JP2020536882A - 少なくとも１種の添加剤を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システム - Google Patents

少なくとも１種の添加剤を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システム Download PDF

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Abstract

本発明は、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が：Ａ）バッキング層；およびＢ）グアンファシン含有層を含み；該経皮治療システムが、少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の添加剤を含む経皮治療システムに関する。【選択図】図１

Description

本発明は、体循環へのグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびに製造のプロセス、処置の方法およびその使用に関する。
活性薬剤グアンファシン（Ｎ−（アミノイミノメチル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド、Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、ＣＡＳ番号２９１１０−４７−２としても知られている）は、高血圧症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するために使用される交感神経遮断薬である。それは、中枢作用性アルファ（２）−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。それは、以下の化学式を有する。
Figure 2020536882
現在、グアンファシンは、例えば、１ｍｇから４ｍｇのグアンファシンを含む即時または制御放出錠剤の形態で市販されている。該錠剤は、１日１回投与に適当である。
しかしながら、活性薬剤の経口投与は、例えば患者コンプライアンスの観点から不利な点を有する。さらに、一旦延長放出錠剤が経口摂取されると、例えば過剰投薬または不耐性の兆候に照らして治療を迅速に停止することは可能でない。
そのため、グアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムの必要が存在する。特に、単一の適用での複数日治療に適当であり、それによって患者コンプライアンスを改善するＴＴＳの必要が存在する。
そのため、グアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。特に、治療有効用量を達成するのに十分である皮膚浸透率を提供するグアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。
少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、治療有効量のグアンファシンを提供するグアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。特に、治療有効量が全体の時間期間にわたって提供され、ここで、ＴＴＳが皮膚に適用されて、ある特定の、例えば少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の適用時間後にＴＴＳを交換することによって２４時間処置を可能にすることは、本発明の目的である。
グアンファシン血中血漿濃度の増減が、特に定常状態で経口投与と比較した場合に低減される、グアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
高度な活性成分利用を有するグアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
サイズおよび厚さの観点から好都合な適用の必要に応じる、ならびに／または製造するのに容易でありコスト効果的である、グアンファシンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。
これらの目的および他の目的は、一態様によると、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）グアンファシン含有層；
を含み、経皮治療システムが、少なくとも１種のポリマーならびに分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む本発明によるＴＴＳは、一定および連続的なグアンファシン送達の観点から有利な特性を提供することが見出された。特に、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の時間期間にわたって、グアンファシンの適当な浸透率および適当な浸透量を提供する。
ある特定の実施形態によると、本発明は、グアンファシン含有層が：
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）少なくとも１種の添加剤
を含むグアンファシン含有マトリックス層である、上に記載されている通りのグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムにも関する。
好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から、好ましくはシリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーからなる群から選択される。
好ましくは、少なくとも１種のポリマーは、グアンファシン含有層の総重量に基づいて２０重量％から９９重量％、好ましくは３０重量％から９７重量％、最も好ましくは３５重量％から９２重量％の量でＴＴＳ中に存在する。
好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、脂肪酸とポリオールとのエステル、脂肪アルコール、３００から４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から選択され、好ましくは２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテルである分散剤である。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、オレイン酸、レブリン酸、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、トリアセチン、ジメチルプロピレン尿素およびオレイルアルコールからなる群から選択される、好ましくはオレイルアルコールである浸透エンハンサーである。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびにポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される、好ましくはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである可溶化剤である。
添加剤の組合せもＴＴＳ中に、好ましくはグアンファシン含有層中に存在することができると理解されるべきである。好ましい実施形態において、少なくとも２種の添加剤、例えば分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せが存在する。好ましい一実施形態において、少なくとも３種の添加剤、例えば分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せが存在する。
好ましくは、各添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％、または１重量％から１０重量％の量でＴＴＳ中に存在する。
本明細書に記載されている添加剤は、例えば、ＴＴＳ内のグアンファシンの均質分散を可能にすることによって、皮膚浸透を増強することによって、および分散を安定化し、グアンファシンの結晶化を回避することによって、ＴＴＳの放出特性を改善するのに適当である。さらに、可溶化剤は、密着を増強し、ＴＴＳの接着性を調整することができる。１種の添加剤化合物は、ＴＴＳにおいていくつかの機能を果たすこともできると理解されるべきである。例えば、ある特定の浸透エンハンサーは、分散剤として分類することもできる。これに関するさらなる詳細は、下記に提供されている。
１つの特定の態様によると、本発明は、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むグアンファシン含有層、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層；
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７４重量％から８９重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、少なくとも１種の分散剤；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、少なくとも１種の浸透エンハンサー；および
ｖ）場合により、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％の量で、少なくとも１種の可溶化剤
を含む経皮治療システムに関する。
本発明のある特定の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、ヒト患者を処置する方法における使用のための、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのものである。特に、本発明による経皮治療システムは、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法における、および／またはヒト患者における、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者における刺激薬療法に対する補助治療としての使用のためのものである。これらの医学的使用に関連して、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも７２時間、最も好ましくは約８４時間の間患者の皮膚に適用される。
ある特定の実施形態によると、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法にさらに関する。特に、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者における高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法に関する。これらの方法に関連して、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも７２時間、最も好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用されることが好ましい。
さらなる態様によると、本発明は、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、経皮治療システムが、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータを経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。
なおさらなる態様によると、本発明は、グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンを含む経皮治療システムであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間患者の皮膚に適用される経皮治療システムに関する。
なおさらなる態様によると、本発明は、経皮治療システムを用いるグアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間患者の皮膚に適用されるグアンファシンに関する。
なおさらなる態様によると、本発明は、グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法であって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間患者の皮膚に適用される方法に関する。
別の態様によると、本発明は：
１）少なくとも構成成分
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤から選択される少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングすることで、コーティングされたコーティング組成物を得る工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、グアンファシン含有層を形成する工程
を含む、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのグアンファシン含有層を製造するためのプロセスに関する。
好ましくは、少なくとも１種のポリマーは溶液として提供され、ここで、溶媒は、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンを含む。
なお別の態様によると、本発明は、本発明によるプロセスによって得られる経皮治療システムに関する。
定義
この発明の意味内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性薬剤（例えば、グアンファシン）が経皮送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、場合により存在する剥離ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用される全体的な個々の投薬単位を指し、これは、活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、および場合により活性薬剤含有層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー（剥脱可能な保護層）上に位置することができ、したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。この発明の意味内で、「ＴＴＳ」という用語は、特に、例えばイオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを介して能動的送達を排除する経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称することもある。
この発明の意味内で、「グアンファシン含有層構造」という用語は、治療有効量のグアンファシンを含有する層構造を指し、バッキング層および少なくとも１つのグアンファシン含有層を含む。好ましくは、グアンファシン含有層構造は、グアンファシン含有自己接着性層構造である。
この発明の意味内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与される場合に、ヒト患者において、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置、防止または低減するのに十分である、または刺激薬療法に対する補助治療に十分である、ＴＴＳ中の活性薬剤の定量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物を該システムに含有する。この過剰量の活性薬剤は、通常、ＴＴＳから体循環への送達のための十分な駆動力を提供するために必要である。
この発明の意味内で、「活性物」および「活性薬剤」などという用語、同様に「グアンファシン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的および形態学的形態ならびに物理的状態におけるグアンファシンを指す。これらの形態としては、限定せずに、それの遊離塩基形態におけるグアンファシン、プロトン化または部分的にプロトン化されたグアンファシン、グアンファシン塩、および特に、無機酸または有機酸の添加によって形成される酸付加塩、例えばグアンファシン塩酸塩またはグアンファシン酒石酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、複合体など、同様にミクロン化、結晶性および／または非晶質であってよい粒子の形態におけるグアンファシン、ならびに前に記述の形態の任意の混合物が挙げられる。グアンファシンは、溶媒などの媒体に含有される場合、好ましくは、分散させる形態で存在する。
グアンファシンが、ＴＴＳの製造において特別な形態で使用されると記述されている場合、これは、最終のＴＴＳにおいて、この形態のグアンファシンとグアンファシン含有層構造、例えば塩形成または複合体化の他の成分との間の相互作用を排除しない。これは、グアンファシンがそれの遊離塩基形態で含まれていても、それがプロトン化もしくは部分的にプロトン化された形態でもしくは酸付加塩の形態で最終のＴＴＳ中に存在することができること、またはそれが塩の形態で含まれているならば、その一部は最終のＴＴＳにおいて遊離塩基として存在することができることを意味する。別段に表示されていない限り、特に、層構造におけるグアンファシンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるグアンファシンの量に関連し、遊離塩基の形態におけるグアンファシンに基づいて算出される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２４．６１ｍｇに等しい）のグアンファシン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（２７．７１ｍｇに等しい）のグアンファシン塩酸塩が製造中にＴＴＳに含まれる場合、層構造におけるグアンファシンの量は、本発明の意味内で、両方の場合２４．０６ｍｇ、即ち０．１ｍｍｏｌである。
ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるグアンファシン出発材料は、粒子の形態であってよい。グアンファシンは、例えば、活性薬剤含有層構造内に好ましくは均質に分散されている粒子の形態で、活性薬剤含有層構造中に存在することができる。
この発明の意味内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状材料であって、寸法が材料と比較して無視できる粒子状材料を指す。特に、粒子は、非晶質および結晶性の材料を含めて、プラスチック／変形可能な固体を含めた固体である。
この発明の意味内で、「分散させること」という用語は、出発材料（例えばグアンファシン）が溶解されていない、または完全に溶解されていない工程または工程の組合せを指す。本発明の意味における分散させることは、出発材料の可溶性（例えば、コーティング組成物におけるグアンファシンの可溶性）に依存して、出発材料（例えばグアンファシン粒子）の一部の溶解を含む。
活性薬剤送達のためのＴＴＳの２つの主な型、即ちマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおける活性薬剤の放出は、主に、活性薬剤それ自体を含めたマトリックスによって制御される。それとは対照的に、リザーバー型ＴＴＳは典型的に、活性薬剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原則として、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有することができる。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバー型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が必要でないとともに用量ダンピングが膜破断により発生することがないという点において有利である。つまり、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造においてあまり複雑でなく、患者による使用に容易および好都合である。
この発明の意味内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物がポリマー担体内で均質に溶解および／または分散されているシステムまたは構造、即ち、活性薬剤および場合により残りの成分でマトリックス層を形成するマトリックスを指す。こうしたシステムにおいて、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、自立するのに十分な密着を有しているので、他の層との間のシーリングが必要とされない。したがって、活性薬剤含有層は、本発明の一実施形態において、活性薬剤含有マトリックス層であってよく、ここで、活性薬剤は、ポリマーマトリックス内で均質に分布されている。ある特定の実施形態において、活性薬剤含有マトリックス層は、一緒に積層することができる２つの活性薬剤含有マトリックス層を含むことができる。マトリックス型ＴＴＳは、特に、活性物が圧力感受性接着剤マトリックス内に均質に溶解および／または分散されるシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であってよい。これに関連して、活性薬剤含有マトリックス層は、活性薬剤含有感圧接着剤層または活性薬剤含有感圧接着剤マトリックス層と称することもできる。重合性ゲル、例えばヒドロゲル内に溶解および／または分散させた活性薬剤を含むＴＴＳは、本発明によるマトリックス型であるとも考えられる。
液体活性薬剤含有リザーバーを有するＴＴＳは、「リザーバー型ＴＴＳ」という用語によって言及される。こうしたシステムにおいて、活性薬剤の放出は、好ましくは速度制御膜によって制御される。特に、リザーバーは、バッキング層と速度制御膜との間に密閉されている。したがって、活性薬剤含有層は、一実施形態において、好ましくは活性薬剤を含む液体リザーバーを含む活性薬剤含有リザーバー層であってよい。さらに、リザーバー型ＴＴＳは、典型的に、皮膚接触層を追加的に含み、ここで、リザーバー層および皮膚接触層は、速度制御膜によって分離することができる。リザーバー層において、活性薬剤は、好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒中またはシリコーン油中に溶解されている。皮膚接触層は、典型的に、接着特性を有する。
リザーバー型ＴＴＳは、本発明の意味内でマトリックス型であると理解されるべきでない。しかしながら、薬物輸送および薬物送達の概念において均質の単相マトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳと異なるマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳの混合形態であると当技術分野において考えられているマイクロリザーバーＴＴＳ（外部ポリマー相中に分散された内部の活性物含有相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味内でマトリックス型であると考えられる。マイクロリザーバー液滴の大きさは、必要とされる検出限界に依存して１０倍から４００倍の間の増大率で、異なる位置にてマイクロリザーバーの写真を撮ることによる光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラ、例えばＬｅｉｃａ ＤＳＣ３２０を含めたＬｅｉｃａ ＭＺ１６によって）決定することができる。マイクロリザーバーの大きさは、画像化分析ソフトウェアを使用することによって決定することができる。
この発明の意味内で、「活性薬剤含有層」という用語は、活性薬剤を含有し、放出面積を提供する層を指す。該用語は、活性薬剤含有マトリックス層および活性薬剤含有リザーバー層を包含する。活性薬剤含有層が活性薬剤含有マトリックス層であるならば、前記層は、マトリックス型ＴＴＳ中に存在する。ポリマーが圧力感受性接着剤であるならば、マトリックス層はＴＴＳの接着剤層を表すこともできるので、追加の皮膚接触層は存在しない。代替として、追加の皮膚接触層が接着剤層として存在することができる、および／または接着剤オーバーレイが提供される。追加の皮膚接触層は、典型的に、それが活性薬剤フリーであるように製造される。しかしながら、濃度勾配により、活性薬剤は、平衡が達せられるまで時間をかけてマトリックス層から追加の皮膚接触層へ移動する。追加の皮膚接触層は、活性薬剤含有マトリックス層上に存在することができ、または膜、好ましくは速度制御膜によって活性薬剤含有マトリックス層から分離することができる。好ましくは、活性薬剤含有マトリックス層は、十分な接着特性を有することで、追加の皮膚接触層は存在しない。活性薬剤含有層が活性薬剤含有リザーバー層であるならば、前記層はリザーバー型ＴＴＳ中に存在し、該層は、液体リザーバー中に活性薬剤を含む。加えて、追加の皮膚接触層は、好ましくは、接着特性を提供するために存在する。好ましくは、速度制御膜は、追加の皮膚接触層からリザーバー層を分離する。追加の皮膚接触層は、それが活性薬剤フリーまたは活性薬剤含有であるように製造することができる。追加の皮膚接触層が活性薬剤フリーであるならば、活性薬剤は、平衡が達せられるまで時間をかけてリザーバー層から皮膚接触層へ濃度勾配により移動する。追加的に、接着剤オーバーレイが提供されることがある。
本明細書で使用される場合、活性薬剤含有層は、好ましくは活性薬剤含有マトリックス層であり、それは、最終の固化層に言及される。好ましくは、活性薬剤含有マトリックス層は、本明細書に記載されている通り、溶媒含有コーティング組成物をコーティングおよび乾燥させた後に得られる。代替として、活性薬剤含有マトリックス層は、溶融コーティングおよび冷却した後に得られる。活性薬剤含有マトリックス層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成物の２つ以上のこうした固化層（例えば、乾燥または冷却させた層）を積層することによって製造することもできる。マトリックス層は自己接着性である（感圧接着剤マトリックス層の形態で）、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含むことができる。好ましくは、マトリックス層は感圧接着剤マトリックス層である。場合により、接着剤オーバーレイは存在することができる。
この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤」（「ＰＳＡ」とも省略される）という用語は、特に指圧を用いて接着し、恒久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべきである材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、即ち、皮膚への接着を提供するので、典型的に、皮膚上の固定のためのさらなる助剤は必要とされない。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックス層の形態でまたは追加層の形態で提供することができる、皮膚接触のための感圧接着剤層、即ち感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイもまた、接着を向上させるために用いることができる。圧力感受性接着剤の圧力感受性接着剤特性は、使用されるポリマーまたはポリマー組成物に依存する。
この発明の意味内で、「シリコーンアクリルハイブリッドポリマー」という用語は、シリコーン亜種およびアクリレート亜種の繰り返し単位を含めた重合生成物を指す。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、したがって、シリコーン相およびアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相およびアクリレート相、即ちシリコーン亜種およびアクリレート亜種を、ある特定の重量比、例えば６０：４０から４０：６０で含む。「シリコーンアクリルハイブリッド」という用語は、シリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種の単純なブレンド以上のものを示すと意図される。代わりに、該用語は、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を示す。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートおよびアクリルのという用語が一般に、本発明において使用されるハイブリッドポリマーの文脈において相互交換可能に使用されるので、「シリコーンアクリレートハイブリッドポリマー」と称することもできる。
この発明の意味内で、「シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤」という用語は、圧力感受性接着剤の形態におけるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを指す。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、例えば、ＥＰ２５９９８４７およびＷＯ２０１６／１３０４０８に記載されている。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤の例としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（７−６１０Ｘおよび７−６３０Ｘ；Ｘ＝１ ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２ 酢酸エチルベース）によってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００および７−６３００が挙げられる。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡが供給される溶媒に依存して、シリコーンまたはアクリル連続外相および対応する不連続内相を提供するシリコーン相およびアクリル相の配列は異なることが見出された。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡがｎ−ヘプタン中で供給されるならば、組成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物が酢酸エチル中で供給されるならば、組成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する。
この発明の意味内で、「非ハイブリッドポリマー」という用語は、ハイブリッド種を含まないポリマーに対して同義的に使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、圧力感受性接着剤（例えば、シリコーンベースまたはアクリレートベースの圧力感受性接着剤）である。
