JPS62289514A

JPS62289514A - 薬理活性物質を経皮、経口又は皮下移植により投与する為の製品

Info

Publication number: JPS62289514A
Application number: JP8219587A
Authority: JP
Inventors: キドニウスアギス; キショアー　アール．シャ; バーナーブレット
Original assignee: HAAKON LAB CORP; HERCON LAB
Current assignee: HAAKON LAB CORP; HERCON LAB
Priority date: 1986-04-03
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1987-12-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬理活性物質を駐反、経口または移植（たとえ
ば皮下移植）Ｋより投与するための製品に関する。

不発明による製品は基本的に、ポリビニルクロライド１
合体または主要量のビニルクロライド単量体単位および
少量のその他のビニル単量体系単位、たとえば酢酸ビニ
ルを含有するビニルクロライドの共１合体よりなり、そ
こに少なくとも一種の薬理活性物質および可塑剤が緊密
に分散烙れているものである。薬理活性物質の例には、
インソルビットニ硝酸塩、ニコチン、インドメタシン、
クロニシン、グリセリル三硝酸塩、グアンファシンおよ
びグロスタグジンシンがある。不発ＢＡＫよる製品の範
囲には、ニトログリセリンのような薬理活性物質（たと
えば、狭心症のような症状の処ｔＩｔＶＣ活性な物個）
をコントロールしながら放出し、経皮投与するための製
品が宮工れる。

ニトログリセリンの経皮投与を含む種々の薬物をコント
ロールされた放出および投与するためのかなりの製品が
従来技術で開示されている。しかしながら、一般に、市
販されている製品または従来技術で開示されている製品
では、薬理活性物質の投与速度に限界がある。

カナダ特許第９３０，６８８号には、支持体、感圧接着
剤およびそれらの間に存在する少なくとも一つの薬物貯
蔵部よりなる薬物投与用バンドエージが記載されている
。この貯蔵部は壁部内に隔離されている全！的に活性な
薬物組成物よりなり、この壁部は薬物の放出速度をコン
トロールする物質から形成されている。貯阜部はマイク
ロカプセルまたは別個の貯蔵室あるいは貯蔵層の形であ
ることができる。貯蔵部はまた１個または２個以上の内
部薬物官有呈を有する隔室集合体並ひに全Ｈ的に活性な
薬物がその中全体に分散されている固体マトリックスの
形であることができる。このカナダ特許には貯蔵部の形
成に使用できる広く鴇々の材料が記載されている。あけ
られている材料の中には、シリコーンゴム、オレフィン
酸のモノエステルの栽水注嵐合体、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルアセテート、可憤化ポリビニルクロライ
ド、可塑化ナイロン、コラーケゝン、変性コラ−ｒン、
ゼラチンおよびワックス（たとえばポリエチレンワック
ス、酸化物ポリエチレンワックス、水素添加ヒマシ油等
）があり、シリコーンゴムが好ましくあげられている。

しかしながら、このカナダ特許には可塑化ポリビニルク
ロライドの使用を示すいずれの例も記載されていない。

同様に、Ｚａｆｆａｒｏｎｉによる米国レタース特許（
Ｌｅｚｈｅｒｓ　Ｐａｚｅｎｚ　）第３．９２１．６３
６号（１９７５年１）月２５日発行）には、マトリック
ス全体に分散されている薬物を含有する複数個の貯蔵部
を有する廷長された時間にわたり、コントロールされた
速度で薬物を投与するための薬物投与製品が記載されて
いる。この貯蔵部およびマトリックスは薬物の通過に対
して透過性である材料から形成されている。貯蔵部から
の薬物の透過速度は、貯蔵部からの放出が薬物放出速度
コントロール手段であるように、マトリックスを通る透
過速度よりも遅い。すなわち、米国レターズ特許第３，
９２１，６３６号の第１５楠５〜３０行の？ｌ１６は可
塑剤およびグレドニソロンニナトリウムリン酸塩を含有
するポリビニルクロライド樹脂に関するものであるが、
次のとおりに開示されている＝「　水溶性プレドニソロ
ンのコントロールされた経口投与用薬物分配製品を次の
とおりにして製造した：先ず、１合されたポリ（ビニル
クロライつの多孔質の分離している約１００ミクロン径
の粒子を、懸濁品種のポリ（ビニルクロライド）樹脂１
００９にオクチルジフェニルホスフェート５０ｙおよび
プレドニソロンニナトリウムリン酸塩１０ｇと室温で混
合して粘着性の含水生成物を生成する。次いで、混合物
の温度を約６〜７分間、撹拌しながら８０℃に上昇させ
て、乾燥した自由流動性の分離した薬物貯蔵体を形成す
る。このプレドニンロン富有貯蔵体５０Ｉをポリジメチ
ルシロキサン１４０ｇ、シリコーン油１ＯＮおよびオク
タン酸第−スズｏ、ｓ　ｙ　ｔ−混合することにより、
貯蔵体上マトリックス全体に均一に分散させる。

成分を混合した後に、混合物を丸剤成形型中に装入し、
３０分間硬化させる。生成する製品を経口投与すると、
グレドニソロンリン酸塩の胃腸器管へのコントロールさ
れた実質的に一定の放出速度が得られ、標準的な従来技
術の丸剤によりプレドニソロンアルコールが投与される
場合に達成されるものよりさらに均一のプレドニソロン
血中レベルがさらに長い期間にわたり得られる。」「外
部寄生生物からの動物の防獲用製品」と題する、１９７
９年４月１７日付発行の米国レターズ特許第４．１５０
．１０９号（Ｄｉｃｋ等による）は、下記のように開示
し、特許請求している。

「　ネコおよびイヌにおけるノミおよびチックを防御す
るための動物用首輪であって、動物用首輪の一部分がそ
の中に害虫防除組成物が分散されている固形のビニルま
たはビニリデン１合体マトリックスから形成されており
、改善された害虫防除組成物が（ａ）　　エチレン状不飽和油０．５〜１５）量％、お
よび（ｂ）　　ジエチル〇−（２−イソプロピル−４−メチ
ル−６−ピリミゾニル）チオノホスフェートが混合物の
１０〜９０重量係であり、そしてジエチル０−（２−イ
ソゾロビル−４−メチル−６−ぎりミゾニル）ホスフェ
ートが混合物の９０〜１０１量係°であるジエチル０−
（２−インクロぎルー４−メチル−６−ピリミジニル）
チオホスフェートとジエチル０−（２−イソゾロビル−
４−メチル−６−ぎりミゾニル）ホスフェートとの混合
物より基本的になる動物用首輪」。

