BR112020007011A2 - sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo pelo menos um aditivo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo:
A) uma camada de suporte; e
B) uma camada contendo guanfacina;
onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero e pelo menos um silicone.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE-
[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de guanfacina à circulação sistêmica, e processos de fabricação, método de trata- mentos e uso da mesma.
[002] O agente ativo guanfacina (também conhecida como N- (aminoiminometil)-2,6-dicloro-benzenoacetamida, C9H9CI2N3O, Nº CAS 29110-47-2) é um fármaco simpatolítico usado para tratar a hiper- tensão e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Tra- ta-se de um agonista do receptor adrenérgico alfa(2) que age central- mente. Ele tem a seguinte fórmula química.
o O NH CA. Cc!
[003] Atualmente, a guanfacina é comercialmente disponível, por exemplo, sob a forma de comprimidos de liberação imediata ou contro- lada, compreendendo de 1 a 4 mg de guanfacina. Os comprimidos são adequados para a administração uma vez por dia.
[004] No entanto, a administração oral de agentes ativos tem desvantagens, como, por exemplo, em termos de adesão do paciente. Além disso, não é possível terminar rapidamente a terapia, por exem- plo, em função da sobredosagem ou sinais de intolerância, uma vez que os comprimidos de liberação prolongada foram ingeridos.
[005] Portanto, existe uma necessidade para um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfaci- na. Em particular, existe uma necessidade para um TTS, que é ade-
quado para vários dias de terapia com uma única aplicação, melho- rando assim a adesão do paciente.
[006] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a adminis- tração transdérmica de guanfacina proporcionando uma taxa de per- meação cutânea, o que é suficiente para alcançar uma dose terapeuti- camente eficaz.
[007] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina fornecendo quanti- dades terapeuticamente eficazes de guanfacina por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, mais de preferência cerca de 84 horas. Em particular, é um objetivo da presente invenção que as quantidades terapeuticamente eficazes são fornecidas durante todo o período, no qual o TTS é aplicado na pele, permitindo um tra- tamento de 24 horas ao trocar o TTS após um determinado tempo de aplicação, por exemplo, de pelo menos 24 horas, de preferência pelo menos 72 horas, mais de preferência cerca de 84 horas.
[008] É mais um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina, onde a flutuação na concentração plasmática de sangue da guanfacina é reduzida quando comparada com a administração oral, em particular no estado estacio- nário.
[009] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina com uma utilização alta do princípio ativo.
[0010] É outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS pa- ra a administração transdérmica de guanfacina, que cumpre com as necessidades de uma aplicação conveniente, tendo em vista o tama-
nho e a espessura e/ou que é fácil e de custo eficiente para fabrica- ção.
[0011] Estes objetivos e outros são realizados pela presente in- venção, que, de acordo com um aspecto, se refere a um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina; onde o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo me- nos um polímero e pelo menos um aditivo selecionado do grupo con- sistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores.
[0012] Descobriu-se que o TTS, de acordo com a presente inven- ção, que compreende pelo menos um aditivo selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, potencializadores de permea- ção e solubilizadores, fornece propriedades vantajosas em termos de entrega constante e contínua de guanfacina. Em particular, o TTS, de acordo com a presente invenção, fornece taxas de permeação apro- priada e quantidades permeadas adequadas de guanfacina por um período de tempo de, pelo menos, 24 horas, de preferência pelo me- nos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[0013] De acordo com certas modalidades, a invenção também se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina como descrito acima, onde a camada con- tendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina com- preendendo: i) guanfacina; ii) o pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo.
[0014] Em uma modalidade preferencial o pelo menos um políme- ro é selecionado do grupo consistindo em polímeros de silicone, polí- meros de acrilato, polímeros híbridos acrílicos de silicone, poliisobuti- lenos, e copolímeros de bloco estireno-isopreno-estireno, de preferên- cia do grupo consistindo em polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílicos de silicone.
[0015] De preferência, o pelo menos um polímero está presente no TTS em uma quantidade de 20 a 99%, de preferência de 30 a 97%, com mais preferência de 35 a 92%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[0016] Em uma modalidade preferida, o pelo menos um aditivo é um agente dispersante, que é selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um número de peso molecular médio de 300 a 400, éteres alquílicos de polietileno glicol e é preferencialmente éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO. Em outra modalidade preferencial, o pelo menos um aditivo é um potencializador de permeação, que é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, diisopro- pil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferenci- almente álcool oleílico. Em outra modalidade preferencial, o pelo me- nos um aditivo é um solubilizador, que é selecionado do grupo consis- tindo em copolímeros derivados de ésteres de acrílico e do ácido me- tacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilpirrolidona- vinila e copolímeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de poli- vinil-polietileno glicol, e é preferível um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol.
[0017] Deve-se entender que também as combinações de aditivos podem estar presentes no TTS, de preferência na camada contendo guanfacina. Em uma modalidade preferencial, pelo menos dois aditi- vos estão presentes, por exemplo, a combinação de um agente dis- persante e um potenciador de permeação, ou a combinação de um agente dispersante e um solubilizador, ou a combinação de um poten- cializador de permeação e um solubilizador. Em uma modalidade pre- ferencial, pelo menos três aditivos estão presentes, por exemplo, a combinação de um agente dispersante, um potenciador de permeação e um solubilizador.
[0018] De preferência, cada aditivo está presente no TTS em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina.
[0019] Os aditivos descritos aqui são adequados para melhorar as propriedades de liberação do TTS, por exemplo, permitindo a disper- são homogênea da guanfacina dentro do TTS, ao melhorar a permea- ção da pele e estabilizando a dispersão e evitando a cristalização da guanfacina. Além disso, o solubilizador pode aumentar a coesão e modular a aderência do TTS. Deve ser entendido que um composto aditivo também pode desempenhar várias funções no TTS. Por exem- plo, certos potencializadores de permeação também podem ser classi- ficados como agentes dispersantes. Detalhes adicionais a este respei- to são fornecidos abaixo.
[0020] De acordo com um aspecto específico, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo;
i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[0021] De acordo com certas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de um paciente humano na idade de 6 a 17. Em particular, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17. Em conexão com estes usos médicos, o TTS, de acordo com a invenção, é preferencialmente aplicado na pele do paci- ente por pelo menos 24 horas, mais de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[0022] De acordo com certas modalidades, a invenção refere-se ainda a um método de tratamento de um paciente humano, de prefe- rência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente. Em particular, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hi- peratividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um pa- ciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema tera- pêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente. Em conexão com estes métodos, é preferível que o TTS, de acordo com a invenção, seja aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, mais de preferência com pelo menos 72 horas, com mais prefe- rência cerca de 84 horas.
[0023] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um sistema terapêutico transdérmico para a administração trans- dérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada con- tendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico proporcio- na uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmaco- cinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0p-21 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUCop-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0, uma razão de Cmáx para C;72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para Cg4 menor que 3,5.
[0024] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[0025] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere à guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina com um sistema terapêutico transdérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[0026] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração trans- dérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[0027] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se a um processo para a fabricação de uma camada contendo guanfa- cina para uso em um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, compreendendo as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes i) guanfacina; ii) pelo menos um polímero; e iii) pelo menos um aditivo selecionado dentre agentes dis- persantes, potencializadores de permeação e solubilizadores; para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento sobre uma cama- da de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma com- posição de revestimento revestida; e 3) secar a composição de revestimento revestida para for- mar a camada contendo guanfacina.
[0028] De preferência, o pelo menos um polímero é fornecido co- mo uma solução, em que o solvente compreende o acetato de etila ou n-heptano.
[0029] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se a um sistema terapêutico transdérmico obtido pelo processo de acordo com a invenção.
[0030] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema te- rapêutico transdérmico" (TTS) refere-se a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, guanfacina) é administrado à circulação sistêmica através de entrega transdérmica e refere-se a unidade de dosagem individual inteira a ser aplicada, após a remoção de um re- vestimento de liberação presente opcionalmente, à pele de um pacien- te, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agen- te ativo em uma estrutura de camada contendo o agente ativo e, opci- onalmente, uma sobreposição adesiva adicional sobre a estrutura de camada contendo o agente ativo. A estrutura de camada contendo o agente ativo pode estar localizado em um revestimento de liberação (uma camada protetora removível), assim, o TTS pode compreender ainda uma camada de liberação. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", em particular, refere-se a sistemas que fornecem en- trega transdérmicas, excluindo, a entrega de ativos, por exemplo, atra- vés da iontoforese ou microporação. Sistemas terapêuticos transdér- micos também podem ser chamados de sistema de aplicação trans- dérmica de medicamentos (TDDS) ou sistemas de aplicação trans- dérmica (TDS).
[0031] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura da camada contendo guanfacina" refere-se à estrutura da camada con- tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina e com- preendendo uma camada de suporte e pelo menos uma camada con-
tendo guanfacina. De preferência, a estrutura da camada contendo guanfacina é uma estrutura da camada autoadesiva contendo guanfa- cina.
[0032] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de agente ativo no TTS que é, se administrado pela TTS a um paciente, suficiente pa- ra tratar, prevenir ou reduzir a hipertensão ou o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou, que é suficiente para a terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Um TTS normalmente contém mais ativo no sistema do que é, de fato, fornecido à pele e à circulação sistêmica. Esta quantidade em excesso de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz suficiente para a aplicação do TTS para a circulação sistêmica.
[0033] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo", e similares, bem como o termo "guanfacina" referem-se à guanfacina em qualquer forma morfológica e química farmaceutica- mente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, guanfacina na sua forma de base livre, guanfacina protonada ou guan- facina parcialmente protonada, sais de guanfacina, e em específico e sais de adição de ácidos formado pela adição de um ácido orgânico ou inorgânico como cloridrato de guanfacina ou tartarato de guanfacina, solvatos, hidratos, clatratos, cocristais, complexos e assim por diante, bem como guanfacina em forma de partículas que podem ser microni- zadas, cristalinas e/ou amorfa, e qualquer mistura das referidas for- mas. A guanfacina, onde contida em um meio como um solvente, está preferencialmente presente na forma dispersa.
[0034] Quando a guanfacina é mencionada como sendo usada em uma forma particular na fabricação dos TTS, isso não exclui as intera- ções entre esta forma de guanfacina e outros ingredientes da estrutura da camada contendo guanfacina, por exemplo, formação de sal ou complexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se a guanfacina estiver incluída na sua forma de base livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada ou parcialmente protonada ou sob a for- ma de um sal de adição de ácido, ou, se for incluído na forma de um sal, partes dele podem estar presentes como base livre no TTS final. Salvo indicação em contrário, em especial a quantidade de guanfacina na estrutura da camada refere-se à quantidade de guanfacina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculado com base na guan- facina sob a forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 24,61 mg) de base de guanfacina ou b) 0,1 mmol (igual a 27,71 mg) de cloridrato de guanfacina é incluído no TTS durante a fa- bricação, a quantidade de guanfacina na estrutura da camada está dentro do significado da invenção, em ambos os casos, 24,06 mg, ou seja 0,1 mmol.
[0035] O material de partida da guanfacina incluído no TTS duran- te a fabricação do TTS pode estar em forma de partículas. A guanfaci- na pode, por exemplo, estar presente na estrutura da camada conten- do o agente ativo na forma de partículas, que é preferencialmente dis- perso homogeneamente dentro da estrutura da camada contendo o agente ativo.
[0036] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" refere-se a um material sólido particulado compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, incluindo plásti- co/sólidos deformáveis, incluindo materiais cristalinos e amorfos.
[0037] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersante" refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas na qual um ma- terial (por exemplo, guanfacina) não está dissolvida ou não completa- mente dissolvida. A dispersão no sentido da invenção compreende a dissolução de parte do material de partida (por exemplo, partículas de guanfacina), dependendo da solubilidade do material de partida (por exemplo, a solubilidade de guanfacina na composição de revestimen- to).
[0038] Há dois tipos principais de TTS para aplicação de agente ativo, ou seja, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. A libera- ção do agente ativo em um TTS do tipo matriz é principalmente contro- lada pela matriz, incluindo o agente ativo em si. Em contraste, um TTS do tipo reservatório geralmente precisa de uma membrana de controle de taxa controlando a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de ta- xa. No entanto, o TTS do tipo matriz é vantajoso em que, em compa- ração com o TTS do tipo reservatório, geralmente nenhuma membrana de determinação da taxa é necessária e nenhuma descarga da dose pode ocorrer devido a ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes para uso pelos pacientes.
[0039] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o princípio ativo é dissol- vido de forma homogênea e/ou dispersado dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que forma com o agente ativo e opcio- nalmente os ingredientes restantes uma camada de matriz. Em tal sis- tema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. De preferência, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossuportada, de modo que nenhuma vedação entre outras cama- das seja necessária. Assim, a camada contendo o agente ativo pode em uma modalidade da invenção ser uma camada de matriz contendo o agente ativo, onde o agente ativo é distribuído homogeneamente dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo o agente ativo pode incluir duas camadas de ma- triz contendo o agente ativo, que podem ser laminadas juntas. TTS do tipo matriz pode, em específico, ser na forma de um TTS do tipo "me- dicamento-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissolvido de forma homogênea e/ou dispersa dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. Neste contexto, a camada de matriz con- tendo o agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo o agente ativo ou camada de matriz ade- siva sensível à pressão contendo o agente ativo. Um TTS contendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, p. ex., um hidrogel, também é considerado como sendo do tipo matriz de acordo com a presente invenção.
[0040] TTS com um reservatório contendo o agente ativo líquido é referido pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a libera- ção do agente ativo é controlada de preferência por uma membrana controladora da taxa. Em particular, o reservatório está selado entre a camada de suporte e a membrana controladora da taxa. Assim, a ca- mada contendo o agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo o agente ativo, que compreende pre- ferivelmente um reservatório líquido, contendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório geralmente compreende adicional- mente uma camada de contato com a pele, onde a camada do reser- vatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como o etanol ou a água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele tem tipicamente propriedades adesivas.
[0041] TTS do tipo reservatório não deve ser entendido como sen- do do tipo de matriz dentro do significado da invenção. No entanto, TTS de micro-reservatório (sistemas bifásicos tendo depósitos (por exemplo, de esferas, gotas) de uma fase interna contendo o ativo dis- perso em uma fase externa de polímero), considerado na técnica co-
mo sendo uma forma mista de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reservatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única ho- mogênea e um TTS do tipo reservatório no conceito de transporte de medicamentos e aplicação de medicamentos são considerados do tipo matriz no significado da invenção. Os tamanhos das gotículas do mi- cro-reservatório podem ser determinados por uma medição do micros- cópio óptico (por exemplo, Leica MZ16, incluindo uma câmara, por exemplo, Leica DSC320) ao tirar fotos do micro-reservatório em dife- rentes posições em um fator potencializador entre 10 e 400 vezes, de- pendendo do limite necessário de detecção. Usando o software de análise de imagem, os tamanhos dos micro-reservatórios podem ser determinados.
[0042] Dentro do significado da presente invenção, o termo "ca- mada contendo agente ativo" se refere a uma camada contendo o agente ativo e fornecendo a área de liberação. O termo refere-se a camadas de matriz contendo o agente ativo e camadas de reservatório contendo o agente ativo. Se a camada contendo o agente ativo for uma camada de matriz contendo o agente ativo, a dita camada está presente em um TTS do tipo matriz. Se o polímero for um adesivo sensível à pressão, a camada de matriz também pode representar a camada adesiva do TTS, para que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Alternativamente, uma camada de con- tato com a pele adicional pode estar presente como camada adesiva, e/ou uma sobreposição adesiva é fornecida. A camada de contato com a pele adicional é normalmente fabricada, de modo que seja livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo fará a migração da camada de matriz para a camada de contato com a pele adicional ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada de contato com a pele adicional pode estar presente sobre a camada de matriz contendo o agente ativo ou sepa-
rada da camada de matriz contendo o agente ativo por uma membra- na, de preferência uma membrana controladora da taxa. De preferên- cia, a camada de matriz contendo o agente ativo tem propriedades adesivas suficiente, de modo que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Se a camada contendo o agente ativo for uma camada de reservatório contendo o agente ativo, a dita cama- da está presente em um TTS do tipo reservatório, e a camada com- preende o agente ativo em um reservatório líquido. Além disso, uma camada de contato com a pele adicional está preferencialmente pre- sente, a fim de oferecer propriedades adesivas. De preferência, uma membrana controladora da taxa que separa a camada de reservatório da camada de contato com a pele adicional. A camada de contato com a pele adicional pode ser fabricada de modo que seja livre de agente ativo ou que contenha o agente ativo. Se a camada de contato com a pele adicional for livre de agente ativo o agente ativo irá migrar, devido ao gradiente de concentração, da camada de reservatório para a ca- mada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso uma sobreposição adesiva pode ser forne- cida.
[0043] Como usado aqui, a camada contendo o agente ativo é pre- ferencialmente uma camada de matriz contendo o agente ativo, e é referida como a camada solidificada final. De preferência, uma camada de matriz contendo o agente ativo é obtida após o revestimento e se- cagem de composição de revestimento contendo o solvente conforme descrito aqui. Como alternativa, uma camada de matriz contendo o agente ativo é obtida após revestimento fundido e refrigeração. A ca- mada de matriz contendo o agente ativo também pode ser fabricada por laminação de duas ou mais dessas camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para fornecer o peso da área desejada. A camada de matriz pode ser auto-
adesiva (sob a forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão), ou o TTS pode compreender uma camada de contato com a pele adicional de um adesivo sensível à pressão para proporcionar aderência suficiente. De preferência, a camada de matriz é uma ca- mada de matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, a sobre- posição adesiva pode estar presente.
[0044] Dentro do significado da invenção, o termo "adesivo sensí- vel à pressão" (também abreviado como "PSA'") refere-se a um mate- rial que adere, em especial, com a pressão dos dedos, é permanente- mente pegajoso, exerce uma forte força de retenção e deve ser remo- vível de superfícies lisas, sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoadesiva", ou seja, fornece aderência à pele, de modo que geralmente nenhum ajuda adicional para fixação na pele seja necessária. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para o contato da pele que pode ser fornecida sob a forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão ou sob a forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada de contato com a pele adesi- va sensível à pressão. Sobreposição adesiva pode ainda ser usada para adesão antecipada. As propriedades adesivas sensíveis à pres- são de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou composição de polímero usada.
[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido acrílico de silicone" refere-se a um produto de polimerização, incluindo unidades de repetição de uma subespécie de silicone e uma subespécie de acrilato. O polímero híbrido acrílico de silicone inclui uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma fase de silicone e uma fase de acrilato, ou seja, subespécies de silicone e subespécies de acrilato, em uma certa razão entre o peso, por exemplo, de 60:40 a
40:60. O termo "híbrido acrílico de silicone" refere-se a mais do que uma simples mistura de subespécies a base de silicone e subespécies à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies a base de silicone e subespécies a base de acrilatos que foram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone também pode ser referido como um "políme- ro híbrido de acrilato de silicone" como os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de forma intercambiável e no contexto dos políme- ros híbridos usados na presente invenção.
[0046] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico de silicone" refere-se a um polí- mero híbrido acrílico de silicone na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbrido acrílico de silicone são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silico- ne incluem as séries PSA 7-6100 e 7-6300 fabricadas e fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 baseado em n-heptano/ X=2 baseado em acetato de etila). Des- cobriu-se que, dependendo do solvente em que o PSA híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrí- lico proporcionando uma fase externa contínua de silicone ou acrílico e a correspondente fase interna descontínua é diferente. Se o PSA hí- brido acrílico de silicone é fornecido em n-heptano, a composição con- tém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrí- lico descontínua. Se a composição de PSA híbrida acrílica de silicone é fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase exter- na de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.
[0047] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero não híbrido" é usado como sinônimo de um polímero que não inclui uma espécie híbrida. De preferência, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão (por exemplo, adesivos sensíveis à pres- são à base de silicone ou à base de acrilato).
[0048] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcio- nalidade de acrilato ou de metacrilato" compreende o produto de rea- ção de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silico- ne, e um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita fun- cionalidade de acrilato ou metacrilato. É para ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreen- dendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcionalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato, ou ambas a funcionalidade de acrilato e funcionalidade de metacrilato.
[0049] Como usado aqui, uma camada de matriz contendo o agen- te ativo é uma camada contendo o agente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um polímero, ou contendo o agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de solvente-agente ativo que está disperso sob a forma de depósitos (em especial gotas) em pelo menos um polímero. De preferência, o pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polímero (por exemplo, adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone). Dentro do significado desta invenção, o termo "camada adesiva sensível à pressão" refere- se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o reves- timento sobre uma película e a evaporação de solventes.