この発明の意味内で、「アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物」という用語は、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、およびケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基およびメタクリレート官能基の両方を含むことができると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、活性薬剤含有マトリックス層は、少なくとも１種のポリマー中に堆積物（特に、液滴）の形態で分散させる活性薬剤−溶媒混合物を形成するため、少なくとも１種のポリマー中に溶解もしくは分散させた活性薬剤を含有するまたは溶媒中に溶解させた活性薬剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１種のポリマーは、ポリマーベースの圧力感受性接着剤（例えば、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤）である。この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤層」という用語は、溶媒をフィルム上にコーティングおよび蒸発させた後に溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られた圧力感受性接着剤層を指す。
この発明の意味内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触する活性薬剤含有層構造に含まれている層を指す。これは、活性薬剤含有層であり得る。ＴＴＳが追加の皮膚接触層を含む場合、活性薬剤含有層構造の他の層は、皮膚と接触せず、自己接着特性を必ずしも有していない。上記で概説されている通り、活性薬剤含有層に付着されている追加の皮膚接触層は、時間をかけて活性薬剤の一部を吸収することができる。追加の皮膚接触層は、付着を増強するために使用することができる。追加の皮膚接触層および活性薬剤含有層の大きさは、通常、同延であり、放出面積に対応する。しかしながら、追加の皮膚接触層の面積は、活性薬剤含有層の面積よりも大きいこともある。こうした場合において、放出面積はまた、活性薬剤含有層の面積を指す。
この発明の意味内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ２で提供される、特定の層の、例えばマトリックス層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造変動により±１０％、好ましくは±７．５％の誤差を受ける。
別段に示されていない限り、「％」は、重量％（重量％）を指す。
この発明の意味内で、「ポリマー」という用語は、１種またはそれ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、モノマーの１つの型からなるホモポリマー、およびモノマーの２つ以上の型からなるコポリマーを含む。ポリマーは、コポリマー、例えば交互コポリマー、統計コポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーの場合における任意のモノマー配列の、線状ポリマー、スターポリマー、コームポリマー、ブラシポリマーなど任意の構築物であってよい。最小分子量は、ポリマー型に依存して変動し、当技術者に知られている。ポリマーは、例えば、２０００ダルトン超、好ましくは５０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有することができる。それに応じて、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
この発明の意味内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有される官能性基を架橋することができる物質を指す。
この発明の意味内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性薬剤がなく、活性薬剤含有構造よりも面積が大きく、皮膚に接着する追加の面積を提供するが活性薬剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それによって、それはＴＴＳの全体的接着特性を増強する。接着剤オーバーレイは、閉塞または非閉塞特性を提供することができるバッキング層および接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイのバッキング層は、非閉塞特性を提供する。
この発明の意味内で、「バッキング層」という用語は、活性薬剤含有層を支持する層または接着剤オーバーレイのバッキング物を形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つのバッキング層、および通常、活性薬剤含有層のバッキング層は、貯蔵および投与の期間中、該層に含有される活性薬剤に対して実質的に不浸透性であり、規制要件に従って活性損失または相互汚染を防止する。好ましくは、バッキング層は閉塞性でもあり、水および水蒸気に対して実質的に不浸透性であることを意味する。バッキング層のための適当な材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、およびその混合物が挙げられる。適当なバッキング層は、したがって、例えばＰＥＴラミネート、ＥＶＡ−ＰＥＴラミネートおよびＰＥ−ＰＥＴラミネートである。好ましい実施形態において、バッキング層は、シリコーン化されたＰＥＴ箔である。その上適当なのは、織成または不織のバッキング材料である。
本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚浸透試験において測定される場合のある特定のパラメータを特徴とすることができる。
一般に、インビトロ浸透試験は、Ｆｒａｎｚ拡散細胞において、ＥＶＡ膜（例えば９％酢酸ビニルおよび５０μｍの厚さ、好ましくは３Ｍによって提供される）を用いて、およびレセプター媒体（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４を用いて行われる。
さらに、インビトロ浸透試験は、Ｆｒａｎｚ拡散細胞において、ヒトまたは動物の皮膚を用いて、好ましくは８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、ならびにレセプター媒体が、例えば、６０ｖｏｌ−％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０ｖｏｌ−％ジプロピレングリコールおよび１０ｖｏｌ−％アセトニトリルを含有することができるように最大４０ｖｏｌ−％の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００の添加の有無におけるリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）をレセプター媒体として用いて行われてよい。
別段に示されていない場合、インビトロ浸透試験は、８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、およびレセプター媒体（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる。レセプター媒体に浸透させた活性物の量は、サンプル体積を採取することによってＵＶ光度検出器を用いて検証ＨＰＬＣ方法を使用して規則的な間隔で決定される。レセプター媒体は、サンプル体積を採取する時に新鮮な培地によって完全にまたは部分的に置き換えられ、浸透された活性物の測定量は、２つの最後のサンプル採取点の間に浸透された量に関連し、それまでに浸透された総量に関連しない。
したがって、この発明の意味内で、「浸透量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、ある特定の経過時間でサンプル間隔において浸透される活性物の量に関する。例えば、レセプター媒体に浸透される活性物の量が例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定されている、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、活性物の「浸透量」は、例えば８時間目から１２時間目のサンプル間隔で与えることができ、１２時間目での測定に対応し、ここで、レセプター媒体は、８時間目に完全に交換されている。
浸透量は、ある特定の時点で浸透された活性物の累積量に対応する「累積浸透量」として示すこともできる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の活性物の「累積浸透量」は、０時間目から２時間目、２時間目から４時間目、４時間目から８時間目、および８時間目から１２時間目の浸透量の和に対応する。
この発明の意味内で、ある特定の経過時間でのある特定のサンプル間隔についての「皮膚浸透率」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）で提供され、前記サンプル間隔の時間で割られた、μｇ／ｃｍ２で上に記載されている通りのインビトロ浸透試験によって測定された前記サンプル間隔における浸透量から算出される。例えば、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、皮膚浸透率は、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定され、１２時間目の「皮膚浸透率」は、４時間で割られた８時間目から１２時間目のサンプル間隔における浸透量として算出される。
「累積皮膚浸透率」は、累積浸透量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積浸透量から算出することができる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の「累積皮膚浸透率」は、１２時間で割られた１２時間目についての累積浸透量（上記を参照されたい）として算出される。
この発明の意味内で、「浸透量」および「皮膚浸透率」（同様に「累積浸透量」および「累積皮膚浸透率」）という上記パラメータは、少なくとも３つのインビトロ浸透試験実験から算出された平均値を指す。別段に示されていない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
Figure 2020536882
 （式中、ｎはサンプルサイズであり、｛ｘ１、ｘ２、・・・ｘｎ｝は観察値であり、
Figure 2020536882
 は観察値の平均値である）
を使用して算出された補正サンプル標準偏差を指す。
本発明によるＴＴＳは、インビボ臨床研究において測定された通りのある特定のパラメータを特徴とすることもできる。
この発明の意味内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性薬剤がヒト皮膚を介して体循環に放出される投与期間（例えば１日から７日）にわたるμｇ／ｈ（μｇ／時、μｇ／時）またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究における前記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づいている。
この発明の意味内で、「長時間期間」という用語は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約７２時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１日、少なくとももしくは約２日、もしくは少なくとももしくは約３日、もしくは少なくとももしくは約３．５日の期間、または約２４時間から約１６８時間、もしくは１日から７日（単数または複数）、もしくは約２４時間から約８４時間、もしくは１日から３．５日（単数または複数）の期間に関する。
連続的な薬物処置について、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療的に有効な血中血漿濃度を維持するように十分高く保持される。言い換えると、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与の間の間隔は、適宜適応される必要がある。本発明の意味内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続したＴＴＳ投与の間の時間期間、即ち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続した時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは通常、全的的な投薬間隔の間、患者の皮膚上に維持され、投薬間隔の終わりに除去されるだけであり、この時点で、新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が２４時間または１日であるならば、ＴＴＳは、２４時間または１日の間、患者の皮膚に適用および維持される。２４時間または１日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、２４時間または１日の投薬間隔は、２４時間処置における１日ＴＴＳ交換モードを可能にする。本発明によると好ましいのは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔である。患者の皮膚へのＴＴＳの適用時間は、好ましくは、投薬間隔の時間と同一であり、これは、グアンファシンの一定投与が、ＴＴＳを交換するのとともに行われることを意味すると理解されるべきである。
この発明の意味内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室において室内で見出される非変更温度を指し、通常１５℃から３５℃、好ましくは約１８℃から２５℃内にある。
この発明の意味内で、「患者」という用語は、処置の必要を示唆する特別な症状（単数または複数）の臨床病態を表している、状態について防止的または予防的に処置される対象または処置されるべき状態と診断された対象を指す。好ましくは、患者は、６才から１７才である。
この発明の意味内で、「薬物動態学的パラメータ」という用語は、例えば、健康なヒト対象への活性薬剤含有ＴＴＳ、例えばグアンファシン含有ＴＴＳの単一用量、多用量または定常状態投与によって、臨床研究において得られた血中血漿曲線、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２を記載するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態学的パラメータは、算術平均および相乗平均、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔおよび平均ＡＵＣＩＮＦ、ならびに追加の統計、例えばそれぞれの標準偏差および標準誤差、最小値、最大値、および値のリストがランク付けされる場合の中心値（中央）を使用して要約される。本発明の文脈において、薬物動態学的パラメータ、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２は、別段に示されていない限り、相乗平均値を指す。臨床研究におけるある特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値は、研究毎にある程度変動することは除外できない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするため、参照製剤、例えば将来において、本発明に基づく任意の生成物は、内部標準として使用することができる。早期および後期の研究におけるそれぞれの参照生成物の放出面積当たりのＡＵＣの比較は、研究毎の差異を考慮するための補正因子を得るために使用することができる。
本発明による臨床研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な現地の優良臨床試験基準（ＧＣＰ）および規制に完全に遵守して行われる研究を指す。
この発明の意味内で、「健康なヒト対象」という用語は、５５ｋｇから１００ｋｇを範囲とする体重および１８から２９．４を範囲とする肥満度指数（ＢＭＩ）ならびに正常の生理学的パラメータ、例えば血圧などを有する男性または女性の対象を指す。本発明の目的のための健康なヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づくとともに従う包含および除外基準に従って選択される。
この発明の意味内で、「対象集団」という用語は、少なくとも５人、好ましくは少なくとも１０人の個々の健康なヒト対象を指す。
この発明の意味内で、「相乗平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。
この発明の意味内で、「算術平均」という用語は、観察の合計数で割られた観察の全ての値の和を指す。
この発明の意味内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度−時間曲線下の面積に対応する。ＡＵＣ値は、合計で血液循環に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえ、生物学的利用能についての尺度である。
この発明の意味内で、「ＡＵＣｔ１−ｔ２」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）ｈで提供され、時間ｔ１からｔ２の血漿濃度−時間曲線下の面積に関し、別段に表示されていない限り線形台形方法によって算出される。他の算出方法は、例えば、対数的および線形的対数台形方法である。
この発明の意味内で、「Ｃｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、活性薬剤の最大観察血中血漿濃度に関連する。
この発明の意味内で、「Ｃｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、ｔ時間目に観察された活性薬剤の血中血漿濃度に関連する。
この発明の意味内で、「ｔｍａｘ」というパラメータは、ｈで提供され、Ｃｍａｘ値が達せられる時点に関連する。言い換えると、ｔｍａｘは、最大観察血漿濃度の時点である。
この発明の意味内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、各時点での、活性薬剤、例えばグアンファシンの個々の血漿濃度の平均である。
この発明の意味内で、「コーティング組成物」という用語は、溶媒中にマトリックス層の全ての構成成分を含む組成物を指し、これは、バッキング層または剥離ライナーにコーティングされることで、乾燥にてマトリックス層を形成することができる。
この発明の意味内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えばｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル）との混合物中における感圧接着剤を指す。
この発明の意味内で、「溶解する」という用語は、清澄であるとともに裸眼に見えるようないずれの粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
この発明の意味内で、「溶媒」という用語は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエンおよびその混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
０時間目から７２時間目の間の、実施例１ａ〜ｄに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例２ａ〜ｅに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例３ａ〜ｆに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例４ａ〜ｇに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例４ａ〜ｇに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例５ａ〜ｄおよび比較例１に従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例６ａに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例７ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例８ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例９ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 実施例１０ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。 比較例２ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳのグアンファシン浸透量を示す図である。
ＴＴＳ構造
本発明は、アンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が、ａ）バッキング層およびｂ）グアンファシン含有層を含み、経皮治療システムが、少なくとも１種のポリマーならびに分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮治療システムに関する。グアンファシン含有層構造は、好ましくはグアンファシン含有自己接着性層構造であり、好ましくは追加の皮膚接触層を含まない。特に、経皮治療システム中に存在し、好ましくは自己接着性層構造中に存在する少なくとも１種のポリマーは、好ましくは接着特性を提供する。
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバー型ＴＴＳであり得、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。
本発明によるマトリックス型ＴＴＳにおいて、グアンファシンは、好ましくは、ポリマー担体、即ち、グアンファシンおよび場合により残りの成分とともにマトリックス層を形成するマトリックス内に均質に分散されている。したがって、グアンファシン含有層は、本発明の一実施形態において、グアンファシン含有マトリックス層であり得、ここで、グアンファシンは、ポリマーマトリックス内に均質に分散されている。ポリマーマトリックスは、本明細書において定義されている通りの少なくとも１種のポリマーを含む。したがって、グアンファシン含有マトリックス層は、グアンファシンおよびＴＴＳ中に存在する少なくとも１種のポリマーを含むのが好ましい。さらに、グアンファシン含有マトリックス層は、好ましくはＴＴＳ中に存在する、本明細書において定義されている通りの少なくとも１種の添加剤を含む。グアンファシン含有マトリックス層は自己接着性であるので、追加の皮膚接触層は存在しないのが好ましい。したがって、少なくとも１種のポリマーは、好ましくは感圧接着性ポリマーである。グアンファシン含有マトリックス層が、実質的に同じ組成物である２つのグアンファシン含有マトリックス層を一緒に積層することによって調製されるならば、結果として得られた二重層は、１つのグアンファシン含有マトリックス層とみなされるべきである。
本発明によるリザーバー型ＴＴＳにおいて、グアンファシン含有層は、好ましくはグアンファシンを含む液体リザーバーを含むグアンファシン含有リザーバー層である。Ｔリザーバー型ＴＴＳは、典型的に皮膚接触層を追加として含み、ここで、リザーバー層および皮膚接触層は、好ましくは速度制御膜によって分離されている。本明細書において定義されている通りの少なくとも１種のポリマーは、次いで、接着特性を提供する。好ましくは、皮膚接触層は、それがグアンファシンフリーであるように製造される。
本発明の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；ならびに
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤
を含むグアンファシン含有マトリックス層である。
したがって、一実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含む、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層であるグアンファシン含有層：
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤
を含むグアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
グアンファシン含有層構造は、好ましくは、グアンファシン含有自己接着性層構造である。これに関連して、その上、グアンファシン含有層構造は、追加の皮膚接触層を含まないのが好ましい。代わりに、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層であるグアンファシン含有層は、自己接着性であるのが好ましい。したがって、好ましい実施形態において、グアンファシン含有層構造は、グアンファシン含有自己接着性層構造であり、好ましくは、追加の皮膚接触層を含まない。代替としてまたは追加として、グアンファシン含有層は、バッキング層に直接付着されていることで、バッキング層とグアンファシン含有層との間に追加層がないのが好ましい。その結果として、低複雑性の層構造が得られ、これは、例えば製造のためのコストの観点から有利である。
特に、グアンファシン含有層構造は、３つ以下の、好ましくは２つの層、即ち、好ましくはバッキング層およびグアンファシン含有層のみを含むのが好ましい。投与中のグアンファシン含有自己接着性層構造と患者の皮膚との間の十分な接着は、次いで、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層であるグアンファシン含有層によって提供される。追加の皮膚接触層が、例えばグアンファシン含有層構造の第３の層として存在するならば、接着特性は、追加の皮膚接触層によって提供することができる。しかしながら、本発明によると、追加の皮膚接触層は存在しないのが好ましい。
グアンファシン含有層構造の自己接着特性は、好ましくは、ＴＴＳ中に、好ましくはグアンファシン含有層中に、より好ましくはグアンファシン含有マトリックス層中に存在する少なくとも１種のポリマーによって提供される。したがって、本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは感圧接着性ポリマーである。
好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、シリコーンポリマー（シリコーンとも称される）、アクリレートポリマー（アクリレートとも称される）、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーからなる群から選択される。特定のポリマーに関するさらなる詳細は、下記でさらに提供されている。
ＴＴＳ、好ましくはグアンファシン含有層、より好ましくはグアンファシン含有マトリックス層は、少なくとも２種のポリマーを含むこともできると理解されるべきであり、ここで、少なくとも２種のポリマーは、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される。好ましい実施形態において、ＴＴＳ、好ましくはグアンファシン含有層、より好ましくはグアンファシン含有マトリックス層は、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第１のポリマー、ならびに場合により、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよびシリコーンポリマーから選択される第２のポリマーを含む。第１のポリマーは、高いフラックスの観点から利点を提供するが、第２のポリマーは、フラックスを低減および／または最適化するために使用されて、連続的なおよび一定のフラックスを得ることができる。さらに、ＴＴＳの粘着性は、少なくとも２種のポリマーの組合せを使用することによって変更することができる。特定のポリマーに関するさらなる詳細は、下記に提供されている。
本発明によるＴＴＳは、少なくとも治療有効量のグアンファシンを含有すると理解されるべきである。したがって、本発明の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層構造は、治療有効量のグアンファシンを含有する。グアンファシン含有層構造におけるグアンファシンは、好ましくは遊離塩基の形態で存在し、これは、好ましくはグアンファシン含有層中に分散されている。本発明によるＴＴＳにおけるグアンファシンに関する好ましい実施形態は、下記でさらに提供されている。
グアンファシンの分散性、グアンファシン含有ＴＴＳの浸透特性およびＴＴＳにおけるグアンファシンの安定性を改善するために、ＴＴＳは、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。添加剤は、下記でさらに詳細に記載されている。
添加剤は、ＴＴＳ内に、好ましくはグアンファシン含有層構造内に、より好ましくはグアンファシン含有層内に、特にグアンファシン含有マトリックス層内に存在すると理解されるべきである。
本発明によると、ＴＴＳの放出の面積は、１ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは２．５ｃｍ２から５０ｃｍ２を範囲とするのが好ましい。
本発明の好ましい実施形態において、バッキング層は、実質的にグアンファシン不浸透性である。さらに、バッキング層は、上記で概説されている通りに閉塞性であるのが好ましい。
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含むことができる。この接着剤オーバーレイは、特に、グアンファシン含有層構造よりも面積が大きく、全体的な経皮治療システムの接着特性を増強するためにそこに付着されている。前記接着剤オーバーレイは、バッキング層および接着剤層を含む。接着剤オーバーレイは、皮膚に付着する追加の面積を提供するが、グアンファシンの放出の面積を増やさない。接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびその混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、グアンファシン含有層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なっていてよい。
グアンファシン含有自己接着性層構造などの本発明によるグアンファシン含有層構造は、通常、剥脱可能な保護層（剥離ライナー）上に位置され、それは患者の皮膚の表面に適用される直前にここから除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。このやり方で保護されたＴＴＳは、通常、ブリスターパックまたは継ぎ目密閉パウチに貯蔵される。包装は、子供に安全および／または高齢者に優しくあり得る。
グアンファシン含有層
より詳細に上記で概説されている通り、本発明によるＴＴＳは、グアンファシン含有層を含むグアンファシン含有層構造を含む。好ましくは、グアンファシン含有層構造は、グアンファシン含有自己接着性層構造である。したがって、グアンファシン含有層は、自己接着性グアンファシン含有層、より好ましくは自己接着性グアンファシン含有マトリックス層であるのも好ましい。好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、治療有効量のグアンファシンを含む。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有マトリックス層である。別の実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有リザーバー層である。グアンファシン含有層は、グアンファシン含有マトリックス層であるのが好ましい。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）好ましくは遊離塩基の形態でグアンファシン；ならびに