この特許において、［固体ビニル・・・・・・マトリッ
クス」および可塑剤については下記のように記載されて
いる。

［巨大分子物質は好ましくは１００ｏより大きい１量を
有する：これはビニルクロライド、ビニルアセテート、
ビニルアセタール、ビニルアルコール、ビニルベンゼン
およびジビニルベンゼン並ひにビニリデンクロライドを
原料として得られる均質皇合体おまひ共１合体から選ば
れ；この共１合体はさらに、エチレン系、ゾロピレン糸
、ブタジェン糸、イソプレン糸、アクリル系およびメタ
アクリル系成分全官有できる。

好ましくは、巨大分子物質は、たとえはポリビニルハラ
イドのようなビニル化合物の１合体筐たは共１合体であ
る。特に好適な巨大分子物質はビニルクロライドの亘合
体または共重合体である。

巨大分子物質は好ましくは一棟または二種以上の可塑剤
を含有する。

可塑剤は２５℃で０．０００１　ｍｍ／Ｈｇより小さい
蒸気圧を有する液状エステルである。可塑剤の非限定的
例のいくつかには、ジエチル、ジメチル、ジプロピル、
ジブチル、ゾヘキシル、ジオクチルおよびジデシルフタ
レート、ジブチル、シアミル、ジノ、ニル・、ジオクチ
ルおよびジデシルアジペート、ジプロピル、ジブチル、
ゾペンゾルおよびジオクチルセバケート、ジエチル、ジ
プロピルおよびジブチルシトレート、トリフェニルおよ
びトリクレジルホスフェートおよびトリグリセライドが
ある。

好適な可塑剤はジブチルフタレートおよびジオクチルア
ゾベートであり、これらはその表面に活性成分が急速に
そして規則的に見える、良好な柔軟性を有する配置を得
ることを可粍にする。」さらにまた、良く知られている
様に、ポリビニルクロライド（ｐｖｃ）は単独で用いら
れることがなく、常時、加工前に他の成分と混ぜて用い
られる。初期においてはｐｖｃは熱安定性、及びその硬
化性の点から余り良い樹脂ではなかった。しかしながら
ｐｖｃは、可塑剤として知られる筒沸点の溶剤中に加熱
浴解し、次いで型温に戻すとゴムの様な物質になる事が
見出されている。現在においては、ＰＶＣは種々の物理
的形態で製造され、目的に応じ℃好ましいタイプのもの
が用いられている。それらにはビニルラテックス、分散
＃１樹脂、或いは一般用途側脂等がある。ｐｖｃラテッ
クスは、水中に準ミクロンサイズの粒子を分散させ、表
面活性剤系で安定化したコロイド状分散体であり、連続
フィルムを製造する為には可塑剤が必要である。

ビニルラテックス中のＰＶＣは乳化１合により製造され
る。

分散型樹脂は、乳化１合で作られ、可塑剤と混合するこ
とによりコロイド状分散体にすることができる。この様
な分散体はプラスチゾルとして知られ、容易に取扱うこ
とができ、そして容易に注入することができる。プラス
チゾルは１４８〜１７７℃に加熱すると均一の溶融物に
なり、そして５０℃以下に冷却すると強い可撓性の生成
物となる乳化１合で生成されたｐｖｃ樹脂は、約０．０
５〜２０ミクロン、典型的には１〜２０ミクロンの粒子
サイズの碩い球形体であり、可塑剤を吸収することはで
きない。従って例えば可塑剤６０％、ＰＶＣ樹脂７０％
の混合物から、流動性のいわゆるプラスチゾルが生成さ
れる。

一段目的用のｐｖｃ樹脂は、塊状重合或いは懸濁１合で
製造され、製造されているＰＶＣ樹脂全体の少なくとも
約８０％を占めている。それらは種々の成型或いは押出
技術により、いわゆる１００％ビニル製品の製造に主と
して使用される。柔軟性を必要とする樹脂の用途では、
乾式配合操作で可塑剤の良好な吸収性を有し、そして２
５％以上の可塑剤系を含有しなければならない。２５％
以下の可塑剤を含む衛脂は半硬質体となる。懸濁車台、
又は塊状１合で製造されたＰＶＣ樹脂は、５０〜２００
ミクロン、たとえば１００〜１５０ミクロンの粒径を有
し、スポンジ様である。それらは多量の可塑剤を吸収す
ることができ、５０％可塑剤と５０％ｐｖｃ樹脂の混合
物でも非流動性の固体である。

本発明の目的はインソルビットニ硝酸塩、ニコチン、イ
ンドメタシン、クロニジン、グリセリル三硝叡塩、グア
ンファシンおよびプロスタグランジンのような薬理活性
物質をこれらの薬理活性物質が比較的高凝度、たとえば
０．５〜６５％で配合されているプラスチゾル衛脂層か
ら効果的に投与できる物品を提供することにより、従来
の市販されている製品（経皮物品、薬理活性剤の経口投
与に用いられる物品、および薬理活性剤を皮肉に投与す
るために用いられる皮肉イソプラント）に比較して薬理
活性物質の増強された投与能力を有する物品を提供する
ことにある。

本発明はまた、患者の組懺たとえば経皮投与物品の場合
の人皮の比較的狭い領域、と接触させる必要があるだけ
であるような経皮投与製品のような物品によって、イン
ソルビツドニ硝酸塩、ニコチン、インドメタシン、クロ
ニジン、グリセリル三硝酸塩、グアンファシン、および
プロスタグランシンのような薬理活性剤を投与すること
を可能にする。

