TWI829654B - 用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包括至少一種添加劑之經皮治療系統 - Google Patents

Abstract

本發明關於用於經皮投予胍法辛(guanfacine)之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A)　背襯層；及 B)　含胍法辛之層； 其中該經皮治療系統包括至少一種聚合物及至少一種添加劑。

Description

用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包括至少一種添加劑之經皮治療系統

本發明關於用於經皮投予胍法辛至全身性循環之經皮治療系統(TTS)，以及其製造方法、治療方法及用途。

活性劑胍法辛(guanfacine) (亦稱為N-(胺基亞胺基甲基)-2,6-二氯-苯乙醯胺，C₉ H₉ Cl₂ N₃ O，CAS No. 29110-47-2)為用於治療高血壓及注意力缺陷過動症(ADHD)之抑交感神經藥物。其為中樞作用之α(2)-腎上腺素能受體促效劑。其具有下列的化學式。

目前胍法辛係於市場上取得，例如呈包括1至4毫克胍法辛之立即或控制釋出型錠劑形式。錠劑適合於每天投予一次。

然而，經口投予活性劑在例如患者順從性方面具有缺點。此外，一旦攝取延長釋出型錠劑，則例如有鑒於過量給藥或不耐性徵象而不可能快速終止治療。

因外，對用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統存有需求。對適合於以單一施予而藉此改進患者順從性的多天療法之TTS特別存有需求。

本發明之目的及總結

因此，本發明之目的係提供用於經皮投予胍法辛之TTS。本發明之目的特別提供用於經皮投予胍法辛之TTS，以提供足以達成治療有效劑量之皮膚滲透率。

本發明之另一目的係提供用於經皮投予胍法辛之TTS，以提供至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時的治療有效劑量之胍法辛。本發明之目的特別在於整個時段內提供治療有效劑量，其中將TTS施予皮膚，藉由在例如至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時之特定的施予時間後更換TTS而容許全天候治療。

本發明之另一目的係提供用於經皮投予胍法辛之TTS，當與經口投予相比時，其中胍法辛血漿濃度的波動減少，特別在穩態時。

本發明之另一目的係提供用於經皮投予胍法辛之TTS，其具有高的活性成分利用率。

本發明之另一目的係提供用於經皮投予胍法辛之TTS，其符合以大小及厚度的觀點而方便施予的需求及/或容易製造且具有製造成本效益。

該等及其他目的係由本發明實現，根據一個態樣，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A)　背襯層；及 B)　含胍法辛之層； 其中經皮治療系統包括至少一種聚合物及至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。

頃發現包括至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑的根據本發明之TTS在恆定及持續的胍法辛遞輸方面提供有利的性質。根據本發明之TTS特別在至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時之時段內提供適合的胍法辛滲透率及適合的胍法辛滲透量。

根據特定的實施態樣，本發明亦關於如上述之用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其中含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑。

在較佳的實施態樣中，至少一種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，較佳為聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物所組成之群組。

至少一種聚合物較佳地以含胍法辛之層的總重量為基礎計的20至99重量%，較佳為30至97重量%，最佳為35至92重量%的量存在於TTS中。

在較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為分散劑，其係選自由下列者所組成之群組：脂肪酸與多元醇之酯、脂肪醇、具有300至400的數量平均分子量之聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，且較佳為具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚。在另一較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為滲透增強劑，其係選自由下列者所組成之群組：二乙二醇單乙基醚(還氧二元醇(transcutol))、油酸、乙醯丙酸(levulinic acid)、辛酸/癸酸三酸甘油酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、甘油三乙酸酯、二甲基丙烯脲(dimethylpropylene urea)和油醇，且較佳為油醇。在另一較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為增溶劑，其係選自由下列者所組成之群組：衍生自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，且較佳為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

應理解的是添加劑之組合亦可存在於TTS中，較佳於含胍法辛之層中。在較佳的實施態樣中，有至少兩種添加劑存在，例如分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合。在一個較佳的實施態樣中，有至少三種添加劑存在，例如分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合。

各添加劑較佳地以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%或1至10重量%之量存在於TTS中。

本文所述之添加劑適合於改進TTS之釋放性質，例如藉由容許胍法辛均勻地分散在TTS內、藉由增強皮膚滲透、及藉由穩定胍法辛的分散和避免胍法辛結晶。而且，增溶劑可增強TTS之黏聚性及調節TTS之黏著性。應理解的是一種添加劑化合物亦可滿足TTS中的許多功能。例如，特定的滲透增強劑亦可分類為分散劑。在下文提供關於此點的更多詳情。