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；ならびに
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤
を含む。
上記で説明されている通り、少なくとも１種のポリマーは、好ましくは、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される。少なくとも１種の添加剤に関連して、少なくとも２種の添加剤、例えば分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せ、特に好ましくは少なくとも３種の添加剤、特に分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せが存在するのが好ましい。
好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）好ましくは遊離塩基の形態でグアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；ならびに
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤
を含むグアンファシン含有マトリックス層である。
上記で説明されている通り、少なくとも１種のポリマーは、好ましくは、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される。少なくとも１種の添加剤に関連して、少なくとも２種の添加剤、例えば分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せ、特に好ましくは少なくとも３種の添加剤、特に分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せが存在するのが好ましい。
好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、ハイブリッド圧力感受性接着剤ポリマーである少なくとも１種のポリマーを含む。したがって、グアンファシン含有層は、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層、特に好ましくはグアンファシン含有感圧接着剤マトリックス層である。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層は、好ましくは遊離塩基の形態でグアンファシンを分散させることによって得られる。結果として、本発明によるＴＴＳのグアンファシン含有層は、典型的に、遊離塩基の形態でグアンファシンを含む。加えて、グアンファシンは、本発明のある特定の実施形態において、プロトン化形態で部分的に存在することができる。しかしながら、グアンファシン含有層におけるグアンファシンの少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在するのが好ましい。特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層におけるグアンファシンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。
本発明の一実施形態において、本発明による経皮治療システムのグアンファシン含有層構造、好ましくはグアンファシン含有層、より好ましくはグアンファシン含有マトリックス層は、１ｍｇから１００ｍｇ／ＴＴＳ、好ましくは８ｍｇから７２ｍｇ／ＴＴＳの量でグアンファシンを含む。好ましい実施形態において、グアンファシン含有層構造、好ましくはグアンファシン含有層、より好ましくはグアンファシン含有マトリックス層は、８ｍｇから３０ｍｇ／ＴＴＳの量で、例えば８ｍｇから１０ｍｇ／ＴＴＳ、または１７ｍｇから１９ｍｇ／ＴＴＳの量でグアンファシンを含む。言い換えると、グアンファシン含有層構造におけるグアンファシンの総量は、１ｍｇから１００ｍｇ／ＴＴＳ、好ましくは８ｍｇから７２ｍｇ／ＴＴＳ、より好ましくは８ｍｇから３０ｍｇ／ＴＴＳ、例えば８ｍｇから１０ｍｇ／ＴＴＳ、または１７ｍｇから１９ｍｇ／ＴＴＳを範囲とする。
別の実施形態において、グアンファシン含有層構造におけるグアンファシン充填量は、０．２ｍｇから１．６ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．４ｍｇから１．２ｍｇ／ｃｍ２を範囲とする。さらに、ＴＴＳの放出の面積は、１ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは２．５ｃｍ２から５０ｃｍ２を範囲とするのが好ましい。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％、好ましくは３重量％から１６重量％、より好ましくは４重量％から１４重量％、最も好ましくは５重量％から１３重量％の量でグアンファシンを含む。特に好ましくは、グアンファシン含有層は、ＴＴＳの所望の投薬強度に依存して、グアンファシン含有層の総重量に基づいて４重量％から８重量％、好ましくは５重量％から７重量％の量で、または１０重量％から１４重量％、好ましくは１１重量％から１３重量％の量でグアンファシンを含む。
グアンファシン含有層構造、好ましくはグアンファシン含有層は、少なくとも１種のポリマーを含む。好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーからなる群から選択される。
グアンファシン含有層構造、好ましくはグアンファシン含有層は、少なくとも２種のポリマーを含むこともできる。好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第１のポリマー、ならびに場合により、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよびシリコーンポリマーから選択される第２のポリマーを含む。ある特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、２種の異なるシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、２種の異なるシリコーンポリマー、またはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーとアクリレートもしくはシリコーンポリマーとの組合せを含む。
グアンファシン含有層構造、好ましくはグアンファシン含有層は、少なくとも３種のポリマーを含むこともできる。好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第１のポリマー、ならびにシリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第２のポリマー、ならびに場合により、シリコーンポリマーおよびアクリレートポリマーから選択される第３のポリマーを含む。ある特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、２腫の異なるシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ならびにシリコーンポリマーおよびアクリレートポリマーから選択される第３のポリマーを含む。
シリコーンポリマーは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。末端ブロッキング基は、好ましくはトリメチルシリル基である。好ましいシリコーンポリマーは、アミン適合性シリコーンポリマーである。アミン適合性シリコーンポリマーは、シリコーンポリマーとトリメチルシリル（例えばヘキサメチルジシラザン）とを反応させることでポリマーのシラノール含有量を低減することによって得ることができる。したがって、本明細書で使用される場合のシリコーンポリマーの文脈において、少なくとも１種のシリコーンポリマーの残留のシラノール官能基は、トリメチルシロキシ基で少なくとも部分的に、好ましくはほとんどまたは完全にキャップされているのが好ましい。こうしたシリコーンポリマーは、下記でさらに詳細に説明されている通りＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である。
アクリレートポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミドおよびビニルアセテートから選択される１種またはそれ以上のモノマーから、好ましくはエチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレートおよびビニルアセテートから選択される１種またはそれ以上のモノマーから得られる。こうしたアクリレートポリマーは、下記でさらに詳細に説明されている通りＨｅｎｋｅｌから入手可能である。
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相およびアクリレート相を、好ましくは６０：４０から４０：６０の重量比で、最も好ましくは５０：５０の重量比で含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、典型的に、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含む性シリコーン含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および（ｃ）開始剤の反応生成物を含む。構成成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に関するさらなる詳細は、下記でさらに提供されている。構成成分（ａ）は主にシリコーン相を形成し、一方、構成成分（ｂ）は主にシリコーンアクリルハイブリッドポリマーのアクリレート相を形成すると理解されるべきである。アクリレート相は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの粘着性および粘度に影響を及ぼす。そのため、アクリレート相を形成するエチレン性不飽和モノマーは、好ましくは４０：６０から７０：３０の比における２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルの組合せであるのが好ましい。高い粘着性の観点から好ましいのは６０：４０の比であるが、粘度は従ってより低い。より高い粘度の観点から好ましいのは５０：５０の比であるが、粘着性は従って低減される。グアンファシン含有層におけるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、好ましくは、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する。
本発明による適当なポリマーは、「非ハイブリッドポリマー」および「ハイブリッドポリマー」というセクションにおいて下記でさらに詳細に記載されている。上記で示されている通り、本発明によるＴＴＳは、非ハイブリッドポリマーの組合せ、同様にハイブリッドポリマーの組合せ、同様に非ハイブリッドポリマーおよびハイブリッドポリマーの組合せを含むことができると理解されるべきである。ポリマーの好ましい組合せとしては、シリコーンおよびシリコーン、シリコーンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、シリコーンおよびアクリレート、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよびアクリレート、ならびにシリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが挙げられる。加えて、シリコーン、アクリレートおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第３のポリマーが存在し得る。ＴＴＳの放出特性および接着特性は、したがって、最適化することができる。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、少なくとも１種のポリマーを２０重量％から９７重量％、好ましくは３０重量％から９４重量％、最も好ましくは３５重量％から９４重量％の量で含む。好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、少なくとも１種のポリマーを７０重量％から９４重量％、好ましくは７４重量％から８９重量％の量で含む。少なくとも１種のポリマーの上記で示されている量は、１種のポリマーを指すことができるが、ポリマーの組合せも指すことができると理解されるべきである。したがって、所与の量は、ポリマーの全体的な量を指す。
本発明の好ましい一実施形態において、グアンファシン含有層は、１種のポリマーのみを、グアンファシン含有層の総重量に基づいて６０重量％から９７重量％の量で、好ましくは７０重量％から９４重量％の量で含む。上記で示されている通り、これに関する好ましいポリマーとしては、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが挙げられる。
本発明の別の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、第１のポリマーおよび第２のポリマーを含み、ここで、少なくとも２種のポリマーの全体的な量は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて６０重量％から９７重量％、好ましくは７４重量％から９４重量％である。好ましくは、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを３０重量％から９０重量％の量で、および第２のポリマーを１重量％から４０重量％の量で含む。より好ましくは、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを３８重量％から８５重量％の量で、および第２のポリマーを３重量％から３８重量％の量で含む。
特に好ましい一実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを７０重量％から７８重量％、好ましくは７３重量％から７５重量％の量で、および第２のポリマーを１重量％から８重量％、好ましくは３重量％から５重量％の量で含む。別の特に好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを７７重量％から８５重量％、好ましくは７９重量％から８３重量％の量で、および第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを１重量％から８重量％、好ましくは３重量％から５重量％の量で含む。これらの特別に好ましい実施形態に関連して、第１および第２のポリマーは両方ともシリコーンアクリルハイブリッドポリマーであるのが好ましい。
別の特に好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを４０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％の量で、および第２のポリマーを２０重量％から４０重量％、好ましくは２５重量％から４０重量％の量で含む。この特に好ましい実施形態に関連して、第１および第２のポリマーは両方ともシリコーンアクリルハイブリッドポリマーであるのも好ましい。
別の特に好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを５４重量％から６４重量％の量で、および第２のポリマーを１５重量％から２５重量％の量で含む。これらの特別に好ましい実施形態に関連して、第１および第２のポリマーは両方ともシリコーンポリマーであるのが好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、第１のポリマー、第２のポリマーおよび第３のポリマーを含み、ここで、少なくとも２種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの全体的な量は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて６０重量％から９７重量％、好ましくは７４重量％から９４重量％である。好ましくは、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを３０重量％から５０重量％の量で、および第２のポリマーを１重量％から１０重量％の量で、および第３のポリマーを３０重量％から５０重量％の量で含む。より好ましくは、グアンファシン含有層は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて、第１のポリマーを３０重量％から４５重量％の量で、および第２のポリマーを１重量％から５重量％の量で、および第３のポリマーを３０重量％から４５重量％の量で含む。これらの実施形態に関連して、第１および第２のポリマーは両方ともシリコーンアクリルハイブリッドポリマーであり、第３のポリマーはシリコーンポリマーであるのが好ましい。
本発明によると、少なくとも２種のポリマーがグアンファシン含有層中に存在し、ここで、両方のポリマーはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーであるのが最も好ましい。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関する、特にアクリレート対シリコーン相の重量比に関する、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが得られる構成成分に関する、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが形成されるエチレン性不飽和モノマーに関する、ならびにアクリル外相およびシリコーン内相に関する上記で示されている優先度は、第１および第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの両方に当てはまると理解されるべきである。特に、第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は５５：４５から４５：５５であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５５：４５から４５：５５の比で含むのが好ましい。第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５０：５０の比で含むのがより好ましい。他方では、第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は５５：４５から４５：５５であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６５：３５から５５：４５の比で含むのが好ましい。第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６０：４０の比で含むのがより好ましい。さらに、両方のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにとって、シリコーン相は内相であるとともにアクリレート相は外相であるのが好ましい。
本発明の一実施形態において、本発明によるＴＴＳ、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。適当な添加剤は下記に定義されており、好ましくは、各々がグアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％または１重量％から１０重量％の量で存在する。好ましい一実施形態において、少なくとも１種の添加剤は分散剤である。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は浸透エンハンサーである。なお別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は可溶化剤である。ある特定の好ましい実施形態において、前に記述の添加剤の組合せ、例えば分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せ、または分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せも好ましい。前に記述の添加剤は、均質に分散されているとともに放出可能な形態で、グアンファシンを提供するのに特に有利である。分散剤は、浸透エンハンサーとしても作用することができ、逆もまた同じであると理解されるべきである。同様に、可溶化剤は、追加として分散剤または浸透エンハンサーとして作用することもできる。さらに、可溶化剤は、ＴＴＳ中のグアンファシン分散を安定化し、結晶化を回避する。さらに、可溶化剤は、ＴＴＳの密着を最適化するのに役立つことがある。ある特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、少なくとも１種の分散剤および少なくとも１種の浸透エンハンサー、ならびに場合により、少なくとも１種の可溶化剤をも含む。
好ましい一実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤である。好ましくは、分散剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％、より好ましくは３重量％から５重量％の量で存在する。
別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーである。好ましくは、浸透エンハンサーは、グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から９重量％、より好ましくは３重量％から５重量％の量で存在する。
別の実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である。好ましくは、可溶化剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％、より好ましくは０．５重量％から３重量％の量で存在する。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳ、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも２種の添加剤を含む。好ましくは、グアンファシン含有層、特にグアンファシン含有マトリックス層は、分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せを含み、ここで、添加剤の各々は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％、または１重量％から１０重量％の量で存在する。
好ましい一実施形態において、経皮治療システム、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーである。好ましくは、分散剤は１重量％から６重量％の量で存在し、浸透エンハンサーは２重量％から９重量％の量で存在する。より好ましくは、分散剤は３重量％から５重量％の量で存在し、浸透エンハンサーは３重量％から５重量％の量で存在する。
別の好ましい実施形態において、経皮治療システム、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である。好ましくは、分散剤は１重量％から６重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から４重量％の量で存在する。より好ましくは、分散剤は３重量％から５重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から３重量％の量で存在する。
別の好ましい実施形態において、経皮治療システム、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である。好ましくは、浸透エンハンサーは２重量％から９重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から４重量％の量で存在する。好ましくは、浸透エンハンサーは３重量％から５重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から３重量％の量で存在する。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳ、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも３種の添加剤を含む。好ましくは、グアンファシン含有層、特にグアンファシン含有マトリックス層は、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せを含み、ここで、添加剤の各々は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％、または１重量％から１０重量％の量で存在する。
一実施形態において、経皮治療システム、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層は、少なくとも３種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第３の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である。好ましくは、分散剤は１重量％から６重量％の量で存在し、浸透エンハンサーは２重量％から９重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から４重量％の量で存在する。より好ましくは、分散剤は３重量％から５重量％の量で存在し、浸透エンハンサーは３重量％から５重量％の量で存在し、可溶化剤は０．５重量％から３重量％の量で存在する。
本発明によるＴＴＳ、特にグアンファシン含有層、さらに特にグアンファシン含有マトリックス層における添加剤の数および添加剤の量に関する上記実施形態に関連して、以下の特定の添加剤が好ましい。
好ましい実施形態において、分散剤は、脂肪酸とポリオールとのエステル、脂肪アルコール、３００から４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から選択され、ここで、分散剤は、好ましくは、２から１０のＥＯ単位、好ましくは２から６のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテルである。特に好ましい分散剤は、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（Ｃ１２Ｈ２５（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ）である。この分散剤は、例えば、Ｍｅｒｃｋから商標Ｂｒｉｊ Ｌ４（登録商標）下で入手可能である。
好ましい実施形態において、浸透エンハンサーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、オレイン酸、レブリン酸、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、トリアセチン、ジメチルプロピレン尿素およびオレイルアルコールからなる群から選択され、好ましくはオレイルアルコールである。オレイルアルコールは、例えば、ＢＡＳＦから商標Ｋｏｌｌｉｃｒｅａｍ（登録商標）ＯＡの下で入手可能である。
好ましい実施形態において、可溶化剤は、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびにポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される。好ましくは、可溶化剤は、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選択される。特に好ましい可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。適当なポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、例えば、ＢＡＳＦから商標Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）下で入手可能であり、好ましくは、以下の構造式を有し、式中、ｌ、ｍおよびｎは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定される平均分子量が９００００ｇ／ｍｏｌから１４００００ｇ／ｍｏｌの範囲であるように選択される。
Figure 2020536882
ある特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、各場合においてグアンファシン含有層の総重量に基づいて、少なくとも１種の分散剤を２重量％から６重量％の量で、少なくとも１種の浸透エンハンサーを２重量％から９重量％の量で、および場合により、少なくとも１種の可溶化剤を０．５重量％から４重量％の量で含む。好ましくは、グアンファシン含有層は、各場合においてグアンファシン含有層の総重量に基づいて、少なくとも１種の分散剤を３重量％から５重量％の量で、少なくとも１種の浸透エンハンサーを３重量％から５重量％の量で、および場合により、少なくとも１種の可溶化剤を０．５重量％から３重量％の量で含む。上記の好ましい重量％量に関連して、上記の好ましい分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤が好ましい。
したがって、特に好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、各場合においてグアンファシン含有層の総重量に基づいて、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを２重量％から６重量％の量で、オレイルアルコールを２重量％から９重量％の量で、および場合により、好ましくは上記に特定されている通りのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを０．５重量％から４重量％の量で含む。最も好ましくは、グアンファシン含有層は、各場合においてグアンファシン含有層の総重量に基づいて、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを３重量％から５重量％の量で、オレイルアルコールを３重量％から５重量％の量で、および場合により、好ましくは上記に特定されている通りのポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを０．５重量％から３重量％の量で含む。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層の面積重量は、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０ｇ／ｍ２から１８０ｇ／ｍ２、より好ましくは７０ｇ／ｍ２から１８０ｇ／ｍ２、例えば７５ｇ／ｍ２から１５０ｇ／ｍ２、または１００ｇ／ｍ２から１５０ｇ／ｍ２を範囲とする。ある特定の好ましい実施形態において、面積重量は、８０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは９０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。