従って、本発明は可塑化ポリビニルクロライド樹脂単層
に、薬理活性物質を混入することにより経皮、経口また
は皮下移植により、狭心症にトログリセリンのような薬
物を使用する場合）のような症状の処ｔを必要な患者に
薬理活性物質を投与するための物品に関する。特に、イ
ンソルビツドニ硝酸塩、ニコチン、インドメタシン、ク
ロニジン、グリセリル三硝酸塩、グアンファシンおよび
プロスタグランジンのような薬理活性物質が１合ポリビ
ニルクロライド樹脂および可塑剤に高濃度で、しかも均
一に分散できることが見い出された：このような組成物
は固体層に浴融でき、この層は患者の組織に過用でき（
経皮、経口ｆたは皮肉）、それにまり薬理活性物質を（
ｉ）患者の皮膚を通して、または（１））患者の内部膜
組織を通して、または（ｉ）循環系に直接的に吸収させ
ることができる。

好適な態様において、製品は均一に分散されている薬理
活性剤、たとえばインソルビツドニ硝酸塩、ニコチン、
インドメタシン、クロニシン、グリセリル三硝酸塩、グ
アンファシンおよびプロスタグランシンを含有するプラ
スチゾル単層を組みの皮膚上に付ける側とは反対側の表
面から見た平を可塑化ポリビニルクロライド単層より、
浸透膜を通してコントロール放出し、経皮的に投与する
承りビニルクロライド単層と表皮の間に使用せず薬理活
性物質が可塑化ポリビニルクロライド層から直接経皮的
に、患者に投与される製品の拡大しンソルビットニ硝酸
塩、ニコチン、インドメタシン、クロニシン、グリセリ
ル三硝酸塩、またはグアンファシンをそれぞれ含む樹脂
含有パーセントに対する引張強さくｐｓｉ）の関係をグ
ラフで示すもルビツドニ硝酸塩、ニコチン、インドメタ
シン、クロニシン、グリセリル三硝酸塩、またはグアン
ファシンをそれぞれ含む実施例の樹脂含有パーセントに
対する薬理活性物質の放出速度（１硼２７１時間／マイ
クログラム）の関係をグラフで示すもクロライド樹脂、
ジオクチルアゾざン酸エステル可塑剤、及びプロスタグ
ランジンを用いた製品で調べた、被験者の血漿中での薬
物濃度（ミリリットル中のピコグラム）と時間との関係
をグラフで用いて、被験者をテストした時の収縮・期血
圧の減トログリセリンの放出量を、時間経過に従って表
るＡＤＭＥＸ”の赤外線スペクトルである。

ここ箋で、本発明を、これらに制限されないが下記の樵
々の薬理活性物質を含有する経皮用製品を含む好筐しい
具体例により説明する：構造式、を持りインドメタシン、構造式、Ｉ＋＋１ υ１金持つグアンファシン、構造式、を持つクロニジン、構造式、を持つニコチン、構造式、金持つインソルビツドニ硝酸塩、グリセリル三硝酸塩、
プロスタグランジン〔メチル（±ｔ−（ｉｉ（Ｘ、５Ｚ
（及び５Ｂ）、ｉ　５Ｆ、、　１６Ｒ（及び１６８）−
１６−ニチニルー１）．１６−シヒドロキシー９−オキ
ソゾロスター５．１３−ジエン−１−ノエート〕。その
他の具体例も本発明の精神および範囲内で使用できるも
のと理解されるべきである。

本発明による製品は、薬理活性物質を経皮、経口、又は
皮下的に投与するのに有用であシ、ポリビニルクロライ
ドと可塑剤よシ基本的に成る固体打型化ポリビニルクロ
ライド層（好ましくは、−二ルプラスチゾルの形態を有
する）を、患者の皮膚又は他の粘膜に接着することを特
徴とする。この可塑化ポリビニルクロライド層は、部分
的または完全反復ビニルクロライド単量体単位及び１０
係以下の反復するビニルアセテート単位の様な他の反復
ビニル単位を含有するビニルクロライド重合体より基本
的になるポリビニルクロライＰ樹脂約２０〜７０亘ｔ％
（以下すべて全組成物の重量％である）、１種又はそれ
以上の可塑剤的２０〜７０％、及びインンルビツドニ硝
酸塩、ニコチン、インドメタシン、クロニシン、グリセ
リル三硝酸塩、グアンファシン、プロスタグランジン等
の薬理活性物質約０．５〜３５％、さらに後に述べられ
る様な経皮浸透を促進する物質の様なその他の賦形剤を
含有する。

可塑化ポリビニルクロライド層に均一に分散された薬理
活性物質の放出速度が、ポリビニルクロとが見い出され
た。最大速度はｐｖｃ慟脂が６０〜５０％の時に得られ
る。これは今まで知られていなかった意外な結果である
。この放出挙動は、マトリックスから薬物全放出する速
度を調整することを可能にする。

本発明による貯蔵層（打型化ポリビニルクロラる。これ
に比べて市販ちれている可撓性ビニルフィルムは、比較
的強く、それらの引張強さは、１５００〜５，０００　
ｐｓｉでおる。又市販されている有用な可撓性のビニル
樹脂フィルム中のポリビニルクロライド樹脂の官有量は
、５０〜７５％であプ、この様なフィルムは、薬物全貯
蔵しそして可塑剤、及び薬理活性物質よりなるプラスチ
ソル単層２ｔ−有する製品が示されている。この層２用
の組成物は、約２０〜７０重量係のビニル樹脂、約２０
〜７０重量係の可塑剤、約０．５〜３５重量％の薬理活
性物質、及び皮膚への浸透を助ける物質のような賦形剤
を含有できる。

本発明者は、構造式、金持つ１−ドデシルへキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２
−オン（ＡＺＯＮ／とじて既知である）が可塑剤として
、およびまた先に述べたインソルビツド二硝酸塩、イン
ドメタシン等の薬理活性物質の経皮浸透性を高める材料
として作用することを見出した。

