de aumento de viscosidade aumenta a viscosidade dos depósitos (fase interna) dentro da solução de adesivo (fase externa) durante a produção e dentro da matriz adesiva (fase externa) durante o armazenamento da camada contendo buprenorfina seca.
[0012] Consta em WO 2014/195352 que um revestidor de rolo é necessário para fornecer a escala necessária e a precisão de reves- timento necessária para produção em escala comercial. A força de cisalhamento aplicada à mistura de revestimento durante o revesti- mento em um revestidor de rolo é diferente e maior do que em uma técnica de revestimento em escala de laboratório, tal como quando se usa o revestidor Erichsen. A força de cisalhamento em um revestidor de rolo causa fusão adicional dos depósitos. Embora tenha sido demons- trado que a substância de aumento da viscosidade tem um efeito estabilizador no sistema bifásico, os depósitos da camada de matriz ainda estão sujeitos a um certo aumento de tamanho sob altas forças de cisalhamento, como as forças de cisalhamento que são aplicadas durante a preparação da camada de matriz bifásica usando um rolo de revestimento. Assim, ainda é desejável dificultar os depósitos na fusão, especialmente durante o processo de fabricação de um sistema bifá- sico, particularmente durante o processo de revestimento.
[0013] Como a tolerância para uma variabilidade na entrega de agente ativo é muito limitada, tendo em vista uma possível super ou subdosagem e uma possível irritação da pele, por exemplo, causada pela liberação excessiva do agente ativo no início do período de apli- cação, a variabilidade do TTS microrreservatório precisa ser suficiente- mente controlada.
[0014] Há, portanto, uma necessidade na técnica, de um micror- reservatório TTS melhorado.
[0015] Todas as referências e publicações aqui citadas são incor- poradas por referência em sua íntegra para todos os fins.
OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover um TTS de microrreservatório para a administração transdérmica de um agente ativo com uma estabilidade da camada de matriz bifásica melhorada.
[0017] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover um TTS de microrreservatório para a administração transdérmica de um agente ativo com uma resistência melhorada às forças de cisa- lhamento.
[0018] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover um TTS de microrreservatório para a administração transdérmica de um agente ativo com uma liberação de agente ativo melhorada.
[0019] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover um TTS de microrreservatório para a administração transdérmica de um agente ativo com uma entrega de agente ativo contínua e constante.
[0020] É ainda um objeto da presente invenção prover um TTS de microrreservatório para a administração transdérmica de um agente ativo com alta utilização de agente ativo, ou seja, um TTS que não requer um alto excesso de quantidade do agente ativo para prover pro- priedades de entrega de agente ativo adequadas, durante um período de administração à pele de um paciente por pelo menos 1 dia (24 horas), por pelo menos 3 dias (72 horas), ou cerca de 7 dias (168 horas).
[0021] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover um processo melhorado de fabricação de um TTS de micror- reservatório.
[0022] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover uma reprodutibilidade melhorada no processo de fabricação de um TTS de microrreservatório.
[0023] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção melhorar as propriedades de estocagem de uma composição bifásica.
[0024] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção controlar o tamanho dos depósitos de fase interna da composição bifá- sica.
[0025] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prevenir um aumento de tamanho dos depósitos de fase interna de uma composição bifásica durante o processo de fabricação de um TTS.
[0026] É um objetivo de certas concretizações da presente invenção prover uma resistência melhorada da fase interna de uma composição bifásica frente à coalescência.
[0027] Esses objetos e outros são realizados pela presente inven- ção que, segundo um aspecto, se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo, compreende uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estru- tura de camada contendo agente ativo compreendendo: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição compreendendo 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente (por exemplo, ácido carboxílico) do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, onde a fase interna, descontínua, forma depósitos dispersos na fase externa, contínua e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica, onde o emulsificante é selecionado de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase contínua e externa, mostrando menos de 20% de separação de fase após arma- zenamento por cerca de 24 horas a cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0028] De acordo com um aspecto específico, a invenção refere-se ao uso de um emulsificante à base de polissiloxano em um sistema terapêutico transdérmico, com uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo, tendo uma fase interna, descontínua e uma fase externa, contínua para controlar o tamanho máximo de esfera da fase interna, descontínua da camada de matriz bifásica.
[0029] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere ao uso de um emulsificante selecionado do grupo consistindo em um emulsificante baseado no poli-isobutileno, um emulsificante baseado em óleo de rícino etoxilado e um emulsificante baseado em poloxâmero, em um sistema terapêutico transdérmico, com uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo, tendo uma fase interna, descontínua, e uma fase externa, contínua para controlar o tamanho máximo de esfera da fase interna, descontínua da camada de matriz bifásica.
[0030] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a um método de estabilização de uma mistura de revestimento bifásica, que compreende uma fase interna descontínua, tendo uma composição compreendendo um agente ativo e um dissolvente (por exemplo, ácido carboxílico) para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, a fase interna formando depósitos dispersos em uma fase externa contí- nua, compreendendo um polímero, por misturar a mistura de revesti- mento bifásica com um emulsificante que é selecionado a partir de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturado a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, for- nece uma mistura com a composição da fase externa contínua, apre- sentando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada pela comparação da altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0031] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a um método de fabricação de uma camada de matriz bifásica compreendendo as etapas de: (1) preparar uma mistura de revestimento bifásica estabilizada de acordo com o parágrafo anterior, (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado.
[0032] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção, compreendendo as etapas de: (1) prover uma mistura de revestimento bifásica estabilizada, compreen- dendo (a) um polímero, (b) um agente ativo, (c) um dissolvente para o agente ativo, (d) um emulsificante, (e) um solvente, (f) opcionalmente uma substância de aumento de viscosidade, (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado, (4) laminar a camada de matriz bifásica em uma camada de apoio para prover uma estrutura de camada contendo agente ativo, (5) opcional- mente laminar a estrutura de camada contendo agente ativo em uma camada adicional de contato com a pele, (6) opcionalmente puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina com a área desejada de liberação, e (7) opcional- mente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva, livre de ativos, compreendendo também uma camada de apoio e uma camada de adesivo sensível à pressão livre de agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva que contém buprenorfina.
DEFINIÇÕES
[0033] Dentro do significado dessa invenção, o termo "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) refere-se a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, buprenorfina ou diclofenaco) é administrado via entrega transdérmica, por exemplo, à área local a ser tratada ou à circulação sistêmica, e refere-se a toda a unidade de dosagem individual que é aplicada após a remoção de um revestimento de liberação opcionalmente presente, para a pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e opcionalmente uma sobreposição de adesivo adicional em cima da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura de camada contendo agente ativo pode estar localizada em um revestimento de liberação (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode ainda incluir um revestimento de liberação. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS" particularmente refere-se a sistemas provendo entrega transdérmica, excluindo a entrega ativa, por exemplo, via iontoforese ou microporação. Sistemas terapêuticos transdérmicos também podem ser chamados de sistemas de entrega de droga transdérmicos (TDDS) ou sistemas de entrega transdérmicos (TDS).
[0034] Os TTS tendo uma camada de matriz bifásica de acordo com esta invenção, também são conhecidos como "TTS de microrreserva- tório".
[0035] Dentro do significado desta invenção, o termo " estrutura de camada contendo agente ativo" refere-se à estrutura de camada contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e compreende uma camada de apoio e pelo menos uma camada de matriz bifásica. Preferivelmente, a estrutura de camada contendo agente ativo é uma estrutura de camada de autoadesivo contendo agente ativo. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS suficiente para prover um tratamento, se administrado pelo TTS a um paciente, tal como por exemplo o tratamento de dor. Um TTS geralmente contém mais ativo no sistema do que de fato é fornecido à pele e à área local a ser tratada ou à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo geralmente é necessária para prover força motriz suficiente para a entrega a partir do TTS para a área local a ser tratada ou a circulação sistêmica.
[0036] Dentro do significado dessa invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e semelhantes (tal como, por exemplo, o termo "buprenorfina" ou "diclofenaco"), referem-se ao agente ativo (tal como, por exemplo, buprenorfina ou diclofenaco) em qualquer forma química e morfológica e estado físico farmaceuticamente aceitável. Essas formas incluem, sem limitação, o agente ativo em sua forma de base livre / ácido livre, forma protonada ou parcialmente protonada do agente ativo, seus sais, cocristais e, especialmente, sais de adição ácido/base formados pela adição de um ácido/base inorgânico ou orgânico, tal como, por exemplo, cloridrato de buprenorfina ou maleato de buprenorfina, solvatos, hidratados, clatratos, complexos e assim por diante, bem como como agentes ativos na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas acima mencionadas. Na presente invenção, o agente ativo forma uma solução com o dissolvente na fase interna de uma camada de matriz bifásica. O agente ativo pode, no entanto, estar parcialmente dispersado na fase externa da camada de matriz bifásica.
[0037] Quando o agente ativo é mencionado para ser utilizado em uma forma particular na fabricação do TTS, isso não exclui interações entre esta forma do ativo e outros ingredientes da estrutura de camada contendo agente ativo, por exemplo, formação ou complexação de sal, no TTS final. Isso significa que, mesmo que o agente ativo esteja contido em sua forma base / ácido livre, ele pode estar presente no TTS final em forma protonada ou parcialmente protonada / ou deprotonada ou parcialmente deprotonada, ou na forma de um sal de adição ácida, ou, se estiver incluso na forma de um sal, partes dele podem estar presentes como base livre no TTS final.
[0038] O material de partida de agente ativo incluso no TTS durante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas e/ou dissolvido. O agente ativo pode, por exemplo, estar presente na estrutura de camada contendo agente ativo na forma de partículas e/ou dissolvido.
[0039] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" refere-se a um material sólido, particulado compreendendo partículas individuais, as dimensões das quais são insignificantes em comparação com o material. Particularmente, as partículas são sólidas, incluindo sólidos plásticos/deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.
[0040] Dentro do significado desta invenção, o termo "depósito" como usado em referência a "depósitos dispersos", refere-se a áreas distinguíveis, por exemplo, visualmente distinguíveis, dentro da camada de matriz bifásica. Tais depósitos são, por exemplo, gotículas e esferas. Dentro do significado desta invenção, o termo gotículas é preferível- mente utilizado para os depósitos na composição do revestimento bifásico e o termo esferas é preferivelmente utilizado para os depósitos na camada de matriz bifásica. Os depósitos podem ser identificados pelo uso de um microscópio. Os tamanhos dos depósitos podem ser determinados por uma medição microscópica óptica (por exemplo, por Leica MZ16, incluindo uma câmera, por exemplo Leica DSC320), tirando fotos da camada de matriz bifásica em diferentes posições, em um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, dependendo do limite de detecção necessário. Usando software de análise de imagem, os tamanhos dos depósitos podem ser determinados.
[0041] Dentro do significado desta invenção, o tamanho dos depósi- tos refere-se ao diâmetro dos depósitos, como medidos usando uma imagem microscópica da camada de matriz bifásica.
[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de matriz" refere-se a uma camada contendo o agente ativo e provendo a área de liberação. A camada de matriz do TTS de acordo com esta invenção, é bifásica, ou seja, uma camada de matriz bifásica, tendo uma fase externa contínua composta de 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, e uma fase interna descontínua, com uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna. Se pelo menos um polímero na fase externa contínua for um polímero de adesivo sensível à pressão, a camada de matriz bifásica também pode representar a camada de adesivo do TTS, assim que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como camada adesivo e/ou uma sobreposição de adesivo é provida. A camada adicional de contato da pele é tipicamente fabricada de tal forma que é livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo migrará da camada de matriz bifásica para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que um equilíbrio seja alcançado. A camada adicional de contato com a pele pode estar presente na camada de matriz bifásica ou separada da camada de matriz bifásica por uma membrana, preferivelmente uma membrana controladora de taxa. Preferivelmente, a camada de matriz bifásica tem propriedades adesi- vas suficientes, ou seja, é autoadesivo, de modo que não há camada adicional de contato com a pele presente.
[0043] Preferivelmente, a camada de matriz bifásica de acordo com a invenção é obtida após revestimento e secagem da composição de revestimento contendo solvente, conforme descrito aqui (camada de matriz à base de solventes). Tal camada de matriz à base de solventes também pode ser descrita como camada de matriz bifásica seca. Alter- nativamente, uma camada de matriz bifásica é obtida após revestimento em fusão e resfriamento (camada de matriz à base de fusão à quente). A camada de matriz bifásica de acordo com a invenção é preferível- mente uma camada bifásica seca. A camada de matriz bifásica (contendo agente ativo) também pode ser fabricada por laminação de duas ou mais camadas assim solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para prover o peso de área desejado.
[0044] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (também abreviado como "PSA") refere-se a um material que, particularmente, adere com a pressão dos dedos, é permanentemente pegajoso, exerce uma força forte e deve ser remo- vível de superfícies lisas sem deixar um resíduo. Uma camada de adesivo sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoade- siva", ou seja, provê adesão à pele tal que normalmente não seja necessária mais ajuda para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada de adesivo sensível à pressão, para contato com a pele, que pode ser fornecida na forma de uma camada de matriz bifásica de adesivo sensível à pressão ou na forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada de contato com a pele d adesivo sensível à pressão. Uma sobreposição de adesivo ainda pode ser empregada para promover a adesão. As propriedades adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição de polímero usada.
[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura de camada contendo agente ativo, para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Esta pode ser a camada de matriz bifásica. Quando o TTS compreende uma camada adicional de contato da pele, as outras camadas da estrutura de camada contendo agente ativo não entram em contato com a pele e não necessariamente pos- suem propriedades autoadesivas. Como descrito acima, uma camada adicional de contato com a pele anexada à camada de matriz bifásica, pode ao longo do tempo absorver partes do agente ativo. Uma camada adicional de contato com a pele pode ser usada para melhorar a ade- rência. Os tamanhos de uma camada adicional de contato com a pele e da camada de matriz bifásica são geralmente coextensivos e corres- pondem à área de liberação. Entretanto, a área da camada adicional de contato com a pele também pode ser maior do que a área da camada de matriz bifásica. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada de matriz bifásica.
[0046] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" refere-se ao peso de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz bifásica, após o revestimento e secagem ou após o revesti- mento em fusão e resfriamento, dado em g/m2. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, preferivelmente ± 7,5%, devido à variabilidade da fabricação.
[0047] Se não for indicado de outra forma "%" refere-se ao % em peso.
[0048] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância consistindo em assim chamadas unidades repetitivas, obtidas por polimerizar um ou mais monômeros, e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero, e copolí- meros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Polímeros podem ser de qualquer estrutura, tais como polímeros lineares, políme- ros estelares, polímeros de pente, polímeros de escova, de quaisquer arranjos de monômeros em caso de copolímeros, por exemplo, alternados, estatísticos, copolímeros de bloco ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo polímero e é conhecido pela pessoa qualificada na técnica. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de 2000, preferivelmente acima de 5000 e mais preferivelmente acima de 10.000 Dalton. Correspon- dentemente, compostos com um peso molecular abaixo de 2000, preferivelmente abaixo de 5000 ou mais preferivelmente abaixo de
10.000 Dalton são geralmente referidos como oligômeros.
[0049] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposição de adesivo" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo, maior na área do que a estrutura contendo agente ativo e provê área adicional aderindo à pele, mas nenhuma área de liberação do agente ativo. Aumenta assim as propriedades adesivas globais do TTS. A sobreposição de adesivo compreende uma camada de apoio, que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada de adesivo. Preferivelmente, a camada de apoio da sobreposição adesivo provê propriedades não oclusivas.
[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de apoio" refere-se a uma camada que suporta a camada de matriz bifásica ou forma o apoio da sobreposição de adesivo. Pelo menos uma camada de apoio no TTS e geralmente a camada de apoio da camada de matriz bifásica é substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração e, portanto, previne perda ativa ou contaminação cruzada de acordo com os requisitos regulamentares. De preferência, a camada de apoio tam- bém é oclusiva, o que significa substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Materiais adequados para uma camada de apoio incluem tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos e misturas dos mesmos. Camadas de apoio adequadas são, portanto, laminados PET, laminados EVA-PET e lami- nados PE-PET. Também são adequados materiais de apoio tecidos ou não tecidos.
[0051] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser carac- terizado por certos parâmetros, como medidos em um teste de permeação na pele in vitro.
[0052] Em geral, o teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão Franz, com pele humana ou animal e preferivelmente com pele humana de espessura de fração dermatora com uma espessura de 200 µm a 800 µm e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32°C com azida salina 0,1%), com ou sem adição de um máximo de 40% em volume de solventes orgânicos, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropileno glicol, PEG 400, de modo que um receptor médio possa, por exemplo, conter 60% em volume de tampão de fosfato pH 5.5, 30% em volume de dipropileno glicol e 10% em volume de acetonitrila.
[0053] Caso não seja indicado de outra forma, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana de espessura de fração dermatora, com uma espessura de 800 µm e epiderme intacta, e com tampão de fosfato pH 5.5 como meio receptor (32°C com azida salina 0,1%). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determinada em intervalos regulares, usando um método HPLC validado, com um detector fotométrico UV, retirando-se um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou parcialmente substituído por meio fresco ao se retirar o volume de amostra, e a quantidade medida de ativo permeado refere-se a quantidade permeada entre os dois últimos pon- tos de amostragem e não à quantidade total permeada até o momento.