上記を考慮して、本発明は、一実施形態において、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記層構造が：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）以下を含むグアンファシン含有層、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７４重量％から８９重量％の量で少なくとも１種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で少なくとも１種の分散剤；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で少なくとも１種の浸透エンハンサー；および
ｖ）場合により、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％の量で少なくとも１種の可溶化剤
を含む経皮治療システムに関する。
この実施形態に関連して、グアンファシン含有層構造は、追加の皮膚接触層を含まないのがさらに好ましい。したがって、グアンファシン含有層、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層は、好ましくは皮膚接触層を表し、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーにより感圧接着剤特性を有する。
好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７４重量％から８９重量％の量で少なくとも１種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量でオレイルアルコール；および
ｖ）場合により、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％の量でポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含むグアンファシン含有マトリックス層である。
特に好ましい一実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて１１重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７３重量％から７５重量％の量で第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、およびグアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量でオレイルアルコール；ならびに
ｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から３重量％の量でポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含むグアンファシン含有マトリックス層である。
この実施形態に関連して、その上、上記で概説されている通りの第１および第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関する優先度が好ましい。特に、第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は、５５：４５から４５：５５、好ましくは約５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５５：４５から４５：５５、好ましくは５０：５０の比で含むのが好ましい。さらに、第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は、５５：４５から４５：５５、好ましくは約５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６５：３５から５５：４５、好ましくは６０：４０の比で含むのが好ましい。さらに、両方のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにとって、シリコーン相は内相であるとともにアクリレート相は外相であるのが好ましい。さらに、グアンファシン含有層の面積重量は、８０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは９０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とするのが好ましい。
別の特に好ましい実施形態において、グアンファシン含有層は、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて５重量％から７重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７９重量％から８３重量％の量で第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、およびグアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル；ならびに
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量でオレイルアルコール
を含むグアンファシン含有マトリックス層である。
この実施形態に関連して、上記で概説されている通りの第１および第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関する優先度もまた好ましい。特に、第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は、５５：４５から４５：５５、好ましくは約５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５５：４５から４５：５５、好ましくは５０：５０の比で含むのが好ましい。さらに、第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比は、５５：４５から４５：５５、好ましくは約５０：５０であるとともに、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６５：３５から５５：４５、好ましくは６０：４０の比で含むのが好ましい。さらに、両方のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにとって、シリコーン相は内相であるとともにアクリレート相は外相であるのが好ましい。さらに、グアンファシン含有層の面積重量は、８０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは９０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とするのが好ましい。
グアンファシン
本発明によるＴＴＳは、グアンファシン含有層構造を含み、前記グアンファシンは、Ａ）バッキング層；およびＢ）グアンファシン含有層を含む層構造を含有し；ここで、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。好ましくはグアンファシン含有マトリックス層であるグアンファシン含有層は、上記で詳細に記載されてきた。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層構造に含有されるグアンファシンの量は、１００ｍｇ／ＴＴＳ、好ましくは８ｍｇから７２ｍｇ／ＴＴＳ、より好ましくは８ｍｇから３０ｍｇ／ＴＴＳ、例えば８ｍｇから１０ｍｇ／ＴＴＳ、または１７ｍｇから１９ｍｇ／ＴＴＳを範囲とする。これに関するさらなる詳細は、上記で提供されてきた。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層構造は、好ましくは、治療有効量のグアンファシンを含有する。より好ましくは、治療有効量のグアンファシンは、グアンファシン含有層構造のグアンファシン含有層中に存在する。好ましくは、グアンファシン含有層構造におけるグアンファシンは、遊離塩基の形態で存在する。
本発明の一実施形態において、ＴＴＳにおけるグアンファシンの総量の少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。特定の好ましい実施形態において、ＴＴＳにおけるグアンファシンの総量の少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。したがって、グアンファシン含有層におけるグアンファシンの少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在するのが好ましい。特定の好ましい実施形態において、グアンファシン含有層におけるグアンファシンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。ある特定の実施形態において、グアンファシン含有層はグアンファシン塩がない。
ある特定の実施形態において、グアンファシン含有層におけるグアンファシンの量は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％、好ましくは３重量％から１６重量％、最も好ましくは５重量％から１３重量％、例えば１１重量％から１３重量％、または５重量％から７重量％を範囲とする。
本発明の一実施形態において、グアンファシン含有層は、遊離塩基の形態でグアンファシンを分散させることによって得られる。グアンファシン含有層がグアンファシン含有マトリックス層であるならば、特に好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、および場合により、上記で定義されている通りの少なくとも１種の添加剤、特に少なくとも１種の分散剤を含む前記層は、好ましくは、ポリマー担体中に遊離塩基の形態でグアンファシンを分散させることによって得られる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、グアンファシンの薬学的に許容される塩、例えばグアンファシン塩酸塩またはグアンファシン酒石酸塩、好ましくはグアンファシン塩酸塩を含む。しかしながら、本発明によると、グアンファシン含有層におけるグアンファシンは、遊離塩基の形態で存在するのが好ましい。
ある特定の実施形態において、グアンファシンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合に少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣで行うことができる。
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
本発明によるＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含むことができる。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されているシリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、したがって、シリコーン相およびアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。
シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、通常、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルのような溶媒中で供給および使用される。圧力感受性接着剤の固形分は、通常、３０％から８０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって修飾することができることを承知している。
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤におけるシリコーン対アクリレートの重量比は、５：９５から９５：５、または２０：８０から８０：２０、より好ましくは４０：６０から６０：４０であり、最も好ましくは、シリコーン対アクリレートの比は約５０：５０である。５０：５０のシリコーン対アクリレートの重量比を有する適当なシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって酢酸エチル中で供給される市販のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤７−６１０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０、および７−６３０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０である。
本発明による好ましいシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で、好ましくは５０ＲＰＭでスピンドル番号５が備えられているブルックフィールドＲＶＴ粘度計を使用して測定された場合の約４００ｃＰ超、もしくは約５００ｃＰから約３，５００ｃＰ、特に約１，０００ｃＰから約３，０００ｃＰ、より好ましいのは約１，２００ｃＰから約１，８００、最も好ましいのは約１，５００ｃＰ、または代替として、より好ましいのは約２，２００ｃＰから約２，８００ｃＰ、もしくは最も好ましいのは約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする。
これらのシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で、好ましくはレオメーターに８ｍｍのプレートおよびゼロとされたギャップが備えられているＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定される場合の約１．０ｅ９ポアズ未満、もしくは約１．０ｅ５ポアズから約９．０ｅ８ポアズ、もしくはより好ましいのは約９．０ｅ５ポアズから約１．０ｅ７ポアズ、もしくは最も好ましいのは約４．０ｅ６ポアズ、または代替として、より好ましいのは約２．０ｅ６ポアズから約９．０ｅ７ポアズ、もしくは最も好ましいのは約１．０ｅ７ポアズの複素粘度も特徴とすることができる。
Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ ＡＲＥＳレオメーターを使用してレオロジー的挙動を測定するためのサンプルを調製するため、２グラムから３グラムの間の接着剤溶液は、ＳＣＯＴＣＨ−ＰＡＫ １０２２フルオロポリマー剥離ライナー上に注がれ、環境条件下で６０分間放置される。接着剤の基本的に溶媒フリーのフィルムを達成するため、それらは、オーブン中に１１０℃＋／−１０℃で６０分間置かれる。オーブンから除去し、室温に平衡化させた後、フィルムは、剥離ライナーから除去され、折り重ねられることで正方形を形成することができる。気泡を排出するため、フィルムは、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮することができる。サンプルは次いで、プレート間に充填され、３０℃で１．５＋／−０．１ｍｍに圧縮される。過剰の接着剤は取り除かれ、最終のギャップが記録される。０．０１ｒａｄ／ｓから１００ｒａｄ／ｓの間の周波数掃引は、以下の設定で行うことができる：温度＝３０℃；ひずみ＝０．５〜１％、および３時点／１０年で収集されるデータ。
市販されている適当なシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００および７−６３００が挙げられる（７−６１０Ｘおよび７−６３０Ｘ；Ｘ＝１ ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２ 酢酸エチルベース）。例えば、５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６１０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で２，５００ｃＰの溶液粘度および０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする。５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃および酢酸エチル中約５０％の固形分で１，５００ｃＰの溶液粘度および０．１ｒａｄ／ｓにて３０℃で４．０ｅ６ポアズの複素粘度を有する。
シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が供給される溶媒に依存して、シリコーンまたはアクリル連続外相および対応する不連続内相を提供するシリコーン相およびアクリル相の配列は異なる。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤がｎ−ヘプタン中で提供されるならば、該組成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が酢酸エチル中で提供されるならば、該組成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、結果として得られた圧力感受性接着剤フィルムまたは層の相配列は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の相配列に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物における相配列の逆位を誘発し得る任意の物質の非存在下で、ｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤から調製される圧力感受性接着剤層は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を提供し、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤から調製される圧力感受性接着剤層は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を提供する。該組成物の相配列は、例えば、シリコーン化された剥離ライナーに付着されているシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から調製される圧力感受性接着剤フィルムまたは層を用いる剥離力試験において決定することができる。シリコーン化された剥離ライナーが、２つのシリコーン表面のブロックにより、圧力感受性接着剤フィルム（バッキングフィルムに積層されている）から除去することができないまたはほとんど除去することができないならば、圧力感受性接着剤フィルムは、連続的シリコーン外相を含有する。ブロックは、同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の付着に起因する。シリコーン接着剤は、シリコーン化されたライナー上の良好な展延を示し、そのため、ライナーへの良好な接着を作り出すことができる。シリコーン化された剥離ライナーが簡便に除去することができるならば、圧力感受性接着剤フィルムは連続的アクリル外相を含有する。アクリル系接着剤は、異なる表面エネルギーにより良好な展延を有さず、したがって、シリコーン化されたライナーへの低い接着を有するまたは接着をほとんど有さない。
本発明の好ましい実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基およびメタクリレート官能基の両方を含むことができると理解されるべきである。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物を含む。即ち、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）および（ｃ））の間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物（即ち、開始剤の存在下で）を含む。即ち、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）および（ｃ））の間の化学反応の生成物を含む。
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、および（ｃ）開始剤の反応生成物は、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有することができる、または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応生成物は、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有することができる。
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物（ａ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、５重量部から９５重量部、より典型的には２５重量部から７５重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
エチレン性不飽和モノマー（ｂ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、５重量部から９５重量部、より典型的には２５重量部から７５重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
開始剤（ｃ）は、典型的に、ハイブリッド圧力感受性接着剤１００重量部に基づき、０．００５重量部から３重量部、より典型的には０．０１重量部から２重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤に存在する。
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基（ａ）を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、（ａ１）シリコーン樹脂、（ａ２）シリコーンポリマー、および（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。シリコーン樹脂（ａ１）は、シリケート樹脂またはシリカ樹脂と称することもできる。好ましくは、シリコーンポリマー（ａ２）は、ポリシロキサン、好ましくはポリジメチルシロキサンである。（ａ１）および（ａ２）は、重縮合によってシリコーンベースの感圧接着剤を形成すること、ならびにアクリレートまたはメタクリレート官能基は、（ａ３）との反応によって導入されることが理解されるべきである。
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物（ａ）は：
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である；
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応されることで圧力感受性接着剤を形成した後に、圧力感受性接着剤と反応する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する。
本発明のある特定の実施形態によると、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、感圧接着剤、および前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。即ち、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、基本的に、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤でキャップまたは末端ブロックされている感圧接着剤であり、ここで、感圧接着剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーの縮合反応生成物を含む。好ましくは、シリコーン樹脂は、３０重量部から８０重量部の量で反応することで感圧接着剤を形成し、シリコーンポリマーは、２０重量部から７０重量部の量で反応することで感圧接着剤を形成する。これらの重量部の両方は、感圧接着剤１００重量部に基づく。必要とされていないが、感圧接着剤は、触媒量の縮合触媒を含むことができる。多様なシリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが、感圧接着剤を構成するのに適当である。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は：
（ａ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物：
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；ならびに
（ｃ）開始剤
の反応生成物である。
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、開始剤の存在下で重合することで、場合により５０℃から１００℃、または６５℃から９０℃の温度で、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
エチレン性不飽和モノマー、およびアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物の重合中、シリコーン対アクリル比は、所望の通りに制御および最適化することができる。シリコーン対アクリル比は、該方法においておよびその最中に多種多様な機序によって制御することができる。１つのこうした機序の例示的な例は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物へのエチレン性不飽和モノマーまたはモノマーの速度制御添加である。ある特定の用途において、アクリレートベースの亜種または全体的なアクリル含有量を超えるシリコーンベースの亜種または全体的なシリコーン含有量を有することが望ましくあり得る。他の用途において、その反対が真実であるのも望ましくあり得る。最終用途とは関係なく、一般に、すでに上に記載されている通り、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド組成物１００重量部に基づき、約５重量部から約９５重量部、より好ましくは約２５重量部から約７５重量部、さらに好ましくは約４０重量部から約６０重量部の量で、シリコーンアクリルハイブリッド組成物中に存在するのが好ましい。
本発明のある特定の実施形態によると、本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第１の溶媒中で開始剤の存在下にて５０℃から１００℃の温度で重合することで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）第１の溶媒を除去する工程；ならびに
（ｉｖ）第２の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物は：
（ｉ）以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程：
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり
ここで、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１であり；
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する；または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー、および工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第１の溶媒中で開始剤の存在下にて５０℃から１００℃の温度で重合することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）加工溶媒を添加する工程、加工溶媒は、第１の溶媒よりも高い沸点を有する、ならびに
（ｉｖ）第１の溶媒の大部分が選択的に除去されるように、７０℃から１５０℃の温度で熱を適用する工程；
（ｖ）加工溶媒を除去する工程；ならびに
（ｖｉ）第２の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第２の溶媒の選択によって選択的制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することもできる。
前の段落によるシリコーン樹脂は、式ＲＸ ３ＳｉＯ１／２のトリオルガノシロキシ単位および式ＳｉＯ４／２の四官能性シロキシ単位を、各四官能性シロキシ単位に対して０．１から０．９、好ましくは約０．６から０．９のトリオルガノシロキシ単位の比で含むコポリマーを含有することができる。好ましくは、各ＲＸは、独立して、１個から６個の炭素原子、ビニル基、ヒドロキシル基またはフェニル基を有する一価の炭化水素基を示す。
前の段落によるシリコーンポリマーは、少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンを含むことができ、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドリド基、ビニル基、またはその混合物からなる群から選択される官能性基でエンドキャップされている（末端ブロックされている）。ジオルガノ置換基は、ジメチル、メチルビニル、メチルフェニル、ジフェニル、メチルエチル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）メチル、およびその混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、ジオルガノ置換基は、メチル基のみを含有する。ポリジオルガノシロキサンの分子量は、典型的に、約５０，０００から約１，０００，０００、好ましくは約８０，０００から約３００，０００を範囲とする。好ましくは、ポリジオルガノシロキサンは、末端ブロックするＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終端されているＡＲＸＳｉＯ単位を含み、ここで、ポリ−ジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポイズから約３０，０００，０００センチポイズの粘度を有し、各Ａ基は、ＲＸ、または１個から６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から独立して選択され、各Ｔ基は、ＲＸ、ＯＨ、ＨまたはＯＲＹからなる群から独立して選択され、各ＲＹは独立して、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基である。
好ましいシリコーン樹脂および好ましいシリコーンポリマーの形態を使用する例として、感圧接着剤の１つの型は、以下によって作製される：