同じ様に構造式、 ■ を持つＮ、Ｎ−ジエチルトルアミドもＡＺＯＮＢ　　と
同じ様な効果を持つことを見出した。

従って例えば、狭心症の治療に有用な製品の場合に、層
２は約５４係ポリビニルクロライド（ｐｖｃ）樹脂、約
６６％のジオクチルフタール［（ＤＯＰ）可塑剤２よび
約１０％のニトログリセリン（グリセリル三硝酸塩）か
ら成る。層２を調製するには先ずＰＶＣとＤＯＰとを混
ぜる。薬物の爆発性のために、ニトログリセリンは制御
条件下に、生成するＰｖＣ／可盟剤打型物中に分散させ
る。

さらに、本発明による経皮、経口、又は皮下投与の為の
製品は、可塑化ポリビニルクロライド層および貯蔵部と
称することのできるこの可塑化ポリビニルクロライド層
中に均一に分散されている薬理活性物質よシなる。この
本発明における可塑化ポリクロライド貯蔵部は、ポリビ
ニルクロライド樹脂とこの樹脂用の可塑剤から調製する
。

本発明の実施に用いられるポリビニルクロライド樹脂は
、特にポリビニルクロライド”プラスチゾル”、即ち、
よく知られている乳化重合法で生成され、０．０５〜２
０ミクロン、典盤的には１〜２０ミクロン、たとえば１
〜５ミクロン、または０．０５〜１ミクロンの粒子サイ
ズの硬質球形で多量の可塑剤を吸収しないポリビニルク
ロライド樹脂である。この場合に、可塑剤は室温で樹脂
を湿らせ、次いで極めてゆつくシ浸透して、樹脂を溶解
する。このようなＰＶＣ樹脂は例えば６０％−次回塑剤
、７０％ポリビニルクロライド樹脂の混合物のような割
合で可塑剤と混合するとプラスチゾルとして知られる流
動体となシ、これを、例えは１２０℃で約６０秒加熱し
、溶融すると固体のポリマ一層が得られる。従って本発
明に用いられる好ましいポリビニルクロライド＊ＢＦＩ
は一段目的用ｐｖｃ樹脂と異なり、懸濁重合或いは塊状
重合で製造され、カレンダー法や、押出成型法に用いら
れ、５０〜２００ミクロン、たとえば１００〜１５０ミ
クロン径の粒子サイズを持ち、スボンゾの様な性質を有
する。一段目的用の樹脂は、多量の可塑剤を吸収する事
が出来、５０％ＤＯＰと５０％ｐｖｃ樹脂の混合物でも
非流動性の固体物が得られる。

本発明で用いられるポリビニルクロライド樹脂は、重量
平均分子量が８０，０００〜２５０，０００、例えば、
１２３，０００のものが好ましい。仁の様な適当なポリ
ビニルクロライド樹脂の１つは、０ｃｃｉｄｅｎｔａｌ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙよｒ）　ＦＰｏ　
６３３８の商品番号で販売されており、約９６％の１５
ニルクロライドモノマ一単位と約４％のビニルアセテー
トモノマ一単位とを含むものである。従って本発明に用
いられるポリビニルクロライド樹脂は、好ましくはビニ
ルクロライｒとビニルアセテートとｔ基材とする共重合
体の様な少なくとも９０重量係のビニルクロライドモノ
マ一単位ｔ−含有する共重合体であることができる。

ポリビニルクロライド樹脂は、可塑化ポリビニルクロラ
イド組成物の聰重被にもとづき一般的に１０〜７５重量
係、好ましくは２０〜７０重量係の量で存在する。

本発明に用いられる一次可塑剤は、ジオクチル７タレー
ト（ＤＯＰ）、ペンシルブチルフタレート、ト！ｊ−２
−エチルへキシルマレエート、ジオクチルアゾベート、
エポキシ化大豆油、例えばＤｒａｐｅｘ３３４　Ｆ　（
Ｗｉｔｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）の様な単量
体、たとえばプロピレングリコールとアジピン酸との重
合体である重合体系アゾぎンはエステル可塑剤、或いは
他の生物学面に許容されうる既知のポリビニルクロライ
ド樹脂用の可塑剤があげられる。

ポリアゾビン酸エステル、ポリグルタル酸エステル、　
　１？・　　　−及びポリセバシン酸エステルのその他の例としては、ポリアゾピン
酸エステルＰ　−６４４，ポリグルタル酸エステルＰ−
３５０９同じ＜Ｐ−５４０，同じくＰ−５５０，同じ＜
Ｐ−７０３５，同じ＜　Ｐ　−７０３５Ｍ、同じ＜ｐ−
７０４６，同じ（Ｐ−７０９２゜及びポリセバシン酸エ
ステルＰ−１０７０（全てＣ，Ｐ、　Ｈａｌｌ　Ｃｏ、
、製Ｃｈｉｃａｇｏ、　ｌ１ｌｉｎｏｉａ　）があげら
れる。その他の好適な可塑剤としては、ポリアジピン酸
エステル可塑剤として知られる分子量■ ８０００のＡＤＭＥＸ　７６０　（５ｈｅｒｅｘ　Ｄｉ
ｖｉｓｉＯｎ　ｏｆＮｕｏｄｅｘ　工ｎｃ、製）もあげ
られる。一般に、（ｉＮ。

４−テレフタール酸および（または）１，２−７タール
酸、および（または）アジピン酸と（１））エチレンク
リコール又１ｄ１．３−ゾロピレングリコルとのポリエ
ステルで、分子量が４，０００〜１０．０００のポリエ
ステル可塑剤が好ましい。

さらに他の好ましい可塑剤としては、構造式、■ を持つＡＺＯＮＥ　　（Ｎｅ１ｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＧｏ、　）かあ）、これ
は図１，５及び６で示し几様な製品で薬理活性物質の経
皮投与全促進する効果も持っている。ポリビニルクロラ
イド樹脂と上記［Ｆ］構造式を有するＡＺＯＮＥとの混合組成物は新規なもの
である。

既知可塑剤の混合物も使用できる。「−次回塑剤」の用
語は、本明細書で使用するかぎり、可塑剤として単独で
用いることが出来、高濃度、例えばポリビニルクロライ
ド樹脂１００部に対して１５０部等でポリビニルクロラ
イド樹脂と混合可能なものを意味している。−次回塑剤
は限られたポリビニルクロライドとの混合能力と、それ
のみでは可塑剤として用いる事の出来ない二次可塑剤と
区別される。Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ　Ｅｎｃｙｃｌｏ
ｐｅｄｉａ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ；　Ｖｏｌ、　２３．３ｒｄ　Ｅｄ、　Ｐ、　９１
３−９１４には、−次および二次可塑剤についての記載
があり、これらをここに引用して組入れる。