[0054] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é dada em μg/cm2 e refere-se à quantidade de ativo permeado em um intervalo de amostragem, em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro tal como descrito acima, onde a quantidade de ativo permeado no meio receptor tenha sido, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" de ativo pode ser dada, por exemplo, para o intervalo de amostragem da hora 8 à hora 12 e corresponde à medida na hora 12, em que o meio receptor tenha sido trocado completamente na hora 8.
[0055] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade cumulativa permeada ", correspondendo à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade de ativo permeado no meio receptor tenha sido medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade cumulativa permeada " de ativo na hora 12 corresponde à soma dos valores permeados da hora 0 a hora 2, hora 2 a hora 4, hora 4 a hora 8 e hora 8 a 12.
[0056] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação na pele" para um determinado intervalo de amostra, em determinado tempo decorrido, é dado em μg/cm2-h e é calculado a partir da quantidade permeada no referido intervalo de amostragem, tal como medido pelo teste de permeação in vitro descrito acima em μg/cm2, dividido pelas horas do referido intervalo de amostragem. Por exemplo, a taxa de permeação na pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação na pele" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada no intervalo de amostragem a partir da hora 8 até a hora 12 dividido por 4 horas.
[0057] Uma "taxa de permeação cumulativa na pele " pode ser calculada a partir da respectiva quantidade cumulativa permeada, dividindo-se a quantidade cumulativa permeada pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima,
onde a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cumulativa na pele " na hora 12 é calculada como a quantidade cumulativa permeada para a hora 12 (veja acima) dividida em 12 horas.
[0058] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação na pele" (bem como "quantidade cumulativa permeada " e "taxa de permeação cumulativa na pele") referem-se a valores médios calculados de pelo menos 3 experimentos de teste de permeação in vitro. Quando não indicado de outra forma, o desvio padrão (SD) desses valores médios refere-se a um desvio padrão de amostra corrigido, calculado utilizando-se a fórmula: 𝑛 1 𝑆𝐷 = √ ∑(𝑥𝑖 − 𝑥 )2 𝑛−1 𝑖=1 onde n é o tamanho da amostra, {𝑥1 , 𝑥2 , … 𝑥𝑛 } são os valores observados e 𝑥 é o valor médio dos valores observados.
[0059] Para permitir a comparação de valores médios absolutos entre estudos, uma formulação de referência incluindo o mesmo ingrediente ativo pode ser usada como padrão interno. Por exemplo, para um sistema de entrega de diclofenaco, o produto de referência comercial Voltaren® Patch e para um sistema de entrega buprenorfina o produto de referência comercial Norspan®, ou no futuro qualquer produto comercial baseado nesses sistemas, pode ser usado como padrão interno. Uma comparação dos valores, por exemplo, o cumulati- vo médio dos respectivos produtos de referência, no estudo anterior e posterior, pode ser usado para obter um fator de correção para levar em conta diferenças de estudo para estudo.
[0060] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo prolongado" refere-se a um período de pelo menos ou cerca de
24 h, pelo menos ou cerca de 48h, pelo menos ou cerca de 84 h, pelo menos ou cerca de 168 h, pelo menos ou cerca de 1dia, pelo menos ou cerca de 3,5 dias, ou pelo menos ou cerca de 7 dias, ou para um período de cerca de 24h a cerca de 168 h ou 1 a 7 dia(s),ou cerca de 24 h a cerca de 84 h ou 1 a 3,5 dia(s).
[0061] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada, encontrada no interior do laboratório onde os experimentos são realizados e geral- mente fica entre 15 a 35°C, preferivelmente cerca de 18 a 25°C.
[0062] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" refere-se a um indivíduo que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas sugerindo a necessidade de tratamento, que é tratado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que tenha sido diagnosticado com uma condição a ser tratada.
[0063] Dentro do significado desta invenção, os termos "composi- ção de revestimento" e "mistura de revestimento" referem-se a uma composição compreendendo todos os componentes da camada de matriz em um solvente, que pode ser revestido sobre a camada de apoio ou liberar suporte para formar a camada de matriz ao secar.
[0064] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de adesivo sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pressão, pelo menos, em mistura com um solvente (por exemplo, n- heptano ou acetato de etila).
[0065] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolvente" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, que é clara e não contém quaisquer partículas visíveis a olho nu.
[0066] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" refere-se a qualquer substância líquida, que preferivelmente é um líquido orgânico volátil, tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona,
acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e misturas dos mesmos. O termo "dissolvente para o agente ativo" deve ser distinguido dele, pois se refere apenas a um solvente que pode solubilizar o agente ativo e com o qual é possível dispersar a mistura agente ativo - dissolvente na forma de pequenos depósitos (por exemplo, gotículas) em uma camada de matriz preparada à base de polímeros.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0067] Fig. 1A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo diclofenaco do Exemplo Comparativo 1.
[0068] Fig. 1B retrata a camada de matriz bifásica contendo diclofenaco do Exemplo Comparativo 1.
[0069] Fig. 2A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo diclofenaco do Exemplo Comparativo 2.
[0070] Fig. 2B retrata a camada de matriz bifásica contendo diclofenaco do Exemplo Comparativo 2
[0071] Fig. 3A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo diclofenaco do Exemplo 1.
[0072] Fig. 3B retrata a camada de matriz bifásica contendo diclofenaco do Exemplo 1.
[0073] Fig. 4A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo diclofenaco do Exemplo 2.
[0074] Fig. 4B retrata a camada de matriz bifásica contendo diclofenaco do Exemplo 2.
[0075] Fig. 5A retrata a quantidade cumulativa permeada de Voltaren® Patch, Exemplo Comparativo 2 e Exemplo 2, durante um período de tempo de 96 horas.
[0076] Fig. 5B retrata a taxa de permeação na pele de Voltaren® Patch, Exemplo Comparativo 2 e Exemplo 2, durante um período de tempo de 96 horas.
[0077] Fig. 6A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 3.
[0078] Fig. 6B retrata a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 3.
[0079] Fig. 7A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo buprenorfina do Exemplo 4.
[0080] Fig. 7B retrata a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina do Exemplo 4.
[0081] Fig. 8A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo buprenorfina do Exemplo 5.
[0082] Fig. 8B retrata a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina do Exemplo 5.
[0083] Fig. 9A retrata a quantidade cumulativa permeada de Norspan®, Exemplo Comparativo 3, Exemplo 4 e Exemplo 5 durante um período de tempo de 168 horas
[0084] Fig. 9B retrata a taxa de permeação na pele de Norspan®, Exemplo Comparativo 3, Exemplo 4 e Exemplo 5 durante um período de tempo de 168 horas.
[0085] Fig. 10A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo buprenorfina do Exemplo 7.
[0086] Fig. 10B retrata a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina do Exemplo 7.
[0087] Fig. 11A retrata a mistura de revestimento bifásico contendo buprenorfina do Exemplo 8.
[0088] Fig. 11B retrata a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina do Exemplo 8.
[0089] Fig. 12A retrata a quantidade cumulativa permeada do Exemplo Comparativo 3, Exemplo 7 e Exemplo 8 durante um período de tempo de 168 horas.
[0090] Fig. 12B retrata a taxa de permeação na pele de Exemplo
Comparativo 3, Exemplo 7 e Exemplo 8 durante um período de tempo de 168 horas.
[0091] Ex. 13A retrata os resultados dos testes de mistura de acordo com os Exemplos 10a a 10h.
[0092] Ex. 13B retrata os resultados dos testes de mistura de acordo com os Exemplos 10i a 10r.
DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRUTURA DE TTS
[0093] De acordo com certa concretização da presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo, compreende uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo agente ativo compre- endendo: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição compreen- dendo 70 a 100 % em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, onde a fase interna, descontínua, forma depósitos dispersos na fase externa, contínua, e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20 % em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0094] Emulsificantes adequados são selecionados de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase contínua e externa, apre- sentando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0095] Sem querer estar vinculado a qualquer teoria, acredita-se que o emulsificante estabiliza a estrutura bifásica (a fase interna dispersa na fase externa) durante a produção e durante o armaze- namento do TTS, particularmente durante o processo de fabricação da camada de matriz bifásica, quando as forças de cisalhamento são aplicadas. Devido a uma distribuição de tamanho mais homogênea dos depósitos da fase interna, a resistência à coalescência aumenta e o diâmetro dos depósitos não aumenta significativamente.
[0096] De acordo com uma certa concretização da presente invenção, a camada de matriz bifásica é a camada de contato com a pele do TTS.
[0097] De acordo com uma certa concretização da presente invenção, uma membrana adicional de controle de taxa e/ou camada adicional de contato com a pele (livre de ou contendo agente ativo), pode estar presente.
[0098] De acordo com certas concretizações da invenção, o TTS compreende, adicionalmente à estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo, anexada uma estrutura de camada autoadesiva sem agente ativo, maior, por exemplo, um adesivo periférico ou uma sobreposição de adesivo, para melhorar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico total. A dita estrutura de camada autoadesivo livre de agentes ativos compreende também uma camada de apoio. Em certas concretizações, esta camada adicional é de cor bege. A área da dita segunda estrutura de camada autoadesivo livre de agentes ativos aumenta o tamanho geral do TTS, mas não aumenta a área de liberação. O adesivo sensível à pressão nas estruturas de camada de autoadesivo contendo agente ativo e na sem agente ativo podem ser as mesmas ou diferentes.
[0099] De acordo com a invenção, a estrutura de camada contendo agente ativo compreende uma camada de apoio e uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo. Em uma certa concretização, a estrutura de camada contendo agente ativo consiste nesses dois elementos.
[0100] Em uma concretização preferida da presente invenção, a estrutura de camada contendo agente ativo é uma estrutura de camada autoadesiva, contendo agente ativo, compreendendo uma camada de apoio e uma camada de matriz bifásica adesiva sensível à pressão (contendo agente ativo). A estrutura de camada contendo agente ativo pode incluir adicionalmente uma camada de contato com a pele adicional.
CAMADA DE MATRIZ BIFÁSICA
[0101] A camada de matriz bifásica do TTS de acordo com esta invenção, contém depósitos dispersos de uma fase interna em uma fase externa, contínua, e um emulsificante.
[0102] De acordo com a invenção, a fase externa, contínua da camada bifásica contendo agente ativo, é uma composição compre- endendo 70% a 100% em peso de pelo menos um polímero.
[0103] De acordo com a invenção, a fase interna, descontínua, é uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna.
[0104] De acordo com a invenção, o emulsificante está contido na camada de matriz bifásica em uma quantidade de 0,1 a 20 % em peso, e é selecionado de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase contínua e externa, apresentando menos de 20 % de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0105] Em uma concretização preferida da presente invenção, o emulsificante está contido em uma quantidade de 0,1 a menos de 20%, ou 0,5 a 10 %, ou 0,5 a 8 %, ou 0,5 a 5 % em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0106] O agente ativo pode estar contido em uma quantidade de 1 a 30%, preferivelmente em uma quantidade de 1 a 15%; mais preferi- velmente em uma quantidade de 2 a 12% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0107] O agente ativo t também pode estar contido em uma quan- tidade de 0,1 a 5 mg/cm2, preferivelmente em uma quantidade de 0,5 a 1,5 mg/cm2, mais preferivelmente em uma quantidade de 3 a 5 mg/cm2, com base na camada de matriz bifásica.
[0108] O dissolvente para o agente ativo está presente em uma quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna. A quantidade de dissolvente para o agente ativo contido na camada de matriz bifásica depende, assim, do agente ativo e do dissolvente.
[0109] Em uma concretização preferida da presente invenção, o dissolvente para o agente ativo está contido em uma quantidade de 2 a 20%, preferivelmente em uma quantidade de 5 a 15%, mais preferível- mente em uma quantidade de 6 a 12% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0110] Em uma concretização preferida da invenção presente, o dissolvente para o agente ativo é selecionado a partir do grupo consis- tindo por ácidos carboxílicos (por exemplo, C3 a C24), álcoois de cadeia longa, com mais de quatro átomos de carbono (por exemplo, C5 a C 26),
éteres de polioxietileno de álcoois graxos, ésteres de cadeia longa, com mais de quatro átomos de carbono (por exemplo, C5 a C 26), ou misturas dos mesmos.
[0111] Em uma concretização preferida da presente invenção, o dissolvente para o agente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em ácidos carboxílicos (por exemplo, C3 a C24), álcoois de cadeia longa, com mais de quatro átomos de carbono (por exemplo, C5 a C26), álcoois graxos, éteres de polioxietileno de álcoois graxos, ésteres de cadeia longa, com mais de quatro átomos de carbono (por exemplo, C5 a C26), ésteres de ácido graxo, ou misturas dos mesmos. Preferivel- mente, o agente ativo está em solução em um ácido carboxílico, para formar uma mistura ácido carboxílico - agente ativo na fase interior descontínua da camada de matriz bifásica.
[0112] Em uma concretização preferida da presente invenção, o dissolvente para o agente ativo é selecionado a partir do grupo consis- tindo em ácidos carboxílicos, álcoois graxos, éteres de polioxietileno de álcoois graxos, ésteres de ácido graxo ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o agente ativo está em solução em um ácido carboxílico para formar uma mistura ácido carboxílico – agente ativo na fase interna, descontínua, da camada de matriz bifásica.
[0113] Ácidos carboxílicos adequados podem ser selecionados do grupo consistindo em ácidos carboxílicos C3 a C24, incluindo ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido levulínico e misturas dos mesmos.
[0114] De acordo com uma certa concretização da presente inven- ção, onde a buprenorfina é usada como agente ativo, a camada de matriz bifásica contém depósitos dispersos de buprenorfina dissolvidos em ácido levulínico.
[0115] De acordo com uma certa outra concretização da presente invenção, onde diclofenaco é usado como agente ativo, a camada de matriz bifásica contém depósitos dispersos de diclofenaco dissolvidos em ácido oleico.
[0116] O ácido levulínico e ácido oleico são moderadamente solú- veis nos solventes orgânicos dos adesivos de polímero. Consequente- mente, a mistura líquida de agente ativo e tais dissolventes para o agente ativo (ácido levulínico ou ácido oleico) pode ser dispersa na mistura de polímero, com a dispersão sendo retida após a remoção do solvente orgânico. Em uma camada de matriz desse tipo, a solubilidade do agente ativo depende praticamente apenas da quantidade do dissolvente para o agente ativo.
[0117] Em uma certa concretização preferida da presente invenção, o ácido carboxílico (por exemplo, ácido oleico ou ácido levulínico) está contido em uma quantidade de 2 a 20%, preferivelmente de 5 a 15%, em particular de 6 a 12% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0118] Em ainda outra concretização da presente invenção, o ácido carboxílico (por exemplo, ácido oleico ou ácido levulínico) e o agente ativo estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma proporção de quantidade de 0,3:1 a 5:1, preferivelmente de 0,5:1 a 2:1, especialmente de 2:1 a 5:1.
[0119] Uma vez que o ácido carboxílico, tal como por exemplo, o ácido levulínico, também pode ser absorvido pela pele, a quantidade no TTS pode se tornar menor como o tempo de aplicação decorrido, podendo levar a uma redução da solubilidade do agente ativo, tal como por exemplo buprenorfina. Como um resultado, a diminuição da ativi- dade termodinâmica do agente ativo, como por exemplo, buprenorfina, devido ao esgotamento é então compensada pela solubilidade da droga reduzida nos depósitos de agente ativo / ácido carboxílico, por exemplo, depósitos de buprenorfina / ácido levulínico ou os depósitos diclofenaco / ácido oleico.
[0120] A camada de matriz bifásica de acordo com esta invenção, pode ter um peso de área superior a 60 g/m2, ou de mais de 60 g/m2 a 200 g/m2, preferivelmente de mais de 70 g/m2 a 120 g/m2, mais prefe- rivelmente de 80 a 120 g/m2, e ainda mais preferivelmente de 80 a 100 g/m2.
[0121] De acordo com uma certa concretização, a camada de matriz bifásica tem um peso de área de 80 a 120 g/m2 e diclofenaco de sódio está contido em uma quantidade de 1 a 15% em peso da camada bifásica.
[0122] De acordo com uma certa concretização, a camada de matriz bifásica tem um peso de área de 80 a 120 g/m2 e a base de buprenorfina está contida em uma quantidade de 1 a 15% em peso da camada bifásica.
[0123] Em uma concretização preferida da invenção atual, a cama- da de matriz bifásica é uma camada de matriz bifásica de adesivo sensível à pressão.
[0124] De acordo com uma certa concretização, a camada de matriz bifásica é obtida a partir de uma mistura de revestimento bifásica contendo solvente, após o revestimento sobre um filme e evaporação dos solventes.
[0125] Em uma certa concretização da presente invenção, o teor da fase interna descontínua na camada de matriz bifásica é de 5 a 40 % em volume, com base no volume da camada de matriz bifásica.
[0126] De acordo com a presente invenção, os depósitos dispersos podem ter um tamanho máximo de esfera inferior a 50 μm, preferivel- mente de menos que 40 μm, mais preferivelmente de menos que 30 μm, especialmente de menos que 20 μm. O tamanho dos depósitos de fase interna (esferas) pode ser determinado por uma medição microscópica óptica, como descrito em mais detalhes acima.