（ｉ）ケイ素結合ヒドロキシル基を含有するとともに、存在する各ＳｉＯ４／２単位に対して０．６から０．９のＲＸ ３ＳｉＯ１／２単位のモル比で、ＲＸ ３ＳｉＯ１／２単位およびＳｉＯ４／２単位から必須になる、包括的に３０重量部から８０重量部の少なくとも１つの樹脂コポリマー、（ｉｉ）末端ブロックするＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終端されているＡＲＸＳｉＯ単位を含む、約２０重量部から約７０重量部の間の少なくとも１つのポリジオルガノシロキサン、ここで、ポリジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポイズから約３０，０００，０００センチポイズの粘度を有し、各ＲＸは、包括的に１個から６個の炭素原子の炭化水素基からなる群から選択される一価の有機基であり、各Ａ基は、ＲＸ、または包括的に１個から６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から独立して選択され、各Ｔ基は、ＲＸ、ＯＨ、ＨまたはＯＲＹからなる群から独立して選択され、各ＲＹは独立して、包括的に１個から４個の炭素原子のアルキル基である；（ｉｉｉ）その上末端ブロック剤として全体を通して称され、下に記載されており、シラノール含有量または５，０００ｐｐｍから１５，０００ｐｐｍの範囲、より典型的には８，０００ｐｐｍから１３，０００ｐｐｍにおける濃度を提供できる、ケイ素含有キャッピング剤の少なくとも１つの十分な量、望ましい場合、（ｉｖ）（ｉｉ）によって何も提供されていない場合には温和なシラノール縮合触媒の追加の触媒量、および必要な場合、（ｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の混合物の粘度を低減するため（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に関して不活性である有機溶媒の有効量を混合すること、ならびに少なくともケイ素含有キャッピング剤または薬剤の実質量が（ｉ）および（ｉｉ）のケイ素結合ヒドロキシル基およびＴ基と反応するまで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の混合物を縮合すること。追加の有機ケイ素末端ブロック剤は、本発明のケイ素含有キャッピング剤または薬剤（ｉｉｉ）と併せて使用することができる。
前の段落によるケイ素含有キャッピング剤は、アクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタクリレート官能性ジシロキサン、およびその組合せの群から選択することができ、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであるとして記載することができ、ここで、Ｘは、一般式ＡＥ−の一価の基であり、ここでＥは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０、１または２である。好ましくは、一価の加水分解性有機基は、一般式Ｒ”０−であり、ここで、Ｒ”はアルキレン基である。最も好ましくは、この特別な末端ブロック剤は、３−メタクリロキシプロピルジメチルクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルトリクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）トリメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルシラザン、３−アクリロキシ−プロピルジメチルクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジクロロシラン、３−アクリロキシプロピル−トリクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−アクリロキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、
３−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリロキシプロピル−ジメチルシラザン、およびその組合せ
の群から選択される。
前の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する任意のモノマーであってよい。好ましくは、前の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、およびその組合せからなる群から選択される化合物であってよい。該化合物、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレートおよび脂環式メタクリレートの各々は、アルキル基を含むと理解されるべきである。これらの化合物のアルキル基は、最大２０個までの炭素原子を含むことができる。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂肪族アクリレートは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、ｎ−ブチルアクリレート、ｉｓｏ−ブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、アクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルアクリレート、ｉｓｏ−オクチルアクリレート、ｉｓｏ−ノニルアクリレート、ｉｓｏ−ペンチルアクリレート、アクリル酸トリデシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂肪族メタクリレートは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、ｎ−ブチルメタクリレート、ｉｓｏ−ブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、メタクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルメタクリレート、ｉｓｏ−オクチルメタクリレート、ｉｓｏ−ノニルメタクリレート、ｉｓｏ−ペンチルメタクリレート、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂環式アクリレートは、アクリル酸シクロヘキシルであり、エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択することができる脂環式メタクリレートは、メタクリル酸シクロヘキシルである。
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を調製するために使用されるエチレン性不飽和モノマーは、１つ超のエチレン性不飽和モノマーであり得ると理解されるべきである。即ち、エチレン性不飽和モノマーの組合せは、重合すること、より具体的にはアクリレートまたはメタクリレート官能基および開始剤を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と一緒に共重合することができる。本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤は、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルの群から選択される少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを、より好ましくは５０％の２−エチルヘキシルアクリレートおよび５０％のアクリル酸メチルの比で、または６０％の２−エチルヘキシルアクリレートおよび４０の％アクリル酸メチルの比で、アクリル系モノマーとして使用することによって調製される。
前の段落による開始剤は、アクリレートまたはメタクリレート官能基およびエチレン性不飽和モノマーを含むケイ素含有感圧接着剤組成物の重合を開始することでシリコーンアクリルハイブリッドを形成するのに適当である任意の物質であり得る。例えば、過酸化物、アゾ化合物、酸化還元開始剤および光開始剤の群から選択される遊離基開始剤は使用することができる。
前の段落に従って使用することができる、さらに適当なシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、ケイ素含有キャッピング剤、エチレン性不飽和モノマーおよび開始剤は、ＷＯ２００７／１４５９９６、ＥＰ２５９９８４７Ａ１およびＷＯ２０１６／１３０４０８に詳述されている。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび／またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合される。
本発明のある特定の他の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、シリコーン樹脂は、Ｒが有機基であるトリオルガノシロキシ単位Ｒ３ＳｉＯ１／２、および四官能性シロキシ単位ＳｉＯ４／２を、各ＳｉＯ４／２に対して０．１から０．９のＲ３ＳｉＯ１／２単位のモル比で含有する。
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマーまたはアルコキシハロシリル官能性モノマーを含むことができる。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、およびその混合物からなる群から選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから調製される、またはエンドキャップされているアルコキシシリル官能性基を含む。アルコキシシリル官能性基は、好ましくは、トリメトキシルシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシルシリル基、ジエトキシメチルシリル基、およびその混合物からなる群から選択することができる。
アクリルポリマーは、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物から、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から調製することもできる。
シリル官能性モノマーは、典型的に、アクリルポリマーの０．２重量％から２０重量％の量で使用され、より好ましくは、シリル官能性モノマーの量は、アクリルポリマーの約１．５重量％から約５重量％を範囲とする。
ポリシロキサン含有モノマーの量は、典型的に、アクリルポリマーの１．５重量％から５０重量％の量で使用され、より好ましくは、ポリシロキサン含有モノマーの量は、アクリルポリマーの５重量％から１５重量％を範囲とする。
代替として、アクリルポリマーは、アクリルおよびポリシロキサンのブロックまたはグラフト化コポリマーを含む。ポリシロキサンブロックコポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン−アクリルブロックコポリマーである。シロキサンブロックの好ましい量は、全体のブロックポリマーの１０重量％から５０重量％である。
アクリルポリマーは、アルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む。使用することができる好ましいアルキル（メタ）アクリレートは、アルキル基中に最大約１８個までの炭素原子、好ましくはアルキル基中に１個から約１２個の炭素原子を有する。約０℃未満のホモポリマーＴｇを有する好ましい低ガラス転移温度（Ｔｇ）アクリル酸アルキルは、アルキル基中に約４個から約１０個の炭素原子を有し、アクリル酸ブチル、アクリル酸アミル、アクリル酸ヘキシル、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、その異性体、およびその組合せが挙げられる。特に好ましいのは、アクリル酸ブチル、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸イソオクチルである。アクリルポリマー構成成分は、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸イソブチルなど、高いＴｇを有する（メタ）アクリレートモノマーをさらに含むことができる。
アクリルポリマー構成成分は、結果として生じた接着剤の低温流特性を改善するため、ポリイソブチレン基をさらに含むことができる。
アクリルポリマー構成成分は、窒素含有極性モノマーを含むことができる。例としては、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−第三級のオクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第三級のブチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、シアノエチルアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミドおよびＮ−ビニルホルムアミドが挙げられる。
アクリルポリマー構成成分は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートおよび／またはヒドロキシプロピルメタクリレートなど、１つまたはそれ以上のヒドロキシル含有モノマーを含むことができる。
アクリルポリマー構成成分は、所望であれば、カルボン酸含有モノマーを含むことができる。有用なカルボン酸は、好ましくは、約３個から約６個の炭素原子を含有し、とりわけ、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸およびβ−カルボキシエチルアクリレートなどが挙げられる。アクリル酸が特に好ましい。
他の有用な周知のコモノマーとしては、酢酸ビニル、スチレン、アクリル酸シクロヘキシル、アルキルジ（メタ）アクリレート、メタクリル酸グリシジルおよびアリルグリシジルエーテル、同様に、例えばポリ（スチリル）メタクリレートなどのマクロマーが挙げられる。
本発明の実践において使用することができる１つのアクリルポリマー構成成分は、約９０重量％から約９９．５重量％のアクリル酸ブチルおよび約０．５重量％から約１０重量％のジメトキシメチルシリルメタクリレートを含むアクリルポリマーである。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることよって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物をシリコーンポリマーと反応させることによって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
本発明のある特定の実施形態によると、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーを、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることで、結果として生じた生成物を形成すること、ｂ）ａ）の結果として生じた生成物を、シリコーン樹脂と反応させることによって調製することができ、ここで、構成成分は有機溶媒中で反応させる。
前の段落に従ってシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを提供するため、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーを一緒に化学的に反応させるために使用することができる、さらに適当なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、およびシリコーンポリマーは、ＷＯ２０１０／１２４１８７に詳述されている。
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳにおいて使用されるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１種またはそれ以上の非ハイブリッドポリマーとブレンドされ、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１種またはそれ以上の非ハイブリッド感圧接着剤（例えば、ポリシロキサンまたはアクリレートに基づく圧力感受性接着剤）とブレンドされる。
非ハイブリッドポリマー
本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）を含む。非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）は、ハイブリッド種を含まないポリマー（例えば、ポリマーベースの圧力感受性接着剤）である。好ましいのは、ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーに基づく非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）である。
非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤）は、活性薬剤含有層構造におよび／または接着剤オーバーレイに含有させることができる。
非ハイブリッド圧力感受性接着剤は、通常、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルのような溶媒中で供給および使用される。圧力感受性接着剤の固形分は、通常３０％から８０％の間である。
本発明による適当な非ハイブリッドポリマーは、例えば、商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサンに基づく感圧接着剤）、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー）の下で市販されている。
ポリシロキサンに基づくポリマーは、シリコーンベースのポリマーまたはシリコーンポリマーまたはシリコーンと称することもできる。ポリシロキサンに基づくこれらのポリマーは、好ましくは、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤である。ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、シリコーンベースの圧力感受性接着剤またはシリコーン感圧接着剤と称することもできる。これらの圧力感受性接着剤は、適当な粘着、および湿った皮膚を含めて様々な皮膚型に対する迅速な結合、適当な接着剤および密着性品質、皮膚に対して長く続く接着、高程度の可撓性、水分への浸透性、ならびに多くの活性物およびフィルム基材に対する適合性を提供する。十分なアミン耐性、およびそのためアミンの存在下での安定性の増強を提供することが可能である。こうした圧力感受性接着剤は、樹脂−イン−ポリマー概念に基づいており、ここで、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと、シリケート樹脂（シリカ樹脂とも称される）との縮合反応によって、ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤が調製され、ここで、アミン安定性のため、残留のシラノール官能性基は、トリメチルシロキシ基で追加的にキャップされている。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン含有量は、粘度−弾性挙動の粘性構成成分に寄与し、接着剤の湿潤および展延特性に影響する。該樹脂は、粘着付与剤および補強剤として作用し、弾性構成成分に関与する。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと樹脂との間の補正バランスは、補正接着特性を提供する。
上記の観点から、シリコーンポリマー、特にシリコーンベースの感圧接着剤は、一般に、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。アミン適合性シリコーンポリマーは、ポリマーのシラノール含有量を低減するために、シリコーンポリマーを、トリメチルシリル（例えば、ヘキサメチルジシラザン）と反応させることによって得ることができる。結果として、残留のシラノール官能基は、トリメチルシロキシ基で少なくとも部分的に、好ましくは大部分または完全にキャップされている。
上記に示されている通り、少なくとも１種のシリコーンポリマーの粘着性は、樹脂対ポリマー比、即ちシラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比を変更することができ、好ましくは、７０：３０から５０：５０、好ましくは６５：３５から５５：４５の範囲である。粘着性は、樹脂に相対した漸増量のポリマーで増加される。高粘着性シリコーンのポリマーは、好ましくは５５：４５の樹脂対ポリマー比を有し、中粘着性シリコーポリマーは、好ましくは６０：４０の樹脂対ポリマー比を有し、低い粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは６５：３５の樹脂対ポリマー比を有する。高粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で約５×１０７ポアズの複素粘度を有し、低い粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０８ポアズの複素粘度を有する。高粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０８ポアズの複素粘度を有し、低粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０９ポアズの複素粘度を有する。
市販されているシリコーンベースのＰＳＡ組成物の例としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造および典型的に供給される標準的なＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン適合性（エンドキャップされている）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）、ならびにＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって無溶媒で製造および典型的に供給されるＳｏｆｔ Ｓｋｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７−９８００）が挙げられる。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１は、２５℃およびヘプタン中約７０％の固形分で４５０ｍＰａ ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で１×１０８ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１は、２５℃およびヘプタン中約７０％の固形分で５００ｍＰａ ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有する。
シリコーンポリマー、特にポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給および使用される。溶媒におけるシリコーンポリマーの固形分は、通常、６０％から８０％の間、好ましくは７０％から８０％の間、または６０％から７０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって修飾することができることを承知している。
シリコーンポリマー、特に、例えばＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である、ポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる：
Figure 2020536882
こうしたシリコーンポリマーは、標準シリコーン接着剤とも称され、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４４０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４５０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４６０１下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４４０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４５０２およびＢＩＯ ７−４６０２下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４４」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４５」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４６」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
アミン適合性シリコーンポリマー、特に、例えばＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である、ポリシロキサンに基づくアミン適合性の圧力感受性接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる：
Figure 2020536882
こうしたアミン適合性シリコーンポリマーは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４２０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２およびＢＩＯ ７−４３０２下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４１」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４２」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４３」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
本発明に従ってポリシロキサンに基づく好ましい圧力感受性接着剤は、２５℃およびｎ−ヘプタン中６０％の固形分で、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５が備えられているブルックフィールドＲＶＴ粘度計を使用して測定された場合の約１５０ｍＰａ ｓ超、または約２００ｍＰａ ｓから約７００ｍＰａ ｓの溶液粘度を特徴とする。これらは、０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で約１×１０９ポアズ未満、または約１×１０５から約９×１０８ポアズの複素粘度も特徴とし得る。
本発明による適当なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）という商標下で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）および低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組合せが使用されることがある。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適当な比は、１００：１から１：１００、好ましくは９５：５から４０：６０、より好ましくは９０：１０から８０：２０の範囲である。ポリイソブチレン組合せのための好ましい例は、８５／１５の比におけるＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍｗ、および２．９の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および５３，０００の重量平均分子量Ｍｗ、および３．２の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。ある特定の実施形態において、ポリブテンは、ポリイソブチレンに添加することができる。溶媒におけるポリイソブチレンの固形分は、通常３０％から５０％の間、好ましくは３５％から４０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって変更することができることを承知している。
アクリレートに基づく圧力感受性接着剤は、アクリレートベースの圧力感受性接着剤またはアクリレート圧力感受性接着剤と称することもできる。アクリレートに基づく圧力感受性接着剤は、好ましくは３０％から６０％の間の固形分を有することができる。こうしたアクリレートベースの圧力感受性接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、およびその混合物などの官能性基を含むことがあるまたはない。したがって、「官能性基」という用語は、特に、ヒドロキシおよびカルボン酸基、ならびに脱プロトン化カルボン酸基を指す。
対応する市販製品は、例えばＨｅｎｋｅｌから商標Ｄｕｒｏ Ｔａｋ（登録商標）下で入手可能である。こうしたアクリレートベースの圧力感受性接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミドおよびビニルアセテートの１つまたはそれ以上から選択されるモノマーに基づいており、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエンもしくはキシレン、またはその混合物中で提供される。
特定のアクリレートベースの圧力感受性接着剤は：
− Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー）、
− Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２５１６（チタン架橋剤を用いて酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタンおよびメタノール中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー）、
− Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５１またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２０５１（酢酸エチルおよびヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー）、
− Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２３５３またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２３５３（酢酸エチルおよびヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレートおよびメチルアクリレートに基づくコポリマー）、
− Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２−エチルヘキシル−アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー）
として入手可能である。
追加のポリマーは、密着および／または接着を増強するために添加することもできる。