[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura de ca- mada contendo o agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Este pode ser a camada conten- do o agente ativo. Quando o TTS compreende uma camada de conta- to com a pele adicional, as outras camadas da estrutura de camada contendo o agente ativo não entram em contato com a pele e não têm necessariamente propriedades autoadesivas. Como descrito acima, uma camada de contato com a pele adicional ligada à camada conten- do agente ativo ao longo do tempo pode absorver partes do agente ativo. Una camada de contato com a pele adicional pode ser usada para melhorar a aderência. Os tamanhos de uma camada de contato com a pele adicional e a camada contendo o agente ativo são geral- mente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada de contato com a pele adicional também pode ser maior do que a área da camada contendo o agente ativo. Em tal caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo o agente ativo.
[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso da área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, como, por exemplo, a camada da matriz, fornecido em g/m?. Os valores de peso da área são sujeitos a uma tolerância de + 10 %, de preferência + 7,5 %, devido a variabilidade da fabricação.
[0052] Se não for especificado em contrário, "%" refere-se ao pe- so-% (% em peso).
[0053] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância consistindo em unidades chamadas de repetição obtidas por polimerização de um ou mais monômeros, e inclui os homopolímeros, que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros linea- res, polímero de estrela, polímeros de pente, polímeros de escova, de qualquer arranjo de monômero no caso de copolímeros, por exemplo, polímeros alternados, estatísticos, copolímeros de bloco ou de enxer- to. O peso molecular mínimo varia de acordo com o tipo de polímero e é conhecido pelo versado na técnica. Os polímeros podem, por exem-
plo, ter um peso molecular acima de 2000, de preferência acima de 5000 e com mais preferência acima de 10.000 Dalton. Corresponden- temente, compostos com um peso molecular abaixo de 2000, de prefe- rência abaixo de 5000 ou com mais preferência abaixo de 10.000 Dal- ton são geralmente referidos como oligômeros.
[0054] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular gru- pos funcionais contidos dentro do polímero.
[0055] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposi- ção adesiva" refere-se a uma estrutura da camada autoadesiva que está livre de agente ativo e maiores em área do que a estrutura con- tendo o agente ativo e fornece área adicional aderindo à pele, mas ne- nhuma área de liberação do agente ativo. Aumenta, assim, as proprie- dades adesivas totais do TTS. A sobreposição adesiva compreende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobreposição adesiva fornece propriedades não oclusivas.
[0056] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que suporta a camada contendo o agente ativo ou forma o suporte da sobreposição adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e geralmente a camada de suporte da camada contendo o agente ativo é substancialmente impermeável pa- ra o agente ativo contido na camada durante o período de armazena- mento e administração e, assim, evita perda ativo ou contaminação cruzada de acordo com os requisitos regulamentares. De preferência, a camada de suporte também é oclusiva, ou seja, substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Materiais adequados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polietileno (PET), polie- tileno (PE), copolímero de etileno - acetato de vinila (EVA), poliureta- nos, e suas misturas. Camadas de suporte adequadas são, assim, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e laminados PE-PET. Em uma modalidade preferida, a camada de suporte é uma de folha de PET siliconizada. Também são adequados materiais de suporte de tecidos ou não tecidos.
[0057] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser ca- racterizado por determinados parâmetros, conforme medido em um ensaio de permeação cutânea in vitro.
[0058] Em geral, o teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão de Franz, com membrana de EVA (p.ex. 9 % de ace- tato de vinila e 50 um de espessura, de preferência, fornecido por 3M), e com tampão de fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32 “ºC, com 0,1% de azida salina).
[0059] Além disso, teste de permeação in vitro pode ser realizado em uma célula de difusão de Franz, com pele humana ou animal e, de preferência, com pele humana de espessura dividida dermatomizada com uma espessura de 800 um e uma epiderme intacta, e com tam- pão fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32 ºC, com 0,1% de azida salina), com ou sem adição de, no máximo, 40 vol-% de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilengli- col, PEG 400, de modo que um meio receptor pode, por exemplo, con- ter 60 vol-% de tampão fosfato pH 5,5, 30 vol-% de dipropilenglicol e vol-% de acetonitrila.
[0060] Onde não for indicado ao contrário, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana de espessura dividida dermatomi- zada com uma espessura de 800 um e uma epiderme intacta, e com tampão fosfato pH 5,5 como meio receptor (32 ºC, com 0,1% de azida salina). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determi- nada em intervalos regulares, usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV, tendo um volume de amostra. O meio receptor é totalmente ou em parte substituído por meio fresco quando tira o volume da amostra, e a quantidade medida do princípio ativo permeado relaciona-se com a quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não a quantidade total permeada até agora.
[0061] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em pg/cm? e se refere à quantida- de de princípio ativo permeado em um intervalo de amostra em deter- minado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade do princípio ativo per- meado no meio receptor, por exemplo, tem sido medido, por exemplo, em horas O, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" do princípio ati- vo pode ser dada, por exemplo, para o intervalo de amostragem de 8 horas a 12 horas e corresponde à medida em 12 horas, em que o meio receptor foi trocado completamente em 8 hora.
[0062] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade permeada acumulada", correspondente à quantidade acumulada do princípio ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade de ativo impregnado no meio receptor, por exemplo, tem sido medido em horas O, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada cumulativa" do princípio ativo em 12 horas corresponde à soma das quantidades permeadas de O horas a 2 horas, 2 horas a 4 horas, 4 horas a 8 horas e 12 horas a 8 horas.
[0063] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação da pele" por um certo intervalo de amostra em determina- do tempo decorrido é fornecido em ug/(cm?*h) e é calculado a partir da quantidade permeada no dito intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro como descrito acima em pug/cm?, divi- dido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como des-
crito acima, onde a quantidade de princípio ativo permeado no meio receptor, por exemplo, tem sido medido nas horas 0, 2,4,8, 12e 24,a "taxa de permeação cutânea" em 12 horas é calculada como a quanti- dade permeada no intervalo da amostra de 8 horas a 12 horas dividido por 4 horas.
[0064] Uma "taxa de permeação cutânea cumulativa" pode ser calculada a partir da quantidade permeada acumulada respectiva pela divisão da quantidade permeada acumulada pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, on- de a quantidade de princípio ativo impregnado no meio receptor, por exemplo, tem sido medido em horas O, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cutânea cumulativa" em 12 horas é calculada como a quantidade permeada cumulativa por 12 horas (ver acima) dividida por 12 horas.
[0065] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação cutânea" (bem como a "quantidade permeada acumulada" e "taxa de permeação cutânea cumulativa") referem-se a valores médios calculados a partir de, pelo menos, 3 experimentos de teste de permeação in vitro. Onde não for indicado ao contrário, o desvio padrão (DP) destes valores médios re- ferem-se a um desvio padrão da amostra correto, calculado usando a fórmula: sn= E Er (a; x)2 onde n é o tamanho da amostra, (x1, x2,... xn) são os valores obser- vados e x é o valor médio dos valores observados.
[0066] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode também ser caracterizado por determinados parâmetros, conforme medido em um estudo clínico in vivo.
[0067] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de liberação média" refere-se à taxa de liberação média em ug/h (ug/hora, ug/h) ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias), pelo qual o agente ativo é liberado através da pele humana para a circulação sistêmica e é baseada na AUC obtida durante dito período de administração em um estudo clínico.
[0068] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo prolongado" refere-se a um período de, pelo menos, ou cerca de 24 h, ou pelo menos cerca de 48 h, ou pelo menos cerca de 72 h, ou pelo menos cerca de 84 h, ou pelo menos cerca de 1 dia, ou, pelo menos, cerca de 2 dias, ou, pelo menos, ou cerca de 3 dias, ou, pelo menos, ou cerca de 3,5 dias, ou a um período de cerca de 24 h a cer- ca de 168 h ou 1 a 7 dia(s), ou cerca de 24 h a cerca de 84 hou 1 a 3,5 dia(s).
[0069] Para um tratamento com medicamento contínuo, a frequên- cia de administração do medicamento é preferencialmente mantida suficientemente alto, de forma a manter a concentração plasmática de sangue terapeuticamente eficaz. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações de forma de dosagem, também chamado de in- tervalo de dosagem, deve ser adaptado em conformidade. Dentro do significado desta invenção, o termo "intervalo de dosagem" refere-se ao período de tempo entre duas administrações de TTS consecutivas, ou seja, o intervalo entre dois pontos consecutivos no tempo que um TTS é aplicado na pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é nor- malmente mantido na pele do paciente por todo o intervalo de dosa- gem e apenas removido no final do intervalo, altura em que um novo TTS é aplicado à pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem é de 24 horas ou 1 dia, o TTS é aplicado e mantido na pele do paciente por 24 horas ou 1 dia. Depois de 24 horas ou 1 dia, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia permite um modo de troca de TTS diariamente em um tratamento de 24h. A preferência, de acordo com a invenção, é de um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência cer- ca de 84 horas. É para ser entendido que o tempo de aplicação do TTS na pele do paciente é de preferência idêntico ao tempo do interva- lo de dosagem, o que significa que a administração constante de guanfacina ocorre com a troca de TTS.
[0070] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada no inte- rior, no laboratório, onde são realizados os experimentos e, geralmen- te, encontra-se dentro de 15 a 35 ºC, de preferência cerca de 18 a 25 ºC.
[0071] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" se refere a um indivíduo que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas, sugerindo a necessidade de trata- mento, que é considerado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tra- tada. De preferência, o paciente tem de 6 a 17 anos de idade.
[0072] Dentro do significado desta invenção, o termo "parâmetros farmacocinéticos" refere-se a parâmetros que descrevem a curva de plasma sanguíneo, por exemplo, Cmáx, C: e AUCt1-12 obtidos em um es- tudo clínico, por exemplo, por uma única dose, multidose ou a adminis- tração do estado estacionário do TTS contendo o agente ativo, por exemplo, o TTS contendo guanfacina para indivíduos humanos saudá- veis. Os parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos individuais são resumidos usando médias aritméticas e geométricas, por exemplo, Cmáx média, AUC: média e AUCinF média e estatísticas adicionais como os respectivos desvios padrão e erros padrão, o valor mínimo, o valor máximo e o valor médio quando a lista de valores é classificada (me- diana). No contexto da presente invenção, os parâmetros farmacociné- ticos, como, por exemplo, Cmáx, C: e AUC1-2 referem-se a valores mé-
dios geométricos se não for indicado o contrário. Não pode ser excluí- do que os valores médios absolutos obtidos para um determinado TTS em um estudo clínico variam de certa forma de estudo para estudo. Para permitir a comparação de valores médios absolutos entre os es- tudos, uma formulação de referência, por exemplo, no futuro qualquer produto com base na invenção, pode ser usado como padrão interno. Uma comparação da AUC por área de liberação do respectivo produto de referência em estudos anteriores e posteriores pode ser usada para obter um fator de correção para levar em conta as diferenças de estu- do para estudo.
[0073] Estudos clínicos de acordo com a presente invenção refe- rem-se a estudos realizados em plena conformidade com a Conferên- cia Internacional de Harmonização dos Ensaios Clínicos (ICH) e todas as Boas Práticas Clínicas (GCP) locais aplicáveis e regulações.
[0074] Dentro do significado desta invenção, o termo "indivíduo humano saudável" refere-se a um indivíduo do sexo masculino ou fe- minino com peso corporal variando de 55 kg a 100 kg e índice de massa corporal (IMC) variando de 18 a 29,4 e parâmetros fisiológicos normais, como pressão arterial, etc. Indivíduos humanos saudáveis para os efeitos da presente invenção são selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão que são baseados de acordo com re- comendações do ICH.
[0075] Dentro do significado desta invenção, o termo "população de indivíduos" refere-se a pelo menos cinco, de preferência pelo me- nos dez indivíduos humanos saudáveis individuais.
[0076] Dentro do significado desta invenção, o termo "média geo- métrica" refere-se à média dos dados transformados de log transfor- mados de volta para a escala original.
[0077] Dentro do significado desta invenção, o termo "média arit- mética" refere-se à soma de todos os valores de observação dividida pelo número total de observações.
[0078] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUC" corresponde à área sob a curva de concentração-tempo plasmática. O valor AUC é proporcional à quantidade de agente ativo absorvido na circulação sanguínea no total e é, portanto, uma medida para a biodis- ponibilidade.
[0079] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUCn- 12" é fornecido em (ng/ml) h e se refere à área sob a curva de concen- tração-tempo plasmática de hora t1 a t? e é calculada pelo método |i- near trapezoidal, salvo indicação em contrário. Outros métodos de cál- culo são, por exemplo, o método trapezoidal de log linear e logarítmi- Co.
[0080] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Cmax" é fornecido em (ng/ml) e refere-se com a concentração plasmática de sangue observada máxima do agente ativo.
[0081] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Ci" é fornecido em (ng/ml) e refere-se à concentração plasmática de sangue do agente ativo observada na hora t.
[0082] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "tmax" é fornecido em h e refere-se ao ponto no tempo em que o valor de Cmáx é atingido. Em outras palavras, tmax é o ponto no tempo da concentra- ção plasmática máxima observada.
[0083] Dentro do significado desta invenção, o termo "concentra- ção plasmática média" é fornecida em (ng/ml) e é uma média da con- centração plasmática individual do agente ativo, por exemplo, guanfa- cina, em cada ponto no tempo.
[0084] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição compreendendo todos os componentes da camada de matriz em um solvente, que pode ser revestido para a camada de suporte ou revestimento de liberação para formar a camada de matriz após a secagem.
[0085] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pres- são, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).
[0086] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolve" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, que é clara e não contém quaisquer partículas, como visíveis a olho nu.
[0087] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" refere-se a qualquer substância líquida, que preferivelmente é um lí- quido orgânico volátil, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e su- as misturas.
[0088] Fig. 1 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 1a-d.
[0089] Fig. 2 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 2a-e.
[0090] Fig. 3 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 3a-f.
[0091] Fig. 4A e 4b representam a quantidade permeada de guan- facina de TTS preparada de acordo com Exemplos 4a-g.
[0092] Fig. 5 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 5a-d e Exemplo Comparativo
1.
[0093] Fig. 6 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplo 6a.
[0094] Fig. 7 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 7a-c.
[0095] Fig. 8 representa a quantidade permeada de guanfacina de
TTS preparada de acordo com Exemplos 8a-b.
[0096] Fig. 9 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 9a-b.
[0097] Fig. 10 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 10a-c.
[0098] Fig. 11 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos Comparativos 2a-b.
[0099] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina com- preendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, a dita es- trutura camada contendo guanfacina compreendendo a) uma camada de suporte) e b) uma camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero e pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores. A estru- tura de camada contendo guanfacina é preferencialmente uma estrutu- ra de uma camada autoadesiva contendo guanfacina e, de preferên- cia, não compreende uma camada de contato cutânea adicional. Em particular, o pelo menos um polímero, que está presente no sistema terapêutico transdérmico, e preferencialmente presente na estrutura de camada autoadesiva, de preferência fornece as propriedades adesi- vas.
[00100] OTTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório, e de preferência é um TTS do tipo matriz.
[00101] Em um TTS do tipo matriz de acordo com a invenção, a guanfacina é preferencialmente homogeneamente dispersa dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que forma com a guanfaci-
na e opcionalmente os ingredientes restantes uma camada de matriz. Assim, a camada contendo guanfacina em uma modalidade da inven- ção pode ser uma camada de matriz contendo a guanfacina, onde a guanfacina é dispersada homogeneamente dentro de uma matriz de polímero. A matriz de polímero compreende o pelo menos um políme- ro como definido aqui. Assim, é preferível, de acordo com a invenção, que a camada de matriz contendo guanfacina compreenda a guanfaci- na e pelo menos um polímero, que está presente no TTS. Além disso, a camada da matriz contendo guanfacina compreende de preferência o pelo menos um aditivo como aqui definido, que está presente no TTS. É preferível que a camada de matriz contendo guanfacina seja autoadesiva, de modo que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Assim, o pelo menos um polímero é, de pre- ferência. um polímero adesivo sensível à pressão. Se uma camada de matriz contendo guanfacina for preparada por laminação junta de duas camadas de matriz contendo guanfacina, que são praticamente a mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada de matriz contendo guanfacina.
[00102] EmumTTS do tipo reservatório, de acordo com a presente invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de reservató- rio contendo guanfacina, que compreende, de preferência, um reserva- tório líquido, compreendendo a guanfacina. O TTS do tipo reservatório geralmente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, onde a camada do reservatório e a camada de contato com a pele são preferivelmente separadas pela membrana de controle de taxa. O pelo menos um polímero como definido aqui fornece então as propriedades adesivas. Preferivelmente, a camada de contato com a pele é fabricada, de modo que seja livre de guanfacina.
[00103] Em uma modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreendendo i) guanfacina; ii) o pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo, que é selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, potencializadores de permea- ção e solubilizadores.
[00104] Assim, de acordo com uma modalidade, a presente inven- ção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina, que é preferivelmen- te uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo: i) guanfacina; ii) pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo, que é selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, potencializadores de permea- ção e solubilizadores.
[00105] A estrutura da camada contendo guanfacina é, de preferên- cia, uma estrutura da camada autoadesiva contendo guanfacina. Nes- te contexto, é também preferível que a estrutura de camada contendo guanfacina não compreenda uma camada de contato cutânea adicio- nal. Em vez disso, é preferível que a camada contendo guanfacina, que é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfacina, seja autoadesiva. Assim, em uma modalidade preferencial, a estrutura de camada contendo guanfacina é uma estrutura de uma camada au- toadesiva contendo guanfacina e, de preferência, não compreende uma camada de contato cutânea adicional. Como alternativa ou adici- onalmente, é preferível que a camada contendo guanfacina esteja di- retamente ligada à camada de suporte, de modo que não haja nenhu-
ma camada adicional entre a camada de suporte e a camada contendo guanfacina. Consequentemente, uma estrutura de camada de baixa complexidade é obtida, o que é vantajoso, por exemplo, em termos de custos para a fabricação.
[00106] Em particular, é preferível que a estrutura da camada con- tendo guanfacina compreenda não mais do que 3, de preferência 2 camadas, ou seja, de preferência somente a camada de estrutura e a camada contendo guanfacina. Uma adesão suficiente entre a estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina e a pele do paciente du- rante a administração é então fornecida pela camada contendo guan- facina, que é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfacina. Se uma camada de contato com a pele adicional estiver presente, por exemplo, como a terceira camada da estrutura da cama- da contendo guanfacina, as propriedades adesivas podem ser forneci- das pela camada adicional de contato com a pele. Entretanto, é prefe- rível, de acordo com a invenção, que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente.
[00107] As propriedades autoadesivas da estrutura da camada con- tendo guanfacina são fornecidas pela preferência por pelo menos um polímero, que está presente no TTS, preferencialmente na camada contendo guanfacina, mais preferencialmente na camada de matriz contendo guanfacina. Assim, em uma modalidade preferencial da in- venção, o pelo menos um polímero é um polímero adesivo sensível à pressão.
[00108] Emuma modalidade preferida, o pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em polímeros de silicone (também chamados de silicones), polímeros de acrilato (também chamados de acrilatos), polímeros híbridos acrílico de silicone, poliisobutilenos e co- polímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno. Em uma modalidade particularmente preferida, o pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em polímeros de silicone e polímeros híbridos acrí- licos de silicone. Mais detalhes sobre os polímeros específicos são fornecidos ainda abaixo.
[00109] Deve ser entendido que o TTS, preferencialmente a cama- da contendo guanfacina, mais preferencialmente a camada de matriz contendo guanfacina, também pode compreender pelo menos dois po- límeros, em que os pelo menos dois polímeros são selecionados do grupo que consiste em polímeros de silicone, polímeros de acrilato, polímeros híbridos acrílicos de silicone, poliisobutilenos e copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno. Em uma modalidade preferen- cial, o TTS, preferencialmente a camada contendo guanfacina, mais preferencialmente a camada de matriz contendo guanfacina, compre- ende um primeiro polímero selecionado dentre polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílicos de silicone e, opcionalmente, um segundo polímero selecionado dentre polímeros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone e polímeros de silicone. O primeiro polímero forne- ce vantagens em termos de alto fluxo, enquanto o segundo polímero pode ser usado para reduzir e/ou otimizar o fluxo, a fim de obter um fluxo constante e contínuo. Além disso, a pegajosidade do TTS pode ser modificada usando uma combinação de pelo menos dois políme- ros. Mais detalhes sobre os polímeros específicos são fornecidos abaixo.
[00110] É para ser entendido que o TTS de acordo com a invenção contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de guan- facina. Assim, em uma modalidade preferencial da invenção, a estrutu- ra de camada contendo guanfacina contém uma quantidade terapeuti- camente eficaz de guanfacina. A guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está preferencialmente presente sob a forma de base livre, que é preferencialmente dispersa na camada contendo guanfacina. Modalidades preferenciais em relação à guanfacina no
TTS de acordo com a invenção são fornecidas mais adiante.