[0127] Em uma certa concretização da presente invenção, a camada de matriz bifásica ainda compreende uma substância que aumenta a viscosidade, que está preferivelmente contida em uma quan- tidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 8 % em peso, do camada de matriz bifásica.
[0128] Substâncias adequadas de aumento da viscosidade podem ser selecionadas do grupo consistindo em derivados de celulose, tal como a metil celulose, etil celulose, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi- metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de massa molecular alta e/ou seus sais e/ou seus derivados, tais como ésteres, polivinil pirrolidona, dióxido de silício coloidal, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma de xantana, bentonita, caragena, goma guar e misturas dos mesmos. Em uma certa concre- tização, o TTS de acordo com a invenção, não contém uma tal subs- tância de aumento de viscosidade.
[0129] Em certas concretizações da presente invenção, onde uma substância de aumento de viscosidade está contida, a substância de aumento de viscosidade é polivinil pirrolidona, mais preferivelmente polivinil pirrolidona solúvel. O termo “ polivinil pirrolidona solúvel” refere- se a polivinil pirrolidona que é solúvel com mais de 10 % em, pelo menos, etanol, preferivelmente também água, dietileno glicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2- pirrolidona, Macrogol 400, 1,2 propileno glicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propanoico e ácido acético. Exemplos de polivinil pirrolidona comercialmente disponíveis incluem: Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F, fornecidas por BASF, ou Povidone K90F. Especialmente, a substância de aumento de viscosidade é uma polivinil pirrolidona tendo um valor K de 30 ou 90, preferivelmente 90. Dentro do significado desta invenção, o valor K refere-se a um valor calculado a partir da viscosidade relativa de polivinil pirrolidona em água, de acordo com as monografias de Ph. Eur. e USP para “Povidone”.
[0130] A camada de matriz bifásica do TTS, de acordo com a invenção, pode ainda compreender mais um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes adequados são metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, tocoferol e ésteres dos mesmos, ácido ascórbico, butil hidróxi tolueno, butil hidróxi anisol ou galato de propila, preferivelmente metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila e tocoferol. Os antioxidantes podem estar convenientemente presentes em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 0,5% da camada de matriz bifásica.
[0131] A camada de matriz bifásica de acordo com a invenção pode ainda compreender adicionalmente aos ingredientes acima mencio- nados, outros diversos excipientes ou aditivos, por exemplo, do grupo de solubilizantes, cargas, taquificantes, substâncias que influenciam as propriedades de barreira do stratum corneum no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo, reguladores pH e conservantes.
[0132] Em geral, é preferível de acordo com a invenção, que não sejam necessários mais aditivos. Em certas concretizações, não há aditivos presentes no TTS.
[0133] Ao utilizar uma camada adicional de contato com a pele, os ingredientes da camada de matriz bifásica, tal como o dissolvente para o agente ativo, o agente ativo, a substância opcional de aumento da viscosidade e excipientes ou aditivos adicionais opcionais, podem, ao longo do tempo, migrar na camada adicional de contato com a pele. Isso depende, no entanto, dos ingredientes e do material da camada de contato com a pele.
[0134] Em certas concretizações da presente invenção, a camada de matriz bifásica compreende o agente ativo em solução em um ácido carboxílico (por exemplo, ácido oleico ou ácido levulínico) e uma substância que aumenta a viscosidade (por exemplo, polivinil pirrolidona) para formar uma mistura contendo substância que aumenta a viscosidade, ácido carboxílico e agente ativo na fase interna descontínua da camada bifásica.
[0135] Em certas outras concretizações da presente invenção, a camada de matriz bifásica compreende o agente ativo em solução em um ácido carboxílico (por exemplo, ácido oleico ou ácido levulínico) e nenhuma substância de aumento de viscosidade (por exemplo, polivinil pirrolidona) está presente no camada de matriz bifásica.
EMULSIFICANTE
[0136] De acordo com a invenção, o sistema terapêutico transdér- mico compreende um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica, sendo que o emul- sificante é selecionado a partir de um grupo consistindo em emulsifi- cantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornecem uma mistura com a composição da fase contínua e externa mostrando menos de 20% de separação de fase após o armazenamento por cerca de 24 horas em cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio. Se a separação de fase for observada como sendo de mais de 20%, deve-se entender dentro da invenção atual que o emulsificante testado não é adequado.
[0137] A mistura para o teste de emulsificante pode ser realizada com um agitador mecânico, por exemplo, com um IKA Vibrax-VXR, onde a mistura é ajustada entre as etapas 3 a 5. No entanto, também outros agitadores mecânicos podem ser usados.
[0138] A camada de matriz bifásica pode conter de 0,1 a menos de 20%, preferivelmente 0,5 a 10%, mais preferivelmente 0,5 a 8%, e em especial 0,5 a 5% em peso, do emulsificante de acordo com a presente invenção.
[0139] Emulsificantes adequados, de acordo com a presente invenção, são selecionados do grupo consistindo em um emulsificante baseado em polissiloxano, um emulsificante à base de poli-isobutileno, um emulsificador à base de óleo de rícino etoxilado, um emulsificante à base de poloxâmero, e misturas dos mesmos.
[0140] Em uma certa concretização da presente invenção, o emul- sificante é baseado em polissiloxano. Preferivelmente, o emulsificante de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um polidimetilsiloxano copolimerizado ou polimerizado entrecruzado com polietileno glicol, em que preferivelmente, pelo menos um polidimetilsiloxano é copolimerizado com polietileno glicol e polipropileno glicol. O polietileno glicol usado para copolimerização com polidimetilsiloxano tem um número médio de unidades repetidas óxido de etileno de 5 a 30, preferivelmente 5 a 25, especialmente 10 a 20 ou 7 a 20.
[0141] Emulsificantes adequados com base em polissiloxano podem ser selecionados do grupo consistindo em fosfato de dimeticona PEG-7, fosfato de dimeticona PEG-10, fosfato de dimeticona PEG/PPG- 7/4, fosfato de dimeticona PEG/PPG-12/4, dimeticona PEG/PPG-3/10, dimeticona PEG/PPG-4/12, dimeticona PEG/PPG-6/11, dimeticona PEG/PPG-8/14, dimeticona PEG/PPG-14/4, dimeticona PEG/PPG- 15/15, dimeticona PEG/PPG-16/2, dimeticona PEG/PPG-17/18, dimeticona PEG/PPG-18/18, PEG/PPG-19/19 v, dimeticona PEG/PPG- 20/6, dimeticona PEG/PPG-20/15, dimeticona PEG/PPG-20/20, dimeticona PEG/PPG-20/29, dimeticona PEG/PPG-22/23, dimeticona PEG/PPG-22/24, dimeticona PEG/PPG-25/25, dimeticona PEG/PPG- 27/27 tensoativo – agente de solubilização - dimeticona PEG/PPG- 20/23, dimeticona PEG/PPG-23/6. É uma concretização preferida de acordo com a invenção, que o emulsificante seja baseado em polissiloxanos selecionados a partir do grupo consistindo em polímero cruzado de dimeticona PEG-12, dimeticona PEG 10, dimeticona PEG 12, dimeticona PEG/PPG-18/18, dimeticona PEG/PPG-19/19, copolí- mero de bis-isobutil PEG/PPG-18/18 dimeticona, e misturas dos mes- mos, especialmente polímero cruzado de dimeticona PEG-12, dimeticona PEG 12, dimeticona PEG/PPG-18/18, dimeticona PEG/PPG-19/19 e misturas dos mesmos.
[0142] Em uma concretização preferida, o emulsificante de acordo com a presente invenção é baseado em uma mistura de dimeticona PEG-12 e dimeticona PEG/PPG-19/19. Em ainda outra concretização preferida, o emulsificante de acordo com a presente invenção, é a dimeticona PEG-12.
[0143] O emulsificante de acordo com a presente invenção é prefe- rivelmente baseado em polissiloxano e é usado como um dispersão, contendo de 1 a 95 % em peso de um solvente.
[0144] O emulsificante de acordo com a presente invenção é preferivelmente baseado em polissiloxano e é usado como dispersão, compreendendo um solvente selecionado do grupo consistindo em ciclopentassiloxano, dimeticona e uma mistura de isoparafina C13-16 e isoparafina C10-13.
[0145] Em uma concretização especial da presente invenção, o emulsificante é baseado em polímero cruzado dimeticona PEG-12 e é usado como dispersão, contendo 85 a 90% em peso do ciclopentassiloxano, com base em dimeticona PEG/PPG-18/18 e é usado como dispersão, contendo de 85 a 90% em peso de ciclopentassiloxano, baseado em dimeticona PEG/PPG-19/19 e é usado como dispersão, contendo de 40 a 60% em peso do ciclopentassiloxano, ou com base em uma mistura de dimeticona PEG- 12 e dimeticona PEG/PPG/19 e onde dimeticona PEG/PPG-19/19 é usado como dispersão, contendo de 40 a 60% em peso de ciclopentassiloxano. Se o emulsificante de acordo com a presente invenção é baseado em uma mistura de dimeticona PEG-12 e dimeticona PEG/PPG-19/19 e em que dimeticona PEG/PPG-19/19 é usado como dispersão, contendo 40 a 60% em peso do ciclopentassiloxano, a proporção de peso da dimeticona PEG-12 e da dispersão dimeticona PEG/PPG-19/19 de 0,5:1 a 1:5, de preferência 1:1 a 1:3, em especial 1:1,1 a 1:2,3.
[0146] Em outra certa concretização da presente invenção, o emul- sificante é baseado no poli-isobutileno. Preferivelmente, o emulsificante de acordo com a presente invenção é um emulsificante hidrofílico baseado em poli-isobutileno.
[0147] É preferido que o emulsificante à base de poli-isobutileno compreenda pelo menos um poli-isobutileno ligado a um derivado de ácido succínico. Preferivelmente, o poli-isobutileno tem um peso molecular médio de Mn = 300 a 10.000. Emulsificantes baseados em poli-isobutileno compreendendo pelo menos um poli-isobutileno ligado a um derivado de ácido succínico estão disponíveis, por exemplo, como produto comercialmente denominado LAKPOL (PIBSA), por exemplo LAKPOL 1110 (PIBSA).
[0148] Se o emulsificante baseado em poli-isobutileno compreende pelo menos um poli-isobutileno ligado a um derivado de ácido succínico, o derivado do ácido succínico está preferivelmente ligado a um com- posto hidrofílico, compreendendo por pelo menos dois polietileno glicóis, com um número médio de unidades repetidas de óxido de etileno de 1 a 50, ou de 1 a 10.
[0149] Em outra certa concretização da presente invenção, o emulsificante é baseado em óleo de rícino etoxilado. Óleos de rícino etoxilados adequados são selecionados do grupo consistindo em óleos de rícino de polioxil, com 20 a 50, preferivelmente 30 a 40, unidades de oxietileno e óleos de rícino polioxil hidrogenados, com 30 a 70, preferi- velmente 35 a 60, unidades de oxietileno. Preferivelmente, o óleo de rícino etoxilado é selecionado do grupo consistindo em óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 40, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o emulsificante é óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado.
[0150] Em outra certa concretização da presente invenção, o emul- sificante é baseado em poloxâmero. Poloxâmeros, também conhecidos como copolímero de polioxietileno - propileno glicol e copolímero de polioxietileno - polioxipropileno, são conhecidos no campo dos políme- ros com os nomes comerciais das famílias de copolímeros em bloco de polioxietileno -polioxipropileno – polioxietileno, tais como Lutrol®, Monolan®, Pluronic®, Supronic®, Synperonic®.
[0151] Preferivelmente, o poloxâmero é líquido a 20°C. Particular- mente, os dois blocos de óxido de polietileno do poloxâmero têm um número de unidades repetidas de óxido de etileno de 12 e o bloco de óxido de propileno do poloxâmero tem um número de unidades repe- tidas de óxido de propileno de 20.
[0152] De acordo com a presente invenção, os poloxâmero disponíveis comercialmente preferidos são das marcas [Lutrol®, Monolan®, Pluronic®, Supronic®, Synperonic®, particularmente Lutrol® L44.
[0153] O emulsificante de acordo com a presente invenção reduz o tamanho máximo dos depósitos dispersos em uma mistura de revesti- mento bifásica durante o processo de preparação de um sistema tera- pêutico transdérmico de acordo com a invenção.
[0154] Além disso, o emulsificante de acordo com a presente inven- ção reduz o tamanho máximo dos depósitos dispersos na camada de matriz bifásica de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
POLÍMERO
[0155] O TTS de acordo com a presente invenção, compreende pelo menos um polímero na fase externa, contínua, da camada de matriz bifásica.
[0156] De preferência, o pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é um polímero hidrofóbico.
[0157] Preferidos são polímeros à base de polissiloxanos, poli- isobutilenos ou copolímeros em bloco estireno-isopreno-estireno. Em certas concretizações da presente invenção, o pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é o polissiloxano ou o poli-isobutileno.
[0158] Em certas concretizações da presente invenção, o pelo menos um polímero na fase externa, contínua é um polímero de adesivo sensível à pressão.
[0159] Em certas concretizações da presente invenção, a compo- sição da fase externa, contínua é uma composição de adesivo sensível à pressão.
[0160] Em certas concretizações da invenção, o polímero na fase externa, contínua é um polímero de adesivo sensível à pressão, sele- cionado do grupo de polissiloxanos, poli-isobutilenos, poliacrilatos, copolímeros de estireno e butadieno, copolímeros de estireno e isopreno.
[0161] Em uma certa concretização da presente invenção, o pelo menos um polímero na fase externa, contínua é um polímero de adesivo sensível à pressão à base de polissiloxano ou poli-isobutileno.
[0162] Polímeros de adesivos sensíveis à pressão, sendo adequa- dos para um revestimento de fusão quente, exibem uma viscosidade dinâmica de não mais que 60 Pa·s, não mais do que 80 Pa·s, não mais do que 100 Pa·s, não mais do que 120 Pa·s ou no máximo 150 Pa·s, a uma temperatura de 160°C. Dependendo da viscosidade dinâmica do polímero de adesivo sensível à pressão, a 160°C, a adição de um amaciante, tal como ceras, óleos de silicone, glicerina, condensados de glicerina com ácidos graxos ou polióis, ou acetato de laurila ou, especialmente, mono acetato de glicerol, acetato de laurila, ceras da fórmula R C(O) OR', ceras de alquil etil siloxano, ceras de poliéter siloxado, ceras orgânicas ou glicerina, podem ser necessárias para ajustar a viscosidade do(s) polímero(s) de adesivo sensível à pressão, de forma adequada durante os processos de fabricação da massa de fusão a quente.
[0163] Polímeros de adesivos sensíveis à pressão sendo adequa- dos para misturas de revestimento contendo solventes, exibem uma viscosidade dinâmica acima de 150 Pa· s, a uma temperatura de 160°C e, portanto, requerem a adição de um amaciante para serem adequados para um processo de fabricação de massa de fusão a quente.
[0164] O pelo menos um polímero (por exemplo, o adesivo sensível à pressão) está contido na camada de matriz bifásica e pode ainda estar contido na sobreposição adicional de adesivo, se presente.
[0165] Adesivos sensíveis à pressão preferidos são geralmente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão geralmente está entre 30% e 80%.
[0166] Polímeros adequados de acordo com a invenção, estão comercialmente disponíveis, como por exemplo, sob as marcas Bio- PSAs (polissiloxanos), OppanolTM (poli-isobutilenos), ou JSR-SIS (um copolímero estireno-isopreno-estireno).
[0167] Adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos tam- bém podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de silicone, ou adesivos sensíveis à pressão de silicone. Adesivos sensí- veis à pressão baseados em polissiloxanos podem ter um teor de sólidos preferivelmente entre 60% e 80%. Tais PSAs à base de silicone não precisam, ao contrário de outros adesivos sensíveis à pressão orgânicos, aditivos como antioxidantes, estabilizantes, plastificantes, catalisadores ou outros ingredientes potencialmente extraíveis. Esses adesivos sensíveis à pressão proveem pegajosidade adequada e uma ligação rápida a vários tipos de pele, incluindo pele molhada, qualidades adesivas e coesas adequadas, adesão duradoura à pele, alto grau de flexibilidade, permeabilidade à umidade e compatibilidade com muitos ativos e substratos de filmes. É possível prover-lhes resistência sufi- ciente à amina e, portanto, maior estabilidade na presença de aminas. Tais adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina-em-polímero no qual, por reação de condensação de polidimetilsiloxano de terminação bloqueada silanol, com uma resina de sílica, um polissiloxano é preparado tal que para estabilidade de amina, a funcionalidade silanol residual é adicionalmente tampada com grupos de trimetilsilóxi. O teor de polidimetilsiloxano de terminação bloqueada silanol contribui para o componente viscoso do comportamento viscoso- elástico e impacta as propriedades de umectação e espalhamento do adesivo. A resina atua como um agente taquificante e de reforço e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetilsiloxano de extremidade bloqueada silanol e a resina proveem as propriedades adesivas corretas.