ある特定のポリマーは、特に、低温流を低減し、したがって、追加のポリマーとして特に適当である。ポリマー性マトリックスは、低温流を示すことがあり、というのは、こうしたポリマー組成物は、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流れるという能力をしばしば呈するからである。したがって、貯蔵中、マトリックスは、バッキング層の端部をある程度流れることがある。これは、貯蔵安定性の問題であり、ある特定のポリマーの添加によって防止することができる。塩基性アクリレートポリマー（例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）は、例えば、低温流を低減するために使用することができる。したがって、ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加として含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、２：１：１の比を有するジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。該モノマーは、コポリマー鎖に沿って無作為に分布されている。ＳＥＣ方法に基づき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、およそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。さらに、ポリマー、例えばＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂ、アクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔｓ、キトサン、セルロースおよびその誘導体、ならびにポリスチレンは、接着剤（例えば、マトリックス層）の乾燥度を増加させるのに有用であり得る。
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳ、および特にグアンファシン含有層は、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。これに関する詳細は上記で提供されている。しかしながら、本発明によるＴＴＳ、特にグアンファシン含有層は、さらなる添加剤または賦形剤を含むこともできる。
一般に、添加剤または賦形剤は、好ましくは、分散剤、可溶化剤、浸透エンハンサー、膜形成剤、軟化剤／可塑剤、粘着付与剤、スキンケア用の物質、ｐＨ調節剤、保存料、安定化剤および充填剤からなる群から選択される。こうした添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．００１重量％から１５重量％、例えば０．５重量％から１０重量％、または１重量％から１０重量％、または０．０１重量％から６重量％の量でグアンファシン含有層中に存在することができ、ここで、重量％量は、単一添加剤を指す。
医薬製剤において、製剤構成成分は、それらの物理化学的および生理学的特性に従って、およびそれらの機能に従ってカテゴリー化されることが留意されるべきである。これは、特に、１つのカテゴリーに入る物質または化合物が、製剤構成成分の別のカテゴリーに入るのを排除されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、膜形成剤であるが、粘着付与剤でもあり得る。一部の物質は、例えば、典型的な軟化剤であるが、同時に浸透増強剤として作用することができる。当技術者は、ある特定の物質または化合物が属する製剤構成成分のカテゴリー（単数または複数）における彼の一般的な知識に基づいて決定することができる。以下において、賦形剤および添加剤に関する詳細が提供されるが、しかしながら、排他的であると理解されるべきでない。本記載に明白にリストされていない他の物質は、本発明に従って同様に使用することができ、製剤構成成分の１つのカテゴリーのために明白にリストされている物質および／または化合物は、本発明の意味において別の製剤構成成分として使用されることから排除されない。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、上記で定義されている通りの分散剤、好ましくは脂肪酸とポリオールとのエステル、脂肪アルコール、３００から４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から選択される分散剤を含む。上記で説明されている通り、分散剤は、好ましくは、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、特にポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルである。代替としてまたは追加として、シリコーンポリエーテルは、分散剤として使用することができる。分散剤は、グアンファシン含有層、特にグアンファシン含有マトリックス層内にグアンファシンを均質に分散させるために役立ち、それによってＴＴＳの放出特性を改善する。
一実施形態において、グアンファシン含有層は可溶化剤を含む。可溶化剤は、好ましくは、グアンファシン含有層中のグアンファシンの分散性を改善し、グアンファシン含有層を安定化する。さらに、可溶化剤は、密着に影響を積極的に及ぼすことができる。好ましい可溶化剤としては、例えば、中鎖および／または長鎖脂肪酸のグリセリンエステル、ポリグリセリンエステル、プロピレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンエステル、例えばモノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリドおよび中鎖トリグリセリド、ヒマシ油を酸化エチレンと反応させることによって作製される非イオン性可溶化剤、ならびに脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含有することができるその任意の混合物；セルロースおよびメチルセルロース、およびその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースアセテートスクシネート；様々なシクロデキストリンおよびその誘導体；ポロキサマーとして知られているポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が側面にあるポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリ−ブロックコポリマー；ビタミンＥの水溶性誘導体；医薬グレード化または集塊化された球状イソマルト；ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧとしても省略されているとともにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として知られている、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４；ポリエチレングリコール４００の、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０など）のまたはプロピレングリコールの、自然に誘導されたヒマシ油の精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；グルコノ−デルタ−ラクトン；トウモロコシおよびバレイショデンプン；ならびに下に記述されている可溶性ポリビニルピロリドンだけでなく不溶性／架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドンのいずれかが挙げられる。
しかしながら、下に記述されている浸透エンハンサーも可溶化剤として作用することができる。さらに、下に記載されている膜形成剤も同時に可溶化剤として作用することができ、逆もまた同じである。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、浸透エンハンサーを含む。これに関する優先度は上記で提供されている。浸透増強剤は、活性薬剤浸透性を増加させるという意味において角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質である。浸透増強剤の一部の例は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；油、例えばオリーブ油、スクアレンおよびラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル；尿素および尿素誘導体、例えばアラントイン；極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルアウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；ならびにより高い分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリル硫酸塩である。他の薬剤としては、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピルならびにパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。グアンファシン含有層が浸透エンハンサーを含むならば、浸透エンハンサーは、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、オレイン酸、レブリン酸、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、トリアセチン、ジメチルプロピレン尿素およびオレイルアルコールからなる群から選択され、好ましくはオレイルアルコールである。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、膜形成剤をさらに含む。上に記述されている可溶化剤、例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、膜形成剤として作用するとともに密着を制御することもできると理解されるべきである。さらなる膜形成剤の適当な例としては、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーおよびセルロース誘導体、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンが挙げられる。
自己接着特性を有するためにグアンファシン含有層が必要とされるとともに、十分な自己接着特性を提供する／提供しない１種またはそれ以上のポリマーが選択されるならば、粘着付与剤が添加される。好ましい粘着付与剤としては、植物由来の長鎖不飽和偶数脂肪酸および長鎖不飽和偶数脂肪アルコールに基づく液体ワックスエステルであるＭｉｇｌｙｏｌ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。特に、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン（水を吸収するというそれの能力により、マトリックス層の接着特性を維持でき、したがって、広義には粘着付与剤とみなすことができる）、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンならびにポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択することができる。好ましくは、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンならびにポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択することができる。
「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中で、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸中でも、１０％超で可溶性である、ポビドンとしても知られている、ポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値の観点から定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦは、１２の公称Ｋ値に対応する１０．２から１３．８のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦは、１７の公称Ｋ値に対応する１５．３から１８．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、２５の公称Ｋ値に対応する２２．５から２７．０のＫ値範囲を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、３０の公称Ｋ値に対応する２７．０から３２．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆは、９０の公称Ｋ値に対応する８１．０から９７．２のＫ値範囲を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆである。この発明の意味内で、「Ｋ値」という用語は、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）および「ポビドン」についてのＵＳＰモノグラフに従って、水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から算出される値を指す。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例証的な軟化剤／可塑剤としては、６個から２０個の炭素原子を有する線状または分岐の飽和または不飽和アルコール、トリグリセリドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、安定化剤をさらに含む。安定化剤としては、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体が挙げられる。さらなる安定化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、脂肪酸のアスコルビルエステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリルが挙げられる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、ｐＨ調節剤をさらに含む。適当なｐＨ調節剤としては、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体を含めた緩酸および塩基、ならびに塩基性または酸性官能性を有するポリマーが挙げられる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、保存料をさらに含む。適当な保存料としては、パラベン、ホルムアルデヒド放出剤、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、ならびに有機酸、例えば安息香酸、ソルビン酸、レブリン酸およびアニス酸が挙げられる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、スキンケア用物質をさらに含む。こうした物質は、皮膚応答スコアによって検出可能のような皮膚刺激を回避または低減するために使用することができる。適当なスキンケア用物質としては、ステロール化合物、例えばコレステロール、デクスパンテノール、アルファ−ビサボロール、および抗ヒスタミン薬が挙げられる。
一実施形態において、グアンファシン含有層は、充填剤をさらに含む。シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛などの充填剤は、所望のやり方で、密着および結合強度などある特定の物理的パラメータに影響を及ぼすために、ポリマーと併せて使用することができる。
放出特徴
本発明によるＴＴＳは、前定義されている長時間期間の間、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも７２時間、特に約８４時間の間、グアンファシンを体循環に経皮投与するように設計されている。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、経皮送達によって定常状態で、１ｎｇ／ｍｌから２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから１５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌのグアンファシンの平均血漿濃度を提供する。
好ましくは、ＴＴＳは、皮膚へのＴＴＳの適用後８時間未満、好ましくは６時間未満、より好ましくは４時間未満内に、治療的に有効な血漿濃度のグアンファシンを提供する。さらに、治療的に有効な血漿濃度は、好ましくは、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の全体の投与期間にわたって維持される。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、１０から６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは２０から４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−２４ｈを提供する。別の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、３０から１８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは６０から１２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−７２ｈを提供する。別の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、３５から２１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは７０から１４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−８４ｈを提供する。ＡＵＣ値は、好ましくは、定常状態で得られたＡＵＣ値を指すと理解されるべきである。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比を提供する。別の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比を提供する。別の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比を提供する。これらの比は、患者の連続的な処置の観点から有利である平坦な血中血漿曲線を示す。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、
最初の２４時間に０．０１μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から８μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
２４時間目から７２時間目に０．０５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のグアンファシンの皮膚浸透率を提供する。
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、７２時間の時間期間にわたって０．０１ｍｇ／ｃｍ２から０．７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．０５ｍｇ／ｃｍ２から０．６ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．１５ｍｇから０．３ｍｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のグアンファシンの皮膚浸透率を提供する。
上記を考慮して、本発明は、一態様において、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（を提供する経皮治療システムにも関する。
好ましい実施形態において、本発明は、グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
２０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
６０から１２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
７０から１４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
１．５未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
２．５未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータを経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。
処置／医学的使用の方法
本発明の一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳の患者を処置する方法における使用に適当である。特に、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者において、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者において、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用に適当である。
上記医学的使用に関連する好ましい実施形態において、ＴＴＳは、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される。
一実施形態において、本発明は、項目１から３７のいずれか１つに定義されている通りの経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法に関する。特に、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者において高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法に関する。
処置の上記方法の好ましい実施形態において、経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される。
上記を考慮して、本発明は、一態様において、グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンを含む経皮治療システムであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される経皮治療システムに関する。好ましい実施形態において、経皮治療システムは、ヒト患者において、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のためのものである。より好ましい実施形態において、経皮治療システムは、本発明による経皮治療システム、特に、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される；
好ましくは
２０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
６０から１２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
７０から１４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
１．５未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
２．５未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される薬物動態学的パラメータの１つまたはそれ以上を提供する経皮治療システムである。
別の態様において、本発明は、経皮治療システムを用いるグアンファシンの経皮投与によって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される、グアンファシンに関する。好ましい実施形態において、グアンファシンは、ヒト患者において、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のためのものである。より好ましい実施形態において、経皮治療システムは、本発明による経皮治療システム、特に、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される；
好ましくは
２０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
６０から１２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
７０から１４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
１．５未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
２．５未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される薬物動態学的パラメータの１つまたはそれ以上を提供する経皮治療システムである。
別の態様において、本発明は、グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法であって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される方法に関する。好ましい実施形態において、方法は、ヒト患者において、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するためのおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としてのものである。より好ましい実施形態において、経皮治療システムは、本発明による経皮治療システム、特に、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される；
好ましくは
２０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
６０から１２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
７０から１４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
１．５未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
２．５未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される薬物動態学的パラメータの１つまたはそれ以上を提供する経皮治療システムである。
上記使用および処置の方法に関連して、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、定義されている投薬間隔の間、上部外側腕、上胸部、上背部または胸部側面から選択される対象上の少なくとも１つの身体表面に適用される。
本発明によるＴＴＳの好ましい適用時間は、少なくとも２４時間（１日）、好ましくは少なくとも７２時間（３日）、より好ましくは約８４時間（３．５日）である。この時間の後、ＴＴＳは除去することができ、場合により、新たなＴＴＳが適用されることで２４時間処置を可能にし得る。
製造のプロセス
本発明は、経皮治療システムにおける使用のための、グアンファシン含有層、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層を製造するためのプロセスにさらに関する。
本発明によると、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのグアンファシン含有層を製造するためのプロセスは：
１）少なくとも構成成分
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤から選択される少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングすることで、コーティングされたコーティング組成物を得る工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、グアンファシン含有層を形成する工程
を含む。
製造の上記プロセスの工程１）において、グアンファシンは、好ましくは、均質のコーティング組成物を得るためにポリマー中に分散される。
好ましくは、溶媒はプロセスの工程１）において添加される、および／または１種もしくはそれ以上のポリマーが溶液の形態で提供されるので溶媒は存在している。溶媒は、好ましくは、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物から、ならびに非アルコール系溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエンおよびその混合物から選択される。好ましくは、溶媒は、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンを含む。
好ましい実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、４０重量％から６０重量％の固形分を有する溶液として提供される。
プロセスの工程２）において、コーティング組成物は、バッキング層または剥離ライナーに適用される。結果として、コーティングされたコーティング組成物、即ち、バッキング層または剥離ライナー上にコーティングされているコーティング組成物が得られる。
グアンファシン含有層が工程３）において形成された後、該プロセスは、したがって、剥離ライナーまたはバッキング層がグアンファシン含有層の他の側面に適用される工程をさらに含む。
製造の上記プロセスの工程３）において、乾燥は、好ましくは２０℃から９０℃、より好ましくは４０℃から７０℃の温度で行われる。乾燥は、好ましくは、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも８時間、例えば１日かかり得る。
実施例
本発明はここで、添付の実施例を参照して、より詳しく記載される。以下の記載は例示的のみであることが理解されるべきであり、決して本発明の制限として解釈されるべきでない。組成物における成分の量または面積重量に関して実施例に提供されている数値は、製造変動によりわずかに変動することがある。
実施例１ａ〜１ｄ
コーティング組成物
実施例１ａ〜ｄのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１．１ａおよび１．１ｂに要約されている。％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用される薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２〜４分間均質化した。該塊を１５００ｒｐｍで３０分間再び撹拌した。