本発明では一次可塑剤は、一般に可塑化ポリビニルクロ
ライド層に２０〜８５重量係、好１しくは２０〜７０１
量係の量で言まれている。

可塑化ポリビニルクロライド樹脂（好１しくはポリビニ
ルクロライドプラスチゾル）は、他の添加剤又ｒよ賦型
剤等の本発明の実施に好ましい物質を場合により含有で
きる。それらの例としては、薬理活性物質の皮膚浸透を
促進させる物質（例えｉ１）’１．６−ヘキサンジオー
ル、ｎ−デシルオレイン酸エステル）や、増粘剤として
シリカ（例えば■ ＡＥＲＯ８ＩＬ等のような好ましくは焼成シリカ）を層
の１〜６％の量で用いることが出来る。

図１について説明すると、例えばポリビニルクロライド
樹脂、ゾオクチルフタール酸エステル、及びニトログリ
セリンを含む可塑化ポリビニルクロライドプラスチゾル
（可塑化ポリビニルクロライド樹脂の好適形）ヲ、支持
体に６６オンス／ｙｄ２の割合で塗シ、溶融して固形プ
ラスチデル層２を形成する。この支持体は、薬の浸透し
ないプラスチック又は他の材料の単層でもよいが、好ま
しくは二層３および４から構成する。層６は約０．５オ
ヤ厚。１ヤρ（工ｆ　Ｖ　７グリヨーヤと無水フタール
酸から生成されるポリエステル）であることができ、そ
して層４は約４ミル厚のポリビニルクロライド層である
ことができる。層６４は、ゾラスチゾル層２より薬物が
患者の皮膚の方向にだけ移動する様にして、薬物の損失
をブロックする働きをする。

上記のプラスチゾル層は支持体に５塗った後に、１５〜
３０秒のような短時間、たとえば１２０°〜１４０℃（
２５０〜２８０°！？）Ｋ加熱することによシ均一の固
体に溶融する事が出来る。プラスチゾルを用いる事によ
り、短時間で比較的低温度で固形化する事が出来るので
、薬理活性物質の安定性をそこなわずに層２１＆：形成
する事が出来る。固形のプラスチゾル層２、及び支持体
３，４のテープ状物品はさらに圧力で密着する接着材層
５に結合し、さらにプラスチック、防水布、アルミ品等
の非接層性裏打材料６１に重ねる。使用しない時は、皮
膚に接触させる側の表面全体を取シ除くことの出来る紙
等の材料で作った７で覆っておき、付ける際、取シ除き
、接着材層５と栗の入っているプラスチゾル層２を患者
の被膚に貼付ける。

図２は、製造工程中のテープ状製品を示しており、プラ
スチゾル層２（支持体６，４は図示されていない）を接
着テープ（裏打材料６は示されていない）に塗った状態
を平面図で示したものである。本発明でインドメタシン
、インソルビッドニ硝酸塩、ニコチン、クロニジン、グ
リセリル三硝酸塩、グアンファシン、或いはプロスタグ
ランジンを含む薬理活性物質をコントロール投与する製
品としては、２．５インチ巾の接着テープにプラスチゾ
ルを巾約１インチで塗ったものが好ましい。

図３は、本発明のテープ状の製品で、皮膚に接触しない
側の表面に間隔をおいた線６１を印刷または刻の患者に
１日分の投与量が容易に判り、ここで切って用いること
が出来るものを示す平面図である。ニトログリセリン全
投与する製品の場合には、１インチの区分、即ち１平方
インチのテープを患者の皮膚に付けると、約１７ＩＩ９
／２４時間の割で投与する事が出来る。これは市販され
ている経皮薬物投与製品よシも投与効率が良く、又ずつ
と小さな面積を皮膚に当てるだけでよい。

図４について説明すると、製品６６は支持体層３４、及
びインドメタシン等の薬と皮膚吸収促進剤とを含む貯蔵
層６５、浸透膜層６６、及び円型の接着材層６７より成
る。浸透膜層３６は、エチレンと２〜９０％のアクリル
酸メチルとの７クリル酸メチルが２〜９０重量係の量で
存在する共重合体の様な重合体、又は低密度ポリエチレ
ン、高密度ポリエチレン、リニアー低密度ポリエチレン
とこのような共重合体との混合物から構成することがで
きる。製品３６の接着材層６７は、円型の形状であ夛、
支持体層６４は半透過性の膜であることができる。薬理
活性物質及び吸収促進剤は、円型接層材層６７を通過し
ないので、６７はこれらのものに対して透過性である必
要はない。しかしながら、接層材層を膜６６に直接に貼
付ける場合には、これらの活性な物質に対して透過性の
ある接着材を用いることができる。

次に薬理活性物質、及び吸収促進剤（例えば■ ＡＺＯＮＥ　　）が皮膚に移行する場所は、浸透膜６６
である。支持体層６４は、平らではなく、ポケット状ま
たは空洞を有し、貯蔵層がそこに保持されている。支持
体の外端は円盤接増材３７にシールされている。このよ
うな例はアメリカ合衆国特許（Ｕ、Ｓ、Ｌｅｔｔｅｒｓ
　Ｐａｔｅｎｔ　）　、第４，３７９，４５４号（Ａｐ
ｒ−１２，１９８３）に示されてあり、これらの記載を
ここで引用して組入れる。同様に、図５に示す如く、前
記以外の型でもよく、ここでは支持体６１が完全に可塑
化ポリビニルクロライドプラスチゾル系６２１！−包む
様に作られておシ、患者の皮膚６６に接着材で堅く付け
られる。

図６に示される如く、本発明の製品はテープを本発明に
おける製品は、人間又は他の動物に皮膚からａｔ吸収さ
せることに用いることが出来る。

本発明の使用法としては、他にアメリカ合衆国時１ｆＦ
（Ｕ、Ｓ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｐａｔｅｎｔ　４ｖ５７
３ｓ９９６　、及び４．５７３，９９５、Ｍａｒ、　４
．　１９８６　）に示されている様なものも利用出来、
これらの記載をここに引用して組み入れる。