[0168] Exemplos de composições PSA baseadas em silicone, que estão disponíveis comercialmente, incluem a série BIO-PSA padrão (série 7-4400,7-4500 e 7-4600) e a série BIO-PSA compatível com amina (capeada) (série 7-4100, 7-4200 e 7-4300), fabricadas e típica- mente fornecidas em n-heptano ou acetato de etila, pela Dow Corning. Por exemplo, o BIO-PSA 74201 é caracterizado por uma solução de viscosidade, a 25°C e cerca de 60% de sólidos, em heptano, de 450 mPa.s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s, a 30°C, de 1×108 Poise. O BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade de solução, a 25°C e cerca de 60% de sólidos, em heptano, de 500 mPa.s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s, a 30°C, de 5×106 Poise.
[0169] Os polissiloxanos são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone voláteis. Para a presente invenção n-heptano é preferido. O teor sólido de polissiloxanos em solventes geralmente é entre 60 e 85%, preferivel- mente entre 70 e 80%. A pessoa versada na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando uma quantidade adequada de solvente.
[0170] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos, baseados em polissiloxanos, de acordo com a invenção, são caracterizados por uma viscosidade de solução, a 25°C e 60% de sólidos em n-heptano, de mais de 150 mPa.s, ou de cerca de 200 mPa.s a cerca de 700 mPa.s. Estes também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s, a 30 °C, de menos de 1 x 109 Poise, ou de cerca de l x 105 a cerca de 9 x 108 Poise, de preferência, como medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com uma haste número 5, a 50 rpm.
[0171] Poli-isobutilenos adequados, de acordo com a invenção, estão disponíveis sob a marca Oppanol®. Combinações de poli- isobutilenos de peso molecular de alto molecular (B100/B80) e poli- isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13) podem ser usadas. As proporções adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli-isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, preferivelmente de 95:5 a 40:60, mais preferivelmente de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido de uma combinação de poli- isobutileno é B10/B100 em uma proporção de 85/15. Oppanol® B100 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 1.110.000, um peso molecular médio Mw de 1.550.000 e uma distribuição média de peso molecular Mw/Mn de 2,9. Oppanol® B10 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 40.000, um peso molecular médio Mw de 53.000 e uma distribuição média de peso molecular Mw/Mn de 3,2. Em certas concretizações, polibuteno pode ser adicionado aos poli-isobutilenos. O teor de sólidos de poli-isobutilenos em solventes geralmente é entre 30 e 70%, preferivelmente entre 35 e 65%. A pessoa versada na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando- se uma quantidade adequada de solvente.
AGENTE ATIVO
[0172] O agente ativo pode ser qualquer componente adequado para liberação transdérmica a um paciente. O agente ativo adequado inclui, mas não se limita a, buprenorfina e diclofenaco.
[0173] Em uma certa concretização de acordo com a presente invenção, o agente ativo é um agente ativo adequado para o tratamento sistêmico, ou seja, agentes ativos para administração à circulação sistêmica.
[0174] Em outra certa concretização de acordo com a presente invenção, o agente ativo é um agente ativo adequado para o tratamento local, ou seja, agentes ativos para administração tópica para as áreas locais a serem tratados.
[0175] De acordo com a presente invenção, o agente ativo pode estar presente no TTS em qualquer forma conforme definido acima.
[0176] Assim, em certas concretizações, o ativo na camada de matriz bifásica pode ser incluído na forma da base livre.
[0177] Em outras certas concretizações, o ativo na camada de matriz bifásica pode ser incluído na forma de um produto químico farma- ceuticamente aceitável e forma morfológica e estado físico, tal como um sal farmaceuticamente aceitável.
[0178] Em certas concretizações, a camada de matriz bifásica é obtida incorporando o agente ativo na forma da base livre. Em ainda outra concretização, a camada de matriz bifásica é obtida incorporando o agente ativo na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[0179] Em grande parte, o agente ativo não é dissolvido dentro do polímero da fase externa, contínua, mas dentro da fase interna, descon- tínua, que forma os microrreservatórios incorporados dentro do polí- mero da fase externa contínua.
[0180] A quantidade do agente ativo incorporado ao sistema varia dependendo de muitos fatores, incluindo, mas não se limitando a, o agente ativo particular, o efeito terapêutico desejado e o período de tem- po para o qual o sistema deve prover terapia. Para a maioria dos agentes ativos, a passagem do agente ativo através da pele é o passo limitante de taxas de liberação transdérmica. Assim, a quantidade do agente ativo e a taxa de liberação são tipicamente selecionadas de modo a prover entrega transdérmica, caracterizada por uma depen- dência de tempo de ordem zero por um período prolongado de tempo. A quantidade mínima de agente ativo no sistema é selecionada com base na quantidade de agente ativo que passa através da pele, ou outro substrato, no período de tempo para o qual o sistema deve fornecer terapia.
[0181] Em uma concretização preferida da presente invenção, o agente ativo está contido no sistema terapêutico transdérmico em uma quantidade de 1 a 50 mg.
[0182] Em ainda outra concretização preferida da presente inven- ção, o agente ativo está contido em uma quantidade de 1 a 30%, prefe- rivelmente de 1 a 15%, mais preferivelmente de 2 a 12% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0183] Em ainda outra concretização preferida da presente inven- ção, o agente ativo está contido em uma quantidade de 0,1 a 5 mg/cm2 preferivelmente de 0,5 a 1,5 mg/cm2, mais preferivelmente de 3 a 5 mg/cm2, com base na camada de matriz bifásica.
[0184] Em uma certa concretização de acordo com a presente invenção, o agente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em buprenorfina e diclofenaco.
[0185] Em uma certa concretização de acordo com a presente invenção, o agente ativo é base de buprenorfina, onde a camada contendo buprenorfina é preferivelmente obtida incorporando a buprenorfina na forma da base livre. No caso da base de buprenorfina ser o agente ativo, a base de buprenorfina está contida em uma quantidade de 1 a 15%, preferivelmente de 8 a 12% ou de 5 a 7%, em peso da camada de matriz bifásica.
[0186] Em uma certa concretização de acordo com a invenção atual, o agente ativo é diclofenaco de sódio. No caso de o diclofenaco de sódio ser o agente ativo, diclofenaco de sódio está contido em uma quantidade de 1 a 15%, preferivelmente de 2 a 8%, mais preferivelmente de 3 a 5%, em peso da camada de matriz bifásica.
[0187] Em uma concretização particular da invenção atual, o agente ativo é buprenorfina, o pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão, baseado em polissiloxano ou poli-isobutileno, o emulsificante é baseado em polissiloxano e a camada de matriz bifásica contém ainda ácido levulínico, e em que preferivelmente o ácido levulínico e a buprenorfina estão contidos no sistema terapêutico transdérmico, em uma razão de quantidade de 0,5:1 a 2:1.
[0188] Em outra concretização particular da invenção presente, o agente ativo é diclofenaco, o pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polissiloxano ou poli-isobutileno, o emul- sificante é baseado em polissiloxano, e a camada de matriz bifásica ainda contém ácido oleico, e em que preferivelmente o ácido oleico e o diclofenaco estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de 2:1 a 1:5.
MÉTODO DE FABRICAÇÃO
[0189] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a um método para estabilizar uma mistura de revestimento bifásica, que compreende uma fase interna descontínua, tendo uma composição compreendendo um agente ativo e um dissolvente (por exemplo, ácido carboxílico) para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, a fase interna formando depósitos dispersos em uma fase externa contí- nua, compreendendo um polímero, misturando a mistura de revesti- mento bifásica com um emulsificante que é selecionado a partir de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturado a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase externa, contínua, apresentando menos de 20% de separação de fase após armazena- mento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada pela compa- ração da altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0190] De acordo com mais um aspecto, a invenção refere-se a uma mistura de revestimento bifásica, estabilizada, obtida pelo processo descrito acima, onde os depósitos dispersos na mistura de revestimento bifásica têm um tamanho máximo de gotícula inferior a 55 μm.
[0191] A invenção ainda refere-se a um método para a fabricação de uma camada de matriz bifásica, compreendendo as etapas de: (1) preparar uma mistura de revestimento bifásica estabilizada de acordo com a presente invenção; (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado; (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado.
[0192] A invenção ainda refere-se a um método para a fabricação de um sistema terapêutico transdérmico, compreendendo as etapas de:
(1) prover uma mistura de revestimento bifásica estabilizada, compre- endo: a. um polímero (por exemplo, polissiloxano ou poli-isobutileno), b. um agente ativo (por exemplo, buprenorfina ou diclofenaco), c. um dissolvente para o agente ativo (por exemplo, ácido levulínico ou ácido oleico), d. um emulsificante (por exemplo, um emulsificante baseado em polissiloxano ou poli-isobutileno), e. um solvente (por exemplo, n-heptano e etanol ou n-hexano e metanol) f. opcionalmente uma substância de aumento de viscosidade (por exemplo polivinil pirrolidona) e/ou outros excipientes ou aditivos; (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme, em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado, (4) laminar a camada de matriz bifásica em uma camada de apoio para prover uma estrutura de camada contendo agente ativo, (5) opcionalmente laminar a estrutura de camada contendo agente ativo em uma camada adicional de contato com a pele, (6) opcionalmente puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina com a área desejada de liberação, e (7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva, livre de ativos, compreendendo também uma camada de apoio e uma camada de adesivo sensível à pressão livre de agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva que contém buprenorfina.
[0193] De acordo com uma certa concretização preferencial da presente invenção, na etapa 1 do dito método de fabricação, ácido levulínico é usado como dissolvente para buprenorfina, os dois são dissolvidos em etanol e posteriormente suspensos em um adesivo sensível à pressão, com base em polissiloxano, em heptano, para dar uma mistura bifásica contendo buprenorfina.
[0194] De acordo com uma certa outra concretização preferida da presente invenção, na etapa 1 do dito método de fabricação, ácido oleico é usado como dissolvente para diclofenaco, os dois são dissolvidos em metanol e posteriormente suspensos em um adesivo sensível à pressão, com base em polissiloxano, em heptano, ou um adesivo sensível à pressão, com base em poli-isobutileno, em hexano, para dar uma mistura bifásica contendo diclofenaco.
[0195]
CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO
[0196] O TTS de acordo com a invenção é projetado para adminis- trar transdermicamente um agente ativo para a área local a ser tratada ou para a circulação sistêmica, por um período de tempo prolongado, predefinido, preferivelmente por 24, 84 ou 168 horas.
[0197] Se a taxa de permeação na pele do agente ativo é suficiente para um efeito terapêutico, pode ser determinado comparando as taxas de permeação na pele de célula de difusão de Franz de um TTS de referência, incluindo o mesmo agente ativo com as taxas de permeação na pele de célula de difusão de Franz do TTS de acordo com a invenção.
[0198] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo buprenorfina como agente ativo, provê uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, BuTrans®) em um intervalo de tempo de 72 horas, a partir da hora 96 a hora 168, que é terapêutica- mente efetivo.
[0199] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo buprenorfina como agente ativo, provê uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, BuTrans®) em um intervalo de tempo de 72 horas, a partir da hora 96 a hora 168, é provido que seja terapeuticamente efetivo. Preferivelmente, uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um intervalo de tempo de 160 horas, a partir da hora 8 a hora 168, é provido que seja terapeuticamente efetivo.
[0200] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo buprenorfina como agente ativo, provê uma quantidade eficaz de buprenofina por cerca de 168 horas, durante um período de administração na pele de um paciente humano, de cerca de 168 horas.
[0201] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo diclofenaco como agente ativo, provê uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial (por exemplo, Voltaren® Patch) em um intervalo de tempo de 16 horas, a partir da hora 8 até a hora 24, que é terapeuti- camente efetivo.
[0202] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo diclofenaco como agente ativo, provê uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial (por exemplo, Voltaren® Patch) em um intervalo de tempo de 40 horas, a partir da hora 8 até a hora 48, que é terapeuti- camente efetivo.
[0203] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo diclofenaco como agente ativo, provê uma taxa de permeação na pele, quando medida em teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial (por exemplo, Voltaren® Patch) em um intervalo de tempo de 64 horas, a partir da hora 8 até a hora 72, que é terapeuti- camente efetivo.
[0204] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo diclofenaco como agente ativo, provê uma quantidade eficaz de diclofenaco por cerca de 24 horas, durante um período de administração na pele de um paciente humano, de cerca de 24 horas.
[0205] De acordo com uma concretização, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo diclofenaco como agente ativo, provê uma quantidade eficaz de diclofenaco por cerca de 72 horas, durante um período de administração na pele de um paciente humano, de cerca de 72 horas. MÉTODO DE TRATAMENTO / USO MÉDICO
[0206] De acordo com certas concretizações da invenção, quanti- dades terapeuticamente eficazes do agente ativo (por exemplo, buprenorfina ou diclofenaco) são providas por 1 a 7 dias (24 a 168 ho- ras) pelo dito sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração de 1 a 7 dias (24 a 168 horas).
[0207] Um TTS de acordo com a invenção tem a vantagem de permitir uma administração mais constante do agente ativo durante o período de administração.
[0208] De acordo com um aspecto, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção, contendo buprenorfina como agente ativo e como descrito acima em detalhes, é para uso em um método de tratamento, em particular para uso em um método de tratamento da dor.
[0209] O método compreende, especialmente, a aplicação do TTS por 7 dias (168 horas) na pele de um paciente humano. De acordo com certos outros métodos de acordo com a invenção, o TTS pode ser aplicado por pelo menos 1 dia, ou 3 dias, ou3,5 dias, ou 4 dias, ou 7 dias na pele de um paciente humano.
[0210] O TTS de acordo com a invenção é particularmente para uso em um método de tratamento, em que o TTS é aplicado por 7 dias na pele de um paciente humano. De acordo com certos aspectos da presente invenção, o TTS é para uso em um método de tratamento, em que o TTS é aplicado por pelo menos 1 dia, ou 3 dias, ou 3,5 dias, ou 4 dias, ou7 dias na pele de um paciente humano.
[0211] Em uma certa concretização, o TTS de acordo com a inven- ção em que o agente ativo é buprenorfina, é para uso em um método de tratamento da dor, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por pelo menos 3,5 dias na pele de um paciente.
[0212] Em uma concretização preferida, o TTS de acordo com a invenção em que o agente ativo é buprenorfina, é para uso em um método de tratamento da dor, em que o sistema terapêutico transdér- mico é aplicado por 7 dias na pele de um paciente.
[0213] De acordo com um aspecto, o TTS de acordo com um aspecto específico da invenção contendo diclofenaco como agente ativo e como descrito acima em detalhes, é para uso em um método de trata- mento de pacientes que sofrem de dor/inflamação, tal como osteoartrite, periartrite de ombro, dor muscular, dor lombar, reumatismo, hemato- mas, músculos distendidos, lumbago, artrose, abscesso de glândula sudorípara ou atrofia de sistema múltiplo.
[0214] O método compreende particularmente a aplicação do TTS por 1 dia (24 horas) na pele de um paciente humano. De acordo com certos outros métodos de acordo com a invenção, o TTS pode ser aplicado por pelo menos 1,5 dia, ou 2 dias, ou 3 dias na pele de um paciente humano.
[0215] O TTS de acordo com a invenção é particularmente para uso em um método de tratamento em que o TTS é aplicado por 1 dia na pele de um paciente humano. De acordo com certos aspectos da presente invenção, o TTS é para uso em um método de tratamento, em que o TTS é aplicado por pelo menos 1,5 dias, ou 2 dias, ou 3 dias na pele de um paciente humano.
[0216] Em uma certa concretização, o TTS de acordo com a invenção, em que o agente ativo é diclofenaco, é para uso em um méto- do de tratamento de pacientes que sofrem de dor/inflamação, tal como osteoartrite, periartrite de ombro, dor muscular, dor lombar, reumatismo, hematomas, músculos distendidos, lumbago, artrose, abscesso de glândula sudorípara ou atrofia de sistema múltiplo, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por 1 dia na pele de um paciente.
[0217] Em uma certa concretização, o TTS de acordo com a inven- ção, em que o agente ativo é diclofenaco, é para uso em um método de tratamento de pacientes que sofrem de dor/inflamação, tal como osteoartrite, periartrite de ombro, dor muscular, dor lombar, reumatismo, hematomas, músculos distendidos, lumbago, artrose, abscesso de glândula sudorípara ou atrofia de sistema múltiplo, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por 3 dias na pele de um paciente.
EXEMPLOS
[0218] A presente invenção será agora mais completamente des- crita com referência aos exemplos que acompanham. Deve-se enten- der, no entanto, que a seguinte descrição é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de forma alguma como uma restrição da invenção. EXEMPLO COMPARATIVO 1
[0219] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo diclofenaco de sódio está resumida na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Diclofenaco de sódio 3,3 Ácido oleico 9,9 Metanol 9,9 Adesivo de poli-isobutileno/polibutileno em n- 124,7 hexano teor de sólidos de 60% em peso (PIB B10/B100 (85%/15%) da BASF SE) Gasolina 32,8 Total 180,6
[0220] Em um recipiente adequado, por exemplo, um reator de aço inoxidável ou vidro, 3,3 g de diclofenaco sódio foram dissolvidos em 9,9 g de metanol. Posteriormente, foram adicionados 9,9 g de ácido oleico e a mistura foi agitada até estar homogênea. Foram então adicionados 124,7 g de um adesivo de poli-isobutileno /polibutileno, na forma de uma solução em n-hexano tendo um teor sólido de 60% em peso, e 32,8 g de gasolina. A mistura foi agitada para dar 180,6 g de uma mistura de adesivo, contendo diclofenaco com 1,8% em peso de diclofenaco de sódio, com teor de sólidos de 48,5%.