組成物１ａおよび１ｂの場合において、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した後にＳｏｌｕｐｌｕｓを添加した。該塊を２０００ｒｐｍでさらに２分間撹拌し、１５００ｒｐｍで３０分間さらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られたグアンファシン含有コーティング組成物を、例えば会社Ｅｒｉｃｈｓｅｎからのフィルムアプリケーターを使用し、混合物の固形分に従って、所望のコーティング乾燥重量の考慮の下、ポリエチレンテレフタレートフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５５、これは、剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ５０℃でおよそ１０分間乾燥した。目標面積重量に依存して、対応するフィルムアプリケーターギャップは、１５０〜３５０μｍの間である。
溶液の除去が、およそ１００（実施例１ａ）、１５８（実施例１ｂ）、９７（実施例１ｃ）、１５５（実施例１ｄ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量をもたらすように、コーティング厚を選択した。乾燥フィルムに次いでバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
個々のシステム（ＴＴＳ）を次いで、上に記載されている通りに得られるグアンファシン含有自己接着性層構造からから抜き出した。次いで、ＴＴＳを、一次包装材料のパウチ中に密封した。
皮膚浸透の測定
実施例１ａ〜ｄに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従って、１０．０ｍＬのＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて実施された実験によって決定した。美容外科手術（例えば、女性腹部、出生日１９８５年）からのスプリット厚のヒト皮膚を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で５００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１９１ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ拡散細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるグアンファシン浸透量を測定し、対応する累積浸透量を算出した。
結果は、表１．２ａおよび表１．２ｂならびに図１に示されている。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
実施例２ａ〜ｅ
コーティング組成物
実施例２ａ〜ｅのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表２．１ａおよび２．１ｂに要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用される薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ５分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで５分間均質化した。該塊を１０００〜１５００ｒｐｍで１０〜１５分間再び撹拌した。
組成物２ａの場合において、混合物を２０００ｒｐｍで５分間均質化した後にＳｏｌｕｐｌｕｓを添加した。該塊を２０００ｒｐｍでさらに２分間撹拌し、１５００ｒｐｍで３０分間さらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、７６（実施例２ａ）、７４（実施例２ｂ）、１０１（実施例２ｃ）、９５（実施例２ｄ）および９８（実施例２ｅ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（例えばＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例２ａ〜ｅに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通り決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表２．２ａおよび２．２．ｂならびに図２に示されている。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
実施例３ａ〜３ｆ
コーティング組成物
実施例３ａ〜ｆのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表３．１ａ、３．１ｂおよび３．１ｃに要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
組成物３ａおよび３ｂの場合において、使用された薬物物質およびエンハンサーを分散し、５分間超音波処理した。接着剤および溶媒酢酸エチルを添加した。溶解攪拌機を用いて、混合物を１５００ｒｐｍで１０分間均質化した。
組成物３ｃ、３ｅおよび３ｆの場合において、薬物物質および使用されたエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、５〜１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。タービン攪拌機（組成物３ｃ）または溶解攪拌機（組成物４ｅおよび４ｆ）を用いて、混合物を１５００〜２０００ｒｐｍで１０分間均質化した。
組成物３ｄの場合において、薬物物質を溶媒酢酸エチル中に分散し、５分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍでおよそ５分間均質化した。エンハンサーを添加し、混合物を２０００ｒｐｍでおよそ１５分間均質化した。該塊を５００ｒｐｍでおよそ６０分間さらに撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１５１（実施例３ａ）、１５０（実施例３ｂ）、１５３（実施例３ｃ）、１４３（実施例３ｄ）、１４３（実施例３ｅ）および１４３（実施例３ｆ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（例えばＰＥＴ １５μｍ ｔｒｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透率の測定
実施例３ａ〜ｆに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従って１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施された実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｒミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１７９ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ拡散細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるグアンファシン浸透量を測定し、対応する累積浸透量を算出した。
結果は、表３．２ａおよび３．２ｂならびに図３に示されている。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
実施例４ａ〜４ｇ
コーティング組成物
実施例４ａ〜ｇのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表４．１ａ、４．１ｂおよび４．１ｃに要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、２〜１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機（組成物４ｂおよび４ｇについてはタービン攪拌機）を用いて、混合物を１４００〜２０００ｒｐｍでおよそ１０分間均質化した。
組成物４ｅの場合において、エンハンサーを６０℃で１０分間磁気攪拌することによって分散した。薬物物質および溶媒酢酸エチルを添加し、混合物を３分間超音波処理した。次いで、接着剤を添加し、該塊を１４００ｒｐｍで磁気攪拌することによってさらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１５４（実施例４ａ）、１５６（実施例４ｂ）、１４９（実施例４ｃ）、１８８（実施例４ｄ）、１４２（実施例４ｅ）、１５２（実施例４ｆ）および１５４（実施例４ｇ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例４ａ〜ｇに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１７９ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表４．２ａおよび４．２ｂならびに図４ａおよび４ｂに示されている。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
実施例５ａ〜ｄ
コーティング組成物
実施例５ａ〜ｄのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表５．１ａおよび５．１ｂに要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを添加し、該塊を２０００ｒｐｍでさらに２分間撹拌し、１５００ｒｐｍで少なくとも３０分間さらに均質化した。
組成物５ｂの場合において、エンハンサーのポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルおよびＳｏｌｕｐｌｕｓを溶媒エタノール中に分散し、１０分間超音波処理した。薬物物質およびエンハンサーのオレイルアルコールを添加し、混合物を追加の１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。
組成物５ｄの場合において、薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤およびＳｏｌｕｐｌｕｓを添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍでおよそ２分間均質化した。該塊を１５００ｒｐｍで少なくとも３０分間さらに撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１００（実施例５ａ）、９１（実施例５ｂ）、１０６（実施例５ｃ）および１１０（実施例５ｄ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例５ａ〜ｄに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表５．２ａおよび５．２ｂならびに図５に示されている。
Figure 2020536882
Figure 2020536882
実施例６
コーティング組成物
実施例６のグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、表６．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを分散し、およそ５分間超音波処理した。次いで、接着剤および酢酸エチルを添加した。溶解攪拌機を用いて、混合物を１５００ｒｐｍでおよそ１０分間均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１２５ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例６に従って調製されたＴＴＳの浸透量を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従って１０．０ｍＬのＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて実施された実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｒミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ拡散細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）中のグアンファシン浸透量を測定し、対応する累積浸透量を算出した。
結果は、表６．２および図６に示されている。
Figure 2020536882
実施例７ａ〜ｃ
実施例７ａ〜７ｃのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、表７．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した。該塊を１０００ｒｐｍで１０分間再び撹拌した。
組成物７ａの場合において、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した後にＳｏｌｕｐｌｕｓを添加した。該塊を２０００ｒｐｍでさらに２分間撹拌し、１５００ｒｐｍで３０分間さらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、９８（実施例７ａ）、１４０（実施例７ｂ）および１００（実施例７ｃ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例７ａ〜７ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表７．２および図７に示されている。
Figure 2020536882
実施例８ａ〜ｂ
コーティング組成物
実施例８ａ〜ｂのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表８．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した。該塊を１０００ｒｐｍで１０分間再び撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１１５（実施例８ａ）および１１３（実施例８ｂ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（例えばＭＮ １９）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例８ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表８．２および図８に示されている。
Figure 2020536882
実施例９ａ〜ｂ
実施例９ａ〜ｂのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表９．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
薬物物質および使用されたエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ１０分間超音波処理した。接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを添加し、該塊を２０００ｒｐｍでさらに２分間撹拌し、１５００ｒｐｍで３０分間さらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１０６（実施例９ａ）および１０３（実施例９ｂ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（例えば、シリコーン化されたＭＮ １９）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例９ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表９．２および図９に示されている。
Figure 2020536882
実施例１０ａ〜ｃ
実施例１０ａ〜ｃのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１０．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
使用された薬物物質およびエンハンサーを溶媒酢酸エチル中に分散した。次いで、接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を２０００ｒｐｍで２〜５分間均質化した。該塊を１５００ｒｐｍでおよそ３０分間再び撹拌した。
組成物１０ｂの場合において、混合物を２０００ｒｐｍで２分間均質化した後にＳｏｌｕｐｌｕｓを添加した。該塊を２０００ｒｐｍでおよそ２分間撹拌し、１５００ｒｐｍでおよそ３０分間さらに均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。コーティング厚は、１０４（実施例１０ａ）、９５（実施例１０ｂ）および９５（実施例１０ｃ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
実施例１０ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例１ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表１０．２および図１０に示されている。
Figure 2020536882
比較例１
比較例１（Ｃｏｍｐ．−Ｅｘ．１）は、１５／８５の比でＯｐｐａｎｏｌ Ｂ１０およびＯｐｐａｎｏｌ Ｂ１００ならびにグアンファシン塩基の混合物である。比較例１のグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１１．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
薬物物質を溶媒ｎ−ヘプタン中に分散し、１０分間超音波処理した。次いで、接着剤混合物を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を１００〜５００ｒｐｍで３０分間均質化した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｃを参照されたい。コーティング厚は、９１（比較例１）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（シリコーン化されたＭＮ １９）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透の測定
比較例１に従って調製されたＴＴＳの浸透量を、上記の実施例２ａ〜ｄについて記載されている通りに決定した。１．１８８ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。
結果は、表１１．２および図５に示されている。
Figure 2020536882
比較例２ａ〜ｂ
コーティング組成物
比較例２ａ〜ｂのグアンファシン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１２．１に要約されている。％値は、重量％での量を指す。
Figure 2020536882
コーティング組成物の調製
薬物物質を溶媒酢酸エチル中に分散し、およそ５分間超音波処理した。次いで、接着剤を添加した。これらの２つの工程は、逆の順序で行うこともできる。溶解攪拌機を用いて、混合物を５００〜８００ｒｐｍでおよそ１０分間均質化した。
比較例２ａの場合において、薬物物質を接着剤中に直接分散した。混合物を５００ｒｐｍでおよそ１０分間撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては実施例１ａ〜ｄを参照されたい。比較例２ｂのため、コーティング組成物をＰＥＴ １００μｍのフィルム上にコーティングした。コーティング厚は、４９（比較例２ａ）および５０（比較例２ｂ）ｇ／ｍ２のグアンファシン含有層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにバッキング層（ＰＥＴ １５μｍ ｔｓｐ）を積層することで、グアンファシン含有自己接着性層構造が提供された。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚浸透率の測定
比較例２ａ〜ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従った実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１６５ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ拡散細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるグアンファシン浸透量を測定し、対応する累積浸透量を算出した。
結果は、表１２．２および図１１に示されている。
Figure 2020536882
本発明は、特に、以下のさらなる項目に関する：
１．グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；および
Ｂ）グアンファシン含有層；
を含み、
経皮治療システムが、少なくとも１種のポリマーならびに分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、経皮治療システム。
２．グアンファシン含有層が：
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）少なくとも１種の添加剤
を含むグアンファシン含有マトリックス層である、
項目１に従った経皮治療システム。
３．グアンファシン含有層構造が、自己接着性であり、好ましくは追加の皮膚接触層を含まない、
項目１または２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４．少なくとも１種のポリマーが、圧力感受性接着性ポリマーである、
項目１から３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５．グアンファシン含有層構造が、治療有効量のグアンファシンを含有する、
項目１から４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６．グアンファシン含有層構造におけるグアンファシンが、好ましくはグアンファシン含有層中に分散された、遊離塩基の形態で存在する、
項目１から５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７．グアンファシン含有層構造が、１ｍｇから１００ｍｇ／ＴＴＳ、好ましくは８ｍｇから７２ｍｇ／ＴＴＳの量でグアンファシンを含む、
項目１から６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８．グアンファシン含有層が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％、より好ましくは３重量％から１６重量％の量でグアンファシンを含み、および／または少なくとも１種の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％、または１重量％から１０重量％の量で存在する、
項目１から７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
９．グアンファシン含有層が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて２０重量％から９７重量％、好ましくは３０重量％から９４重量％、最も好ましくは３５重量％から９２重量％の量で少なくとも１種のポリマーを含む、
項目１から８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１０．少なくとも１種のポリマーが、シリコーンポリマー、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から選択される、
項目１から９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１１．少なくとも１種のポリマーが、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーからなる群から選択される、
項目１から１０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１２．グアンファシン含有層が、シリコーンポリマーおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーから選択される第１のポリマー、ならびに場合により、アクリレートポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーおよびシリコーンポリマーから選択される第２のポリマーを含む、
項目１から１１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１３．シリコーンポリマーが、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる、
項目１０から１２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１４．アクリレートポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミドおよびビニルアセテートから選択される１種またはそれ以上のモノマーから、好ましくはエチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレートおよびビニルアセテートから選択される１種またはそれ以上のモノマーから得られる、
項目１０から１３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１５．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーン相およびアクリレート相を６０：４０から４０：６０の重量比で含む、
項目１０から１４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１６．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび／またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合されている、
項目１０から１５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１７．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物
から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目１０から１５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１８．シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目１０から１５または１７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１９．アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂、および
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、
項目１７または１８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２０．アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂、および
（ａ２）シリコーンポリマー、および
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂであり、ここで、Ｘは一般式ＡＥの一価の基であり、ここでＥは−Ｏ−である、または
−ＮＨ−およびＡは、アクリル基またはメタクリル基であり、Ｙは、１個から６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０または１である；
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され、
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する、またはケイ素含有キャッピング剤はシリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する、
項目１７から１９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２１．エチレン性不飽和モノマーが、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式タクリレート、およびその組合せからなる群から選択され、前記化合物の各々が、アルキルラジカル中に最大２０個までの炭素原子を有し、エチレン性不飽和モノマーが、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルの、特に好ましくは４０：６０から７０：３０の比での組合せである、
項目１８から２０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２２．
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；および
（ｃ）開始剤
の反応生成物が、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
項目１８から２１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２３．少なくとも１種の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤である、
項目１から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２４．少なくとも１種の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーである、
項目１から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２５．少なくとも１種の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、
項目１から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２６．経皮治療システムが、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも２種の添加剤、特に分散剤および浸透エンハンサーの組合せ、または分散剤および可溶化剤の組合せ、または浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せを含む、
項目１から２５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２７．経皮治療システムが、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーである、