根據一個特定的態樣，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A) 背襯層；及 B) 含胍法辛之層(較佳為含胍法辛之基質層)，其包括： i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至13重量%； ii) 至少一種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的74至89重量%； iii) 至少一種分散劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%； iv) 至少一種滲透增強劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%；及 v) 隨意的至少一種增溶劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%。

根據本發明特定的實施態樣，根據本發明之經皮治療系統係用於治療人類患者之方法中，較佳地用於治療6至17歲的人類患者之方法中。根據本發明之經皮治療系統特別用於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。關於該等醫學用途，根據本發明之TTS較佳地施予患者皮膚至少24小時，更佳為至少72小時，最佳為約84小時。

根據特定的實施態樣，本發明進一步關於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其係藉由施予根據本發明之經皮治療系統至患者皮膚。本發明特別關於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)之方法，其係藉由施予根據本發明之經皮治療系統至患者皮膚。關於該等方法，較佳的是根據本發明之TTS係施予患者皮膚至少24小時，更佳為至少72小時，最佳為約84小時。

根據另外的態樣，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，其中經皮治療系統係經皮遞輸而提供一或多種選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比。

根據又另外的態樣，本發明關於包括胍法辛之經皮治療系統，其係用於經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。

根據又另外的態樣，本發明關於胍法辛，其係用於以經皮治療系統經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。

根據又另外的態樣，本發明關於經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。

根據另一態樣，本發明關於製造用於根據本發明之經皮治療系統中的含胍法辛之層的方法，其包括下列步驟： 1) 將至少下列組分組合： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種選自分散劑、滲透增強劑和增溶劑的添加劑； 以獲得塗料組成物； 2) 將塗料組成物塗覆在背襯層或離型襯墊上以獲得經塗覆之塗料組成物；及 3) 將經塗覆之塗料組成物乾燥以形成含胍法辛之層。

至少一種聚合物較佳地以溶液提供，其中溶劑包括乙含酸乙酯或正庚烷。

根據又另一態樣，本發明關於根據本發明之方法可獲得的經皮治療系統。 定義

在本發明之含義內，術語「經皮治療系統」(TTS)係指藉此使活性劑(例如胍法辛)經由經皮遞輸而投予全身性循環之系統且係指在移除隨意存在的離型襯墊後施予患者皮膚之整體個別的給藥單元，且其包括在含活性劑之層結構中的治療有效量之活性劑及在含活性劑之層結構的頂端上之隨意額外的黏著覆蓋層。含活性劑之層結構可設置在離型襯墊(可分離的保護層)上，因此TTS可另外包括離型襯墊。在本發明之含義內，術語「TTS」特別係指例如經由電離子透入或微穿孔提供經皮遞輸之系統，排除主動遞輸。經皮治療系統亦可稱為經皮藥物遞輸系統(TDDS)或經皮遞輸系統(TDS)。

在本發明之含義內，術語「含胍法辛之層結構」係指含有治療有效量之胍法辛且包括背襯層及至少一個含胍法辛之層的層結構。含胍法辛之層結構較佳為含胍法辛之自黏著層結構。

在本發明之含義內，術語「治療有效量」係指在TTS中的活性劑之量，若該量係以TTS投予患者，則其足以治療、預防或降低人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)或其足以用該人類患者的興奮藥劑的輔助性治療。TTS通常於系統中含有比實際提供至皮膚及全身性循環更多的活性物。此過量的活性劑通常為提供足夠自TTS遞輸至全身性循環的驅動力所必要的。

在本發明之含義內，術語「活性物」、「活性劑」及類似者，以及術語「胍法辛」係指呈任何醫藥上可接受的化學和形態學形式及物理狀態之胍法辛。該等形式包括而不限於呈游離鹼形式的胍法辛、質子化或部分質子化胍法辛、胍法辛鹽及特別藉由添加無機或有機酸所形成的酸加成鹽，諸如胍法辛鹽酸鹽或胍法辛酒石酸鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化物、共晶體、複合物等，以及呈可微粒化、晶形及/或非晶形之顆粒形式的胍法辛，及前述形式之任何混合物。內含在介質(諸如溶劑)中的胍法辛較佳地呈分散形式存在。

當提及之胍法辛以特定的形式用於製造TTS時，這不排除在此形式的胍法辛與含胍法辛之層結構的其他成分之間的相互作用，例如在最終TTS中的鹽形成或複合作用。這意指即使所包括的胍法辛係呈其游離鹼形式，其亦可能呈質子化或部分質子化形式或呈酸加成鹽形式存在於最終TTS中，或若所包括的胍法辛係呈鹽形式，其一部分可能成為游離鹼存在於最終TTS中。除非另有其他指示，否則在層結構中的胍法辛之量特別與製造TTS期間包括在TTS中的胍法辛之量有關且以呈游離鹼形式的胍法辛為基礎計算。例如，當製造期間以a)0.1毫莫耳(等於24.61毫克)胍法辛鹼或b)0.1毫莫耳(等於27.71毫克)胍法辛鹽酸鹽包括在TTS中時，在層結構中的胍法辛之量在本發明之含義內於兩種情況中皆為24.06毫克，亦即0.1毫莫耳。