[0221] A mistura de adesivo contendo diclofenaco foi aplicada como revestimento em uma folha provida com adesivo, usando um rolo apli- cador de laboratório, a fim de imitar o processo de revestimento em plantas piloto e comerciais e aplicar forças de cisalhamento representa- tivas.
[0222] A espessura de revestimento foi escolhida de tal forma que com a remoção dos solventes, resulte em um peso de área da camada de matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 3,75% em peso de diclofenaco de sódio e 11,25% em peso de ácido oleico nesta cama- da de matriz. A camada de matriz bifásica pode então ser laminada com uma camada de apoio.
[0223] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 1A mos- tra uma fotografia microscópica da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio do Exemplo Comparativo 1 e a Figura 1B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo Comparativo 1. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 1B apresenta numerosas esferas que são maiores que 50 μm, na camada de matriz seca, devido à coalescência que ocorreu durante o procedimento de revestimento. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revesti- mento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Exemplo Comparativo 1 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 1A) camada de matriz (Figura 1B) 106 µm 137 µm EXEMPLO COMPARATIVO 2
[0224] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo diclofenaco de sódio está resumida na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Diclofenaco de sódio 4,9 Ácido oleico 14,6 Metanol 14,6 Adesivo de polissiloxano em n-heptano 151,4 teor de sólidos de73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Total 185,5
[0225] Em um recipiente adequado, por exemplo, um reator de aço inoxidável ou vidro, 4,9 g de diclofenaco sódio foram dissolvidos em 14,6 g de metanol. Posteriormente, foram adicionados 16,6 g de ácido oleico e a mistura foi agitada até estar homogênea. Foram então adicionados 151,4 g de um adesivo de polissiloxano, na forma de uma solução em n-heptano tendo um teor sólido de 73% em peso. A mistura foi agitada para dar 185,5 g de uma mistura de adesivo contendo diclofenaco com 2,6% em peso de diclofenaco de sódio, com teor de sólidos de 70,1%.
[0226] A mistura de adesivo contendo diclofenaco foi aplicada como revestimento em uma folha provida com adesivo, usando um rolo apli- cador de laboratório, a fim de imitar o processo de revestimento em plantas piloto e comerciais e aplicar forças de cisalhamento represen- tativas.
[0227] A espessura de revestimento foi escolhida de tal forma que com a remoção dos solventes, resulte em um peso de área da camada de matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 3,75% em peso de diclofenaco de sódio e 11,25% em peso de ácido oleico nesta cama- da de matriz. A camada de matriz bifásica pode então ser laminada com uma camada de apoio.
[0228] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 2A mos- tra uma fotografia microscópica da mistura de revestimento adesivo con- tendo diclofenaco de sódio do Exemplo Comparativo 2 e a Figura 2B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo Comparativo 2. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 2B apresenta numerosas esferas que são maiores que 30 μm, na camada de matriz seca, devido à coalescência que ocorreu durante o procedimento de revestimento. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimen- to e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 4 abaixo. Tabela 4 Exemplo Comparativo 2 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 2A) camada de matriz (Figura 2B) 84 µm 62 µm EXEMPLO 1
[0229] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo diclofenaco de sódio está resumida na Tabela 5 abaixo. Tabela 5 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Diclofenaco de sódio 3,2 Ácido oleico 9,7 Metanol 9,7 Polímero cruzado de Ciclopentassiloxano (e) 2,6 dimeticona PEG-12 (DC 9011 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de poli-isobutileno/polibutileno em n- 117,5 hexano teor de sólidos de 60% em peso (PIB B10/B100 (85%/15%) da BASF SE) Gasolina 34,1 Total 176,8
[0230] Em um recipiente adequado, por exemplo, um reator de aço inoxidável ou vidro, 3,2 g de diclofenaco sódio foram dissolvidos em 9,7 g de metanol. Posteriormente, foram adicionados 9,7 g de ácido oleico. Polímero cruzado de ciclopentassiloxano (e) dimeticona PEG-12 foi adicionado e a mistura foi agitada até estar homogênea. Adesivo de poli- isobutileno/polibutileno em n-hexano, tendo um teor sólido de 60% em peso foi adicionado e seguido de 34,1 g de gasolina. A mistura foi agi- tada para dar 176,8 g de uma mistura de adesivo contendo diclofenaco com 1,8% em peso de diclofenaco de sódio, com um teor de sólidos de 48,6%.
[0231] A mistura de adesivo contendo diclofenaco foi aplicada como revestimento em uma folha provida com adesivo, usando um rolo apli- cador de laboratório, a fim de imitar o processo de revestimento em plantas piloto e comerciais e aplicar forças de cisalhamento represen- tativas.
[0232] A espessura de revestimento foi escolhida de tal forma que com a remoção dos solventes, resulte em um peso de área da camada de matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 3,75% em peso de diclofenaco de sódio e 11,25% em peso de ácido oleico nesta cama- da de matriz.
[0233] A camada de matriz bifásica pode então ser laminada com uma camada de apoio.
[0234] Os sistemas (TTS) individuais foram então puncionados da estrutura de camada contendo diclofenaco de sódio.
[0235] Em concretizações específicas, um TTS como descrito aci- ma, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados, que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0236] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 3A mos- tra uma fotografia microscópica da mistura de revestimento adesivo con- tendo diclofenaco de sódio do Exemplo 1 e a Figura 3B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo 1. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâ- metro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 3B mostra que na camada de matriz seca não houve um aumento de esferas. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6 Exemplo 1 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 3A) camada de matriz (Figura 3B) 52 µm 8 µm EXEMPLO 2
[0237] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo diclofenaco de sódio está resumida na Tabela 7 abaixo. Tabela 7 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Diclofenaco de sódio 4,8 Ácido oleico 14,3 Metanol 14,3 Dimeticona PEG-12 (DC 5329 da Dow Corning 1,6 Healthcare) Ciclopentassiloxano/PEG/PPG-19/19 Dimeticona (DC 3,5 BY 11-030 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de polissiloxano em n-heptano; 140,9 teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Total 179,4
[0238] Em um recipiente adequado, por exemplo, um reator de aço inoxidável ou vidro, 4,8 g de diclofenaco sódio foram dissolvidos em 4,5 g de metanol. Posteriormente, foram adicionados 14,3 g de ácido oleico, 1,6 g de dimeticona PEG-1 e 3,5 g de ciclopentassiloxano PEG/PPG- 19/19 dimeticona foram adicionados e a mistura foi agitada até estar homogênea. 140,9 g de um adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 72,3% em peso, foram adicionados. A mistura foi agitada até homogeneidade, para dar 179,4 g de uma mistura de adesivo contendo diclofenaco, com 2,7% em peso de diclofenaco de sódio, em um teor de sólidos de 70,8%.
[0239] A mistura de adesivo contendo diclofenaco foi aplicada como revestimento em uma folha provida com adesivo, usando um rolo apli- cador de laboratório, a fim de imitar o processo de revestimento em plantas piloto e comerciais e aplicar forças de cisalhamento represen- tativas.
[0240] A espessura de revestimento foi escolhida de tal forma que com a remoção dos solventes, resulte em um peso de área da camada de matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 3,75% em peso de diclofenaco de sódio e 11,25% em peso de ácido oleico, 1,25% em peso de dimeticona PEG-12 e 2,75% em peso de ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona nesta camada de matriz.
[0241] A camada de matriz bifásica pode então ser laminada com uma camada de apoio.
[0242] Os sistemas (TTS) individuais foram então puncionados da estrutura de camada contendo diclofenaco de sódio.
[0243] Em concretizações específicas, um TTS como descrito aci- ma, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados, que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0244] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 4A mos- tra uma fotografia microscópica da mistura de revestimento adesivo contendo diclofenaco de sódio do Exemplo 2 e a Figura 4B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo 2. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâ- metro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 4B mostra que na camada de matriz seca não houve um aumento de esferas. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8 Exemplo 2 Tamanho máx. de gotícula - mistura Tamanho máx. de esfera – de revestimento (Figura 4A) camada de matriz (Figura 4B) 5 µm 7 µm EXEMPLO 3
[0245] No Exemplo 3, as permeações na pele in vitro do Exemplo Comparativo 2, Exemplo 2 e Voltaren® Patch 30 mg, fabricados por Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd., foram determinados por experimentos in vitro, de acordo com a Diretriz da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004), realizada com a célula de difusão Franz (uma célula de difusão Franz de 9 ml). Foi utilizada pele humana de espessura fracionada proveniente de cirurgias estéticas (abdômen feminino, data de nasci- mento 1961). Um dermatome foi usado para preparar a pele para uma espessura de 500 μm, com uma epiderme intacta. Devido ao teste prolongado (96 horas), a pele de 500 μm é usado, em vez da pele reco- mendada de 200 a 400 μm. O meio receptor utilizado é uma solução tampão de fosfato pH 5,5 com 0,1% azida salina como agente antibac- teriano usado a uma temperatura de 32 ± 1°C. Cortes mortos com uma área de 1,156 cm2 foram puncionados do Exemplo Comparativo 2 e fo- ram testados contra cortes de 1.156 cm2 do produto comercial Voltaren® Patch. Foram medidas as concentrações de diclofenaco de sódio no meio receptor da célula de Franz, a uma temperatura de 32 ± 1°C. Os resultados são apresentados nas Tabelas 9 a 11 e Figuras 5A e 5B. Tabela 9 Quantidade cumulativa permeada após certo tempo decorrido [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo decorrido (h) Exemplo comparativo 2 Exemplo 2 Voltaren® Patch 0 0 0 0 8 0,974 5,23 12,8 (47) (14) (28) 24 7,65 41,3 51,6 (26) (6) (20)
32 12,0 65,0 70,1 (22) (5) (17) 48 19,9 106 98,7 (17) (5) (14) 72 32,0 150 126 (13) (5) (9) 96 44,3 182 143 (12) (5) (6) Tabela 10 Quantidade permeada [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo decorrido (h) Teste Comparativo 2 Examplo 2 Voltaren® Patch 0 0 0 0 8 0,974 5,23 12,8 (47) (14) (28) 24 6,68 36,0 38,8 (23) (5) (17) 32 4,37 23,7 18,5 (15) (5) (11) 48 7,91 40,6 28,6 (10) (5) (5) 72 12,0 44,6 27,5 (8) (6) (7) 96 12,3 31,7 17,2 (9) (8) (21) Tabela 11 Taxa de permeação na pele [µg/cm2xh] n = 3 (SD) Tempo decorrido (h) Exemplo Comparativo 2 Exemplo 2 Voltaren® Patch 0 0 0 0 8 0,12 0,65 1,60 (0,06) (0,09) (0,45) 24 0,42 2,25 2,43 (0,10) (0,12) (0,41) 32 0,55 2,96 2,31 (0,008) (0,14) (0,24) 48 0,49 2,54 1,79 (0,05) (0,12) (0,10) 72 0,50 1,86 1,14 (0,04) (0,12) (0,08) 96 0,51 1,32 0,72 (0,05) (0,10) (0,15) EXEMPLO COMPARATIVO 3
[0246] A composição da mistura de revestimento de adesivo con- tendo base de buprenorfina está resumida na Tabela 12 abaixo.
Tabela 12 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (kg) Base de buprenorfina 1,368 Ácido levulínico 0,958 Polivinil pirrolidona (pré-solução 25% de PVP) 0,342 Palmitato de ascorbila 0,027 Etanol 1,938 Adesivo de polissiloxano em n-heptano 15,048 Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-heptano 0,319 Total 20
[0247] Em um recipiente de 10 l, 1,00 kg de polivinil pirrolidona foi dissolvido em 3,00 kg de etanol, para formar uma pré-solução 25% de PVP. Em um recipiente homogeneizador / misturador: Becomix Lab RW 30 Ex, 1,368 kg de pré-solução PVP, 0,958 kg de ácido levulínico, 0,027 kg de palmitato de ascorbila e a parte principal de 0,912 kg de etanol foram suspensos por agitação. A quantidade prescrita de buprenorfina foi pesada e adicionada ao recipiente homogeneizador /misturador, seguido pela lavagem do recipiente de pesagem utilizado para buprenorfina com a parte restante do etanol. A mistura foi mantida sob agitação por pelo menos 1h até que uma solução contendo buprenorfina fosse formada. 15.048 kg de adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 73% por peso e 0,319 kg de n-heptano foram adicionados ao recipiente de mistura / homoge- neização A mistura foi agitada por pelo menos 2h até ser formada uma mistura de adesivo contendo buprenorfina com 6,8% de buprenorfina, com um teor sólido de 68% (mistura de adesivo contendo base de buprenorfina). Posteriormente, essa mistura foi homogeneizada utilizan- do um dispositivo rotor-estator utilizando unidade homogeneizadora a aproximadamente 2250 rpm.
[0248] Dentro de 24 horas, a mistura adesiva contendo base de buprenorfina foi aplicada como revestimento em uma folha tereftalato de polietileno (por exemplo, Scotchpak da 3M) usando um aplicador em de rolo de planta piloto, incluindo um túnel de secagem, várias seções de secagem, uma estação de desenrolar e laminação. O solvente foi removido por secagem a aproximadamente 30-50°C. A camada de matriz permaneceu dentro do túnel de secagem por aproximadamente 8 minutos. A espessura do revestimento foi escolhida de tal forma que após remoção dos solventes resulta em um peso de área da camada de matriz de 120 g/m2. Isso resulta nos 10% em peso da base de buprenorfina e 7% em peso de ácido levulínico e 2,5% em peso de polivinil pirrolidona nesta camada de matriz. O filme seco foi laminado com a camada de apoio (por exemplo, filme de polietileno tereftalato (PET) de 19 µm) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0249] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0250] Em concretizações específicas, um TTS descrito acima pode ser provido com uma camada autoadesiva adicional de área de super- fície maior, de preferência com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva, sensível à pressão, que é livre de ingre- diente ativo e tem camada de apoio preferivelmente colorida de bege (fita de topo). Isso é de vantagem quando o TTS, apenas com base em suas propriedades físicas, não adere suficientemente à pele e/ou quan- do a camada de matriz contendo buprenorfina, com o propósito de evitar resíduos, tem cantos pronunciados (formas quadradas ou retangulares).
[0251] A fita de topo, incluindo o TTS, é então puncionada para fora apenas puncionando a fita de topo e selada em bolsas do material de embalagem primário.
[0252] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura adesiva contendo base de buprenorfina e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 6A mostra uma fotografia microscópica da mistura adesiva contendo base de buprenorfina do
Exemplo 3 e a Figura 6B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo 3. Durante a investigação microscópica, foi deter- minado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela13 abaixo. Tabela 13 Exemplo Comparativo 3 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 6A) camada de matriz (Figura 6B) 20 µm 48 µm EXEMPLO 4
[0253] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo base de buprenorfina está resumida na Tabela 14 abaixo. Tabela 14 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Base de buprenorfina 12,8 Ácido levulínico 8,96 Etanol 12,8 Dimeticona PEG-12 3,2 (DC 5329 da Dow Corning Healthcare) Ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 3,84 Dimeticona (DC BY 11-030 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de polissiloxano em n-heptano 135,9 Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-heptano 3,0 Total 180,5
[0254] Em um recipiente adequado, por exemplo, um recipiente de aço inoxidável ou vidro, 12,8 g de buprenorfina foram suspensos em 8,96 g de ácido levulínico, 12,8 g de etanol, 3,2 g de dimeticona PEG- 12 e 3,84 g ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona, até a dis- solução completa da buprenorfina. 135,9 g de adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 73% por peso, e 3,0 g de n-heptano para ajustar o teor sólido foram adicio- nados. A mistura foi agitada até homogeneidade para dar 180,5 g de uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 7,09% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 70,9%.
[0255] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi aplicada como revestimento em uma folha equipada com adesivo removível, usando um aplicador em de rolo de planta piloto, a fim de imitar as condições de processo em plantas comerciais e piloto e para aplicar forças de cisa- lhamento representativas.
[0256] A espessura do revestimento foi escolhida de tal forma que após remoção dos solventes resulta em um peso de área da camada de matriz de 90 g/m2. Isso resulta nos 10% em peso da base de buprenorfina e 7% em peso de ácido levulínico, 2,5% em peso de dimeticona PEG-12 e 3% em peso de ciclopentassiloxano /PEG/PPG- 19/19 dimeticona nesta camada de matriz.
[0257] A camada de matriz bifásica foi laminada com a camada de apoio para prover a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0258] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura de camada contendo buprenorfina.