[00111] Afim de melhorar a dispersibilidade da guanfacina, as pro- priedades de permeação do TTS contendo guanfacina e a estabilidade da guanfacina dentro do TTS, o TTS compreende pelo menos um adi- tivo selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, po- tencializadores de permeação e solubilizadores. Os aditivos são des- critos em mais detalhe abaixo.
[00112] Deve-se entender que o aditivo está presente dentro do TTS, preferencialmente dentro da estrutura de camada contendo guanfacina, e mais preferencialmente dentro da camada contendo guanfacina, em particular dentro da camada de matriz contendo guan- facina.
[00113] É preferível, de acordo com a invenção, que a área de libe- ração do TTS varie de 1 a 100 cm2, de preferência de 2,5 a 50 cm2.
[00114] Em uma modalidade preferida da invenção, a camada de suporte é substancialmente impermeável à guanfacina. Além disso, é preferível que a camada de suporte seja oclusiva, conforme descrito acima.
[00115] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS po- de ainda incluir uma sobreposição adesiva. Esta sobreposição adesiva é, em particular, maior na área do que a estrutura de camada conten- do guanfacina e é fixada a ela para melhorar as propriedades adesivas de todo o sistema terapêutico transdérmico. A dita sobreposição ade- Siva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. À sobreposição adesiva fornece área adicional aderindo à pele, mas não para a área de liberação da guanfacina. A sobreposição adesiva com- preende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímero autoa- desivo selecionado do grupo consistindo em polímeros híbridos acríli- cos de silicone, polímeros de acrilato, polímeros de silicone, poliisobu- tilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e suas misturas,
que poderá ser idêntico ou diferente de qualquer polímero ou mistura de polímero incluídos na estrutura de camada contendo guanfacina.
[00116] A estrutura de camada contendo guanfacina de acordo com a invenção, como uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina, está normalmente localizada em uma camada de proteção removível (revestimento de liberação), da qual ela é removida imedia- tamente antes da aplicação para a superfície da pele do paciente. As- sim, o TTS pode incluir ainda um revestimento de liberação. Um TTS protegido desta maneira é normalmente armazenado em uma embala- gem de blister ou um saco de contenção selado. A embalagem pode ser resistente à criança e/ou amigável para idosos.
[00117] Como descrito em mais detalhes acima, o TTS, de acordo com a presente invenção, compreende uma estrutura de camada con- tendo guanfacina que inclui uma camada contendo guanfacina. De preferência, a estrutura da camada contendo guanfacina é uma estru- tura da camada autoadesiva contendo guanfacina. Consequentemen- te, também é preferível que a camada contendo guanfacina seja uma camada autoadesiva contendo guanfacina, com mais preferência uma camada de matriz autoadesiva contendo guanfacina. Em uma modali- dade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina.
[00118] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina. Em outra modalidade, a camada contendo guanfacina é uma camada de reser- vatório contendo guanfacina. É preferível que a camada contendo guanfacina seja uma camada de matriz contendo guanfacina.
[00119] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende i) guanfacina, de preferência sob a forma de base livre; e ii) o pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo, que é selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, potencializadores de permea- ção e solubilizadores.
[00120] Como explicado acima, o pelo menos um polímero é sele- cionado, de preferência, do grupo que consiste em polímeros de sili- cone, polímeros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone, po- liisobutilenos e copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno. Em relação a pelo menos um aditivo, é preferível que pelo menos dois aditivos, por exemplo, a combinação de um agente dispersante e um potenciador de permeação, ou a combinação de um agente dispersan- te e um solubilizador, ou a combinação de um potencializador de per- meação e um solubilizador, particularmente, de preferência, pelo me- nos três aditivos, em particular a combinação de um agente dispersan- te, um potencializador de permeação e um solubilizador estão presen- tes.
[00121] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreen- dendo i) guanfacina, de preferência sob a forma de base livre; e ii) o pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo, que é selecionado do grupo que consiste em agentes dispersantes, potencializadores de permea- ção e solubilizadores.
[00122] Como explicado acima, o pelo menos um polímero é sele- cionado, de preferência, do grupo que consiste em polímeros de sili- cone, polímeros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone, po- liisobutilenos e copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno. Em relação a pelo menos um aditivo, é preferível que pelo menos dois aditivos, por exemplo, a combinação de um agente dispersante e um potenciador de permeação, ou a combinação de um agente dispersan- te e um solubilizador, ou a combinação de um potencializador de per- meação e um solubilizador, particularmente, de preferência, pelo me- nos três aditivos, em particular a combinação de um agente dispersan- te, um potencializador de permeação e um solubilizador estão presen- tes.
[00123] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero, que é um polímero adesivo sensível à pressão híbrido. Assim, a camada contendo guan- facina é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfaci- na e, particularmente, de preferência uma camada de matriz adesiva sensível à pressão contendo guanfacina.
[00124] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é obtida por dispersar a guanfacina, de preferência sob a forma de base livre. Como resultado, a camada contendo guanfacina do TTS de acordo com a invenção compreende normalmente guanfa- cina sob a forma de base livre. Além disso, a guanfacina pode, em cer- tas modalidades da invenção, em parte, estar presente na forma pro- tonada. No entanto, é preferível que pelo menos 50% mol, de prefe- rência pelo menos 75% mol de guanfacina na camada contendo guan- facina estejam presentes sob a forma de base livre. Em uma determi- nada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferência pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% mol de guanfa- cina na camada contendo guanfacina estão presentes sob a forma de base livre.
[00125] Em uma modalidade da invenção, a estrutura de camada contendo guanfacina, de preferência, a camada contendo guanfacina, com mais preferência a camada de matriz contendo guanfacina de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compre- ende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferên-
cia de 8 a 72 mg/TTS. Em uma modalidade preferencial, a estrutura de camada contendo guanfacina, de preferência a camada contendo guanfacina, com mais preferência a camada de matriz contendo guan- facina compreende a guanfacina em uma quantidade de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, em uma quantidade de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS. Em outras palavras, a quantidade total de guanfacina na estrutura da camada contendo guanfacina varia de 1 a 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS, com mais preferência de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS.
[00126] Em outra modalidade, a carga de guanfacina na estrutura da camada contendo guanfacina varia de 0,2 a 1,6 mg/cm2, de prefe- rência de 0,4 a 1,2 mg/cm?. Além disso, é preferível que a área de libe- ração do TTS varie de 1 a 100 cm?, de preferência de 2,5 a 50 cm?.
[00127] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina compreende a guanfacina em um valor de 1 a 20%, em peso, de preferência de 3 a 16%, em peso, com mais preferência de 4 a 14%, em peso, com mais preferência de 5 a 13%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina. Particularmente, de preferência, a camada contendo guanfacina compreende guanfacina em uma quantidade de 4 a 8%, em peso, de preferência de 5 a 7%, em peso, ou em uma quantidade de 10 a 14%, em peso, de preferên- cia de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada conten- do guanfacina, dependendo da potência de dosagem desejada do TITS.
[00128] A estrutura de camada contendo guanfacina, e, de prefe- rência, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero. Em uma modalidade preferencial, o pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em polímeros de silicone, políme- ros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone, poliisobutilenos e copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno. Em uma moda-
lidade mais preferida, o pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em polímeros de silicone e polímeros híbridos acrí- licos de silicone.
[00129] A estrutura de camada contendo guanfacina, e, de prefe- rência, a camada contendo guanfacina pode também compreender pelo menos dois polímeros. Em uma modalidade preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero seleciona- do dentre polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílicos de sili- cone e, opcionalmente, um segundo polímero selecionado dentre po- límeros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone e polímeros de silicone. Em certas modalidades preferidas, a camada contendo guanfacina compreende dois polímeros híbridos acrílicos de silicone diferentes, dois polímeros de silicone diferentes ou uma combinação de um polímero híbrido acrílico de silicone com um acrilato ou políme- ro de silicone.
[00130] A estrutura de camada contendo guanfacina, e, de prefe- rência, a camada contendo guanfacina pode também compreender pelo menos três polímeros. Em uma modalidade preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero seleciona- do dentre polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílicos de sili- cone e um segundo polímero selecionado dentre polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílico de silicone e, opcionalmente, um terceiro polímero selecionado dentre polímeros de silicone e polímeros de acri- lato. Em certas modalidades preferidas, a camada contendo guanfaci- na compreende dois polímeros híbridos acrílicos de silicone diferentes, e um terceiro polímero selecionado dentre polímero de silicone e polí- mero de acrilato.
[00131] — Polímeros de silicone são obtidos por policondensação de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma re- sina de silicato. O grupo com bloco de extremidade é preferencialmen-
te um grupo trimetilsilil. Polímeros de silicone preferidos são polímeros de silicone compatíveis com amina. Os polímeros de silicone compatí- veis com aminas podem ser obtidos ao reagir os polímeros de silicone com trimetilsilila (por exemplo, hexametil-di-silazano) a fim de reduzir o teor de silanol do polímero. Assim, é preferível no contexto de políme- ros de silicone, como usado aqui, que a funcionalidade do silanol resi- dual de pelo menos um polímero de silicone seja, pelo menos em par- te, de preferência na maior parte ou totalmente coberto com grupos trimetilsilóxi. Tais polímeros de silicone estão disponíveis a partir de Dow Corning, como explicado em mais detalhes abaixo.
[00132] Polímeros de acrilato são obtidos a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, butilacrilato, 2- etilhexilacrilato, glicidillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, de preferência, a partir de um ou mais monômeros selecionados a partir etilhexilacrilato, glici- dillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, e vinilacetato. Tais polímeros de acrilato estão disponíveis a partir de Henkel, como explicado em mais detalhes abaixo.
[00133] Os polímeros híbridos acrílicos de silicone compreendem uma fase de silicone, uma fase de silicone e uma fase de acrilato, de preferência em uma razão entre o peso de 60:40 a 40:60, com mais preferência em uma razão entre o peso de 50:50. O polímero híbrido acrílico de silicone normalmente compreende o produto de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreen- dendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador. Mais detalhes sobre os componentes (a), (b) e (c) são fornecidos mais adiante. É para ser en- tendido que o componente (a) forme principalmente a fase de silicone, enquanto o componente (b) forme principalmente a fase de acrilato do polímero híbrido de acrílico de silicone. A fase de acrilato influencia a pegajosidade e a viscosidade do polímero híbrido acrílico de silicone. É, portanto, preferido que o monômero etilenicamente insaturado for- mando a fase de acrilato é uma combinação de acrilato de 2-etilexilo e metil acrilato, de preferência, na razão de 40:60 a 70:30. Preferida em termos de uma pegajosidade alta é uma razão de 60:40, embora a vis- cosidade seja, então, inferior. Preferida em termos de uma maior vis- cosidade é uma razão de 50:50, embora a pegajosidade seja então reduzida. O polímero híbrido acrílico de silicone na camada contendo guanfacina contém de preferência uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.
[00134] Polímeros adequados de acordo com a presente invenção são descritos em mais detalhes abaixo nas seções "polímeros não hí- bridos" e "polímeros híbridos". Como indicado acima, deve ser enten- dido que o TTS, de acordo com a invenção, pode compreender combi- nações de polímeros não híbridos, bem como combinações de políme- ros híbridos, bem como combinações de um polímero não híbrido e um polímero híbrido. As combinações preferidas de polímeros incluem silicone e silicone, silicone e polímero híbrido acrílico de silicone, sili- cone e acrilato, polímero híbrido acrílico de silicone e acrilato, e polí- mero híbrido acrílico de silicone e polímero híbrido acrílico de silicone. Além disso, um terceiro polímero selecionado dentre silicone, acrilato e polímero híbrido acrílico de silicone pode estar presente. As proprie- dades de liberação e as propriedades adesivas do TTS podem, portan- to, ser otimizadas.
[00135] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero em uma quantidade de 20 a 97%, de preferência de 30 a 94%, com mais preferência de 35 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfa- cina.
[00136] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero em uma quantidade de 70 a 94%, em peso, de preferência de 74 a 89%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina. Deve ser entendido que as quantidades acima indicadas de pelo menos um polímero pode se referir a um polímero, mas também a uma combinação de políme- ros. Assim, a quantidade fornecida refere-se à quantidade total de po- límeros.
[00137] Em uma modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero em uma quantidade de 60 a 9%, em peso, de preferência em uma quantidade de 70 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Como indicado acima, os polímeros preferidos a este res- peito incluem polímeros de silicone e polímeros híbridos acrílicos de silicone.
[00138] Em outra modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um primeiro polímero e um segundo polímero, onde a quantidade total por pelo menos dois polímeros é de 60 a 97%, em peso, de preferência de 74 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero, em uma quantidade de 30 a 90%, em peso, e um segundo polímero, em uma quantidade de 1 a 40%, em peso, com base no pe- so total da camada contendo guanfacina. Com mais preferência, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero em uma quantidade de 38 a 85%, em peso, e um segundo polímero em uma quantidade de 3 a 38%, em peso, com base no peso total da ca- mada contendo guanfacina.
[00139] Em uma modalidade particularmente preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero em uma quantidade de 70 a 78%, em peso, de preferência de 73 a 75%, em peso, e um segundo polímero em uma quantidade de 1 a 8%, em pe- so, de preferência de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00140] Em outra modalidade particularmente preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero em uma quantidade de 77 a 85%, em peso, de preferência de 76 a 83%, em peso, e um segundo polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 1 a 8%, em peso, de preferência de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em relação a essas modalidades particularmente preferidas, é preferível que o pri- meiro e o segundo polímeros sejam ambos polímeros híbridos acríli- cos de silicone.
[00141] Em outra modalidade particularmente preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero em uma quantidade de 40 a 70%, em peso, de preferência de 40 a 60%, em peso, e um segundo polímero nem uma quantidade de 20 a 40%, em peso, de preferência de 25 a 40%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em relação a essa modalidade parti- cularmente preferencial, é também preferível que o primeiro e o se- gundo polímeros sejam ambos polímeros híbridos acrílicos de silicone.
[00142] Em outra modalidade particularmente preferencial, a cama- da contendo guanfacina compreende um primeiro polímero, na quanti- dade de 54 a 64%, em peso, com base no peso total da camada con- tendo guanfacina, e um segundo polímero, em uma quantidade de 15 a 25%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfa- cina. Em relação a essas modalidades particularmente preferidas, é preferível que o primeiro e o segundo polímeros sejam ambos políme- ros de silicone.
[00143] Em outra modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero, um segundo polímero e um terceiro polímero, onde a quantidade total de pelo me- nos dois polímeros híbridos acrílicos de silicone é de 60 a 97%, em peso, de preferência de 74 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero, em uma quantidade de a 50%, em peso, e um segundo polímero, em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, e um terceiro polímero em uma quantidade de 30 a 50%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na. Com mais preferência, a camada contendo guanfacina compreen- de um primeiro polímero em uma quantidade de 30 a 45%, em peso, e um segundo polímero em uma quantidade de 1 a 5%, em peso, e um terceiro polímero em uma quantidade de 30 a 45%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina. Em relação a essas modalidades, é preferível que o primeiro e o segundo polímeros sejam ambos polímeros híbridos acrílicos de silicone e o terceiro polímero seja um polímero de silicone.
[00144] É mais preferido de acordo com a invenção que pelo menos dois polímeros estejam presentes na camada contendo guanfacina, em que ambos os polímeros são polímeros híbridos acrílicos de silico- ne. Deve ser entendido que as preferências indicadas acima em rela- ção aos polímeros híbridos acrílicos de silicone, em particular em rela- ção à razão em peso do acrilato para a fase silicone, em relação aos componentes dos quais o polímero híbrido acrílico de silicone é obtido, em relação aos monômeros etilenicamente insaturados a partir dos quais o polímero híbrido acrílico de silicone é formado, bem como em relação à fase externa acrílica e a fase interna do silicone se aplica a ambos, o primeiro e o segundo polímero híbrido acrílico de silicone. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone pa- ra a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e que os monômeros etilenicamente insatura-
dos que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acri- lato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:55. É mais preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato com- preendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma propor- ção de 50:50. Por outro lado, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrí- lico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e que os monômeros etilenica- mente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2- etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45. É mais preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 60:40. Além disso, é preferível para ambos os polí- meros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa.
[00145] Em uma modalidade da invenção, o TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particu- larmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo em agente disper- sante, potencializadores de permeação e solubilizadores. Aditivos adequados são definidos abaixo e estão preferencialmente cada um presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em uma modalidade preferida, o pelo menos um aditivo é um agente de dispersão. Em outra modalidade preferencial, o pelo menos um aditivo é um potenciador de permeação. Em outra modalidade preferencial, o pelo menos um aditivo é um solubilizador. Em certas modalidades pre-
ferenciais, combinações de aditivos mencionados acima também são preferidos, por exemplo, a combinação de um agente dispersante e um potenciador de permeação, ou a combinação de um agente dis- persante e um solubilizador, ou a combinação de um potencializador de permeação e um solubilizador, ou a combinação de um agente dis- persante, um potencializador de permeação e um solubilizador. Os aditivos mencionados acima são de vantagem especial para fornecer a guanfacina na forma homogeneamente dispersa e liberada. É para ser entendido que um agente dispersante pode também agir como poten- ciador de permeação e vice-versa. Do mesmo modo, um solubilizador também pode agir como agente dispersante ou potencializador de permeação. Além disso, o solubilizador pode estabilizar a dispersão da guanfacina no TTS e evitar a cristalização. Além disso, o solubilizador pode ser útil na otimização da coesão do TTS. Em certas modalidades preferenciais, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um agente de dispersão e, pelo menos, um potencializador de perme- ação e, opcionalmente, também pelo menos um solubilizador.
[00146] Em uma modalidade preferencial, pelo menos um aditivo é um agente de dispersão, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na. De preferência, o agente de dispersão está presente em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com mais preferência 3 a 5%, me pe- so, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00147] Em outra modalidade preferencial, pelo menos um aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, o potencializador de permeação está pre- sente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, com mais preferência 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guan- facina.
[00148] Em outramodalidade, o pelo menos um aditivo é um solubi- lizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferên- cia, o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com mais preferência 0,5 a 3%, em peso, com base no peso to- tal da camada contendo guanfacina.
[00149] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos dois aditivos selecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores. De preferência, a camada contendo guanfacina, em particular a camada da matriz con- tendo guanfacina compreende a combinação de um agente dispersan- te e um potencializador de permeação, ou a combinação de um agente dispersante e um solubilizador, ou a combinação de um potencializa- dor de permeação e um solubilizador, em que cada um dos aditivos está presente em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso ou de 1 a 10% em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na.
[00150] Em uma modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dis- persante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está pre- sente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, e o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 2 a 9% em peso.
Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5% em peso.
[00151] Em outra modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dis- persante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.
[00152] Em outra modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um potenciali- zador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da cama- da contendo guanfacina. De preferência, o potencializador de permea- ção está presente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e o solubi- lizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. De preferência, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.
[00153] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos três aditivos selecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores. De preferência, a camada contendo guanfacina, em particular a camada da matriz con- tendo guanfacina compreende a combinação de um agente dispersan- te, um potencializador de permeação e um solubilizador, em que cada um dos aditivos está presente em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso ou de 1 a 10% em peso, com base no peso total da camada con- tendo guanfacina.
[00154] Em uma modalidade, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos três aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e segundo aditivo é um poten- ciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na e o terceiro aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da cama- da contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubiliza- dor está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.
[00155] De acordo com as modalidades acima em relação ao nú- mero de aditivos e as quantidades de aditivos no TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais parti- cularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, os seguintes aditivos específicos são os preferidos.
[00156] Em uma modalidade preferencial, o agente dispersivo é se- lecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com po- lióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um número de peso mo- lecular médio de 300 a 400, éteres alquílicos de polietileno glicol e onde o agente dispersante é preferencialmente éter Cg-C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, de preferência de 2a 6 unidades EO. Um agente de dispersão particularmente preferencial é o lauril éter de polioxietileno (4) (Ci2H25(OCH2CH2)AOH). Este agente de dispersão é, por exemplo, disponível na Merck sob o nome comercial BrijL40.
[00157] Em uma modalidade preferencial, o potencializador de permeação é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, diisopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico. Álcool! oleílico, por exem- plo, disponível a partir BASF sob o nome comercial Kollicream& OA.
[00158] Em uma modalidade preferencial, o solubilizador preferido é selecionado do grupo consistindo em copolímeros derivados de éste- res do ácido acrílico e metacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinil-vinilpirrolidona e copolímeros de enxerto polivinil ca- prolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol. Preferencialmente, o solubilizador é selecionado a partir de polivinilpirrolidona e copolímeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol. Particularmente os solubilizadores preferidos são copolímeros de en-
xerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol. Copo- límeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol adequados estão, por exemplo, disponíveis a partir da BASF sob o nome comercial Soluplus€ e, de preferência, tem a seguinte fórmula estrutural, onde |, m e n são selecionados de tal forma que um peso molecular médio determinado por cromatografia de permeação em gel está na faixa de 90000 a 140000 g/mol.