以下に実施例により、さらに本発明全説明するが、本発
明はこれらの実施例の製品のみに限られるものではない
。

実施例１プラスチゾルを、ポリビニルクロライド樹脂（商品名Ｆ
ＰＣ６３３８として、Ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｃｈｅｍｉ
ｃａｘ　Ｃ０ｒｐ、、から販売されている粒子サイズ１
〜５ミクロン）５４％とジオクチルフタール酸エステル
６６％、及びニトログリセリン１０％を混合することに
より調製する。生成物を厚さ１ミルのポリエステル（Ｍ
ＹＬＡＲ）に塗シ、１３８℃（２８０？°）で硬化させ
る。こうして得られた生成物は、ニトログリセリン８．
８％、ゾオクチルフタール酸６１．８％、ＦＰＣ（５３
３８４７，８％、及びポリエステル１）．６１よシなる
。この製品位、ニトログリセリンを経皮げジに投与する
のに用いる事が出来る。

ポリビニルクロライド４ｆ＋脂と可塑剤とを種々の比率
で含有する醇融プラスチゾル桑物貯蔵体を、薬物を含む
プラスチゾルの注型フィルムを６０秒間、１４６℃（２
９０’Ｆ）で加熱して調製した。

楽壇活性物質としては、インソルビットニ硝版塩（ｌ５
ＤＮ　）　′Ｊ？よびニコチンを使用した。ｌ５ＤＮお
よびニコチンの場合に、−次回塑剤としてそれぞれ、ｊ
ｉＪ塑剤として構造式：％式％の登録部品名）およびＡＤＭＥＸ＠（Ｓｈｅｒｅｘ　Ｄ
ｉｖｉｓｉｏｎｏｆ　Ｎｕｏｄｅｘ　Ｉｎｃ、　ＭのＭ
Ｗ＝８１］００の高分子量を有するフタレート可塑剤）
を使用した。

このようにして鉤裂されたフィルムは光学的に透明であ
る。図１２はＡＤＭＥＸ［Ｆ］７６０の赤外スペクトル
を示す。

フィルムの応力ひずみ物性（引加分さ）？′ｉ、ｌ５ｔ
ｒｏｎ　ｔＪｎｉｖ＠ｒｓａＬ　Ｔｅｓｔｉｎｇ装置を
用いて、ｈｅ方法によシ測定した。貯蔵層の薬物を放出
する能力は、３１℃Ｋ　＞ける一定の面積の貯絨層フィ
ルムを過剰のりセゾター相にさらした私金の溶解速度を
測シ判定した。この溶解速度テストは、Ｆｒａｎｇ拡敢
セルを用いて行つｔ０ニコチン試験のリセゾター相とし
ては、１．２％クエン酸ト、１．１％ノリン酸水索二ナ
トリウムを含む−４−０（１）クエン酸緩債液ｔ−用い
、インンルビッドニ硝酸塩では、２゜チポリエチレング
リコール４００を含む水溶液で行った。溶解速度は、リ
セプター相としての液体中での薬物の一度の時間変化に
基ずき計算した。

それぞれの業物の溶液中の凄度は、紫外腺吸収スペクト
ルおよび両正液体クロマトグラフィー法でに対する引張
強さの変化を示している。曲Ｍ７０はクロニシン、曲軌
７１はグアンファシン、曲巌に対する放出速度のｉＴ１
ヒ金、１時Ｕ当９のｉ　ｃｍ”崩シのマイクログラムで
示しである。曲ｗ８０は７ンフアシン、曲線旦はインソ
ルビット、曲巌８４けインドメタシン、曲Ｎ８５はグリ
セリルミ硝酸塩の精米を各々示したものである。

下記の組成吻（例２〜７のそれぞれでＡ〜Ｆ）に２いて
、下記の略号を用いた：ｌ５ＤＮ　　　：下記の構造式を持つインンルビットニ
硝酸塩。

Ｎ１ｃｏｔｉｎｅ：下記の構造式を持つ化合物。

Ｃ１ｏｎｉｄｉｎｅ　：下記の構造式を待つ化合物。

ＣＩＧＴＮ：　　　グリセリルトリナイトレート。

Ｇｕａｎ　：　　下記の構造式紫持つグアンファシン。

６３３８０ｃｃｉｄｅｎｔａｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の４．０〜４．５係のビニルア
セテート含有量ヲ有するビニルクロライド／ビニルアセ
テート共電合体。

ＡＺＯＮＥ：下記の構・古式を待つ化合物。

ＡＤＭＥＸ：　　０ｃｃｉｄｅｎｔａｌ　ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの製糸〜による高分子隼・
（Ｍｒ８０００）の７タールばエステル町塑剤。