[0259] Em concretizações específicas, um TTS como descrito aci- ma, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados, que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0260] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura adesiva contendo base de buprenorfina e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 7A mostra uma fotografia microscópica da mistura adesiva de revestimento contendo buprenorfina do Exemplo 4 e a Figura 7B mostra uma fotografia micros- cópica da camada de matriz do Exemplo 4. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 7B mostra que não ocorreu um aumento de esferas na camada de matriz seca. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela15 abaixo. Tabela 15 Exemplo 4 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 7A) camada de matriz (Figura 7B) 5 µm 3 µm EXEMPLO 5
[0261] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo base de buprenorfina está resumida na Tabela 16 abaixo. Tabela 16 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Base de buprenorfina 12,5 Ácido levulínico 8,8 Polivinil pirrolidona (PVP, valor K – 90) em 12,5 etanol, teor de sólidos 25% em peso Etanol 8,3 Dimeticona PEG-12 1,8 (DC 5329 da Dow Corning Healthcare) Ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 2,1 Dimeticona (DC BY 11-030 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de polissiloxano em n-heptano 133,8 Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-heptano 3,0 Total 182,8
[0262] Em um recipiente adequado, por exemplo, um recipiente de aço inoxidável ou vidro, 12,5 g de buprenorfina foram suspensos em 8,8 g de ácido levulínico, 12,5 de uma solução de PVP, 8,3 g de etanol, 1,8 g de dimeticona PEG-12 e 2,1 g ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona e agitados até a dissolução completa da buprenorfina. 133,8 g de adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 73% por peso, e 3,0 g de n-heptano para ajustar o teor sólido foram adicionados. A mistura foi agitada até homogenei- dade para dar 182,8 g de uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 6,84% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 68,4%.
[0263] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi aplicada como revestimento em uma folha equipada com adesivo removível, usando um aplicador em de rolo de planta piloto, a fim de imitar as condições de processo em plantas comerciais e piloto e para aplicar forças de cisalhamento representativas.
[0264] A espessura do revestimento foi escolhida de tal forma que após remoção dos solventes resulta em um peso de área da camada de matriz de 90 g/m2. Isso resulta nos 10% em peso da base de buprenorfina e 7% em peso de ácido levulínico,2,5 % em peso de polivinil pirrolidona (PVP), 1,4 % em peso de dimeticona PEG-12 e 1,7% em peso de ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona nesta camada de matriz.
[0265] A camada de matriz bifásica foi laminada com a camada de apoio para prover a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0266] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0267] Em concretizações específicas, um TTS como descrito aci- ma, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados,
que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0268] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura adesiva contendo base de buprenorfina e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 8A mostra uma fotografia microscópica da mistura adesiva de revestimento contendo buprenorfina do Exemplo 5 e a Figura 8B mostra uma fotografia micros- cópica da camada de matriz do Exemplo 5. Durante a investigação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 8B mostra que não ocorreu um aumento de esferas na camada de matriz seca. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela17 abaixo. Tabela 17 Exemplo 5 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 8A) camada de matriz (Figura 8B) 7 µm 12 µm EXEMPLO 6
[0269] No Exemplo 6, as permeações na pele in vitro do Exemplo Comparativo 3, Exemplo 4, Exemplo 5 e Norspan®, foram determinadas por experimentos in vitro, de acordo com a Diretriz da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004), realizada com a célula de difusão Franz (uma célula de difusão Franz de 9 ml). Foi utilizada pele humana de espes- sura fracionada proveniente de cirurgias estéticas (abdômen feminino, data de nascimento 1986). Um dermatome foi usado para preparar a pele para uma espessura de 800 μm, com uma epiderme intacta. Devido ao teste prolongado (96 horas), a pele de 800 μm é usada, em vez da pele recomendada de 200 a 400 μm. O meio receptor utilizado é uma solução tampão de fosfato pH 5,5, com 0,1 % azida salina como agente antibacteriano usado a uma temperatura de 32 ± 1°C.
Cortes mortos com uma área de 1,191 cm2 foram puncionados do Exemplo Compara- tivo 3, Exemplo 4 e Exemplo 5 e foram testados contra cortes de 1.191 cm2 do produto comercial Norspan® Patch.
Foram medidas as concen- trações buprenorfina no meio receptor da célula de Franz, a uma temperatura de 32 ± 1°C.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 18 a 20 e Figuras 9A e 9B.
Tabela 18 Quantidade cumulativa permeada após certo tempo decorrido [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo Exemplo Exemplo 4 Exemplo 5 Norspan® decorrido (h) Comparativo 3 0 0 0 0 0 8 - 0,891 0,812 - (-) (-) (32) (-) 24 10,1 22,6 28,0 16,5 (33) (25) (12) (31) 32 24,0 46,7 55,9 31,6 (27) (20) (9) (23) 48 64,0 107 125 61,6 (19) (15) (7) (14) 72 148 216 240 103 (12) (10) (8) (7) 144 396 490 509 177 (4) (7) (10) (1) 168 484 551 585 199 (2) (9) (11) (1) Tabela 19 Quantidade permeada [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo decorrido Exemplo Exemplo 4 Exemplo 5 Norspan® (h) Comparativo 3 0 0 0 0 0 8 - 0,297 0,812 - (-) (-) (32) (-) 24 10,1 22,3 27,5 16,5 (33) (23) (12) (31) 32 13,9 24,1 27,9 15,1 (22) (17) (9) (15)
48 40,0 60,2 69,0 30,0 (14) (12) (8) (4) 72 84,2 109 115 41,3 (7) (7) (11) (3) 144 248 274 269 74,4 (3) (11) (11) (8) 168 87,8 60,9 76,8 21,6 (6) (31) (22) (10) Tabela 20 Taxa de permeação na pele [µg/cm2xh] n = 3 (SD) Tempo Exemplo Exemplo 4 Exemplo 5 Norspan® decorrido (h) Comparativo 3 0 0 0 0 0 8 - 0,04 0,07 - (-) (0,06) (0,06) (-) 24 0,63 1,39 1,72 1,03 (0,21) (0,32) (0,20) (0,32) 32 1,73 3,02 3,48 1,88 (0,38) (0,52) (0,31) (0,28) 48 2,50 3,76 4,31 1,88 (0,36) (0,44) (0,36) (0,08) 72 3,51 4,54 4,78 1,72 (0,23) (0,31) (0,51) (0,05) 144 3,44 3,81 3,74 1,03 (0,11) (0,43) (0,42) (0,08) 168 3,66 2,54 3,20 0,90 (0,22) (0,78) (0,71) (0,09) EXEMPLO 7
[0270] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo base de buprenorfina é resumida na Tabela 21 abaixo. Tabela 21 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Base de buprenorfina 4,5 Ácido levulínico 5,1 Etanol 4,5 Dimeticona PEG-12 2,8 (DC 5329 da Dow Corning Healthcare)
Ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 4,0 Dimeticona (DC BY 11-030 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de polissiloxano em n-heptano 79,1 Teor de sólidos de 72,3% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Total 100,0
[0271] Em um recipiente adequado, por exemplo, um recipiente de aço inoxidável ou vidro, 4,5 g de buprenorfina foram suspensos em 5,1 g de ácido levulínico, 4,5 g de etanol, 2,8 g de dimeticona PEG-12 e 4 g ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona, até a dissolução completa da buprenorfina. 79,1 g de adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 72,3% por peso, foram adicionados. A mistura foi agitada até homogeneidade para dar 100 g de uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 4,5% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 73,6%.
[0272] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi aplicada como revestimento em uma folha equipada com adesivo removível, usando um aplicador em de rolo de planta piloto, a fim de imitar as condições de processo em plantas comerciais e piloto e para aplicar forças de cisalhamento representativas.
[0273] A espessura do revestimento foi escolhida de tal forma que após remoção dos solventes resulta em um peso de área da camada de matriz de 90 g/m2. Isso resulta em 6,1% em peso de buprenorfina, 6,9% em peso de ácido levulínico, 3,8% em peso de dimeticona PEG-12 e 5,4% em peso de ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona nesta camada de matriz.
[0274] A camada de matriz bifásica foi laminada com a camada de apoio para prover a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0275] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0276] Em concretizações específicas, um TTS como descrito aci- ma, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados, que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0277] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura adesiva contendo base de buprenorfina e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 10A mostra uma fotografia microscópica da mistura adesiva de revestimento contendo buprenorfina do Exemplo 7 e a Figura 10B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo 7. Durante a investi- gação microscópica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. A Figura 10B mostra que não ocorreu um aumento de esferas na camada de matriz seca. O tamanho máximo da gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 22 abaixo. Tabela 22 Exemplo 7 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 10A) camada de matriz (Figura 10B) 4 µm 14 µm EXEMPLO 8
[0278] A composição de uma mistura de revestimento de adesivo contendo base de buprenorfina é resumida na Tabela 23 abaixo. Tabela 23 Ingrediente (nome comercial) Quant./unidade (g) Base de buprenorfina 4,5 Ácido levulínico 5,1 Etanol 4,5 Dimeticona PEG-12 2,0 (DC 5329 da Dow Corning Healthcare)
Ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 3,0 Dimeticona (DC BY 11-030 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de polissiloxano em n-heptano 80,9 Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Total 100,0
[0279] Em um recipiente adequado, por exemplo, um recipiente de aço inoxidável ou vidro, 4,5 g de buprenorfina foram suspensos em 5,1 g de ácido levulínico, 4,5 g de etanol, 2,0 g de dimeticona PEG-12 e 3,0 g de ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona, até a dissolução completa da buprenorfina. 80,9 g de adesivo de polissiloxano na forma de uma solução em n-heptano, tendo um teor sólido de 72,3% por peso, foram adicionados. A mistura foi agitada até homogeneidade para dar 100 g de uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 4,5% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 73,1%.
[0280] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi aplicada como revestimento em uma folha equipada com adesivo removível, usando um aplicador em de rolo de planta piloto, a fim de imitar as condições de processo em plantas comerciais e piloto e para aplicar forças de cisalhamento representativas.
[0281] A espessura do revestimento foi escolhida de tal forma que após remoção dos solventes resulta em um peso de área da camada de matriz de 90 g/m2. Isso resulta em 6,2% em peso de buprenorfina, 7,0% em peso de ácido levulínico, 2,7% em peso de dimeticona PEG-12 e 4,1% em peso de ciclopentassiloxano /PEG/PPG-19/19 dimeticona nesta camada de matriz.
[0282] A camada de matriz bifásica foi laminada com a camada de apoio para prover a estrutura de camada contendo buprenorfina.
[0283] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
[0284] Em concretizações específicas, um TTS como descrito acima, pode ser provido com uma sobreposição de adesivo. A sobrepo- sição é laminada sobre sistemas individuais puncionados ou cortados, que são então puncionados para fora apenas puncionando a sobrepo- sição, e selados em bolsas do material de embalagem primário.
[0285] Fotografias de microscópio foram tiradas da mistura adesiva contendo base de buprenorfina e da camada de matriz, utilizando um Microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 11A mostra uma fotografia microscópica da mistura adesiva de revestimento contendo buprenor- fina do Exemplo 8 e a Figura 11B mostra uma fotografia microscópica da camada de matriz do Exemplo 8. Durante a investigação microscó- pica, foi determinado o tamanho da gotícula (diâmetro) na mistura de revestimento e o tamanho das esferas (diâmetro) na camada de matriz. O tamanho máximo das esferas na camada de matriz foi menor que 1 µm e, portanto, não foi retratado na Figura 11B. Os tamanhos máximos de gotícula na mistura de revestimento e o tamanho máximo da esfera na camada de matriz, estão resumidos na Tabela 24 abaixo. Tabela 24 Exemplo 8 Tamanho máx. de gotícula mistura Tamanho máx. de esfera de revestimento (Figura 11A) camada de matriz (Figura 11B) 4 µm < 1 µm EXEMPLO 9
[0286] No Exemplo 9, as permeações na pele in vitro do Exemplo Comparativo 3, Exemplo 7 e Exemplo 8, foram determinadas por experi- mentos in vitro, com o sistema Microette Plus® do fabricante Hanson Research Corp. (Chatsworth CA, EUA), o qual provê amostragem auto- mática a partir de células de difusão e coleta em ampolas de HPLC para análise de amostra. O sistema Microette Plus® trabalha com células de difusão verticais, inicialmente popularizadas por Dr. Thomas Franz (J. of Invest. Dermatology, 64:190-195, 1975). Como células de difusão, um meio receptor de 7 ml foi usado. Foi utilizada pele humana de espessura fracionada proveniente de cirurgias estéticas (abdômen masculino, data de nascimento 1974). Um dermatome foi usado para preparar a pele para uma espessura de 800 μm, com uma epiderme intacta.
Devido ao teste prolongado (96 horas), a pele de 800 μm é usada, em vez da pele recomendada de 200 a 400 μm.
O meio receptor utilizado é uma solução tampão de fosfato pH 5,5, com 0,1% azida salina como agente antibac- teriano, usado a uma temperatura de 32 ± 1°C.
Cortes mortos com uma área de 1,16 cm2 foram puncionados do Exemplo 7 e 8 e foram testados contra o Exemplo Comparativo 3 usando cortes mortos de 1,16 cm2. Nos intervalos de amostragem, o meio é automaticamente, parcialmen- te removido (alíquotas de 2,5 ml) e trocado por um volume equivalente de meio fresco.
As concentrações de buprenorfina no meio receptor da célula, a uma temperatura de 32 ± 1°C são medidas por análise HPLC.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 25 a 27 e Figuras 12A e 12B.
Tabela 25 Quantidade cumulativa permeada após certo tempo decorrido [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo decorrido (h) Exemplo Comparativo 3 Exemplo 7 Exemplo 8 0 0 0 0 8 0,855 0,501 0,328 (77) (131) (48) 16 5,80 4,07 3,44 (18) (73) (21) 24 15,06 9,16 9,41 (16) (66) (21) 32 29,8 17,8 19,7 (14) (54) (18) 48 65,2 41,2 46,0 (9) (45) (14) 60 97,0 61,1 72,7 (8) (34) (12) 72 133 89,6 99,2 (8) (28) (8) 84 168 119 131 (8) (23) (9) 96 201 147 158 (7) (20) (7)
(7) (17) (6) 120 261 200 206 (6) (14) (4) 132 287 222 226 (6) (12) (3) 144 311 241 245 (6) (10) (3) 168 346 270 272 (6) (9) (1) Tabela 26 Quantidade permeada [µg/cm2] n = 3 (RSD em %) Tempo decorrido (h) Exemplo comparativo 3 Exemplo 7 Exemplo 8 0 0 0 0 8 0,855 0,501 0,328 (77) (131) (48) 16 4,94 3,57 3,11 (21) (65) (18) 24 9,3 5,10 5,97 (14) (60) (21) 32 14,7 8,62 10,3 (12) (42) (15) 48 35,4 23,5 26,3 (5) (42) (12) 60 31,8 19,8 26,7 (7) (21) (9) 72 35,9 28,5 26,6 (9) (17) (8) 84 34,9 29,2 31,6 (5) (7) (12) 96 33,2 28,2 26,8 (4) (7) (8) 108 32,3 27,0 25,7 (4) (4) (3) 120 27,6 26,4 23,1 (3) (6) (6)
132 26,0 21,7 19,9 (3) (7) (9) 144 24,3 19,0 18,6 (11) (7) (5) 168 34,3 29,3 27,0 (2) (16) (16) Tabela 27 Taxa de permeação na pele [µg/cm2x h] n = 3 (SD) Tempo decorrido (h) Exemplo Comparativo 3 Exemplo 7 Exemplo 8 0 0 0 0 8 0,11 0,06 0,04 (0,08) (0,08) (0,02) 16 0,62 0,45 0,39 (0,13) (0,29) (0,07) 24 1,16 0,64 0,75 (0,16) (0,38) (0,16) 32 1,84 1,08 1,28 (0,23) (0,46) (0,19) 48 2,21 1,47 1,65 (0,12) (0,58) (0,20) 60 2,65 1,65 2,23 (0,19) (0,34) (0,19) 72 3,00 2,38 2,21 (0,26) (0,41) (0,17) 84 2,91 2,44 2,63 (0,15) (0,17) (0,32) 96 2,77 2,35 2,23 (0,12) (0,15) (0,19) 108 2,69 2,25 2,14 (0,10) (0,09) (0,06) 120 2,30 2,20 1,93 (0,07) (0,13) (0,11) 132 2,16 1,81 1,66 (0,06) (0,13) (0,15) 144 2,02 1,58 1,55 (0,23) (0,12) (0,08) 168 1,43 1,22 1,12 (0,03) (0,19) (0,18) EXEMPLO 10
[0287] No Exemplo 10, foram determinados emulsificantes adequados para a fase externa de um sistema bifásico, misturando 10 g de um adesivo (por exemplo, Dow Corning® BIO-PSA 7-4201) e 10 g de um emulsificante potencial, em um tubo de ensaio transparente de 50 ml. Os tubos de ensaio foram selados e sacudidos por cerca de 1 hora em um shaker mecânico (usando um IKA Vibrax-VXR, ajustado entre as configurações 3 a 5 de 10). Após o término do tempo de agita- ção, os tubos de ensaio foram armazenados à temperatura ambiente dentro do laboratório (cerca de 20°C) por cerca de 24 horas. Subse- quentemente, foram tiradas fotos dos tubos de ensaio, e as misturas contidas foram examinadas quanto a separação de fases.