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[00159] Em certas modalidades preferenciais, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um agente dispersante na quanti- dade de 2 a 6 %, em peso, pelo menos um potencializador de perme- ação em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, em cada caso com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, a camada contendo guanfacina compreende pelo me- nos um agente dispersante em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, de pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e, opcionalmente, pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 3%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em conexão com as quantidades de peso % preferidas acima, os agentes dispersivos pre-
feridos acima, potencializadores de permeação e solubilizadores são preferidos.
[00160] Consequentemente, em uma modalidade particularmente preferencial, a camada contendo guanfacina compreende um éter Cg- Cao-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, de pre- ferência éter de polioxietileno (4) lauril, em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil caprolactama- acetato de polivinil-polietileno glicol, de preferência como especificado acima, na quantidade de 0,5 a 4%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Com a máxima prefe- rência, a camada contendo guanfacina compreende um éter Cg-C20- alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, de prefe- rência de lauril éter de polioxietileno (4), em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil caprolactama- acetato de polivinil-polietileno glicol, de preferência como especificado acima, na quantidade de 0,5 a 3%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00161] Em uma modalidade da invenção, o peso da área da ca- mada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m?, de preferência de 50 a 180 g/m?, com mais preferência de 70 a 180 g/m?, por exemplo, de 75 a 150 g/m? ou de 100 a 150 g/m?. Em certas modalidades prefe- rido, o peso da área varia de 80 a 120 g/m?, de preferência de 90 a 100 g/m?.
[00162] Levando em conta o descrito acima, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura compreendendo: A) uma camada de suporte; e
B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00163] Em relaçãocom essa modalidade, é ainda preferível que a estrutura de camada contendo guanfacina não compreenda uma ca- mada de contato com a pele adicional. Assim, a camada contendo guanfacina, de preferência, a camada de matriz contendo guanfacina, de preferência representa a camada de contato com a pele e tem pro- priedades adesivas sensíveis à pressão devido ao polímero híbrido acrílico de silicone.
[00164] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que com- preende i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) um éter Cg-Ca0-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil capro- lactama-acetato de polivinil-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00165] Em uma modalidade preferencial específica, a camada con- tendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina, que compreende i) guanfacina em uma quantidade de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone, na quantidade de 73 a 75%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e um segundo polímero híbrido acrílico de silico- ne, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) um éter Cg-Ca0-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência lauril éter de polioxietileno (4) em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 3%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00166] Em relação a esta modalidade, também são preferidas as preferências em relação ao primeiro e ao segundo polímero híbrido acrílico de silicone, conforme descrito acima. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência cerca de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2- etilhexila e acrilato de metila em uma razão de 55:45 a 45:55, de prefe- rência 50:50. Além disso, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência 50:50, e que os mo- nômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreen- dam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45, de preferência 60:40. Além disso, é preferível para am- bos os polímeros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa. Além disso, é preferível que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m?, de preferência de 90 a 100 g/m?.
[00167] Em outra modalidade preferencial específica, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que compreende i) guanfacina em uma quantidade de 5 a 7%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) um primeiro polímero de silicone, na quantidade de 79 a 83%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e um segundo polímero de silicone, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na; iii) um éter Cg-Ca0-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência lauril éter de polioxietileno (4) em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00168] Em relação a esta modalidade, também são preferidas as preferências em relação ao primeiro e ao segundo polímero híbrido acrílico de silicone, conforme descrito acima. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência cerca de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2- etilhexila e acrilato de metila em uma razão de 55:45 a 45:55, de prefe- rência 50:50. Além disso, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência 50:50, e que os mo- nômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreen- dam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45, de preferência 60:40. Além disso, é preferível para am- bos os polímeros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa. Além disso, é preferível que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m?, de preferência de 90 a 100 g/m?.
[00169] OTTS de acordo com a invenção compreende uma estrutu- ra de camada contendo guanfacina, a dita estrutura de camada con- tendo guanfacina compreendendo A) uma camada de suporte) e B) uma camada contendo guanfacina; onde o sistema terapêutico trans- dérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone. A cama- da contendo guanfacina, que é de preferência uma camada de matriz contendo guanfacina, tem sido descrita em detalhes acima.
[00170] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de guanfa-
cina contida na estrutura de camada contendo guanfacina varia de 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS, com mais preferência de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS. Mais detalhes a este respeito foram fornecidos acima.
[00171] Em uma modalidade preferencial da invenção, a estrutura de camada contendo guanfacina contém de preferência uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de guanfacina. Com mais preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina está presente na camada contendo guanfacina da estrutura de camada contendo guan- facina. De preferência, a guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está presente sob a forma de base livre.
[00172] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% mol, de preferência pelo menos 75% mol da quantidade total de guanfacina no TTS estão presentes sob a forma de base livre. Em uma determinada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferência pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% mol da quantidade total de guanfacina no TTS estão presentes sob a forma de base livre. Assim, é preferível que pelo menos 50% mol, de preferência pelo me- nos 75% mol de guanfacina na camada contendo guanfacina estejam presentes sob a forma de base livre. Em uma determinada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferência pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% mol de guanfacina na camada contendo guanfacina estão presentes sob a forma de base livre. Em certas modalidades, a camada contendo guanfacina é livre de sais de guanfacina.
[00173] Em certas modalidades, a quantidade de guanfacina na camada contendo guanfacina varia de 1 a 20%, em peso, de preferên- cia de 3 a 16%, em peso, com mais preferência de 5 a 13%, em peso, por exemplo, de 11 a 13%, em peso, ou de 5 a 7%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina.
[00174] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é obtida por dispersar a guanfacina, sob a forma de base livre. Se a camada contendo guanfacina for uma camada de matriz contendo guanfacina, a dita camada é preferencialmente obtida ao dispersar a guanfacina sob a forma de base livre no carreador polimé- rico, que compreende particularmente de preferência o polímero híbri- do acrílico de silicone e, opcionalmente, pelo menos um aditivo, como definido acima, em particular, pelo menos, um agente dispersante.
[00175] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um sal farmaceuticamente aceitável de guanfacina, como o cloridrato de guanfacina ou tartarato de guanfacina, de preferência, o cloridrato de guanfacina. Entretanto, é preferível de acordo com a in- venção que a guanfacina na camada contendo guanfacina esteja pre- sente sob a forma de base livre.
[00176] Em certas modalidades, a guanfacina tem um grau de pu- reza de, pelo menos, 95%, de preferência de, pelo menos, 98%, e com mais preferência, pelo menos, 99%, conforme determinado por HPLC quantitativa. HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase reversa com detecção UV.
[00177] OTTS, de acordo com a presente invenção, pode compre- ender um polímero acrílico híbrido de silicone. O polímero híbrido acrí- lico de silicone compreende uma espécie híbrida polimerizada que in- clui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone inclui uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De prefe- rência, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone.
[00178] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de sili- cone são normalmente fornecidos e usados em solventes como o n-
heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão geralmente está entre 30% e 80%. O versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.
[00179] Preferencialmente, a razão de peso de silicone para acrilato no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é de 5:95 a 5:95, ou de 20:80 a 80:20, com mais preferência, de 40:60 a 60:40, e com ainda mais preferência a razão de silicone para acrilato é de cer- ca de 50:50. Adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silico- ne adequados tendo uma razão de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrí- licos de silicone comercialmente disponíveis 7-6102, razão de silico- ne/acrilato 50/50, e 7-6302, razão silicone/acrilato 50/50, fornecidos em acetato de etila pela Dow Corning.
[00180] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de sili- cone preferidos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade da solução a 25 ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP, ou de cerca de 500 CP a cerca de 3.500 cP, em particular de cerca de 1.000 cP a cerca de
3.000 cP, mais preferido de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, ou com mais preferência de cerca de 1.500 cP ou, em alternativa, mais preferido de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, ou mais a máxima preferência de cerca de 2.500 cP, de preferência como medido usando um viscosímetro RVT Brookfield equipado com um fuso de 5 a 50 RPM.
[00181] Estes adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone também podem ser caracterizados por uma viscosidade com- plexa a 0,1 rad/s a 30 ºC menor que 1.0e9 Poise, ou de cerca de 1.0e5 Poise a cerca de 9.068 Poise, ou com mais preferência de cerca de
9.0e5 Poise a cerca de 1.0e7 Poise, ou com mais preferência cerca de
4.0e6 Poise, ou, em alternativa, mais preferido de cerca 2.0e6 Poise a cerca de 9.067 Poise, ou com mais preferidas cerca de 1.0e7 Poise, de preferência como medido usando um reômetro ARES reométrico, onde o reômetro é equipado com placas de 8mm e o intervalo zerado.
[00182] A preparação de amostras para medir o comportamento reológico usando um reômetro ARES reométrico, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva, pode ser vertida para um revestimento de libera- ção de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e deixada descansar por 60 minutos sob condições ambientes. Para obter filmes essencialmen- te livre de solvente do adesivo, eles podem ser colocados em um forno a 110ºC +/-10ºC por 60 minutos. Depois retirar do forno e deixar equi- librar à temperatura ambiente. Os filmes podem ser removidos a partir do revestimento de liberação e dobrado para formar um quadrado. Pa- ra eliminar as bolhas de ar, os filmes podem ser comprimidos usando uma prensa Carver. As amostras podem ser carregadas entre as pla- cas e são comprimidas para 1,5 +/-0,1 mm a 30ºC. O adesivo em ex- cesso é cortado e a lacuna final registrada. Uma varredura de frequên- cia entre 0,01 a 100 rad/s pode ser realizada com as seguintes confi- gurações: Temperatura = 30ºC; tensão = 0,5-1% e os dados são cole- tados em 3 pontos/década.
[00183] Adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone adequados, que estão comercialmente disponíveis, incluem o PSA sé- rie 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 a base de n- heptano/ X=2 a base de acetato de etila). Por exemplo, o PSA acrílico híbrido de silicone 76102 com uma razão de silicone/acrilato de 50/50 caracteriza-se por uma viscosidade da solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 ºC de 1.0e7 Poise. O PSA híbrido acrílico de silicone 7-6302 com uma razão de silicone/acrilato de 50/50 tem uma viscosidade da solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 ºC de 4.0e6 Poise.
[00184] “Dependendo do solvente em que o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrílico proporcionando uma fase externa contí- nua de silicone ou acrílico e a correspondente fase interna descontí- nua é diferente. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido em n-heptano, a composição contém uma fase ex- terna de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua. Após a evapora- ção do solvente em que o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo de fase da película adesiva sensível à pressão resultante ou a camada corresponde ao arranjo de fase da composição de revestimento adesiva contendo o solvente. Por exem- plo, na ausência de qualquer substância que pode induzir uma inver- são do arranjo de fase em uma composição adesiva sensível à pres- são híbrida acrílica de silicone, uma camada adesiva sensível à pres- são preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acríli- co de silicone em n-heptano fornece uma fase externa de silicone, contínua e descontínua, uma fase interna acrílica, uma camada adesi- va sensível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila fornece uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontí- nua. O arranjo da fase das composições pode ser, por exemplo, de- terminado em testes de força de descolamento com filmes ou cama- das adesivos sensíveis à pressão preparados a partir de composições de PSA híbrido acrílico de silicone que estão conectados a um reves-
timento de liberação siliconizado. O filme adesivo sensível à pressão contém uma fase externa de silicone contínua se o revestimento de liberação siliconizado não puder ou não só puder ser removido do fil- me adesivo sensível à pressão (laminado a um filme de suporte), devi- do ao bloqueio das duas superfícies de silicone. O bloqueio resulta da adesão de duas camadas de silicone que compreende uma energia de superfície semelhante. O adesivo de silicone apresenta uma boa difu- são no revestimento siliconizado e, portanto, pode criar uma boa ade- rência do revestimento. Se o revestimento de liberação siliconizado pode facilmente ser retirado o filme adesivo sensível à pressão contém uma fase externa de acrílico contínua. O adesivo acrílico não tem boa difusão devido a diferentes energias de superfície e, portanto, tem pouca ou quase nenhuma adesão ao revestimento siliconizado.
[00185] De acordo com a modalidade preferencial da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone obtido de uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato. É para ser entendido que a composição adesiva sensí- vel à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcionalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato, ou ambas a funcionalidade de acrilato e funcionalidade de metacrilato.
[00186] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreende o produto de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um mo- nômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador. Ou seja, o adesi- vo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação química entre estes reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone inclui o produto de rea-
ção de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo sili- cone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero metacrilato e (c) um iniciador (ou seja, na presença do ini- ciador). Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de sili- cone inclui o produto da reação química entre estes reagentes ((a), (b) e (c)).
[00187] O produto da reação de (a) uma composição de adesivo sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insatura- do, e (c) um iniciador pode conter uma fase externa de silicone contí- nua e uma fase interna de acrílico descontínua ou o produto de reação de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.
[00188] A composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) está normalmente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75 partes em peso, com base em 100 partes em peso do adesivo sensí- vel à pressão híbrido.
[00189] O monômero etilenicamente insaturado (b) está normal- mente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de sili- cone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75 partes em peso, com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.
[00190] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo sensí- vel à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.
[00191] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto de reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) de um polímero de silicone e (a3) um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato. A resina de silicone (a1) também pode ser chamada de resina de silicato ou resina de sílica. De preferência, o polímero de silicone (a2) é um polis- siloxano, preferencialmente polidimetilsiloxano. É para ser entendido que (a1) e (a2) formam um adesivo sensível à pressão à base de sili- cone por policondensação, e que a funcionalidade de metacrilato ou acrilato é introduzida por reação com (a3).
[00192] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto de reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tamponador contendo silicone é da fórmula geral XYR'"SiZ3-», onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e béloul; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam-
ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou
[00193] O agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.
[00194] De acordo com certas modalidades da invenção a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo fun- cionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente tam- ponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão con- tendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi coberto ou bloqueado pela extremidade com o agente tamponador contendo silí- cio que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, onde o adesivo sensível a pressão compreende o produto de reação de con- densação da resina de silicone e o polímero de silicone. Preferencial- mente, a resina de silicone reage em uma quantidade de 30 a 80 par- tes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Em- bora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compre- ender uma quantidade catalítica de um catalisador de condensação. Uma ampla gama de resinas de silicone e polímeros de silicone são adequados para fazer o adesivo sensível à pressão.
[00195] De acordo a certos modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação de:
(a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto de reação de condensação de:
(a1) uma resina de silicone,
(a2) um polímero de silicone, e
(a3) um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tamponador contendo silicone é da fórmula geral XYR'"SiZ3-», onde
X é um radical monovalente da fórmula geral AE-
em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico,
Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono,
R' é um radical metila ou fenila,
Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e bé lou;
onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que:
o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone;
(b) um monômero etilenicamente insaturado; e
(c) um iniciador.
[00196] A composição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada através de um método compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silicone é da fórmula geral XYR'"SiZ3», onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e bédoul; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) na presença de um iniciador para formar uma composição híbrida acrílica de silicone, opcionalmente a uma temperatura de 50ºC a 100ºC, ou 65ºC a 90ºC.
[00197] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insa- turado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a razão de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme dese- jado. A razão de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos do e durante o método. Um exemplo ilustrativo de um tal mecanismo é a adição controlada da taxa além do monômero ou monômeros etilenicamente insaturados para a composi- ção adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funci- onalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter subespécies a base de silicone, ou todo o teor de silico- ne, para ultrapassar as subespécies à base de acrilato ou todo o con- teúdo de acrílico. Em outras aplicações, pode ser desejável que o oposto seja verdade. Independente da aplicação final, é geralmente preferido, como já descrito acima, que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferencialmente presente na composição híbri- da acrílica de silicone em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95 partes em peso, com mais preferência de cerca de 25 a cerca de 75 partes em peso, e ainda com mais preferência de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso do composi- ção híbrida acrílica de silicone.
[00198] De acordo com uma certa modalidade da invenção, a com-
posição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada através de um método compreendendo as etapas de:
(i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de:
uma resina de silicone,
um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silicone é da fórmula geral XYR'"SiZ3-, onde
X é um radical monovalente da fórmula geral AE-
em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico,
Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono,
R' é um radical metila ou fenila,
Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e béloul;
onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que:
o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone;
(ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50ºC a 100ºC para formar uma composição híbrida acrílica de sili- cone; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar o segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, onde o arranjo da fase da composição hí- brida acrílica de silicone é seletivamente controlado pela seleção do segundo solvente.
[00199] A composição PSA híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada atra- vés de um método compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silicone que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silicone é da fórmula geral XYR'SiZ3-», onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e bé Olou; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50ºC a 100ºC para formar uma composição híbrida acrílica de sili- cone; (iii) a adição de um solvente de processamento, onde o sol- vente de processamento tem um ponto de ebulição maior do que o primeiro solvente, e (iv) aplicação de calor a uma temperatura de 70ºC a 150ºC, de modo que a maioria do primeiro solvente é seletivamente removida; (v) remover o solvente de processamento; e (vi) adicionar o segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, onde o arranjo da fase da composição hí- brida acrílica de silicone é seletivamente controlado pela seleção do segundo solvente.
[00200] —Aresina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades triorganossilóxi da fórmula R*3SiO1,2 e unidades silóxi tetrafuncional da fórmula SiO42 na razão de 0,1 a 0,9, de preferência de cerca de 0,6 a 0,9, unidades triorganossilóxi para cada unidade silóxi tetrafuncional. Preferencial- mente, cada R* independentemente denota um radical hidrocarboneto monovalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, vinil, hidroxila ou gru- pos fenila.
[00201] O polímero de silicone de acordo com os parágrafos anteri- ores pode incluir pelo menos um polidiorganossiloxano e é preferenci- almente um terminal encapado (bloqueado por extremidade) com um grupo funcional selecionado do grupo consistindo em grupos hidroxila, grupos alcoxila, grupos hidretos, grupos vinila, ou suas misturas. O substituinte diorgano pode ser selecionado do grupo consistindo de dimetila, — metilvinila, — metilfenila, — difenila, — metiletila, — (3,3,3- trifluoropropil)metila e suas misturas. De preferência, os substituintes diorgano contêm apenas grupos metila. O peso molecular do polidior- ganossiloxano normalmente varia de cerca de 50.000 a cerca de
1.000.000, preferencialmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. De preferência, o polidiorganossiloxano compreende unidades ARXSIO terminadas com unidades TRYASIO12 bloqueadas pela extremidade, onde o poli-diorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25ºC, cada radical A é selecionado independentemente de R* ou radicais halo-hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é selecionado inde- pendentemente do grupo consistindo em R*“, OH, H ou OR”, e cada RY é independentemente um radical alquila tendo de 1 a 4 átomos de car- bono.
[00202] “Como um exemplo usando formas de resina de silicone preferidas e o polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sen- sível à pressão é feito por: mistura de (i) de 30 a 80 inclusive, partes, em peso, de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxila ligada por silício e consistindo essencialmente de unidades R3SiO1 e unidades SiO42 em uma razão molar de 0,6 a 0,9 unidades R3SiO1»> para cada unidade SiO4, presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 partes, em peso, de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo unidades ARXSiO terminadas com unidades TRXASIO bloqueadas pela extremidade, onde o polidiorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25ºC e cada R* é um radical orgânico monovalente selecionado a partir do grupo consistindo em radicais de hidrocarbonetos de 1 a 6 inclusive átomos de carbono, cada radical A é selecionado independentemente do grupo consistindo em R* ou radicais de halo-hidrocarbonetos tendo de 1 a 6 inclusive átomos de carbono, cada radical T é selecionado independentemente do grupo consistindo em RX, OH, H ou OR”, e ca- da RY é independentemente um radical alquila de 1 a 4 inclusive áto- mos de carbono; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes tamponadores contendo silício, também referidos como agen- tes bloqueadores de extremidade, descritos abaixo e capazes de for- necer um teor de silanol, ou concentração, na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipicamente 8.000 a 13.000 ppm, quando desejável, uma quanti- dade catalítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de si- lanol leve no caso em que nenhum é fornecida por (ii) e, quando ne- cessário, uma quantidade eficaz de (v) um solvente orgânico que é inerte em relação a (i), (ii), (ili) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistura de (i), (ii), (ili) e (iv), e a mistura de condensação (i), (ii), (iii) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial de agente ou agentes tamponadores contendo silício reagiram com os radicais hi- droxila ligados por silício e radicais T de (i) e (ii). Os agentes bloquea- dores de extremidade de organossilício adicionais podem ser usados em conjunto com o agente tamponador contendo silício ou agentes (iii) da presente invenção.