項目１から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２８．経皮治療システムが、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、
項目１から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２９．経皮治療システムが、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第２の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、
項目１から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３０．経皮治療システムが、分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも３種の添加剤、特に分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤の組合せを含む、
項目１から２９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３１．経皮治療システムが、少なくとも３種の添加剤を含み、第１の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第３の添加剤が、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、
項目１から３０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３２．分散剤が、脂肪酸とポリオールとのエステル、脂肪アルコール、３００から４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から選択され、分散剤が、好ましくは２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテルである、
項目１から３１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３３．浸透エンハンサーが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、オレイン酸、レブリン酸、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、トリアセチン、ジメチルプロピレン尿素およびオレイルアルコールからなる群から選択され、好ましくはオレイルアルコールである、項目１から３２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３４．可溶化剤が、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびにポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択され、好ましくはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、項目１から３３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３５．経皮治療システムが、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテルを１重量％から１０重量％の量で、オレイルアルコールを１重量％から１０重量％の量で、および場合により、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを０．５重量％から１０重量％の量で含む、項目１から３４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３６．グアンファシン含有層の面積重量が、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０ｇ／ｍ２から１８０ｇ／ｍ２を範囲とする、
項目１から３５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３７．放出面積が、１ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは２．５ｃｍ２から５０ｃｍ２を範囲とする、
項目１から３６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３８．経皮治療システムのグアンファシン充填量が、０．２ｍｇから２．４ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．２ｍｇから１．５ｍｇ／ｃｍ２を範囲とする、
項目１から３７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３９．経皮送達によって定常状態で、１から２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１から１５ｎｇ／ｍｌのグアンファシンの平均血漿濃度を提供する、
項目１から３８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４０．１０から６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは２０から４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−２４ｈを有する、
項目１から３９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４１．３０から１８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは６０から１２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−７２ｈを有する、
項目１から３０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４２．３５から２１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは７０から１４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−８４ｈを有する、
項目１から４１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４３．３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比を有する、
項目１から４２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４４．３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比を有する、
項目１から４３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４５．２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比を有する、
項目１から４４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４６．
最初の２４時間に０．０１μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から８μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
２４時間目から７２時間目に０．０５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のグアンファシンの皮膚浸透率を提供する、
項目１から４５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４７．７２時間の時間期間にわたって０．０１ｍｇ／ｃｍ２から０．７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．０５ｍｇ／ｃｍ２から０．６ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．１５ｍｇから０．３ｍｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のグアンファシンの累積浸透量を提供する、
項目１から４６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４８．ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のための、項目１から４７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４９．ヒト患者における、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者における、高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のための、項目１から４７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５０．経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される、項目４８または４９のいずれか１つに従った使用のための経皮治療システム。
５１．項目１から４７のいずれか１つに定義されている通りの経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法。
５２．項目１から４７のいずれか１つに定義されている通りの経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者における高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法。
５３．経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される、項目５１または５２のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
５４．グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
経皮治療システムが、
１０から６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
３０から１８００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
３５から２１００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータを経皮送達によって提供する経皮治療システム。
５５．経皮治療システムが、
２０から４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−２４、
６０から１２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−７２、
７０から１４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ０−８４、
１．５未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比、
２．５未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比、および
３．０未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータを経皮送達によって提供する、
項目５４に従った経皮治療システム。
５６．グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンを含む経皮治療システムであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される経皮治療システム。
５７．経皮治療システムが、ヒト患者における、高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のためのものである、項目５６に従った使用のためのグアンファシンを含む経皮治療システム。
５８．経皮治療システムが、項目５４または５５のいずれか１つに従った経皮治療システムである、項目５６または５７に従った使用のためのグアンファシンを含む経皮治療システム。
５９．経皮治療システムを用いるグアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のためのグアンファシンであって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用されるグアンファシン。
６０．グアンファシンが、ヒト患者における、高血圧症もしくは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のためのものである、項目５９に従った使用のためのグアンファシン。
６１．グアンファシンが、項目４４または４５のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することによって投与される、項目５９または６０に従った使用のためのグアンファシン。
６２．グアンファシンの経皮投与によってヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法であって、経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される方法。
６３．方法が、ヒト患者における高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としてのものである、項目６２に従ったグアンファシンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
６４．グアンファシンが、項目５４または５５のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することによって投与される、項目６２または６３のいずれか１つに従ったグアンファシンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
６５．項目１から４７または５４または５５のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのグアンファシン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分
ｉ）グアンファシン；
ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
ｉｉｉ）分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤から選択される少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングすることで、コーティングされたコーティング組成物を得る工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、グアンファシン含有層を形成する工程
を含むプロセス。
６６．少なくとも１種のポリマーが溶液として提供され、ここで、溶媒が酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンを含む、項目６５に従ったグアンファシン含有層を製造するためのプロセス。
６７．項目５５または５６のいずれか１つに従ったプロセスによって得られる経皮治療システム。
６８．グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造が：
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７４重量％から８９重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、少なくとも１種の分散剤；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、少なくとも１種の浸透エンハンサー；および
ｖ）場合により、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％の量で、少なくとも１種の可溶化剤
を含む、グアンファシン含有層、好ましくはグアンファシン含有マトリックス層
を含む経皮治療システム。
６９．グアンファシン含有層が、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７４重量％から８９重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて２重量％から６重量％の量でオレイルアルコール；および
ｖ）場合により、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から４重量％の量でポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含むグアンファシン含有マトリックス層である、項目６８に従った経皮治療システム。
７０．グアンファシン含有層が、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて１１重量％から１３重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７３重量％から７５重量％の量で第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、およびグアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル；
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量でオレイルアルコール；ならびに
ｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から３重量％の量でポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含むグアンファシン含有マトリックス層である、項目６８または６９に従った経皮治療システム。
７１．第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比が、５５：４５から４５：５５であり、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５５：４５から４５：５５の比で含む、項目７０に従った経皮治療システム。
７２．第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比が、５５：４５から４５：５５であり、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６５：３５から５５：４５の比で含む、項目７０または７１に従った経皮治療システム。
７３．両方のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおいて、シリコーン相が内相であり、アクリレート相が外相である、項目７０から７２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７４．グアンファシン含有層が、
ｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて５重量％から７重量％の量でグアンファシン；
ｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて７９重量％から８３重量％の量で第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、およびグアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；
ｉｉｉ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量で、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテル、好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル；ならびに
ｉｖ）グアンファシン含有層の総重量に基づいて３重量％から５重量％の量でオレイルアルコール
を含むグアンファシン含有マトリックス層である、項目６８または６９に従った経皮治療システム。
７５．第１のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比が、５５：４５から４５：５５であり、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを５５：４５から４５：５５の比で含む、項目７４に従った経皮治療システム。
７６．第２のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおけるシリコーン相対アクリレート相の重量比が５５：４５から４５：５５であり、アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレートおよびアクリル酸メチルを６５：３５から５５：４５の比で含む、項目７４または７５に従った経皮治療システム。
７７．両方のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーにおいて、シリコーン相が内相であり、アクリレート相が外相である、項目７４から７６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７８．グアンファシン含有層の面積重量が、８０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは９０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、項目６８から７７のいずれか１つに従った経皮治療システム。

Claims (18)

  1. グアンファシン含有層構造を含むグアンファシンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記グアンファシン含有層構造は：
    Ａ）バッキング層；および
    Ｂ）グアンファシン含有層；
    を含み、
    該経皮治療システムは、少なくとも１種のポリマーならびに分散剤、浸透エンハンサーおよび可溶化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、前記経皮治療システム。
  2. グアンファシン含有層は：
    ｉ）グアンファシン；および
    ｉｉ）少なくとも１種のポリマー；および
    ｉｉｉ）少なくとも１種の添加剤
    を含むグアンファシン含有マトリックス層である、
    請求項１に記載の経皮治療システム。
  3. グアンファシン含有層構造は自己接着性であり、好ましくは、追加の皮膚接触層を含まない、
    請求項１または２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  4. グアンファシン含有層構造におけるグアンファシンは、好ましくはグアンファシン含有層中に分散されている遊離塩基の形態で存在する、および／または
    グアンファシン含有層構造は、グアンファシンを１ｍｇから１００ｍｇ／ＴＴＳ、好ましくは８ｍｇから７２ｍｇ／ＴＴＳの量で含む、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  5. グアンファシン含有層は、グアンファシンを、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％、より好ましくは３重量％から１６重量％の量で含む、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  6. グアンファシン含有層は、少なくとも１種のポリマーを、グアンファシン含有層の総重量に基づいて２０重量％から９７重量％、好ましくは３０重量％から９４重量％、最も好ましくは３５重量％から９２重量％の量で含む、および／または
    少なくとも１種のポリマーは、シリコーン、アクリレート、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリイソブチレン、およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーからなる群から、好ましくはシリコーンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーからなる群から選択される、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  7. 少なくとも１種の添加剤は、
    グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤、または
    グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサー、または
    グアンファシン含有層構造の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  8. 経皮治療システムは、少なくとも２種の添加剤を含み、ここで、
    第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーである、または
    第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、または
    第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  9. 経皮治療システムは、少なくとも３種の添加剤を含み、ここで、第１の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する分散剤であり、第２の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で存在する浸透エンハンサーであり、第３の添加剤は、グアンファシン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在する可溶化剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  10. 分散剤は、脂肪酸とポリオールとのエステル、脂肪アルコール、３００から４００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルキルエーテルからなる群から選択され、分散剤は、好ましくは、２から１０のＥＯ単位を有するポリエチレングリコールＣ８〜Ｃ２０−アルキルエーテルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  11. 浸透エンハンサーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、オレイン酸、レブリン酸、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、トリアセチン、ジメチルプロピレン尿素およびオレイルアルコールからなる群から選択され、好ましくはオレイルアルコールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  12. 可溶化剤は、アクリルおよびメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、およびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択され、好ましくはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  13. グアンファシン含有層の面積重量は、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０ｇ／ｍ２から１８０ｇ／ｍ２を範囲とする；および／または
    放出面積は、１ｃｍ２から１００ｃｍ２、好ましくは２．５ｃｍ２から５０ｃｍ２を範囲とする、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  14. 経皮送達によって定常状態で、１ｎｇ／ｍｌから２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから１５ｎｇ／ｍｌのグアンファシンの血漿濃度を提供する、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  15. 約１０から６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約２０から４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−２４ｈを有する；および／または
    約３０から１８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約６０から１２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−７２ｈを有する；および／または
    約３５から２１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約７０から１４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−８４ｈを有する；および／または
    ３．５未満の、Ｃ８４に対するＣｍａｘ比を有する；および／または
    ３．０未満の、Ｃ７２に対するＣｍａｘ比を有する；および／または
    ２．０未満の、Ｃ２４に対するＣｍａｘ比を有する、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  16. ヒト患者、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者を処置する方法における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  17. ヒト患者における、好ましくは６歳から１７歳のヒト患者における、高血圧症または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法におけるおよび／または刺激薬療法に対する補助治療としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  18. 経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも７２時間、より好ましくは約８４時間の間、患者の皮膚に適用される、請求項１６または１７のいずれか１項に記載の使用のための経皮治療システム。
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