[0288] A proporção de uma fase separada na mistura pode ser determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio em cm e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio, em cm (por exemplo, medido com uma régua da parte inferior do tubo de ensaio ao ponto mais baixo do menisco da fase). Por exemplo, se a altura da fase separada no tubo de ensaio for de 1 cm e o conteúdo total no tubo de ensaio tiver 4 cm de altura, a separação da fase é de 25%. A separação completa da fase ocorre quando cada fase equivale a 50% do conteúdo total. Se a fase separada equivalia a menos de 20% do conteúdo total no tubo de ensaio, o emulsificante foi considerado adequado para o adesivo testado. Os resultados deste pré-teste são mostrados na Tabela 28 e Figuras 13A e 13B. Tabela 28 Amostra Adesivo Emulsificante Avaliação A Adesivo de Polímero cruzado de Ciclopentassiloxano (e) Emulsificante adequado (sem polissiloxano dimeticona PEG-12 (Dow Corning® 9011 separação de fase ou separação de dissolvido em Mistura de Elastômero de Silicone) fase < 20%, figura 13A) B n-heptano (Dow Ciclopentassiloxano (e) PEG/PPG-19/19 Emulsificante adequado (sem Corning® BIO- Dimeticona (Dow Corning® BY 11-030) separação de fase ou separação de PSA 7-4201) fase < 20%, figura 13B) C Ciclopentassiloxano (e) PEG/PPG-18/18 Emulsificante adequado (sem dimeticona (Dow Corning® 5225C auxiliar de separação de fase ou separação de formulação) fase < 20%, figura 13C) D Dimeticona PEG-12 (Dow Corning® 5329) Emulsificante adequado (sem separação de fase ou separação de fase < 20%, figura 13D) E Monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano Separação de fase > 20%, figura 13E (Tween® 20) F Monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano Separação de fase > 20%, figura 13F (Tween® 80)
G Monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano Separação de fase > 20%, figura 13G (Tween® 85) H Monoleato de sorbitano (Span 80) Separação de fase > 20%, figura 13 H I Óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado Emulsificante adequado (sem (Cremophor® ELP) separação de fase ou separação de fase < 20%, figura 13I) J Polioxil glicerídeos de caprilo-caproíla Separação de fase > 20%, figura 13J (Labrasol®) K Copolímero em blocos de polioxipropileno – Emulsificante adequado (sem polioxietileno (Lutrol® L44) separação de fase ou separação de fase < 20%, figura 13K) L Lauril éter de polioxietileno (4) (Brij® 30) Separação de fase > 20%, figura 13L M Oleil éter de polioxietileno (10) (Brij® 97) Separação de fase > 20%, figura 13K N Oleato de glicerila (Imwitor® 948) Separação de fase > 20%, figura 13N O Adesivo de poli- Polímero cruzado de Ciclopentassiloxano (e) Emulsificante adequado (sem isobutileno / dimeticona PEG-12 (Dow Corning® 9011 separação de fase ou separação de polibutileno Mistura de Elastômero de Silicone) fase < 20%, figura 13O) P dissolvido em Ciclopentassiloxano (e) PEG/PPG-18/18 Emulsificante adequado (sem hexano (PIB dimeticona (Dow Corning® 5225C auxiliar de separação de fase ou separação de B10/B100 formulação) fase < 20%, figura 13P) Q (85%/15%) da Mono-oleato de sorbitano (Span® 80) Separação de fase > 20%, figura 13Q R BASF SE) Oleato de glicerila (Imwitor® 948) Separação de fase > 20%, figura13R A invenção refere-se especialmente aos seguintes itens adicionais:
[0289] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo, compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo agente ativo compreendendo: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição com- preendendo 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, onde a fase interna, descontínua, forma depósitos dispersos na fase externa, contínua, e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica, sendo que o emulsificante é selecionado de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase contínua e externa, apresentando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0290] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1 em que a camada de matriz bifásica contém 0,1 a menos que 20% em peso do emulsificante.
[0291] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, em que a camada de matriz bifásica contém 0,5 até 10% em peso do emulsificante.
[0292] 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, em que a camada de matriz bifásica contém 0,5 até 8% em peso do emulsificante.
[0293] 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, em que a camada de matriz bifásica contém 0,5 até 5% em peso do emulsificante.
[0294] 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o emulsificante é selecionado do grupo consistindo em um emulsificante baseado em polissiloxano, um emul- sificante baseado em poli-isobutileno, um emulsificante baseado em óleo de rícino etoxilado, um emulsificante baseado em poloxâmero e misturas dos mesmos.
[0295] 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que o emulsificante é baseado em polissiloxano.
[0296] 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que o emulsificante compreende pelo menos um polidimetilsiloxano copolimerizado ou polimerizado cruzado com pelo menos um polietileno glicol.
[0297] 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo o item 8 em que o polietileno glicol tem um número médio de unidades repetidas de óxido de etileno de 10 a 20.
[0298] 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 8 ou 9, em que pelo menos um polidimetilsiloxano é copolimerizado com polietileno glicol ou polipropileno glicol.
[0299] 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo qualquer um do item 10, em que o polipropileno glicol tem um número médio de unidades repetidas de óxido de propileno de 7 a 20.
[0300] 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 9, em que o emulsificante é baseado em polis- siloxanos selecionados do grupo consistindo em polímero cruzado de dimeticona PEG-12, dimeticona PEG-10, dimeticona PEG-12, dimeticona PEG/PPG18/18, dimeticona PEG/PPG-19/19, copolímero de bis-isobutil PEG/PPG-18/18 dimeticona e misturas dos mesmos.
[0301] 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 9, em que o emulsificante é baseado em polissiloxanos selecionados do grupo consistindo em polímero cruzado de dimeticona PEG-12, dimeticona PEG-12, dimeticona PEG/PPG18/18, dimeticona PEG/PPG-19/19 e misturas dos mesmos.
[0302] 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 13, em que o emulsificante é baseado em uma mistura de dimeticona PEG-12 e dimeticona PEG/PPG-19/19.
[0303] 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo o item 13, em que o emulsificante é dimeticona PEG-12.
[0304] 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 15, em que o emulsificante é baseado em polis- siloxano e é usado como uma dispersão contendo 1 a 95% em peso de um solvente.
[0305] 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que o emulsificante é baseado em polissiloxano e é usado como uma dispersão, compreendendo um solvente selecionado do grupo consistindo em ciclopentassiloxano, dimeticona e uma mistura de isoparafina C13-16 e isoparafina C10-13.
[0306] 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 9, em que o emulsificante é baseado em polímero cruzado de dimeticona PEG-12 e é usado em dispersão, contendo 85 a 90 % em peso de ciclopentassiloxano.
[0307] 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 13, em que o emulsificante é baseado em dimeticona PEG/PPG18/18 e é usado em dispersão, contendo 85 a 90% em peso de ciclopentassiloxano.
[0308] 20. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 13, em que o emulsificante é baseado em dimeticona PEG/PPG19/19 e é usado em dispersão, contendo 40 a 60% em peso de ciclopentassiloxano.
[0309] 21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 13, em que o emulsificante é baseado em uma mistura de dimeticona PEG-12 e dimeticona PEG/PPG19/19, e em que dimeticona PEG/PPG19/19 é usado em dispersão, contendo 40 a 60 % em peso de ciclopentassiloxano.
[0310] 22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com item 21, em que a proporção em peso de dimeticona PEG-12 e a dispersão de dimeticona PEG/PPG19/19 é 0,5:1 a 1:5.
[0311] 23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com item 21, em que a proporção em peso de dimeticona PEG-12 e a dispersão de dimeticona PEG/PPG19/19 é 1:1 a 1:3.
[0312] 24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com item 21, em que a proporção em peso de dimeticona PEG-12 e a dispersão de dimeticona PEG/PPG19/19 é 1:1,1 a 1:2,3.
[0313] 25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o emulsificante é poli-isobutileno.
[0314] 26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 e 25, em que o emulsificante é um emulsifi- cante hidrofílico baseado em poli-isobutileno.
[0315] 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6 e 25, em que o emulsificante compreende, pelo menos um poli-isobutileno ligado a um derivado de ácido succínico.
[0316] 28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 27, em que o pelo menos um poli-isobutileno tem um peso molecular médio numeral de Mn = 300 a 10.000.
[0317] 29. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 27 ou 28, em que o derivado de ácido succínico está ligado ao composto hidrofílico compreendendo pelo menos dois polietileno glicóis tendo um número médio de unidades repetidas de óxido de etileno de 1 a 50 ou de 1 a 10.
[0318] 30. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o emulsificante é baseado em óleo de rícino etoxilado.
[0319] 31. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 30, em que o óleo de rícino etoxilado é selecionado do grupo consistindo em óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 40, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado e misturas dos mesmos.
[0320] 32. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o emulsificante é óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado.
[0321] 33. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o emulsificante é baseado em poloxâmero.
[0322] 34. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item
33, em que o poloxâmero é líquido a 20°C.
[0323] 35. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 33 ou 34, em que os dois blocos de óxido de polietileno do poloxâmero têm um número de unidades repetidas de óxido de etileno de 12 e o bloco de óxido de propileno do poloxâmero tem um número de unidades repetidas de óxido de propileno de 20.
[0324] 36. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 35, em que pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é um polímero hidrofóbico.
[0325] 37. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 36, em que pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é polissiloxano ou poli-isobutileno.
[0326] 38. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 37, em que a composição da fase externa, contínua, é uma composição de adesivo sensível à pressão.
[0327] 39. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 38, em que pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é um polímero de adesivo sensível à pressão.
[0328] 40. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 39, em que o pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é um polímero de adesivo sensível à pressão, basea- do em polissiloxano ou poli-isobutileno.
[0329] 41. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 40, em que o conteúdo da fase interna, descon- tínua, na camada de matriz bifásica é de 5 a 40% em volume, com base no volume da camada de matriz bifásica.
[0330] 42. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 41, em que os depósitos dispersos tem um tama- nho de esfera máximo menor que 20 µm.
[0331] 43. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 42, em que o agente ativo está contido no sistema terapêutico transdérmico em uma quantidade de 1 a 50 mg.
[0332] 44. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 43, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 1 a 30% em peso baseado na camada de matriz bifásica.
[0333] 45. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 44, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 1 a 15% em peso baseado na camada de matriz bifásica.
[0334] 46. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 45, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 2 a 12% em peso baseado na camada de matriz bifásica.
[0335] 47. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 46, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 0,1 a 5 mg/cm2, com base na camada de matriz bifásica.
[0336] 48. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 47, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 0,5 a 1,5 mg/cm2, com base na camada de matriz bifási- ca.
[0337] 49. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 48, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 3 a 5 mg/cm2, com base na camada de matriz bifásica.
[0338] 50. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 49, em que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em buprenorfina e diclofenaco.
[0339] 51. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, em que o agente ativo é base de buprenorfina.
[0340] 52. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com item 51, em que a camada contendo buprenorfina é obtenível incorporando a buprenorfina na forma da base livre.
[0341] 53. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 ou 52, em que a base de buprenorfina está contida em uma quantidade de 1 a 15% em peso da camada de matriz bifásica.
[0342] 54. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 51 a 53, em que a base de buprenorfina está contida em uma quantidade de 8 a 12% em peso da camada de matriz bifásica.
[0343] 55. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 51 a 54, em que a base de buprenorfina está contida em uma quantidade de 5 a 7% em peso da camada de matriz bifásica.
[0344] 56. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, em que o agente ativo é diclofenaco de sódio.
[0345] 57. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com item 56, em que diclofenaco de sódio está contido em uma quantidade de 1 a 15% em peso da camada de matriz bifásica.
[0346] 58. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 56 ou 57, em que diclofenaco de sódio está contido em uma quantidade de 2 a 8% em peso da camada de matriz bifásica.
[0347] 59. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 56 a 58, em que diclofenaco de sódio está contido em uma quantidade de 3 a 5% em peso da camada de matriz bifásica.
[0348] 60. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 59, em que a camada de matriz bifásica tem um peso de área maior que 60 g/m2.
[0349] 61. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 60, em que a camada de matriz bifásica tem um peso de área de 80 a 120 g/m2.
[0350] 62. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 61, em que a camada de matriz bifásica tem um peso de área 80 a 100 g/m2.
[0351] 63. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 62, em que o dissolvente para o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em ácidos carboxílicos, álcoois de cadeia longa com mais de quatro átomos de carbono, álcoois graxos, éteres de polioxietileno de álcoois graxos, ésteres de cadeia longa com mais de quatro átomos de carbono, ésteres de ácido graxos ou misturas dos mesmos.
[0352] 64. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 63, em que o agente ativo está em solução em um ácido carboxílico, para formar uma mistura de ácido carboxílico – agente ativo na fase interna, descontínua da camada de matriz bifásica.
[0353] 65. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 64, em que a camada de matriz bifásica ainda compreende uma substância de aumento de viscosidade.
[0354] 66. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 65, em que a substância de aumento de viscosidade está contida em uma quantidade de cerca de 0,15 a cerca de 8% em peso da camada de matriz bifásica.
[0355] 67. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 64 ou 64, em que a dita substância de aumento da viscosidade é selecionada do grupo consistindo em derivados de celulose, tal como a metil celulose, etil celulose, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi- metil celu- lose, carbóxi metil celulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de massa molecular alta e/ou seus sais e/ou seus deriva- dos, tais como ésteres, polivinil pirrolidona, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma de xantana, bentonita, caragena, goma guar e misturas dos mesmos.
[0356] 68. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 65 a 67, em que a substância de aumento de viscosidade é polivinil pirrolidona.
[0357] 69. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 68 em que a camada de matriz bifásica compre- ende adicionalmente uma substância de aumento da viscosidade e um ácido carboxílico, para formar uma mistura contendo substância de aumento da viscosidade - ácido carboxílico – agente ativo na fase interna, descontínua da camada de matriz bifásica.
[0358] 70. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 68, em que a camada de matriz bifásica está livre de uma substância de aumento da viscosidade é selecionada do grupo consistindo em derivados de celulose, tal como a metil celulose, etil celulose, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de massa molecular alta e/ou seus sais e/ou seus derivados, tais como ésteres, polivinil pirrolidona, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma de xantana, bentonita, caragena, goma guar e misturas dos mesmos.
[0359] 71. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 70, em que o dissolvente para o agente ativo é um ácido carboxílico e o ácido carboxílico está contido em uma quanti- dade de 2 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0360] 72. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 71, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 5 a 15% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0361] 73. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 72, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 6 a 12% em peso, com base na camada de matriz bifásica.
[0362] 74. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 70 a 73, em que o ácido carboxílico e o agente ativo estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma proporção de quantidade de 0,3:1 a 5:1.
[0363] 75. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 74, em que o ácido carboxílico e o agente ativo estão contidos no siste- ma terapêutico transdérmico em uma proporção de quantidade de 0,5:1 a 2:1.
[0364] 76. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 74, em que o ácido carboxílico e o agente ativo estão contidos no siste- ma terapêutico transdérmico em uma proporção de quantidade de 2:1 a 5:1.
[0365] 77. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 69 a 76, em que o ácido carboxílico é selecionado do grupo consistindo em ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido levulínico e misturas dos mesmos.
[0366] 78. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 77, em que a estrutura de camada contendo agente ativo é uma estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo.
[0367] 79. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 78 em que a camada de matriz bifásica é a cama- da de contato com a pele.
[0368] 80. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens1 a 78, em que a estrutura de camada contendo agen- te ativo ainda compreende uma camada de contato com a pele adicio- nal.
[0369] 81. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o agente ativo é buprenorfina, o, pelo menos um, polímero é um polissiloxano ou poli-isobutileno baseado em adesivo sensível à pressão, o emulsificante é baseado em polissiloxano e a camada de matriz bifásica ainda contém ácido levulínico.
[0370] 82. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o agente ativo é buprenorfina, o, pelo menos um, polímero é um polissiloxano ou poli-isobutileno baseado em adesivo sensível à pressão, o emulsificante é baseado em polissiloxano e a camada de matriz bifásica ainda contém ácido levulínico e em que o ácido levulínico e a buprenorfina estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em um proporção de quantidade de 0,5: a 2:1.
[0371] 83. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o agente ativo é diclofenaco, pelo me- nos um, polímero é um polissiloxano ou poli-isobutileno baseado em adesivo sensível à pressão, o emulsificante é baseado em polissiloxano e a camada de matriz bifásica ainda contém ácido oleico.
[0372] 84. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, em que o agente ativo é diclofenaco, o, pelo menos um, polímero é um polissiloxano ou poli-isobutileno baseado em adesivo sensível à pressão, o emulsificante é baseado em polissiloxano e a camada de matriz bifásica ainda contém ácido oleico e em que o ácido oleico e o diclofenaco estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em um proporção de quantidade de 2:1 a 5:1.
[0373] 85. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 55 e 60 a 82, provendo uma taxa de permeação na pele de buprenorfina, quando medida em um teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial, em um período de tempo de 96 horas, a partir da hora 72 até hora 168, que é eficaz terapeuticamente.
[0374] 86. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 55 e 60 a 82, provendo uma taxa de permeação na pele de buprenorfina, quando medida em um teste comparativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial, em um período de tempo de 72 horas, a partir da hora 96 até hora 168, que é eficaz terapeuticamente.
[0375] 87. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 55 e 60 a 82, provendo uma taxa de per- meação na pele de buprenorfina, quando medida em um teste compa- rativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial, em um período de tempo de 160 horas, a partir da hora 8 até hora 168, que é eficaz terapeuticamente.