7T4/157
[00203] O agente tamponador contendo silício de acordo com os parágrafos anteriores pode ser selecionado do grupo de silanos funci- onais de acrilato, silazanos funcionais de acrilato, disilazanos funcio- nais de acrilato, dissiloxanos funcionais de acrilato, silanos funcionais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrilato, dissilazanos funci- onais de metacrilato, dissiloxanos funcionais de metacrilato e suas combinações e pode ser descrito como a fórmula geral XYR'"SiZ3-r, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE-, onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um grupo metacrílico, Y é um radi- cal alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou um fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogêneo, e b é 0, 1 ou 2. De preferência, o radical orgânico hidrolisável monovalente é da fórmula geral R"O0 - onde R" é um radical alquileno. Com a máxima preferência, este agente bloqueador de ex- tremidade é selecionado a partirr do grupo de 3- metacriloxipropildimetilclorossilano, 3- metacriloxipropildiclorossilano, 3-metacriloxipropiltriclorossilano, 3- metacriloxipropildimetilmetoxissilano, 3- metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3- metacriloxipropiltrimetoxissilano, 3-metacriloxipropildimetiletoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacriloximetil)dimetilmetoxissilano, (metacriloxime- til)]Mmetildimetoxissilano, (metacriloximetil)trimetoxissilano, (metacriloxi- metil)dimetiletoxissilano, (metacriloximetil)]metildietoxissilano, metacri- loximetiltrietoxissilano, metacrilóxi-propiltrilsopropoxissilano, 3- metacriloxipropildimetilssilazano, 3-acriloxipropildimetilclorossilano, 3- acriloxipropildiclorossilano, 3-acriloxipropiltriclorossilano, 3- acriloxipropildimetilmetoxissilano, —3-acriloxipropilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3-acriloxipropildimetilssilazano, e suas combinações.
[00204] O monômero etilenicamente insaturado, de acordo com os parágrafos anteriores, pode ser um monômero tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. De preferência, o monômero etileni- camente insaturado, de acordo com os parágrafos anteriores, pode ser um composto selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos e metacrilatos cicloalifá- ticos, e suas combinações. É para ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos ci- cloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos incluem um radical alquila. Os radicais alquila destes compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos, que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados, são selecionados do gru- po consistindo em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propi- la, acrilato de n-butila, acrilato de iso-butila, acrilato de terc-butila, acri- lato de hexila, acrilato de 2-etilexila, acrilato de iso-octila, acrilato de iso-nonila, acrilato de iso-pentila, acrilato de tridecila, acrilato de este- arila, acrilato de laurila, e suas misturas. Os metacrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente in- saturados são selecionados do grupo consistindo em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de meti- la, metacrilato de n-butila, metacrilato de iso-butila, metacrilato de terc- butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etilhexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de iso-nonila, metacrilato de iso-pentila, metacri- lato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de laurila, e suas misturas. O acrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é acrilato de ciclo-hexila, e o metacrilato cicloalipático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é metacrilato de ciclo-hexila.
[00205] É para ser entendido que o monômero etilenicamente insa- turado usado para preparar o adesivo sensível à pressão híbrido acríli-
co de silicone pode ser mais do que um monômero etilenicamente in- saturado. Ou seja, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada,y mais especificamente co- polimerizada, junto com a composição adesiva sensível à pressão con- tendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o iniciador. De acordo com uma determinada modalidade da inven- ção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é prepa- rado usando pelo menos dois tipos diferentes de monômeros etileni- camente insaturados, de preferência selecionado do grupo de acrilato de 2-etilexila, com mais preferência na razão de 50% de acrilato de 2- etilexila e 50% de acrilato de metila, ou em uma razão de 60% de acri- lato de 2-etilexila e 40% de acrilato de metila como o monômero acríli- Co.
[00206] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimeriza- ção da composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido acrílico de silicone. Por exemplo, os iniciadores livres de radical selecionados a partir do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e foto-iniciadores po- dem ser usados.
[00207] Outras resinas de silicone adequadas, polímeros de silico- ne, agentes tamponadores contendo silício, monômeros etilenicamen- te insaturados, e iniciadores que podem ser usados de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhadas em WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.
[00208] “De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, onde o polímero acrílico é covalentemente auto-reticulado e covalen-
7T7II57 temente ligado ao polímero de silicone e/ou resina de silicone.
[00209] De acordo com um certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrí- lico, onde a resina de silicone contém unidades triorganossilóxi R38SiO12 onde R é um grupo orgânico, e unidade silóxi tetrafuncional SiO4,2 em uma razão molar de 0,1 a 0,9 unidades R3SiO1> para cada SiO4,2.
[00210] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um mo- nômero alcoxissilil funcional, monômero contendo polissiloxano, mo- nômero funcional halossilil ou monômero funcional alcóxi halossilil. De preferência, o polímero acrílico é preparado a partir de monômeros alcoxissilil funcionais selecionados do grupo consistindo em (met)acrilatos trialcoxilssilil, (met)acrilatos dialcoxialquilssilil, e suas misturas, ou compreende grupos funcionais alcoxissilil com terminal encapado. Os grupos funcionais alcoxissilil podem, de preferência, ser selecionados do grupo consistindo em grupos trimetoxilssilil, dimeto- ximetilssilil, trietoxilssilil, dietoximetilssilil, e suas misturas.
[00211] O polímero acrílico também pode ser preparado a partir de uma mistura de monômeros contendo polissiloxano, de preferência a partir de uma mistura de mono (met)acrilato de polidimetilssiloxano.
[00212] Os monômeros funcionais silil serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20 %, em peso, do polímero acrílico, com mais preferência a quantidade de monômeros funcionais silil variam de cer- ca de 1,5 a cerca de 5 %, em peso, do polímero acrílico.
[00213] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50%, em peso, do políme- ro acrílico, com mais preferência a quantidade de monômeros conten- do polissiloxano varia de 5 a 15%, em peso, do polímero acrílico.
[00214] —Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copo-
límero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco polidimetilssiloxano-acrílico. A quantidade preferencial de bloco de siloxano é 10 a 50%, em peso, de todo o polímero em bloco.
[00215] O polímero acrílico compreende monômeros de (met) acri- lato de alquila. (Met) acrilatos de alquila que podem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo alquila, de preferência de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquila. Acrilato de alquila de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) preferido com uma Tg do homopolímero menor que 0ºC têm de cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquila e incluem acrilato de butila, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etilexila, acrilato de octila, acrila- to de isooctila, acrilato de decila, seus isômeros, e suas combinações. Particularmente preferidos são acrilato de butila, acrilato de 2-etilexila e acrilato de isooctila. Componentes de polímero acrílico podem com- preender ainda monômeros de (met)acrilato tendo uma alta Tg como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de isobutila.
[00216] O componente de polímero acrílico pode compreender ain- da um grupo de poliisobutileno para melhorar as propriedades de fluxo frio de adesivo resultante.
[00217] Os componentes de polímero acrílico podem incluir monô- meros polares contendo nitrogênio. Exemplos incluem N-vinil pirrolido- na, N-vinil caprolactama, acrilamida N-octila terciária, acrilamida dime- tila, acrilamida diacetona, acrilamida N-butila terciária, acrilamida N- isopropila, cianoetilacrilato, N-vinila acetamida e N-vinila formamida.
[00218] O componente do polímero acrílico pode conter uma ou mais hidroxilas contendo monômeros como acrilato de 2-hidroxietila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropila e/ou metacrilato de hidroxipropila.
[00219] Os componentes do polímero acrílico podem, se desejar, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Ácidos carboxí- licos úteis contêm, preferencialmente, de cerca de 3 a cerca de 6 áto- mos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido metacríli- co, ácido itacônico, acrilato de carboxietila-|) e similares. Ácido acrílico é particularmente preferido.
[00220] — Outros co-monômeros conhecidos úteis incluem acetato de vinila, estireno, acrilato de ciclohexila, di(met)acrilatos de alquila, me- tacrilato de glicidila, éter de glicidila alil, assim como macrômeros, co- mo, por exemplo, poli(estiril) metacrilato.
[00221] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cer- ca de 90 a cerca de 99,5%, em peso, de acrilato de butila e de cerca de 0,5 a cerca de 10%, em peso, de metacrilato de dimetoximetilssilil.
[00222] “De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) polímero de silicone reagindo com resina de silicone para formar um produto resul- tante, b) reagir o produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, onde os componentes são reagidos em um solvente orgânico.
[00223] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) reagir uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo a funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reagir o produto resultan- te de a) com polímero de silicone, onde os componentes são reagidos em um solvente orgânico.
[00224] “De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) reagir um polímero de silicone com um polímero acrílico contendo a funcionali- dade reativa para formar um produto resultante, b) reagir o produto resultante de a) com resina de silicone, onde os componentes são re- agidos em um solvente orgânico.
[00225] — Polímeros acrílicos mais adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para proporcionar um polímero híbrido acrílico de silicone de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhadas em WO 2010/124187.
[00226] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, de preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é misturado com um ou mais adesivos sensíveis à pressão não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxano ou acrilatos).
[00227] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o TTS compreende um polímero não híbrido (por exemplo, adesivos sensí- veis à pressão não híbridos). Polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) são polímeros (por exem- plo, adesivos sensíveis à pressão à base de polímero), que não inclu- em uma espécie híbrida. São preferidos polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) à base de polis- siloxanos, acrilatos, poliisobutilenos, ou copolímeros por bloco de esti- reno-isopreno-estireno.
[00228] Os polímeros não híbridos (por exemplo, os adesivos sen- síveis à pressão não híbridos) podem estar contidos na estrutura da camada contendo o agente ativo e/ou a sobreposição adesiva.
[00229] Os adesivos sensíveis à pressão não híbridos são normal- mente fornecidos e usados em solventes como o n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão geralmen-
te está entre 30% e 80%.
[00230] Polímeros não híbridos adequados de acordo com a inven- ção são comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca BIO- PSAs (adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos), Oppanol'Y (poliisobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno- isopreno-estireno) ou Duro-Tak"Y (polímeros acrílicos).
[00231] Polímeros com base em polissiloxanos também podem ser chamados de polímeros à base de silicone ou polímeros de silicone, ou silicones. Estes polímeros à base de polissiloxanos são preferenci- almente adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos. Ade- sivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos também pode ser chamados adesivos sensíveis à pressão à base de silicone ou adesivos sensíveis à pressão de silicone. Estes adesivos sensíveis à pressão proporcionam aderência adequada e rápida adesão a vários tipos de pele, incluindo pele molhada, adesivo adequado e qualidades coerentes, aderência de longa duração à pele, um alto grau de flexibi- lidade, uma permeabilidade à umidade, e a compatibilidade de muitos ativos e substratos de filme. É possível fornecer-lhes resistência sufici- ente à amina e, por conseguinte, maior estabilidade na presença de aminas. Tais adesivos sensíveis à pressão são baseadas em um con- ceito resina em polímero onde, por reação de condensação de polidi- metil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma resina de silicato (também conhecido como resina de sílica), um adesivo sensí- vel à pressão com base em polissiloxano é preparado, onde para a estabilidade de amina a funcionalidade de silanol residual é adicional- mente coberta com grupos trimetilsilóxi. O teor de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol contribui para o componente vis- coso do comportamento visco-elástico, e impacta as propriedades de umedecimento e de espalhabilidade do adesivo. A resina age como um agente de aderência e reforço, e participa do elemento elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol e a resina fornece a correta propriedade adesiva.
[00232] Levando em conta o que precede, os polímeros de silicone e, em especial, os adesivos sensíveis à pressão à base de silicone são geralmente obtidos por policondensação de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma resina de silicato. Os polí- meros de silicone compatíveis com aminas podem ser obtidos ao rea- gir o polímero de silicone com trimetilsilila (por exemplo, hexametil-di- silazano) a fim de reduzir o teor de silanol do polímero. Como resulta- do, a funcionalidade de silanol residual é pelo menos, em parte, de preferência na maior parte ou totalmente coberto com grupos trimetil siloxano.
[00233] “Como indicado acima, a pegajosidade de pelo menos um polímero de silicone pode ser modificado pela razão resina-polímero, ou seja, a razão entre o polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol para a resina de silicato, que é preferencialmente na faixa de 70:30 a 50:50, de preferência, de 65:35 a 55:45. A pegajosidade será aumentada com quantidades crescentes do polímero em relação à re- sina. Polímeros de silicone de aderência alta de preferência têm uma razão de resina para polímeros de 55:45, polímeros de silicone de aderência média têm, de preferência, uma razão de resina para polí- meros de 60:40 e polímeros de silicone de aderência baixa têm, de preferência, uma razão de resina para polímeros de 65:35. Polímeros de silicone de aderência alta têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 106 Poise, polímeros de silicone de aderência média têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 107 Poise, polímeros de silicone de ade- rência baixa têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 10º Poise. Polímeros de silicone compatíveis com amina de aderência alta têm, de preferência, uma viscosidade comple-
xa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 10º Poise, polímeros de silicone com- patíveis com amina de aderência média têm, de preferência, uma vis- cosidade complexa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 10º Poise, e polímeros de silicone compatíveis com amina de baixa aderência têm, de prefe- rência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30ºC de 5 x 10º Poise.
[00234] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que estão comercialmente disponíveis incluem as séries padrão BIO-PSA (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600), as séries compatíveis com amina BIO-PSA (terminal bloqueadas) (séries 7-4100, 7-4200 e 7-4300) fa- bricado e tipicamente fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning, as séries de adesivos macios para pele (7-9800) fabri- cadas e geralmente fornecidas livre de solvente pela Dow Corning. Por exemplo, o BIO-PSA 7-4201 caracteriza-se por uma viscosidade da solução a 25ºC e cerca de 70% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 ºC de 1x10º Poise. O BIO-PSA 7-4301 caracteriza-se por uma viscosidade da solu- ção a 25ºC e cerca de 70% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 ºC de 5x10º Poise.
[00235] Os polímeros de silicone, em particular os adesivos sensí- veis à pressão a base de polissiloxanos, são fornecidos e usados em solventes como o n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de sili- cone voláteis. O teor de sólidos dos polímeros de silicone em solven- tes é geralmente entre 60 e 80 %, de preferência entre 70 e 80% ou entre 60% e 70. O versado na técnica está ciente de que o teor de só- lidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.
[00236] Polímeros de silicone, em particular adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos, que são, por exemplo, disponíveis a partir da Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema: HO Da oH
OH ADQAODAO0S no i <= ee +NH, PDMS com bloco de extremidade de silano! Y Heat H HO Resina de silicato solúvel : = x” Policondensação
OH ADOOS o IN AA OE
[00237] Tais polímeros de silicone também são referidos como ade- sivo de silicone padrão e estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7- 4501 ou bio-PSA 7-4601, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7- 4402, BIO-PSA 7-4502 e BIO 7-4602, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). Conteúdo sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75 %. O código "44" indica uma ra- zão de resina para polímero de 65:35, resultando em uma pegajosida- de baixa, o código "45" indica uma razão de resina para polímero de 60:40 resultando em pegajosidade média, o código "46" indica uma razão de resina para polímero de 55:45 resultando em pegajosidade alta.
[00238] Polímeros de silicone compatíveis com amina, em particular adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina à base de polis- siloxanos, que são, por exemplo, disponíveis a partir da Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema:
OH HO pH OH po ADOOS i ” &S DS PDMS com bloco de extremidade de silanol Heat nO Resina de silicato solúvel Policondensação — HO
ONA A | Timetisttação OSI(CH3)3 (CH 3SIONANANSO, > ço DADAS APAHHI3 TSE” OSI(CH3)3
[00239] Tais polímeros de silicone compatíveis com amina estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob os nomes co- merciais BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 ou bio-PSA 7-4301, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 e BIO 7- 4302, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). Conteúdo sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75 %. O código "41" indica uma razão de resina para polímero de 65:35, resultando em uma pegajosidade baixa, o código "42" indica uma razão de resina para polímero de 60:40 resultando em pegajosi- dade média, o código "43" indica uma razão de resina para polímero de 55:45 resultando em pegajosidade alta.
[00240] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos com base em polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25 “C e 60% de teor de sólidos em n- heptano de mais de cerca de 150 mPa s, ou de cerca de 200 mPas a cerca de 700 mPa s, de preferência como medida usando um viscosí- metro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 rpm. Isso também pode ser caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 ºC menor que 1 x 10º Poise ou de cerca de 1 x 10º para cerca de 9 x 10º Poise.
[00241] — Poliisobutilenos adequados de acordo com a invenção são disponíveis sob a marca comercial OppanolO&. Combinações de po- liisobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poliisobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13) podem ser usadas. Ra- zões adequadas de poliisobutileno de baixo peso molecular para po- liisobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, de preferência, de 95:5 a 40:60, mais de preferência de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido de uma combinação de poliisobutileno é B10/B100 na proporção de 85/15. Oppanol& B100 tem uma viscosida- de de peso molecular médio My de 1.110.000, e um peso molecular ponderal médio My de 1.550.000 e uma distribuição do peso molecular médio Mw/Mr de 2,9. Oppanol& B10 tem uma viscosidade de peso mo- lecular médio Mv de 40.000, e um peso molecular ponderal médio Mw de 53.000 e uma distribuição do peso molecular médio Mw/Mn de 3,2. Em algumas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos po- liisobutilenos. O teor de sólidos dos poliisobutilenos em solventes é geralmente entre 60 e 50%, de preferência entre 35 e 40%. O versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.
[00242] — Adesivos sensíveis à pressão com base em acrilatos tam- bém podem ser chamados adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato ou adesivos sensíveis à pressão de acrilato. Adesivos sensí- veis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sólidos de preferência entre 30% e 60%. Tais adesivos sensíveis à pressão à ba- se de acrilato pode ou não compreender os grupos funcionais, como grupos hidróxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxí- lico neutralizados e suas misturas. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se aos grupos hidróxi e de ácido carboxílico e grupos de ácido carboxílico desprotonados.
[00243] “Produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, a partir de Henkel sob o nome comercial Duro Takê. Tais adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos são baseados em monômeros selecionados de um ou mais de ácido acrílico, butilacrila- to, 2-etilhexilacrilato, glicidillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrila- to, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopro- panol, 2,4-pentanidiona, tolueno ou xileno ou suas misturas.
[00244] — Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-Tak'Y 387-2287 ou Duro-Tak'Y 87-2287 (um copo- límero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e metacrilato-glicidila fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-Tak'M 387-2516 ou Duro-Tak'Y 87-2516 (um copoli- mero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e metacrilato-glicidila fornecido como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro-Tak'M 387-2051 ou Duro-Tak'Y 87-2051 (um copoli- mero à base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato e acetato de etila, fornecido como uma solução de acetato de etila e heptano), - Duro-Tak'Y 387-2353 ou Duro-Tak'Y 87-2353 (um copo- límero à base de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glidicilmetacrilato e metilacrilato, fornecido como uma solução de acetato de etila e hexa- no), - Duro-Tak'M 87-4098 (um copolímero à base de acrilato de 2-etil-hexila e acetato de vinila, fornecido como uma solução em aceta- to de etila).
[00245] — Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou a adesão.
[00246] Determinados polímeros, em particular, reduzem o fluxo frio e são, portanto, em especial adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode mostrar um fluxo frio, uma vez que tais compo- sições de polímero apresentam, muitas vezes, apesar de uma viscosi- dade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, duran- te o armazenamento, a matriz pode fluir, em certa medida, ao longo das bordas da camada de suporte. Este é um problema com a estabi- lidade de armazenamento e pode ser evitado pela adição de determi- nados polímeros. Um polímero de acrilato básico (p. ex. Eudragit&O E100), por exemplo, pode ser usado para reduzir o fluxo frio. Assim, em algumas modalidades, a composição de camada de matriz com- preende adicionalmente um polímero básico, em particular um acrilato amina funcional como, por exemplo, Eudragit& E100. Eudragitê E100 é um copolímero catiônico com base em metacrilato de dimetilamino- etila, metacrilato de butila e metacrilato de metila, com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da ca- deia de copolímero. Baseado no método SEC, a massa molar de peso médio (Mw) de Eudragit& E100 é de cerca de 47.000 g/mol. Além dis- so, polímeros, como Plastoid B, polímeros acrílicos como Eudragits, quitosana, celuloses e seus derivados, e poliestireno podem ser úteis para aumentar a secura do adesivo (por exemplo, a camada de ma- triz).
[00247] OTTS, de acordo com a invenção, e em particular a cama- da contendo guanfacina, compreende pelo menos um aditivo selecio- nado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores. Detalhes a este respeito são forneci- dos acima. Entretanto, o TTS, de acordo com a invenção e, em parti- cular, a camada contendo guanfacina, pode compreender ainda outros aditivos ou excipientes.
[00248] Em geral, aditivos ou excipientes são preferencialmente se- lecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, solubiliza- dores, potencializadores de permeação, agentes formadores de filme, amaciadores/plastificantes, adesivos, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes estabilizantes e car- gas. Tais aditivos podem estar presentes na camada contendo guan- facina em uma quantidade de 0,001% a 15%, em peso, por exemplo, de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, ou de 0,01 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e onde as quantidades de % em peso se referem a um único aditivo.