ＤＯＰ：　　　ジオクチルフタール版エステル。

ＨＧ：　　　ｉ、６−ヘキジレングリコール。

Ｃｅｒ　１４０：　　’セラフイル１４１］’、！１−
デシルオレイン酸エステル。

例　　２ＩＳＤＮ組成物Ａ　　ＢＣＤＥＩＳＤＮ　１５．０慢１５．０％１５．０％１５．０％
１５．０慢Ａｚｏｗｇ　５９．５％５）．０％４２．５
値６４．０慢２５．５チロ３３８２５．５％６４．０カ
４２．５％５）．０％５９．５慢例　　３ニコチン組成物Ａ　　　　　　　Ｂ　　　　　　　ＣＤ　　　　　　　
ＥＮｉｃｏｔｉｎｅ　　３０．０＊　　３０．０％　　
３０．［］１％　５Ｏ−ＯＴｏ　　５０．０９ｂＡＤＭ
ＥＸ　　　　４９．０％　４２．０％　３５．０％　２
８．０％　２１．０チロ５３８　　　　２１．０％　２
８．０％　６５．０％　４２．０％　　４９．０慢例　
　４ＡＢＣＤ　　ＥＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ１５．Ｑ％１５．０％１５．
ｆｆ％　１５−０１）５．０％ＡＺＯＮｇ　　２５．５
４３４．Ｌ１％４２．５≠５）．０％５５．０饅６３３
８　５９．５襲５）．０・ル４２．５％６４．０斧３０
．０％例　　５クロニジン組成物ＢＣＤＲＣ１ｏｎｉｄｉｎｅ　２０．０％　２０．０％　２０．
０％　　２［］、００％２０．０％ＡｐＭＥｘ　　　　
　６Ｑ、０％　　５５．０１　５［１，０％　　４５．
１Ｍ　　４ＬＯ％６５５Ｂ　　　　　２０．０慢　２５
．０％　３０．０値　３５．０％　４４．０％例　　６ＧＴＮ組成物Ａ　　ＢＣＤＥＧＴＮ　　８．０％８．０％８．０優８．０％８．０慢
ＡＤＭＲＸ　６２．０％５３．０悌４６．０％６９．０
％６２，０％６３３８５０．０慢３９．０％４６．０％
５３．０係６０．０％例　　７Ａ　　　　　　　Ｂ　　　　　　　ＣＤ　　　　　　Ｅ
Ｇｕａｎ　　　　３０−０％　３０．０％　３０．０％
　３０．０％　６０．０％ＤＯＰ　　　２５．０％　　
ｌ；１．０％　１８．０％　１４．０％　１０−０％Ｈ
Ｇ　　　　　１２．５％　　１２−５値　１２．５％　
１２．５％　１２．５慢Ｃｅｒ１４Ｑ　　１２．５％　
１２．５％　１２．５％　　１２．５％　　１２．５％
６３３８　　２０．０％　２４．０％　２７．０％　６
１．０％　６５．０％注：ヘキシレングリコールハ、グ
アンファシンの経皮浸透能力を増加し、セラフイル１４
０は、貯蔵層のグアンファシンの活性を調整する。

実施例８人間におけるプロスタグランジンの貯蔵層からの経皮投
与の臨床実験１、　薬理活性物質：デロスタグランジノ（Ａｍｅ−ｒ
ｉｃａｎ　Ｃｙａｍｉｄ　Ｃｏ、）メチルｔ：ｔ）−（１）ａｐ５ｚ（及び５Ｅ）、１３Ｅ
、１６Ｒ（及び１６８））エチニル−１）゜１６−シヒ
ドロキシー９−オキソゾロスター５．１３−ジェノ−１
−エート（ｆロスタグラノジンＥ２の開展体物）。

２、楽理作用：抗尚皿圧症６、パッチ処方：ポリビニルクロライド樹脂　　　　５９．７％ジオクチ
ルアジピン酸エステル　　６８，２％４、結　未：イ）最大５００に９／Ｕの薬物礎度が被験者の血漿中に
検出され７ｔ（図９）。

口）パッチを使用中は、被験者の収均期血圧が効果的に
減少することが観察された（図１０）。

の経時変化曽を１ミリリツトル中りピコグラムの単位で
示したものである。又図１０では曲線１０１け、交配法
による実験で正常被験者のバッチ使用後の静止状四での
収縮期血圧の減少を平均値で示したものである（サンプ
ル数＝１５）。グラフには時間に対する血圧の差違をＩ
ＪＥ　）Ｉｇで示しである。

夾ｍ例９人間におけるニトログリセリンの貯蔵ノーからの１、　
鶴埋活性′ａ買：ニトログリセリン（グリセリル三硝酸
塩）。

２、楽壇作用：血管拡張剤。

６、　パッチ処方：ニトログリセリン　　　　　　　　９．６％ジオクチル
アジピン酸エステル　　７６．８％ポリビニルクロライ
ド樹脂　　　　　９．６％エアロシル（焼成シリカ）　
　　　　　４．０％間の間０．１〜０−２　ｎｇ　／　
ｍｌの４度のニトログリセリンを血漿中に与えることが
出来た。図１）の曲線１）１ｔ：ｔ、血漿１ｖｌ？ｃｐ
のニトログリセリンの童（ナノグラム）を経時変化とし
て示したものである。

実施例１０イソソルビッドジナイトレー）　（ＩＳＤＮ）の生体１
、　楽壇活性物質：イソンルビッドニ鋼酸塩（ＩＳＤＮ
）。

２、楽壇作用：血管拡張剤。

６、　パッチ処方：ポリビニルクロライド側脂　　　　６０％ＡＺＯＮＥ■
　　　　　　　　　　　　　６２％インゾロビルミリス
チン酸エステル　　　２ｏ％エアロシル（焼成シリカ）
　　　　　　　　６％４、テスト法ニア、５％インソルビッドニ硝ｒオ塩（ＩＳＤＮ）、汐び
各々υ慢又け６２唸のＡＺＯＮＥ■を身む紐或吻をモン
キーの生体ｒ用いてテストした。それぞれの処方を、２
匹のモンキーに６日間テストした。

バッチを毎朝毛を飼った上脚の内榔］にしっかシと付け
、８時間付けさせた。それぞれの実利で、伏在静脈に入
れられたカテーテルより約６〜４―の血痕サンプルをＯ
Ｑ間（パッチを付ける前１４時間、及び８時闇俊に珠皿
し友。血漿成分を５分間１２００　ｒｐｍの遠心分離で
直ちに分離し、−２０℃で凍結させる。サンプルを佃出
し、イソンルビッドニ硝酸塩、及びその代破物、即ち、
イソソルビット５−モノ６ｆ４酸ａｔ　（５−ｒｓｙＮ
）、及びインソルビット２−モノ硝酸塩（２−ＩＳＭＮ
）の濃度を決定した。

パッチを取シ除いた際、パッチを当てた部分は希釈アル
コールで洗い、肉眼で検査し、皮膚の状態の変化（紅斑
、浮陣等）をＤｒａｚｅの採点法で評価した。これは次
のパッチ使用前３０分前に行った。

５、結果：表１にそれぞれのパッチに対して得られた、血漿中の平
均インソルビットニ硝盾塩及び代謝物の＠を示し迄。３
２優のＡＺＯＮＥ＠を含むパッチでは、インソルビツド
ニ硝飯塩の血漿中の章が、６００〜４００％も増加する
ことが観察された。