[0376] 88. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83 e 84, provendo uma taxa de permeação na pele de diclofenaco, quando medida em um teste com- parativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial, em um período de tempo de 16 horas, a partir da hora 8 até hora 24, que é eficaz terapeuticamente.
[0377] 89. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83 e 84, provendo uma taxa de permeação na pele de diclofenaco, quando medida em um teste compa- rativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial, em um período de tempo de 40 horas, a partir da hora 8 até hora 48, que é eficaz terapeuticamente.
[0378] 90. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83 e 84, provendo uma taxa de permeação na pele de diclofenaco, quando medida em um teste compa- rativo com um sistema terapêutico transdérmico de referência de diclofenaco comercial, em um período de tempo de 64 horas, a partir da hora 8 até hora 72, que é eficaz terapeuticamente.
[0379] 91. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 55, 60 a 82 e 85 a 87, em que o agente ativo é buprenorfina, para uso em um método de tratar dor.
[0380] 92. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 55, 60 a 82 e 85 a 87, em que o agente ativo é buprenorfina, para uso em um método de tratar dor, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por 7 dias sobre a pele do paciente.
[0381] 93. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83, 84 e 88 a 90, em que o agente ativo é diclofenaco, para uso em um método para tratar pacientes sofrendo de dor/inflamação, tal como osteoartrite, periartite de ombro, dor muscular, dor lombar, reumatismo, contusões, músculo distendido, lombalgia, artrose, abcesso de glândula sudorípara ou atrofia de siste- ma múltiplo.
[0382] 94. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83, 84 e 88 a 90, em que o agente ativo é diclofenaco e a quantidade eficaz terapeuticamente de diclofe- naco é provida por cerca de 24 horas, pelo dito sistema terapêutico transdérmico, durante um período de administração na pele de um paciente humano por cerca de 24 horas.
[0383] 95. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 50, 56 a 80, 83, 84 e 88 a 90, em que o agente ativo é diclofenaco e a quantidade eficaz terapeuticamente de diclofena- co é provida por cerca de 72 horas, pelo dito sistema terapêutico trans- dérmico, durante um período de administração na pele de um paciente humano por cerca de 72 horas.
[0384] 96. Uso de um emulsificante para reduzir o tamanho máximo dos depósitos dispersos em uma mistura de revestimento bifásica, durante o processo de preparar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 95.
[0385] 97. Uso de um emulsificante para reduzir o tamanho máximo dos depósitos dispersos na camada de matriz bifásica, durante o processo de preparar um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 95.
[0386] 98. Uso de um emulsificante à base de polissiloxano em um sistema terapêutico transdérmico, com uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo, tendo uma fase interna, descontínua e uma fase externa, contínua, para controlar o tamanho máximo de esfera da fase descontínua interna da camada de matriz bifásica.
[0387] 99. Uso de um emulsificante selecionado do grupo consis- tindo em um emulsificante baseado em poli-isobutileno, um emulsifican- te baseado em óleo de rícino etoxilado e um emulsificante à base de poloxâmero, em um sistema terapêutico transdérmico, com uma cama- da de matriz bifásica contendo agente ativo, com uma fase interna, descontínua e uma fase externa, contínua, para controlar o tamanho de esfera máximo da fase interna descontínua da camada de matriz bifá- sica.
[0388] 100. Método para estabilizar uma mistura de revestimento bifásica que compreende uma fase interna descontínua, tendo uma composição compreendendo um agente ativo e um dissolvente para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, a fase interna formando depósitos dispersos em uma fase externa contínua, compreendendo um polímero, por misturar a mistura de revestimento bifásica com um emulsificante que é selecionado a partir de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturado a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase externa, contínua, apresentando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada pela comparação da altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
[0389] 101. Mistura de revestimento bifásica estabilizada, obtenível por um processo de acordo com o item 100, em que os depósitos disper- sos na mistura de revestimento bifásica têm um tamanho de gotícula máximo menor que 55 µm.
[0390] 102. Método para a fabricação de uma camada de matriz bifásica, compreendendo as etapas de: (1) preparar uma mistura de revestimento bifásica estabilizada de acordo com qualquer um dos itens 100 ou 101; (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado; (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado.
[0391] 103. Camada de matriz bifásica obtida pelo processo de acordo com o item 102.
[0392] 104. Método de fabricação de um sistema terapêutico trans- dérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, compreendendo as etapas de: (1) prover uma mistura de revestimento bifásica estabilizada, compre- endendo: a. um polímero, b. um agente ativo, c. um dissolvente para o agente ativo, d. um emulsificante, e. um solvente, f. opcionalmente uma substância de aumento de viscosidade, (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado, (4) laminar a camada de matriz bifásica em uma camada de apoio para prover uma estrutura de camada contendo agente ativo, (5) opcionalmente laminar a estrutura de camada contendo agente ativo em uma camada adicional de contato com a pele, (6) opcionalmente puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina com a área desejada de liberação, e (7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva, livre de ativos, compreendendo também uma camada de apoio e uma camada de adesivo sensível à pressão livre de agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva que contém buprenorfina.
[0393] 105. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo, compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo agente ativo compreendendo: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição com- preendendo 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composição compreendendo o agente ativo e um dissolvente do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, onde a fase interna, descontínua, forma depósitos dispersos na fase externa, contínua, e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica, sendo que o emulsificante é selecionado de um grupo consistindo em do grupo consistindo em um emulsificante baseado em polissiloxano, um emulsificante baseado em poli-isobutileno, um emulsificante basea- do em óleo de rícino etoxilado, um emulsificante baseado em poloxâme- ro e misturas dos mesmos.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo caracterizado pelo fato de compre- ender uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo agente ativo compreendendo: A) uma camada de apoio, e B) uma camada de matriz bifásica, a camada de matriz bifásica tendo a) uma fase externa, contínua, com uma composição compreendendo 70 a 100% em peso de pelo menos um polímero, b) uma fase interna, descontínua, tendo uma composi- ção compreendendo o agente ativo e um dissolvente do agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, onde a fase interna, descontínua, forma depósitos dispersos na fase externa, contínua, e c) um emulsificante em uma quantidade de 0,1 a 20% em peso, com base na camada de matriz bifásica, sendo que o emulsificante é selecionado de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa, contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, fornece uma mistura com a composição da fase contínua e externa, apresentando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada comparando a altura da fase separada no tubo de ensaio e a altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de matriz bifásica contém 0,1 até menos que 20%, ou 0,5 a 10%, ou 0,5 a 5% em peso de emulsificante.
3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é selecionado do grupo consistindo em um emulsificante baseado em polissiloxano, um emulsificante baseado em poli-isobutileno, um emul- sificante baseado em óleo de rícino etoxilado, um emulsificante baseado em poloxâmero e misturas dos mesmos.
4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é baseado em polissiloxano.
5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o emulsificante compreende pelo menos um polidimetilsiloxano copolime- rizado ou polimerizado cruzado com pelo menos um polietileno glicol.
6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo fato de que o polietileno glicol tem um número médio de unidades repetidas de óxido de etileno de 10 a 20.
7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é baseado em polissiloxano selecionado do grupo consis- tindo em polímero cruzado de dimeticona PEG-12, dimeticona PEG-10, dimeticona PEG-12, dimeticona PEG/PPG18/18, dimeticona PEG/PPG- 19/19, copolímero de bis-isobutil PEG/PPG-18/18 dimeticona e misturas dos mesmos.
8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é baseado em poli-isobutileno, preferivelmente compre- endendo pelo menos um poli-isobutileno ligado a um derivado de ácido succínico.
9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é baseado em óleo de rícino etoxilado, selecionado do grupo consistindo em óleo de rícino polioxil 35 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 40, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado e misturas dos mesmos.
10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o emulsificante é baseado em poloxâmero, em que preferivelmente os dois blocos de óxido de polietileno do poloxâmero têm um número de unidades repetidas de óxido de etileno de 12 e o bloco de óxido de propileno do poloxâmero tem um número de unidades repetidas de óxi- do de propileno de 20.
11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é polissiloxano ou poli- isobutileno.
12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero na fase externa, contínua, é um polímero de adesivo sensível à pressão.
13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o agente ativo está contido em uma quantidade de 1 a 30% em peso baseado na camada de matriz bifásica e/ou o agente ativo está contido em uma quantidade de 0,1 a 5 mg/cm2 baseado na camada de matriz bifásica.
14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em buprenorfina e diclofenaco.
15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a camada de matriz bifásica tem um peso de área maior que 60 g/m2.
16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dissolvente para o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em ácidos carboxílicos, álcoois de cadeia longa com mais de quatro átomos de carbono, álcoois graxos, éteres de polioxietileno de álcoois graxos, ésteres de cadeia longa com mais de quatro átomos de carbono, ésteres de ácido graxo ou misturas dos mesmos.
17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo a reivindi- cação 16, caracterizado pelo fato de que o agente ativo está em solução em um ácido carboxílico para formar uma mistura de ácido carboxílico – agente ativo na fase interna, descontínua da camada de matriz bifási- ca.
18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a camada de matriz bifásica ainda compreende uma substância de aumento de viscosidade, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 8% em peso da camada de matriz bifásica.
19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o dissolvente para o agente ativo é um ácido carboxílico e o ácido carboxí- lico está contido em uma quantidade de 2 a 20%, preferivelmente de 5 a 15%, especialmente de 6 a 12%, em peso baseado na camada de matriz bifásica.
20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a estrutura de camada contendo agente ativo é uma estrutura de camada de autoadesivo contendo agente ativo e em que preferivelmente a camada de matriz bifásica é a camada de contato com a pele.
21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é buprenorfina, para uso em um método de tratar dor, preferivelmente para uso em um método de tratar dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por 7 dias na pele de um paciente.
22. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é diclofenaco, para uso em um método para tratar pacien- tes sofrendo de dor/inflamação, tal como osteoartrite, periartite de ombro, dor muscular, dor lombar, reumatismo, contusões, músculo dis- tendido, lombalgia, artrose, abcesso de glândula sudorípara ou atrofia de sistema múltiplo.
23. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz de diclofenaco é provida por cerca de 24 horas pelo dito sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração na pele de um paciente humano por cerca de 24 horas.
24. Uso, caracterizado pelo fato de ser de um emulsificante para reduzir o tamanho máximo dos depósitos dispersos em uma mistura de revestimento bifásica durante o processo de preparação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
25. Uso, caracterizado pelo fato de ser de um emulsificante para reduzir o tamanho máximo dos depósitos dispersos na camada de matriz bifásica de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
26. Uso, caracterizado pelo fato de ser de um emulsificante baseado em polissiloxano em um sistema terapêutico transdérmico com uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo tendo uma fase interna descontínua e uma fase externa contínua para controlar o tamanho máximo de esfera da fase descontínua interna da camada de matriz bifásica.
27. Uso, caracterizado pelo fato de ser de um emulsificante selecionado do grupo consistindo em um emulsificante baseado em poli- isobutileno, um emulsificante baseado em óleo de rícino etoxilado e um emulsificante baseado em poloxâmero, em um sistema terapêutico transdérmico com uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo com uma fase interna descontínua e uma fase externa contínua para controlar o tamanho de esfera máximo da fase interna descontínua da camada de matriz bifásica.
28. Método para estabilizar uma mistura de revestimento bifásica caracterizado pelo fato de que compreende uma fase interna descontínua, tendo uma composição compreendendo um agente ativo e um dissolvente para o agente ativo, em quantidade suficiente para que o agente ativo forme uma solução com o dissolvente na fase interna, a fase interna formando depósitos dispersos em uma fase externa contí- nua compreendendo um polímero, por misturar a mistura de revesti- mento bifásica com um emulsificante que é selecionado a partir de um grupo consistindo em emulsificantes que, quando misturados a cerca de 500 a 1500 rpm, com uma quantidade de peso igual da composição da fase externa contínua, por cerca de 1 hora em um tubo de ensaio, forne- ce uma mistura com a composição da fase externa, contínua, apresen- tando menos de 20% de separação de fase após armazenamento por cerca de 24 horas, a cerca de 20°C, determinada pela comparação da altura da fase separada no tubo de ensaio e da altura do conteúdo total no tubo de ensaio.
29. Método de fabricação de uma camada de matriz bifásica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) preparar uma mistura de revestimento bifásica estabili- zada como definida na reivindicação 28,
(2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer um peso de área desejado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado.
30. Método de fabricação de um sistema terapêutico trans- dérmico, como definido nas reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) prover uma mistura de revestimento bifásica estabilizada, compreendendo: (a) um polímero, (b) um agente ativo, (c) um dissolvente para o agente ativo, (d) um emulsificante, (e) um solvente, (f) opcionalmente uma substância de aumento de visco- sidade, (2) revestir a mistura de revestimento bifásica estabilizada sobre um filme em uma quantidade para fornecer o peso de área dese- jado, (3) evaporar os solventes para fornecer uma camada de matriz bifásica com o peso de área desejado, (4) laminar a camada de matriz bifásica em uma camada de apoio para prover uma estrutura de camada contendo agente ativo, (5) opcionalmente laminar a estrutura de camada contendo agente ativo em uma camada adicional de contato com a pele, (6) opcionalmente puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina com a área desejada de liberação, e (7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva, livre de ativos, compreendendo tam- bém uma camada de apoio e uma camada de adesivo sensível à pres- são livre de agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.
BR112020003314-6A 2017-09-04 2018-08-31 sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante BR112020003314A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17189273 2017-09-04
EP17189273.0 2017-09-04
PCT/EP2018/073498 WO2019043172A1 (en) 2017-09-04 2018-08-31 TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM COMPRISING AN EMULSIFIER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020003314A2 true BR112020003314A2 (pt) 2020-08-25

Family

ID=59772532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020003314-6A BR112020003314A2 (pt) 2017-09-04 2018-08-31 sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200246276A1 (pt)
EP (1) EP3678646B1 (pt)
JP (1) JP7212676B2 (pt)
CN (1) CN111093638B (pt)
BR (1) BR112020003314A2 (pt)
CA (1) CA3074636C (pt)
ES (1) ES2900255T3 (pt)
WO (1) WO2019043172A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI818215B (zh) * 2020-12-16 2023-10-11 嘉藥學校財團法人嘉南藥理大學 具保護防護功效之彈力凝膠狀組合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
ES2194736T3 (es) * 1999-07-02 2003-12-01 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de microdepositos sobre la base de polisiloxanos y disolvente ambifilos.
DE10141651B4 (de) * 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
US7223386B2 (en) * 2002-03-11 2007-05-29 Dow Corning Corporation Preparations for topical skin use and treatment
WO2004089361A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Therapeutic patch with polysiloxane matrix comprising capsaicin
CA2564341A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Dermatrends, Inc. Transdermal delivery system for use with basic permeation enhancers
KR100682729B1 (ko) * 2004-06-15 2007-02-15 (주)아모레퍼시픽 신규 경피흡수제제 및 그 제조방법
DE102006054731B4 (de) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102006054732B4 (de) * 2006-11-21 2010-12-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren
US20080226698A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
MX2012007326A (es) * 2009-12-22 2012-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Polivinilpirrolidona para la estabilizacion de una dispersion solida de forma no cristalina de rotigotina.
RU2539397C2 (ru) * 2012-10-22 2015-01-20 Игорь Александрович Базиков Способ изготовления трансдермального пластыря, содержащего ниосомы на основе пэг-12 диметикона
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
TN2015000493A1 (en) 2013-06-04 2017-04-06 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Transdermal delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
CN111093638A (zh) 2020-05-01
EP3678646B1 (en) 2021-09-29
JP2020532558A (ja) 2020-11-12
CA3074636C (en) 2024-04-30
US20200246276A1 (en) 2020-08-06
EP3678646A1 (en) 2020-07-15
ES2900255T3 (es) 2022-03-16
JP7212676B2 (ja) 2023-01-25
WO2019043172A1 (en) 2019-03-07
CN111093638B (zh) 2024-03-26
CA3074636A1 (en) 2019-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5564469B2 (ja) ロチゴチン投与のための改善された経皮送達系
US8617591B2 (en) Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
JP6559121B2 (ja) 経皮送達システム
US8246980B2 (en) Transdermal delivery system
US20240016757A1 (en) Transdermal delivery system including an interface mediator
BR112020007091A2 (pt) sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo um polímero de silicone
AU2003266252B2 (en) Improved transdermal delivery system
BR112020007011A2 (pt) sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo pelo menos um aditivo
BR112020007093A2 (pt) sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo um polímero híbrido acrílico de silicone
BR112020003314A2 (pt) sistema de liberação transdérmico incluindo um emulsificante
BR112020003599A2 (pt) sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica da rivastigmina
WO2023144276A1 (en) Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of selexipag
WO2023062201A1 (en) Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of tizanidine
BR112016027148B1 (pt) Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de rotigotina, seu uso, seu método de fabricação, uso de um óleo de silicone, e método para fabricação de uma camada bifásica seca contendo agente ativo
BR112020024923A2 (pt) Sistema terapêutico transdérmico contendo rivastigmina
BR112016027143B1 (pt) Uso de um aditivo em um sistema terapêutico transdérmico, e método para ajuste do período de permeação de um sistema terapêutico transdérmico
BR112016027149B1 (pt) Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rotigotina, seus usos e seu método de fabricação, e uso de uma mistura de polímeros de polivinilpirrolidona
OA17599A (en) Transdermal delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]