[00249] Deve-se notar que, em formulações farmacêuticas, os componentes da formulação são categorizados de acordo com suas propriedades físico-químicas e fisiológicas e, de acordo com a sua função. Isto significa, em particular, que uma substância ou um com- posto caindo em uma categoria não é excluído de cair em uma outra categoria do componente de formulação. Por exemplo, um certo filme de polímero pode ser um agente formador de filme, mas também um adesivo. Algumas substâncias podem ser, por exemplo, um típico amaciante, mas, ao mesmo tempo, atuar como um potenciador de permeação. O versado na técnica é capaz de determinar, com base em seu conhecimento geral, em que categoria ou categorias de com- ponentes da formulação uma determinada substância ou composto pertence. A seguir, detalhes sobre os excipientes e aditivos são forne- cidos, que, no entanto, não devem ser entendidos como sendo exclu- sivos. Outras substâncias não explicitamente enumeradas na presente descrição podem ser bem usadas, de acordo com a presente inven- ção, e substâncias e/ou compostos listados explicitamente para uma categoria do componente de formulação não sejam excluídos de se- rem usados como um outro componente de formulação no sentido da presente invenção.
[00250] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um agente dispersivo, tal como definido acima, de preferência um agente dispersivo selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um número de peso molecular médio de 300 a 400 de éteres alquílicos de polietileno glicol. Como explicado acima, o agente dispersivo é prefe- rencialmente o éter Cg-C20-alquil de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, em particular o lauril éter de polioxietileno (4). Alternativa ou adicionalmente, poliéteres de silicone podem ser usados como agentes dispersantes. O agente dispersante é útil, a fim de dispersar homogeneamente a guanfacina dentro da camada contendo guanfaci- na, em particular a camada de matriz contendo guanfacina, melhoran- do, assim, as propriedades do TTS.
[00251] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um solubilizador. O solubilizador, de preferência, melhora a dispersibilidade da guanfacina na camada contendo guanfacina e es- tabiliza a camada contendo guanfacina. Além disso, o solubilizador pode influenciar positivamente a coesão. Solubilizadores preferenciais incluem, por exemplo, glicerol, poliglicerol, propilenoglico!l e polioxieti- leno-ésteres de cadeia média e/ou ácidos graxos de cadeia longa, co- mo monolinoleato de glicerila, glicerídeos de cadeia média e triglicerí- deos de cadeia média, solubilizadores não iônicos feitos pela reação de óleo de mamona com óxido de etileno, e todas as suas misturas que podem ainda conter ácidos graxos ou álcoois graxos; celulose e a metilcelulose e seus derivados como succinato de acetato de hidroxi- propilcelulose e de hipromelose; várias ciclodextrinas e seus deriva- dos; copolímeros de tri-bloco não iônico com uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueados por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno conhecido como poloxamêros; derivados solúveis em água de vitamina E; isomalte esférico de classificação farmacêutica ou de aglomerados; um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto baseado em polivinilcaprolactamo, também abreviado co- mo PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus8&; copolímeros de acetato de vinilpirrolidona-vinila como Kollidon& VAG6A4; graus purifica- dos de óleo de rícino naturalmente derivado, do polietilenoglico! 400, do monooleato de polioxietileno sorbitano (como polissorbato 80) ou de propilenoglicois; éter monoetílico de dietilenoglicol; glucono-delta- lactona; amido de milho e fécula; bem como qualquer uma das polivi- nilpirrolidonas mencionadas abaixo, mas também polivinilpirrolidonas insolúveis/ reticuladas como crospovidonas.
[00252] No entanto, também os potencializadores de permeação mencionados abaixo podem agir como solubilizadores. Além disso, também os agentes formadores de filme descritos abaixo podem agir ao mesmo tempo como solubilizadores e vice-versa.
[00253] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um potencializador de permeação. Preferências nesse senti- do são fornecidas acima. Potencializadores de permeação são subs- tâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Alguns exemplos de potencializadores de permeação são álcoois poli-hídricos como dipropilenoglicol|, propilenoglicol e polietilenoglico|l; óleos como azeite, esqualeno e lanolina; éteres graxos como o éter cetílico e éter oleílico; ésteres de ácidos graxos como miristato isopropílico; ureia e derivados de ureia como alantoína; solventes polares como dimetilde- cilfosfóxido, metilcetilsulfóxido, dimetilaurilamina, dodecil pirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfoxido, e di- metilformamida; ácido salicílico; aminoácidos; nicotinato de benzila; e surfactantes alifáticos de maior peso molecular, como sais de lauril sul- fato. Outros agentes incluem ácidos linoleico e oleico, ácido ascórbico,
pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferila, lino- leato de tocoferila, oleato de propila, e palmitato de isopropila. Se a camada contendo guanfacina compreende um potencializador de per- meação, o potencializador de permeação é preferivelmente seleciona- do do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglico! (transcu- tol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, diisopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lacta- to de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é prefe- rencialmente álcool oleílico.
[00254] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um agente formador de filme. É para ser entendido que os solubilizadores mencionados acima, como SoluplusO, podem tam- bém agir como agentes formadores de filme e de coesão de controle. Exemplos adequados de agentes formadores de filme adicionais inclu- em polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila/vinilpirrolidona e derivados de celulose, de preferência, polivinilpirrolidona, com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel.
[00255] Sea camada contendo guanfacina for necessária para ter propriedades autoadesivas e um ou mais polímero(s) é/são seleciona- do(s), que fornece(m)/não fornece(m) propriedades autoadesivas sufi- cientes, um adesivo é adicionado. Adesivos preferidos incluem migliol, que é um éster de cera líquida com base em ácidos graxos insatura- dos de cadeia longa, numerados em pares e álcoois graxos insatura- dos de cadeia longa, numerados em pares de origem vegetal, e polieti- lenoglicois. Em particular, o adesivo pode ser selecionado a partir de polivinilpirrolidona (que, devido à sua capacidade de absorver água, é capaz de manter as propriedades adesivas da camada de matriz e, portanto, pode ser considerada como um adesivo em sentido amplo), triglicerídeos, polietilenoglicóis, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de etileno- acetato de vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, de preferência, polivinil- pirrolidona e com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel. De pre- ferência, o adesivo pode ser selecionado a partir de polivinilpirrolidona, triglicerídeos, dipropilenoglico|, resinas, ésteres de resina, terpenos e seus derivados, adesivos de etileno - acetato de vinila, dimetilpolis- siloxanos e polibutenos, de preferência polivinilpirrolidona e com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel.
[00256] O termo "polivinilpirrolidona solúvel" refere-se a polivinilpir- rolidona, também conhecida como povidona, que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, de preferência também em água, dieti- lenoglicol, metanol, n-propanol, 2 propanol, n-butanol, clorofórmio, clo- reto de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2-propilenoglicol, 1,4- butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que estão comercialmente disponí- veis incluem Kollidon& 12 PF, Kollidon& 17 PF, Kollidon& 25, Kolli- donO 30 and KollidonO 90 F supplied by BASF, ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kollidon& são definidos em termos do valor de k refletindo o peso molecular médio dos graus da polivinilpirrolidona. Kollidon& 12 PF é caracterizado por uma faixa de valor de K de 10,2a 13,8, o que corresponde a um valor de K nominal de 12. KollidonO 17 PF é caracterizado por uma faixa de valor de K de 15,3 a 18,4, o que corresponde a um valor de K nominal de 17. Kollidon&O 25 é caracteri- zado por uma faixa de valor de K de 22,5 para 27,0, o que correspon- de a um valor de K nominal de 25, Kollidon& 30 é caracterizado por uma faixa de valor de K de 27,0 a 32,4, o que corresponde a um valor de K nominal de 30. Kollidon& 90 F é caracterizado por uma faixa de valor de K de 81,0 a 97,2, o que corresponde a um valor de K nominal de 90. Os graus preferidos de Kollidon& são Kollidon& 12 PF, Kolli- donO&O 30 e Kollidonk 90 F. Dentro do significado desta invenção, o termo "valor de K" refere-se a um valor calculado a partir da viscosida-
de relativa de polivinilpirrolidona na água, de acordo com a Farmaco- peia Europeia (Ph.Eur.) e monografias USP para "povidona".
[00257] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um amaciante/ plastificante. Amaciantes /plastificantes exemplificadores incluem álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, com 6 a 20 átomos de carbono, triglicerídeos e polietile- noglicois.
[00258] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um agente estabilizante. Agentes estabilizantes incluem tocoferol e derivados de éster do mesmo e ácido ascórbico e éster de- rivados dos mesmos. Outros agentes estabilizantes incluem metabisul- fito de sódio, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, como palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferila e linoleato de tocoferila.
[00259] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um regulador de pH. Os reguladores de pH adequados incluem ácidos e bases leves, incluindo derivados de aminas, deriva- dos de alcalinos inorgânicos e polímeros com funcionalidade ácidas ou básicas.
[00260] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um conservante. Conservantes adequados incluem pa- rabenos, liberadores de formaldeído, isotiazolinonas, fenoxietanol, e ácidos orgânicos, como ácido benzóico, ácido sórbico, ácido levulínico e ácido anísico.
[00261] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda uma substância para cuidados da pele. Tais substân- cias podem ser usadas para evitar ou reduzir a irritação da pele como detectável pelo escore de resposta dérmica. Substâncias adequadas para cuidado da pele incluem compostos de esteróis, como colesterol, dexpantenol, alfa-bisabolol e anti-histamínicos.
[00262] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda uma carga. Cargas como géis de sílica, dióxido de titã- nio e óxido de zinco podem ser usados em conjunto com o polímero para influenciar determinados parâmetros físicos, como a coesão e a força de colagem, no modo desejado.
[00263] OTTS, de acordo com a invenção, é projetado para admi- nistrar transdermicamente a guanfacina na circulação sistêmica duran- te um longo período de tempo, de preferência, por pelo menos 24 ho- ras, com mais preferência por pelo menos 72 horas, em particular por cerca de 84 horas.
[00264] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção for- nece por aplicação transdérmica no estado estacionário uma concen- tração plasmática média de guanfacina de 1 a 20 ng/ml, de preferência de 1 a 15 ng/ml, com mais preferência de 1 a 10 ng/ml.
[00265] De preferência, o TTS fornece concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes de guanfacina dentro de menos de 8 horas, de preferência menos de 6 horas, com mais preferência menos de 4 horas após a aplicação do TTS à pele. Além disso, as concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes são preferencialmente manti- das durante todo o período de administração de, pelo menos, 24 ho- ras, de preferência pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00266] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma AUCo-24n de 10 a 600 ng*h/ml, de preferência de 20 a 400 ng*h/ml. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, for- nece uma AUCo-72x de 30 a 1800 ng*h/ml, de preferência de 60 a 1200 ng*h/ml. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, for- nece uma AUCo-84n de 35 a 2100 ng*h/ml, de preferência de 70 a 1400 ng*h/ml. É para ser entendido que os valores de AUC de preferência se referem aos valores de AUC obtidos no estado estacionário.
[00267] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5. Em outra modali- dade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para C;72 menor que 3,0. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0. Estes Índices indicam uma curva plasmática de sangue horizontal, que é vantajosa em termos de um tratamento contínuo do paciente.
[00268] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma taxa de permeação da pele de guanfacina medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 ug/(cm?*h) a 8 ug/(cm?*h) nas primeiras 24 horas, 0,05 ug/(cm?*h) a 10 ug/(cm?*h) de 24 horas a 72 horas.
[00269] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma taxa de permeação da pele de guanfacina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 mg/cm? a 0,7 mg/cm?, de preferência de 0,5 mg/cm? a 0,6 mg/cm?, com mais preferência de 0,15 a 0,3 mg/cm? durante um perí- odo de 72 horas.
[00270] Levando em conta o descrito acima, a presente invenção se refere a em um aspecto também a um sistema terapêutico transdérmi- co para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUCp.-21 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUCp-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUCo-81 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0,
uma razão de Cmáx para C;72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5.
[00271] Em uma modalidade preferencial a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUCp.21 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUCo0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-81 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5, uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,0. MÉTODO DE TRATAMENTO/ USO MÉDICO
[00272] Em uma modalidade da presente invenção, o TTS, de acordo com a invenção, é adequado para o uso em um método de tra- tamento de um paciente humano, de preferência um paciente na idade de 6 a 17. Em particular, o TTS, de acordo com a invenção, é adequa- do para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtor- no de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17.
[00273] Em uma modalidade preferencial em conexão com o uso médico acima, o TTS é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, mais de preferên- cia cerca de 84 horas.
[00274] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um pa-
ciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema tera- pêutico transdérmico, como definido em um dos itens 1 a 37 à pele do paciente. Em particular, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hipera- tividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente.
[00275] Em uma modalidade preferencial dos métodos acima de tratamento, o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00276] Levando em conta o exposto acima, a presente invenção se refere em um aspecto a um sistema terapêutico transdérmico compre- endendo guanfacina para uso em um método de tratamento de um pa- ciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalidade preferencial, o sis- tema terapêutico transdérmico é para uso em um método de tratamen- to de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais preferencial, o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdér- mico de acordo com a invenção, em particular um sistema terapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacociné- tico(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUCp.-21 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUCo-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0.-81 de 35 a 2100 (ng/mL)h,
uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0, uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para Cg4 menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUCp.-2: de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUCp-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-81 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5, uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para Cg4a menor que 3,0.
[00277] Em outro aspecto, a presente invenção se refere à guanfa- cina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela adminis- tração transdérmica de guanfacina com um sistema terapêutico trans- dérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalidade preferencial, a guanfacina é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hipera- tividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos es- timulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais prefe- rencial, o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, em particular um sistema te- rapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0p-21 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUCp-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUCo-81 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0, uma razão de Cmáx para C;72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUC0p-21 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUCp-81 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5, uma razão de Cmáx para C;72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,0.
[00278] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar um paciente humano, de preferência um paciente hu- mano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfa- cina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalida- de preferencial, o método é para o tratamento de hipertensão ou trans- torno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais preferencial, o sistema terapêutico trans- dérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in- venção, em particular um sistema terapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUCp.21 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUCo-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUCo-81 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0, uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUC0p.21 de 20 a 400 (ng/mL)h,
uma AUCo0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUCo0.-81 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5, uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,0.
[00279] “De acordo com os usos e os métodos de tratamento acima, o TTS, de acordo com a invenção, é preferencialmente aplicado a pelo menos uma superfície corporal no indivíduo selecionado a partir da parte externa superior, parte superior do tórax, parte superior das cos- tas ou lateral do tórax para os intervalos de dosagem definidos.
[00280] O tempo de aplicação preferencial de um TTS de acordo com a invenção é, pelo menos, 24 horas (1 dia), de preferência pelo menos 72 horas (3 dias), com mais preferência cerca de 84 horas (3,5 dias). Após este período, o TTS pode ser removido e, opcionalmente, um novo TTS pode ser aplicado, de forma a permitir um tratamento de 24h.
[00281] A invenção refere-se ainda a um processo para a fabrica- ção de uma camada contendo guanfacina, de preferência uma cama- da de matriz contendo guanfacina, para uso em um sistema terapêuti- co transdérmico.
[00282] De acordo com a invenção, o processo para a fabricação de uma camada contendo guanfacina para uso em um sistema tera- pêutico transdérmico compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes i) guanfacina; ii) o pelo menos um polímero; e iii) o pelo menos um aditivo selecionado dentre agentes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores; para obter uma composição de revestimento;
2) revestir a composição de revestimento sobre uma cama- da de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma com- posição de revestimento revestida; e 3) secar a composição de revestimento revestida para for- mar a camada contendo guanfacina.
[00283] Na etapa 1)do processo de fabricação acima, a guanfacina é preferencialmente dispersa em polímero para obter uma composição de revestimento homogênea.
[00284] De preferência, um solvente é adicionado na etapa 1) do processo e/ou um solvente está presente, pois um ou mais polímero(s) é/são fornecido(s) na forma de uma solução. O solvente é preferenci- almente selecionado de solventes alcoólicos, em especial metanol, etanol, isopropanol e suas misturas, e de solventes não alcoólicos, em especial acetato de etila, hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno, e suas misturas. De preferência, o solvente compreende acetato de etila ou n-heptano.
[00285] Em uma modalidade preferencial, o pelo menos um políme- ro é fornecido como uma solução com um teor de sólidos de 40 a 60 % em peso.
[00286] Na etapa 2) do processo a composição do revestimento é aplicada a uma camada de suporte ou a um revestimento de liberação. Como resultado, uma composição de revestimento revestida, ou seja, uma composição de revestimento sendo revestida com uma camada de suporte ou um revestimento de liberação é obtida.
[00287] Após a camada contendo guanfacina ser formada na etapa 3), o processo pode, assim, compreender mais uma etapa, na qual um revestimento de liberação ou uma camada de suporte é aplicada ao outro lado da camada contendo guanfacina.
[00288] Na etapa 3)do processo de fabricação acima, a secagem é realizada, de preferência, a uma temperatura de 20 a 90 ºC, com mais preferência de 40 a 70 ºC. A secagem pode, de preferência, levar pelo menos 1 hora, de preferência, pelo menos, 8 horas, por exemplo, um dia.
[00289] A presente invenção será agora totalmente descrita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de qualquer maneira como uma restrição da invenção. Valores numéricos fornecidos nos exemplos sobre a quantidade de ingredientes na com- posição ou o peso da área pode variar ligeiramente devido a variabili- dade da fabricação. EXEMPLO 1A-D Composição de revestimento
[00290] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 1a-d são resumidas na Tabela 1.1a e 1.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades (Quant.) em % em peso. Tabela 1.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 1a | ex1b | dos [9] dos [%] [%] Adesivo sensível à pressão híbrido 81,94 | 45,58 | 130,5 | 48,52 acrílico de silicone em acetato de etila (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare)
Ingrediente (nome comercial) | Exta | Extb | Sóli- |Quant. Sóli-
TESS [%] [%] Adesivo sensível à pressão híbrido 54,48 | 30,42 | 86,97 [32,47 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Copolímero de enxerto polivinil capro- | 1,82 | 2,02 | 2,72 | 2,01 gepenss 17 es glicol (Soluplus) [Eaurióter de poloxietiano (0) (BR LO) 3.62 [401 | - | - | | Peso da área fgm?] | oo | 168 | Tabela 1.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 1c | exta | Sóli- |Quant. Sóli- dos [9] dos Adesivo sensível à pressão híbrido 92,51 | 51,59 [120,52 44,79 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido 61,41 | 34,38 | 80,21 | 29,93 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare)
Ingrediente (nome comercial) | Eexte | Extd | “vs dos [9] dos [%] [%] Adesivo de acrilato vinilacetato no ace- 26,63 | 8,28 tato de etila/ etanol / heptano/ metanol (DURO-TAKO 387-2516) [Lauril éter de polioxietiano (4) (MILA) 3.63 [403 | - | - | Preparação da composição de revestimento
[00291] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 a 4 minu- tos. A massa foi então centrifugada por 30 minutos a 1500 rpm.
[00292] No caso das composições 1a e 1b, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. A mas- sa foi agitada por mais 2 min a 2000 rom e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento
[00293] A composição de revestimento contendo guanfacina resul- tante foi revestida em um filme de tereftalato de polietileno (Scotchpak 9755, que pode funcionar como um revestimento de liberação) usan- do, por exemplo, um aplicador de filme da empresa Erichsen de acor- do com o teor de sólidos da mistura sob consideração do peso seco do revestimento desejado e secado por cerca de 50 “C durante cerca de minutos. Dependendo do peso da área-alvo a lacuna aplicadora do filme correspondente está entre 150-350 um.
[00294] A espessura do revestimento foi escolhida tal que a remo- ção da solução resulta em um peso da área da camada contendo guanfacina de cerca de 100 (Ex. 1a), 158 (Ex. 1b), 97 (Ex. 1c), 155 (Ex. 1d) g/ym?. O filme seco foi então laminado por uma camada de su- porte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoa- desiva contendo guantfacina. Preparação do TTS (para todos os exemplos)
[00295] Os sistemas individuais (TTS) foram então perfurados para fora da estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina obtida como descrito acima. Então, o TTS foi selado em sacos do material de embalagem primária. Medição de permeação da Pele
[00296] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com os Exemplos 1a-d, foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele humana de espessura dividida de cirurgias cosméticas (por exemplo, abdômen feminino, data de nascimento 1985) foi utilizada. Um dermátomo foi usado para pre- parar a pele para uma espessura de 500 um, com uma epiderme intac- ta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,191 cm? foram furados do TTS. A quantidade permeada de guan- facina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato PH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteriológico) a uma temperatura de 32 + 1 ºC foi medida e a quantidade de perme- ado acumulada correspondente foi calculada.
[00297] Os resultados são mostrados na Tabela 1.2a, Tabela 1.2be Figura 1.
Tabela 1.2a Tempo [h] dade dade dade 8 24 [32 [1436 586 4482 132 | 8328 | 659 | [as [24801 2219 8312 2015 [19451] o4 | Tabela 1.2b Tempo decorrido [h] - a se oa EXEMPLO 2A-E Composição de revestimento
[00298] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 2a-e são resumidas na Tabela 2.1a e 2.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.