総表面積が１２．５ＣＩ１）にとなる２つのパッチを用
いた場合、最大Ｎ４３−８５　ｍｇ／ｍｔのインソルビ
ットニ硝販塩が血漿中に存在することが見出された。し
かしなから、データは、血漿中のインソルビツドニ硝酸
塩の血漿中レベルがパッチの面積に比例して増加するこ
とは示していない。一般に、パッチの面積を２倍にする
とインソルビットニ硝ば塩及び代謔物の血漿レベルは２
倍以上に増える。

０　　　１　　　３．４６　１２．７５　　３．０５２
　　１９．３９　５５．５２　　１２．６７２　　３０
．２３　６８．４３　　１７．１）３２　　　１　　１
４．１４　４２．０１　　９．７５２　　４３．８５　
８７．８５　　２３．７５パツチのサイズは６．２５Ｃ
１）２゜

【図面の簡単な説明】

の皮膚上に付ける側とは反対側の表面から見た平＃４は
、本発明の特定の態様で、薬理活性物質を０］塑化ポリ
ビニルクロライド単層より、浸透膜を通してコントロー
ル放出し、経皮的に投与するポリビニルクロライド単層
と表皮の間に使用せず、薬理活性物質が可塑化ポリビニ
ルクロライドｌ−から直接経皮的に、患者に投与される
製品の拡大しソソルビットニ硝酸塩、ニコチン、インド
メタシン、クロニジン、グリセリル三硝酸塩またはグア
ンファシンをそれぞれ含む樹脂含有パーセントに対する
引張強さくｐｓｉ）の関係をグラフで示すものルビツド
ニ硝酸塩、ニコチン、インドメタシン、クロニジン、グ
リセリル三硝酸塩、またはグアンファシンをそれぞれ含
む実施例の樹脂含有パーセントに対する薬理活性物質の
放出速度（１ｃＩＲ２／１時間／マイクログラム）の関
係をグラフで示すもクロライド樹脂、ジオクチルアジピ
ン酸エステル可塑削、及び７″ロスタグランジンを用い
た製品で調べた、被験者の血漿中での薬物導度（ミリリ
ットル中のピコグラム）と時間上の関係をグラフで用い
て、被験者をテストした時の収縮期血圧の減少効果を示
したグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）約２０〜７０重量％のポリビニルクロライド樹脂
、約２０〜７０重量％の可塑剤、及び約０．５〜３５重
量％の薬理活性物質を含む可塑化ポリビニルクロライド
層を有し、この薬理活性物質はその有効量が予め定めら
れた時間で動物に吸収されるような量で可塑化ポリビニ
ルクロライド層に均一に分散されており、そして可塑化
ポリビニルクロライド層の表面をこの薬理活性物質で処
理しようとする人間または動物の皮膚外側表面、皮下ま
たは他の組織を接触させると、これらの動物の組織を通
つて、組織中に、次いで循環系に吸収されることを特徴
とする、薬理活性物質を生体の組織にコントロールをし
ながら放出および投与するための製品。
（２）可塑剤が、高分子系可塑剤である、特許請求の範
囲第１項に記載の製品。
（３）可塑化ポリビニルクロライド層が、プラスチゾル
であり、このプラスチゾルはポリビニルクロライド樹脂
、高分子系又は単分子系可塑剤、及びイソソルビツト二
硝酸塩（Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、
ニコチン（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎ
ｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、クロニジン（Ｃｌｏｎｉｄｉ
ｎｅ）、グリセリル三硝酸塩（Ｇｌｙｃｅｒｙｌｔｒｉ
ｎｉｔｒａｔｅ）、グアンフアシン（Ｇｕａｎｆａｃｉ
ｎｅ）、及びプロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎ）より選ばれる薬理活性物質から成る、特許請
求の範囲第１項に記載の製品。
（４）約２０〜７０重量％のポリビニルクロライド樹脂
、約２０〜７０重量％の可塑剤及び約０．５〜３５重量
％の薬理活性物質を含む固形可塑剤ポリビニルクロライ
ド層、この可塑化ポリビニルクロライド層の皮膚に接触
しない側の表面をおおつており、そこから薬理活性物質
の放出を実質的に阻止しているバリヤーを形成している
支持体層、および薬理活性物質が皮膚を通過して吸収さ
れるように可塑化ポリビニルクロライド層の皮膚と接触
する側の表面を皮膚に接触保持するための手段を有し、
上記薬理活性物質はその有効量が予め定められた時間で
動物の皮膚を通過して吸収されるような量で可塑化ポリ
ビニルクロライド層に均一に分散されており、そして可
塑化ポリビニルクロライド層の表面をこの薬理活性物質
で処理しようとする動物の皮膚に接触させると、動物の
皮膚を通つてその中に吸収され、次いで循環系に吸収さ
れることを特徴とする薬理活性物質をコントロールしな
がら放出し、経皮投与するための製品。
（５）可塑剤が、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、特許請求の範囲第１項に記載
の製品。
（６）約２０〜７０重量％のポリビニルクロライド樹脂
、約２０〜７０重量％の可塑剤、及び約０．５〜３５重
量％の薬理活性物質を含む固形ビニルプラスチゾル層を
有し、この薬理活性物質はその有効量が予め定められた
時間で動物中に吸収されるような量でプラスチゾル層に
均一に分散されており、そしてプラスチゾル層の表面を
この薬理活性物質で処理しようとする人間または動物の
表皮外側表面、皮下または他の組織と接触させると、こ
れらの組織を通つて、組織中に、次いで循環系に吸収さ
れることを特徴とする、薬理活性物質を人間の組織にコ
ントロールをしながら放出し、投与するための製品。
（７）プラスチゾル層が、ポリビニルクロライド樹脂、
高分子系、又は単分子系可塑剤、及びイソソルビツト二
硝酸塩、ニコチン、インドメタシン、クロニジン、グリ
セリル三硝酸塩、グアンフアシン、及びプロスタグラン
ジンより選ばれる薬理活性物質から成る、特許請求の範
囲第６項に記載の製品。