Tabela 2.1a Ingrediente (nome comerci- [| Ex2a | Ex2b | Ex2c | Ás
[9] dos [g] dos dos [%] [%] [%] [Bascdeguantaema — — [275 [1190] 275 [507 | 112 [622 Adesivo sensível à pressão 26,4 |73,80 | 58,28 | 81,74 | 29,79 | 83,54 híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão 1,38 | 3,84 | 3,05 | 4,26 | 1,54 | 4,30 híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) (Brij L4) nil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol (So- luplus) Ta arsz/1000 6637 [1000 [33.52 [100%]
Tabela 2.1b Sólidos Sólidos [%] [%] Adesivo sensível à pressão hí- | 30,53 | 84,98 | 29,85 | 83,61 brido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão hí- 1,68 4,66 1,58 4,41 brido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Lauril éter de polioxietileno (4) 0,39 2,15 0,73 4,05 (Brij L4) Preparação da composição de revestimento
[00299] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 5 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 5 minutos. A massa foi en- tão centrifugada por 10 a 15 minutos a 1000 - 1500 rpm.
[00300] No caso da composição 2a, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por 5 minutos. A massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento
[00301] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 76 (Ex. 2a), 74 (Ex. 2b), 101 (Ex. 2c), 95 (Ex. 2d) e 98 (Ex. 2e) gim?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (por exemplo, PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00302] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00303] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 2a-e foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm? foram furados do TTS.
[00304] Os resultados são mostrados nas Tabelas 2.2a e 2.2b e Figura 2. Tabela 2.2a Tempo de- Ex. - (n — Ex. ão (n > Ex. 2º (n=3) 8 18,50 5,43 21,77 2,84 16,37 0,29 24 [15583 3264 Tosso| 622 8217 | 362 | 32 232,37 | 41,91 | 148,07 7,01 115,17 6,73 48 [36370 5370 21697] 875 166,60) 10.66 |
Tabela 2.2b Quantidade permeada acumulada com PD [ug/cm?] Ex. 2d (n=3) Ex. 2e (n=3) Tempo decorrido [h]| Quantida- Quantida- de de DP a8 | 13243 | 1210 | 137238 | 1402 188,30 21,54 194,00 26,96 EXEMPLO 3A-3F Composição de revestimento
[00305] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 3a-f são resumidas na Tabela 3.1a, 3.1b e
3.1c abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 3.1a Sóli- Sóli- Sóli- dos dos dos [%] [%] [%] Adesivo sensível à pressão híbrido | 23,03 | 76,67 [25,01 | 82,82 acrílico de silicone em acetato de eti- la Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido - - - - 33,56 | 93,74 acrílico de silicone em acetato de eti- la Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) [Aesaaetes o [rss se Te e E [EEE [os 62 [os en|- [7
—— ce ala Sóli- Sóli- Sóli- dos dos dos
ENTE La) Tabela 3.1b Ingrediente (nome comercia|||/º Ex3d | Ex3e | Quant. | Sólidos | Quant. [o] [%] [9] [%] Adesivo sensível à pressão hí- | 31,15 87,86 33,68 93,97 brido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Poli(butilmetacrilato-co-(2- 1,84 10,20 dimetilaminoetil)metacrilato-co- metil metacrilato) (Eudragit E100) Éter oleílico de polioxietileno 0,33 1,81 (10) (Brij) 010)
Tabela 3.1c Ingrediente (nome comercial) [lo es | E a O aula | sóféos ta. Adesivo sensível à pressão híbrido 30,33 60,70 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso Same Healthcare) Adesivo de acrilato vinilacetato no 12,04 20,25 acetato de etila/ etanol / heptano/ metanol Fr (DURO-TAKO 387-2516) Preparação da composição de revestimento
[00306] No caso das composições 3a e 3b, a substância do fárma- co e os potencializadores usados foram dispersados e tratados por ultrassom por 5 minutos. Os adesivos e o solvente acetato de etila fo- ram adicionados. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homoge- neizada a 1500 rpm por 10 minutos.
[00307] No caso das composições 3c, 3e e 3f, a substância do fár- maco e potencializadores usados foram dispersados em solvente ace- tato de etila e tratados por ultrassom por 5 a 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador de turbina (composição 3c) ou um agitador dissolvente (composições 4e e 4f), a mistura foi homogenei-
zada a 1500-2000 rpm por 10 minutos.
[00308] No caso das composições 3d, a substância do fármaco foi dispersada no solvente acetato de etila e tratada por ultrassom por 5 min. O adesivo foi adicionado. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador, a mistura foi homoge- neizada a 2000 rpm por cerca de 5 minutos. O potencializador foi adi- cionado e a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por cerca de 15 minutos. A massa foi então agitada por cerca de 60 minutos a 500 rpm. Revestimento da composição de revestimento
[00309] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 151 (Ex. 3a), 150 (Ex. 3b), 153 (Ex. 3c), 143 (Ex. 3d), 143 (Ex. 3e) e 143 (Ex. 3f) gim?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (p.ex. PET 15 um trsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00310] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00311] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com os Exemplos 3a-f, foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado pa- ra preparar a pele para uma espessura de 800 um, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,179 cm? foram furados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteri- ológico) a uma temperatura de 32 + 1 ºC foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.
[00312] Os resultados são mostrados na Tabela 3.2a e 3.2b e Figu- ra3. Tabela 3.2a | Quantidade permeada acumulada com PD [ug/cm?] Tempo de- - - - metano emo ato dade dade dade E [650 [34 [13 [06 [o om) 24 [2080 | 980 [1483 | 238 | 915 236) a8 [6557 [1685 | 4770 | 463 | 2408 To76| Tabela 3.20 Ex. 3d (n=3) Ex. 3e (n =3) Ex. 3f (n=3) Tempo de- - - - dade dade dade Cr a e o nm 1 158) [2 [os [om a& [ow [1251] sã) [as 22 [7105 3 11 [4820 74 | * LD = limite de detecção EXEMPLO 4A-4G Composição de revestimento
[00313] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 4a-g são resumidas na Tabela 4.1a, 4.1be
4.1c abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.
Tabela4.1a Ingrediente (nome co- | Exda | Ex4b | Exde | mercial) Sóli- (Quant. Sóli- Quant.| Sóli- dos [g] dos [9] dos [%] [%] [%] Adesivo sensível à pres- | 33,17 | 82,68 | 20,77 82,88 [33,55 | 83,88 são híbrido acrílico de si- licone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) [Álcoslolefico — [tas | em|11 as | = Lauril éter de polioxietile- - - - 0,43 | 2,15 no (4) (Brij L4) Mn média de po- 1,2 | 5,99 lifetilenoglicol) 300 (PEG 300) [tata == /136,65/100,0/22,92 100,0 36,78 [100.0 | Tabela 4.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 4d Ex. 4e | exas |
EEE dos [a] dos dos [%] [%] [%] Adesivo sensível à pressão hí- | 33,53 | 83,91 brido acrílico de silicone em ace- tato de etila Teor de sólidos de 50 %, em pe- so (PSA SilAc 7-6102 da Dow Cor- ning Healthcare)
Sóli- |Quant.| Sóli- Sóli- dos [lg] dos dos [%] [%] [%] Adesivo sensível à pressão hí- 29,79 | 73,44 | 21,72 | 80,84 brido acrílico de silicone em ace- tato de etila Teor de sólidos de 50 %, em pe- so (PSA SilAc 7-6302 da Dow Cor- ning Healthcare) Lauril éter de polioxietileno (4) 0,42 2,10 - (Brij L4) Álcool cetearílico (e) lauril sulfato 2,01 9,85 de sódio (e) cetearil sulfato de sódio [MeonoseaB dei o e ESTE ea e] Peso da área [g/m?] 188 142 Tabela 4.1c Ingrediente (nome comercial) [| es | Quant[g] | Sólidos [%] Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- 24,5 80,52 lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Álcool! oleílico 1,41 9,25
Preparação da composição de revestimento
[00314] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 2 a 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente (agitador de turbina ara composição 4b e 49), a mistura foi homogeneizada a 1400-2000 rpm por cerca de 10 minutos.
[00315] No caso da composição 4e, os potencializadores foram dis- persados por agitação magnética a 60 ºC por 10 minutos. Substância do fármaco e o solvente acetato de etila foram adicionados e a mistura foi tratada por ultrassom por mais 3 min. Em seguida, o adesivo foi adicionado e a massa foi ainda homogeneizada por agitação magnéti- ca a 1400 rpm. Revestimento da composição de revestimento
[00316] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 154 (Ex. 4a), 156 (Ex. 4b), 149 (Ex. 4c), 188 (Ex. 4d), 142 (Ex. 46), 152 (Ex. 4f) e 154 (Ex. 49) gim?. O filme seco foi lamina- do por uma camada de suporte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00317] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00318] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 4a-g foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,179 cm? foram furados do TTS.
[00319] Os resultados são mostrados na Tabela 4.2a e 4.2b e Figu- ra 4a e 4b.
Tabela 4.2a Ex ta (n=3) Tempo de- - — - dade dade dade [32 [5209 [1386 | 5659 | 3782 [6408 | 880 | 8 [883 [2122 10879 | 5600 11086 | 1262 | Tabela 4.2b | Quantidade permeada acumulada com PD [ug/cm?] MN dade) o fundo dade ando [h] tidade tidade tidade tidade [24 7o5T|1321/47,30 22,04 60,88 24,06 15,58 8.56 | —s2 J128,57[12,80[84,30 [33,97 [105,36] 38,64 36,60 22,02 EXEMPLO 5A-D Composição de revestimento
[00320] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 5a-d são resumidas na Tabela 5.1a e 5.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.
Tabela 5.1a Ingrediente (nome comercial) | ExX5a5 | ExX5b | rá
[9] [%] [9] [%] Adesivo sensível à pressão híbrido | 16,71 | 37,00 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido | 0,91 2,01 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de silicone compatível 14,67 | 38,98 com amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de sila- nol policondensado com uma resi- na de silicato e reagido com trime- tilsilila) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7- 4302) Adesivo de silicone compatível 8,38 19,76 com amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de sila- nol policondensado com uma resi- na de silicato e reagido com trime- tilsilila) em heptano Teor de sólidos de 73 %, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7- 4201)
Ingrediente (nome comercial) | Ex5a | Ex5b |
[9] [%] [9] [%] Adesivo de silicone compatível 24,33 | 56,89 com amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de sila- nol policondensado com uma resi- na de silicato e reagido com trime- tilsilila) em heptano Teor de sólidos de 73 %, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7- 4301) Copolímero de enxerto polivinil ca- | 0,45 1,99 0,61 1,96 prolactama-acetato de polivinil- polietileno glicol (Soluplus) Lauril éter de polioxietileno (4) (Brij| 0,92 4,07 1,22 3,93 L4) Pesodaárealaimva — 1 o
Tabela 5.1b Ingrediente (nome comercial) | ExX5e | Ex5d | rá
[9] [%] [9] [%] Adesivo sensível à pressão híbrido | 16,77 | 37,02 | 16,75 | 36,48 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido| 0,88 1,94 0,94 2,05 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de silicone compatível 14,68 | 38,96 com amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de sila- nol policondensado com uma resi- na de silicato e reagido com trime- tilsilila) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7- 5202) Adesivo de silicone (polidimetil 15,13 | 39,74 siloxano com bloco de extremidade de silanol policondensado com uma resina de silicato) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7- 5502)
Ingrediente (nome comercial) | Eex5e | Ex5d | Ti E caca Quant. Sólidos prolactama-acetato de polivinil- polietileno glicol (Soluplus) [ig Pete eee a em 9 9 ae L4) [PesodaárealamÃã — | tos | mo | Preparação da composição de revestimento
[00321] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. Soluplus foi adicionado e a massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por pelo menos 30 min.
[00322] No caso da composição 5b, o potencializador de lauril éter de polioxietileno (4) e Soluplus foram dispersados no solvente etanol e tratados por ultrassom por 10 minutos. Substância do fármaco e po- tencializador de álcool oleílico foram acrescentados e a mistura foi tra- tada por ultrassom por mais 10 min. Os adesivos foram adicionados.
[00323] No caso da composição 5d, a substância do fármaco e po- tencializadores foram dispersados em solvente acetato de etila e trata- dos por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos e Soluplus foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogenei- zada a 2000 rpm por cerca de 2 minutos. A massa foi ainda agitada a
1500 rpm por pelo menos 30 minutos. Revestimento da composição de revestimento
[00324] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 100 (Ex. 5a), 91 (Ex. 5b), 106 (Ex. 5c) e 110 (Ex. 5d) gim?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00325] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00326] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 5a-d foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm? foram furados do TTS.
[00327] Os resultados são mostrados na Tabela 5.2a e 5.2b e Figu- ra5. Tabela 5.2a dade dade dade | 8 [1547 ) 778 959 | 415 | 929 | 343 | [24 [13581 [3265 [10552 [2741 | 1os76| 1546 | [32 [20674 3620 [17282 [4035 [167,26 | 1872 | | 48 [31641] 3037 29239] 5919 |269,59| 1998 |
Tabela 5.2b ; Tempo decorrido [h] - | Tempo desemo IM anmzado 1 BE
E EA a as a Rr ss sas as 63 | os EXEMPLO 6 Composição de revestimento
[00328] A formulação da composição de revestimento contendo guanfacina do Exemplo 6 é resumida na Tabela 6.1. Os valores % re- ferem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 6.1 Ingrediente (nome comercial) Ex. 6 Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- - - lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de acrilato vinilacetato no ace- 38,44 81,02 tato de etila/ etanol / heptano/ metanol
EN (DURO-TAKO 387-2516)
Preparação da composição de revestimento
[00329] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados e tratados por ultrassom por cerca de 5 minutos. Então os adesivos e o acetato de etila foram adicionados. Com um agitador dis- solvente, a mistura foi homogeneizada a 5001500 rpm por cerca de 10 minutos. Revestimento da composição de revestimento
[00330] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 125 g/m?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada auto- adesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00331] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00332] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com o Exemplo 6, foi determinada por experimentos de acordo com as Di- retrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele para uma espessura de 800 um, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,188 cm? foram furados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteri- ológico) a uma temperatura de 32 + 1 ºC foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.
[00333] Os resultados são mostrados nas Tabelas 6,2 e Figura 6.
Tabela 6.2 Tempo decorrido [h] - LE a ag as ass 2 EXEMPLO 7A-C
[00334] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 7a-c são resumidas na Tabela 7.1. Os valo- res % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 7.1 Ingrediente (nome co- mercial) Sóli- (Quant.| Sóli- Quant.| Sóli- dos | [g] dos | [g] | dos TOTivTE Adesivo de acrilato vini- | 54,4 | 76,09 39,52, 83,0 [41,02 | 85,81 lacetato no acetato de etila/ etanol / heptano/ metanol Teor de sólidos de 42 %, em peso (DURO-TAKO 387-2516) Copolímero de enxerto 1,99 polivinil caprolactama- acetato de polivinil- plus) [áleooralético — [178 [588]| 18 [so [12 [6]
Ingrediente (nome co- TOSTES: dos [lg] | dos dos [%] [%] [%] Inca eena o m o 81) no (4) (Brij L4) Ta etss|1000 22.82 1000 4387 1000) [PesodaárealimAl —| 8 | 140 | 10 | Preparação da composição de revestimento
[00335] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. À massa foi então centrifugada por 10 minutos a 1000 rpm.
[00336] No caso da composição 7a, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. A massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento
[00337] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 98 (Ex. 7a), 140 (Ex. 7b) e 100 (Ex. 7c) gim?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00338] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00339] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com
Exemplos 7a-7c foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm? foram furados do TTS.
[00340] Os resultados são mostrados nas Tabelas 7.2 e Figura 7. Tabela 7.2 dade dade dade [a 1240 [os [o48 [028 | 130 | 036] [2 [4683 972 | 1362 | 182 | 2040 | 403 | [3 [81233 1452 2327 | 288 | 4000 | se | [as [15103 2119 (3950 | 324 | 8193 | 1619 | EXEMPLO 8A-B Composição de revestimento
[00341] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 8a-b são resumidas na Tabela 8.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.
Tabela 8.1 Ingrediente (nome comercial) | Ex8a | Ex8b | Quant.| Sóli- Quant.| Sóli- [g] dos [9] dos Adesivo de silicone compatível com 31,20 | 62,02 | 32,28 | 64,33 amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol policonden- sado com uma resina de silicato e rea- gido com trimetilsilila) em acetato de eti- la Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7-4302) Adesivo de silicone compatível com 10,18 | 20,91 [10,61 | 21,85 amina (polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol policonden- sado com uma resina de silicato e rea- gido com trimetilsilila) em acetato de eti- la Teor de sólidos de 62 %, em peso (DOW CORNINGO BIO-PSA Q7-4202) [Lauri éter de poloxietieno (9) (BLA) | - | - | 12 [399] Preparação da composição de revestimento
[00342] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. À massa foi então centrifugada por 10 minutos a 1000 rpm. Revestimento da composição de revestimento
[00343] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 115 (Ex. 8a) e 113 (Ex. 8b) gim?. O filme seco foi lami- nado por uma camada de suporte (p.ex. MN 19) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00344] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00345] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 8a-b foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188cm? foram furados do TTS.
[00346] Os resultados são mostrados na Tabela 8.2 e Figura 8. Tabela 8.2 iene nâo Jane] & | de de | 8 112 | o42 | 385 | o69 | aa rr | 62 [67 | sn | [eo [sta | 84 | 8002 | 1599 | as “se | 76 [ns | 224 | EXEMPLO 9A-B
[00347] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 9a-b são resumidas na Tabela 9.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.
Tabela 9.1 Ingrediente (nome comerci- | ExX% | Ex |
[9] [%] [%] Adesivo de silicone compatí- 9,15 18,79 13,74 37,80 vel com amina (polidimetil siloxano com bloco de extre- midade de silanol policonden- sado com uma resina de sili- cato e reagido com trimetilsili- la) em acetato de etila Teor de sólidos de 62 %, em peso (DOW CORNINGO BIO- PSA Q7-4202) Adesivo de silicone compatií- 28,47 56,59 vel com amina (polidimetil siloxano com bloco de extre- midade de silanol policonden- sado com uma resina de sili- cato e reagido com trimetilsili- la) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW CORNINGO BIO- PSA Q7-4302) Adesivo de acrilato vinilaceta- 20,45 38,11 to no acetato de etila/ etanol / heptano/ metanol Teor de sólidos de 42 %, em peso (DURO-TAKO 387-2516) Copolímero de enxerto polivi- | 0,61 2,02 0,47 2,09 nil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol (So- luplus)
Ingrediente (nome comerci- | ExX9% | Ex% | Quant. | Sólidos Sólidos [ara a mao ao ementa 2 1 e) 6 se (Brij L4) Preparação da composição de revestimento
[00348] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultra-som por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. Soluplus foi adicionado, e a massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento
[00349] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 106 (Ex. 9a) e 103 (Ex. 9b) gyim?. O filme seco foi lami- nado por uma camada de suporte (por exemplo, MN 19 siliconizado) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfa- cina. Preparação do TTS
[00350] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00351] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 9a-b foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm? foram furados do TTS.
[00352] Os resultados são mostrados nas Tabelas 9,2 e Figura 9. Tabela 9.2 feirão Sem] = de de CB en Os sa or) a es | 12 [6650 | 28 | [32 6736 | 1863 | 1onst | 500 | [as [3 %6m | 37 [188 | 605 | EXEMPLO 10A-C
[00353] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 10a-c são resumidas na Tabela 10.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 10.1 TOTITIT: [g] dos dos dos [%] [%] [%] Adesivo sensível à 23,05 | 51,75 | 38,21 | 74,04 | 42,84 | 81,18 pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthca- re)
comercial) Quant.| Sóli- Sóli- Sóli- To SINIVI [%] [%] [%] Adesivo sensível à 15,39 | 34,42 | 2,00 | 3,86 | 2,32 | 4,38 pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthca- re) Copolímero de enxerto 0,55 | 2,11 - - polivinil caprolactama- acetato de polivinil- polietileno glicol (Solu- plus) leno (4) (Brij L4) Preparação da composição de revestimento
[00354] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila. Em seguida os adesivos fo- ram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em or- dem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogenei- zada a 2000 rpm por 2 a 5 minutos. A massa foi então centrifugada por cerca de 30 minutos a 1500 rpm.
[00355] No caso da composição 10b, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. A massa foi agitada por cerca de 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por cerca de 30 min. Revestimento da composição de revestimento
[00356] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 104 (Ex. 10a), 95 (Ex. 10b) e 95 (Ex. 10c) g/m?. O filme seco foi laminado com camada de suporte (PET 15 um tsp) para for- necer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00357] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00358] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 10a-c foi determinada como descrito para os Exemplos 1a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm? foram furados do TTS.
[00359] Os resultados são mostrados nas Tabelas 10,2 e Figura 10. Tabela 10.2 dade dade dade a 153 [Ta 130 [o7 | 13 | 039 | [2a [6337 | 54e [4868 | 670 [2468 | 236 | [ar [est [736 [9015 | ota [7653] 277 | [as [15140] 89 [16354/ 1104 [13054] 289 | EXEMPLO COMPARATIVO 1
[00360] Exemplo comparativo 1 (Ex.Comp. 1) é uma mistura de Oppanol B10 e Oppanol B100 com uma razão de 15/85 e base de guanfacina. A formulação da composição de revestimento contendo guanfacina do Ex.Comp. 1 e resumida na Tabela 11.1 abaixo. Os valo- res % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 11.1 Ingrediente (nome comercial) | excomp1t | e unia LóréssEa, B100 - partes 15/85) em hexa- no:heptano 1:1 PesoaaáreatamA No Preparação da composição de revestimento
[00361] A substância do fármaco foi dispersada em solvente n- heptano e tratada por ultrassom por 10 minutos. Em seguida a mistura adesiva foi adicionada. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homo- geneizada a 100-500 rpm por 30 minutos. Revestimento da composição de revestimento
[00362] Ver Exemplo la-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 91 (Ex.Comp. 1) g/um?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (MN 19 siliconizado) para fornecer uma estru- tura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00363] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00364] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com o Ex.Comp. 1 foi determinada como descrito pelos Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188cm?
foram furados do TTS.
[00365] Os resultados são mostrados nas Tabelas 11.2 e Figura 5. Tabela 11.2 Ex.Comp. 1 CR es ne La Re e Rr mo ao a as 66 * LD = limite de detecção EXEMPLO COMPARATIVO 2A-B Composição de revestimento
[00366] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos comparativos 2a-b são resumidas na Tabela
12.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 12.1 Ingrediente (nome comercial) Ex.Comp. 2a [a] [%] [a] [%] Adesivo de acrilato vinilacetato no 27,14 | 79,92 acetato de etila/ etanol / heptano/ metanol (DURO-TAKO 387-2516) Adesivo de acrilato vinilacetato - 23,76 | 80,00 em acetato de etila (DURO-TAKOG 87-4098) Fear go01 | 1000 | 2616 | 1000 |
Ingrediente (nome comercial) Ex.Comp. 2a a a ra Preparação da composição de revestimento
[00367] A substância do fármaco foi dispersada em solvente aceta- to de etila e tratada por ultrassom por cerca de 5 min. Em seguida os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas tam- bém em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 500-800 rpm por cerca de 10 minutos.
[00368] No caso do Ex.Comp. 2a a substância do fármaco foi dis- persada diretamente no adesivo. A mistura foi agitada a 500 rpm por cerca de 10 minutos. Revestimento da composição de revestimento
[00369] Ver Exemplo 1a-d para o processo de revestimento. Para o Ex.Comp. 2b a composição de revestimento foi revestida em um filme PET de 100 um. A espessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 49 (Ex.Comp. 2a) e 50 (Ex.Comp 2b) glm?. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 um tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS
[00370] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele
[00371] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com o Ex.Comp. 2a-b foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado pa-
ra preparar a pele para uma espessura de 800 um, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,165 cm? foram furados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteri- ológico) a uma temperatura de 32 + 1 ºC foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.
[00372] Os resultados são mostrados nas Tabelas 12.2 e Figura 11. Tabela 12.2 Comet auenténde] or jauemánte] 6 a [so [15 | na | 4
[00373] A invenção refere-se, em particular, aos seguintes itens:
[00374] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo:
[00375] A)uma camada de suporte; e
[00376] B)uma camada contendo guanfacina;
[00377] ondeo sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero e pelo menos um aditivo selecionado do gru- po consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de perme- ação e solubilizadores.
[00378] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item
1, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz con- tendo guanfacina compreendendo:
[00379] i) guanfacina;
[00380] ii) o pelo menos um polímero; e
[00381] iii) o pelo menos um aditivo.
[00382] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 ou 2, onde a estrutura de camada contendo guan- facina é autoadesiva e, de preferência, não compreende uma camada de contato cutânea adicional.
[00383] 4 Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 3, onde o pelo menos um polímero é um políme- ro adesivo sensível à pressão.
[00384] 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 4, onde a estrutura de camada contendo guan- facina contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina.
[00385] 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 5, onde a guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está presente sob a forma de base livre, que é preferencialmente dispersa na camada contendo guanfacina.
[00386] 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6, onde a estrutura de camada contendo guan- facina compreende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS.
[00387] 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 7, onde a camada contendo guanfacina com- preende guanfacina em uma quantidade de 1 a 20%, mais preferenci- almente de 3 a 16%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina e/ou em que pelo menos um aditivo está presen- te em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em pe- so, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00388] 9 Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 8, onde a camada contendo guanfacina com- preende pelo menos um polímero em uma quantidade de 20 a 97 %, de preferência de 30 a 94%, com mais preferência de 35 a 92%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00389] 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 9, onde o pelo menos um polímero é seleciona- do do grupo que consiste em polímeros de silicone, polímeros de acri- lato, polímeros híbridos acrílico de silicone, poliisobutilenos e copolií- meros de bloco de estireno-isopreno-estireno.
[00390] 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 10, onde o pelo menos um polímero é selecio- nado do grupo que consiste em polímeros de silicone e polímeros hí- bridos acrílicos de silicone.
[00391] 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 11, onde a camada contendo guanfacina com- preende um primeiro polímero selecionado dentre polímeros de silico- ne e polímeros híbridos acrílicos de silicone e, opcionalmente, um se- gundo polímero selecionado dentre polímeros de acrilato, polímeros híbridos acrílico de silicone e polímeros de silicone.
[00392] 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 12, onde o polímero de silicone é obtido por po- licondensação de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma resina de silicato.
[00393] 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 10 a 13, onde o polímero de acrilato é obtido a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, butilacrila- to, 2-etilhexilacrilato, glicidillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrila- to, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, de preferência, a partir de um ou mais monômeros selecionados a partir etilhexilacrilato,
glicidillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, e vinilacetato.
[00394] 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 10 a 14, onde o polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma fase de silicone e uma fase de acrilato em uma ra- zão de peso de 60:40 a 40:60.
[00395] 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 10 a 15, onde o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, onde o polímero acrílico é covalentemente auto-reticulado e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou resina de silicone.
[00396] 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 10 a 15, onde o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone obtido de
[00397] (a)uma composição adesiva sensível à pressão de silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.
[00398] 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 10 a 15 ou 17, onde o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreendendo o produto de reação de
[00399] (a)uma composição adesiva sensível à pressão de silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato;
[00400] (b)um monômero etilenicamente insaturado; e
[00401] (c)um iniciador.
[00402] 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 17 ou 18, onde a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensação de
[00403] (a1i)uma resina de silicone, e
[00404] (a2)um polímero de silicone, e
[00405] (a3)um agente tamponador contendo silício compreenden- do funcionalidade de acrilato ou metacrilato.
[00406] 20. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 17 a 19, onde a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensação de
[00407] (a1l)uma resina de silicone, e
[00408] (a2)um polímero de silicone, e
[00409] (a3)um agente tamponador contendo silício compreenden- do funcionalidade de acrilato ou metacrilato, onde o dito agente tam- ponador contendo silício é da fórmula geral XYR'»SiZ3-», onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE, onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um grupo metacrílico, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou feni- la, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogêneo, ebéboul;
[00410] onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silicone é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos,
[00411] e onde o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.
[00412] 21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 18 a 20, onde o monômero etilenicamente insatura- do é selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacri- latos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos e metacrilatos cicloalifáticos, e suas combinações, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquila, e onde o monômero etilenica- mente insaturado é preferencialmente uma combinação de acrilato de 2-etilexila e metil-acrilato, particularmente, de preferência, na razão de 40:60 a 70:30.
[00413] 22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 18 a 21, onde o produto de reação de
[00414] (a) composição adesiva sensível à pressão de silício com- preendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato;
[00415] (b)monômero etilenicamente insaturado; e
[00416] (c)iniciador
[00417] contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.
[00418] 23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, onde o pelo menos um aditivo dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00419] 24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 22, onde o pelo menos um aditivo é um potenci- alizador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na.
[00420] 25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 22, onde o pelo menos um aditivo é um solubili- zador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00421] 26. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 25, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos dois aditivos selecionados do grupo que con- siste em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e so- lubilizadores, em particular a combinação de um agente dispersante e um potencializador de permeação, ou a combinação de um agente dispersante e um solubilizador, ou a combinação de um potencializa- dor de permeação e um solubilizador.
[00422] 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 26, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00423] 28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 26, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da cama- da contendo guanfacina.
[00424] 29. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 26, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um potencializador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00425] 30. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 29, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos três aditivos selecionados do grupo que con-
siste em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e so- lubilizadores, em particular a combinação de um agente dispersante, um potencializador de permeação e um solubilizador.
[00426] 31. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 30, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos três aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o terceiro aditivo é um solubi- lizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00427] 32. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 31, onde o agente dispersante é selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um número de peso molecular médio de 300 a 400, éteres alquílicos de polietileno glicol e onde o agente dispersante é preferencialmente éter Cg-C20-alquílico de polietileno gli- col tendo de 2 a 10 unidades EO.
[00428] 33. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1 a 32, onde o potencializador de permeação é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, diisopropil adi- pato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico.
[00429] 34. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 33, onde o solubilizador é selecionado do grupo consistindo em copolímeros derivados de ésteres de acrílico e do áci-
do metacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilpirro- lidona-vinila e copolímeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol, e é preferível um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol.
[00430] 35. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 34, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende um éter Cg-C20-alquílico de polietileno glicol com 2 a 10 unidades EO em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, álcool oleílico em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, e opcionalmente um copo- límero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso.
[00431] 36. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 35, onde o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m?, de preferência de 50 a 180 g/m?.
[00432] 37. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 36, onde a área de liberação varia de 1 a 100 cm?, de preferência de 2,5 a 50 cm?.
[00433] 38. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 37, onde a carga de guanfacina do sistema te- rapêutico transdérmico varia de 0,2 a 2,4 mg/cm?, de preferência de 0,2 a 1,5 mg/cm?.
[00434] 39. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 38, onde o sistema terapêutico transdérmico fornece por aplicação transdérmica no estado estacionário a concen- tração plasmática média de guanfacina de 1 a 20 ng/ml, de preferência de 1 a 15 ng/ml.
[00435] 40. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 39, tendo uma AUCp-24n de 10 a 600 ng*h/ml, de preferência de 20 a 400 ng*h/ml.
[00436] 41. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual-
quer um dos itens 1 a 30, tendo uma AUCo-72n de 30 a 1800 ng*h/ml, de preferência de 60 a 1200 ng*h/ml.
[00437] 42. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 41, tendo uma AUC0-84n de 35 a 2100 ng*h/ml, de preferência de 70 a 1400 ng*h/ml.
[00438] 43. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 42, tendo uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5.
[00439] 44. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 43, tendo uma razão de Cmáx para C;2 menor que 3,0.
[00440] 45. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 44, tendo uma razão de Cmáx para C2a4 menor que 2,0.
[00441] 46. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 45, fornecendo uma taxa de permeação da pele de guanfacina medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 ug/(cm?*h) a 8 ug/(cm?*h) nas primeiras 24 horas, 0,05 ug/(cm?*h) a 10 pg/(cm?*h) de 24 horas a 72 horas.
[00442] 47. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 46, fornecendo uma quantidade permeada acu- mulada de guanfacina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 mg/cm? a 0,7 mg/cm?, de preferência de 0,05 mg/cm? a 0,6 mg/cm?, com mais preferência de 0,15 to 0,3 mg/cm? durante um período de 72 horas.
[00443] 48. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 47, para o uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17.
[00444] 49. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 47, para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17.
[00445] 50. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 48 ou 49, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência por pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00446] 51. Método de tratamento de um paciente humano, de pre- ferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em um dos itens 1 a 47 à pele do paciente.
[00447] 52. Método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer um dos itens 1 a 47 à pele do paciente.
[00448] 53. Método para tratar um paciente humano de acordo com um dos itens 51 ou 52, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência por pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00449] 54. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico propor- ciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farma- cocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em
[00450] — uma AUCo.2:de 10 a 600 (ng/mL)h,
[00451] “uma AUCo-7º7 de 30 a 1800 (ng/mL)h,
[00452] “uma AUCo-81: de 35 a 2100 (ng/mL)h,
[00453] uma razão de Cmáx para C2aa menor que 2,0,
[00454] uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e
[00455] “uma razão de Cmáx para Cga menor que 3,5.
[00456] 55.Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 54, onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplica- ção transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) sele- cionado(s) do grupo consistindo em
[00457] “uma AUCo-2:de 20 a 400 (ng/mL)h,
[00458] “uma AUCo-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h,
[00459] “uma AUCo-8: de 70 a 1400 (ng/mL)h,
[00460] uma razão de Cmáx para Ca menor que 1,5,
[00461] “uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e
[00462] “uma razão de Cmáx para Cg4a menor que 3,0.
[00463] 56. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso em um método para tratar um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela adminis- tração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico trans- dérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00464] 57. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso de acordo com o item 56, onde o sistema tera- pêutico transdérmico é para uso em um método de tratamento de hi- pertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.
[00465] 58. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso de acordo com o item 56 ou 57, onde o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com os itens 54 ou 55.
[00466] 59. Guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina com um siste- ma terapêutico transdérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00467] 60. Guanfacina para uso de acordo com o item 59, onde a guanfacina é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.
[00468] 61. Guanfacina para uso de acordo com o item 59 ou 60, onde a guanfacina é administrada pelo sistema terapêutico transdér- mico de acordo com qualquer um dos itens 44 ou 45.
[00469] 62. Método para tratar um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração trans- dérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.
[00470] 63. Método para tratar um paciente humano pela adminis- tração transdérmica de guanfacina de acordo com o item 62, onde o método é para o tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.
[00471] 64. Método para tratar um paciente humano pela adminis- tração transdérmica de guanfacina de acordo com os itens 62 ou 63, onde a guanfacina é administrada pela aplicação de um sistema tera-
pêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 ou 55.
[00472] 65. Processo para a fabricação de uma camada contendo guanfacina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 47 ou 54 ou 55, compreendendo as etapas de:
[00473] 1) combinar pelo menos os componentes
[00474] i) guanfacina;
[00475] ii) pelo menos um polímero; e
[00476] iii) pelo menos um aditivo selecionado dentre agentes dis- persantes, potencializadores de permeação e solubilizadores;
[00477] para obter uma composição de revestimento;
[00478] 2) revestir a composição de revestimento sobre uma ca- mada de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma composição de revestimento revestida; e
[00479] 3) secara composição de revestimento revestida para for- mar a camada contendo guanfacina.
[00480] 66. Processo para fabricação de uma camada contendo guanfacina, de acordo com o item 65, onde pelo menos um polímero é fornecido como uma solução, onde o solvente compreende o acetato de etila ou n-heptano.
[00481] 67. Sistema terapêutico transdérmico obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 55 ou 56.
[00482] 68. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo:
[00483] A)uma camada de suporte; e
[00484] B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo
[00485] i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13 %, em peso,
com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00486] ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00487] iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00488] iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e
[00489] v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00490] 69. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 68, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que compreende
[00491] i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00492] ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00493] iii) um éter Cg-Cao-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00494] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e
[00495] v) opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil capro- lactama-acetato de polivinil-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00496] 70. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 68 ou 69, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de ma- triz contendo guanfacina que compreende
[00497] i) guanfacina em uma quantidade de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00498] ii) um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone, na quantidade de 73 a 75%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e um segundo polímero híbrido acrílico de silico- ne, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00499] iii) um éter Cg-Ca0-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência lauril éter de polioxietileno (4) em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00500] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e
[00501] v) um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 3%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00502] 71. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 70, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:55.
[00503] 72. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 70 ou 71, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone é de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que for- mam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de meti-
la em uma proporção de 65:35 a 55:45.
[00504] 73. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 70 a 72, onde em ambos os polímeros híbridos acrí- licos de silicone, a fase de silicone é a fase interna e a fase de acrilato é a fase externa.
[00505] 74. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 68 ou 69, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de ma- triz contendo guanfacina que compreende
[00506] i) guanfacina em uma quantidade de 5 a 7%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;
[00507] ii) um primeiro polímero de silicone, na quantidade de 79 a 83%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e um segundo polímero de silicone, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na;
[00508] iii) um éter Cg-Ca0-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência lauril éter de polioxietileno (4) em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e
[00509] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
[00510] 75. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 74, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:55.
[00511] 76. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 74 ou 75, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone é de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que for- mam o acrilato compreendam acrilato de 2-etilhexila e acrilato de meti- la em uma proporção de 65:35 a 55:45.
[00512] 77. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 74 a 76, onde em ambos os polímeros híbridos acrí- licos de silicone, a fase de silicone é a fase interna e a fase de acrilato é a fase externa.
[00513] 78. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 68 a 77, onde o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m?, de preferência de 90 a 100 g/m?.
Claims (19)
1. Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de guanfacina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: (A) uma camada de suporte; e (B) uma camada contendo guanfacina; sendo que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero e pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores.
2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guan- facina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreendendo: (i) guanfacina; e (ii) o pelo menos um polímero; e (iii) o pelo menos um aditivo.
3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a estrutura de cama- da contendo guanfacina é auto-adesiva e, de preferência, não com- preende uma camada de contato cutânea adicional.
4, Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está presen- te sob a forma de base livre, que é preferencialmente dispersa na ca- mada contendo guanfacina, e/ou sendo que a estrutura de camada contendo guanfacina compreende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferência, de 8 a 72 mg/TTS.
5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guanfacina compreende a guanfacina em uma quantidade de 1 a 20%, com mais preferência, de 3 a 16%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 20 a 97%, de preferência, de 30 a 94%, com mais preferência, de 35 a 92%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e/ou onde o pelo menos um po- límero é selecionado do grupo consistindo em silicones, acrilatos, po- límeros híbridos acrílicos de silicone, poliisobutilenos, e copolímeros de bloco estireno-isopreno-estireno, de preferência do grupo consistin- do em silicones e polímeros híbridos acrílicos de silicone.
7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um aditivo é um agente dispersante que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da ca- mada contendo guanfacina, ou o potencializador de permeação que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, ou um solubilizador que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da estrutura de camada contendo guanfacina.
8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, ou o primeiro aditivo é um agen-
te dispersante, que está presente na quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, ou o primeiro aditivo é um potencializador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na.
9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos três aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um potenciador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o terceiro aditivo é um solubi- lizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.
10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente dispersante é selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis a um nú- mero de peso molecular médio de 300 a 400, éteres alquílicos de poli- etileno glicol e onde o agente dispersante é preferencialmente éter Cg- Cao-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO.
11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o potencializador de permeação é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levu- línico, triglicerídeos caprílico/cáprico, diisopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetil- propileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico.
12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o solubilizador é selecionado do grupo consistindo em copolímeros deri- vados de ésteres de acrílico e do ácido metacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilpirrolidona-vinila e copolímeros de en- xerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol, e é preferível um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol.
13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m?, de preferência de 50 a 180 g/m?, e/ou sendo que a área de liberação varia de 1 a 100 cm?, de preferência, de 2,5 a 50 cm?.
14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico fornece por aplicação transdérmica no estado estacionário a concentração plasmática de guanfacina de 1 a 20 ng/mL, de preferência, de 1 a 15 ng/mL.
15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: apresenta uma AUC0.24n de cerca de 10 a 600 ng*h/mL, de preferência de cerca de 20 a 400 ng*h/mL; e/ou apresenta uma AUCo-721 de cerca de 30 a 1800 ng*h/mL, de preferência de cerca de 60 a 1200 ng*h/mL, e/ou apresenta uma AUCo-84n de cerca de 35 a 2100 ng*h/mL, de preferência de cerca de 70 a 1400 ng*h/mL; e/ou apresenta uma razão de Cmaáx para Ca, inferior a 3,5, e/ou apresenta uma razão de Cmax para Cr? inferior a 3,0, e/ou apresenta uma razão de Cmáx para C24 inferior a 2,0.
16. Uso de uma estrutura de camada contendo guanfacina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracteri- zado pelo fato de que é para fabricação de um sistema terapêutico transdérmico para tratamento de um paciente humano, de preferência, um paciente humano na idade de 6 a 17.
17. Uso de uma estrutura de camada contendo guanfacina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracteri- zado pelo fato de que é para fabricação de um sistema terapêutico transdérmico para tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência, em um paciente humano na idade de 6 a 17.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracteri- zado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência, por pelo menos 72 horas, com mais preferência, cerca de 84 horas.
19. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concre- tizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inici- almente descrita no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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