在製造TTS期間包括在TTS中的胍法辛起始材料可呈顆粒形式。胍法辛可例如呈顆粒形式存在於含活性劑之層結構中，該等顆粒較佳地均勻分散在含活性劑之層結構內。

在本發明之含義內，術語「顆粒」係指包括個別顆粒的固體、微粒材料，其尺寸與材料相比是微不足道的。顆粒特別為固體，包括塑性/可變形固體，包括非晶形和晶形材料。

在本發明之含義內，術語「分散」係指其中使起始材料(例如胍法辛)不溶解或不完全溶解的步驟或步驟之組合。在本發明之意義中，分散包括使一部分的起始材料(例如胍法辛顆粒)溶解，其係取決於起始材料的溶解度(例如胍法辛在塗料組成物中的溶解度)而定。

有兩種主要類型的TTS用於活性劑遞輸，亦即基質型TTS及儲庫型TTS。在基質型TTS中的活性劑釋放主要以包括活性劑本身的基質控制。與此相反的儲庫型TTS典型地需要控制活性劑釋放的速率控制膜。原則上，基質型TTS亦可含有速率控制膜。然而，與儲庫型TTS相比，基質型TTS的優點在於通常不需要速率確定膜，且不會由於膜破裂而發生劑量傾釋。總之，基質型經皮治療系統(TTS)在製造上不太複雜且容易及方便患者使用。

在本發明之含義內，「基質型TTS」係指其中活性物均勻溶解及/或分散在聚合物載體(亦即基質)中的系統或結構，該聚合物載體與活性劑及隨意的其餘成分形成基質層。在此系統中，基質層控制活性劑自TTS釋放。基質層較佳地具有足以自支撐的黏聚性，所以不需要在其他的層之間密封。據此，在本發明之一個實施態樣中，含活性劑之層可為含活性劑之基質層，其中活性劑均勻分布在聚合物基質內。在特定的實施態樣中，含活性劑之基質層可包括兩種含活性劑之基質層，彼等可層合在一起。基質型TTS可特別呈「含藥物之黏著劑(drug-in-adhesive)」型TTS形式，其係指其中活性物均勻溶解及/或分散在壓敏性黏著劑基質內的系統。關於此點，含活性劑之基質層亦可稱為含活性劑之壓敏性黏著層或含活性劑之壓敏性黏著基質層。包括溶解及/或分散在聚合物凝膠(例如水凝膠)內的活性劑之TTS亦被認為是依照本發明之基質型。

含液體活性劑之儲庫的TTS亦以術語「儲庫型TTS」稱之。在此系統中，活性劑的釋放較佳地以速率控制膜控制。儲庫特別地被密封在背襯層與速率控制膜之間。據此，在一個實施態樣中，含活性劑之層可為含活性劑之儲庫層，其較佳為包括活性劑之液體儲庫。此外，儲庫型TTS典型地另外包括皮膚接觸層，其中儲庫層及皮膚接觸層可以速率控制膜分開。在儲庫層中，活性劑較佳地溶解在溶劑中(諸如乙醇或水)或聚矽氧油中。皮膚接觸層典型地具有黏著性質。

在本發明之含義內，儲庫型TTS不被理解為基質型。然而，微儲庫TTS(具有內部含活性物之相的沉積物(例如球體、液滴)分散於外部聚合物相的兩相系統)在此項技術中被認為是基質型TTS與儲庫型TTS之混合形式，其在藥物運送及藥物遞輸的概念上不同於均勻的單一相基質型TTS及儲庫型TTS，該微儲庫TTS被認為是本發明之含義內的基質型。微儲庫液滴的大小可以光學顯微量測法(例如以包括照像機(例如Leica DSC320)之Leica MZ16)測定，其係藉由在不同的位置上以介於10與400倍之間的倍增因子(取決於所需之檢測限度而定)拍攝微儲庫的照片。微儲庫的大小可藉由使用成像分析軟體測定。

在本發明之含義內，術語「含活性劑之層」係指含有活性劑且提供釋放面積之層。該術語涵蓋含活性劑之基質層及含活性劑之儲庫層。若含活性劑之層為含活性劑之基質層，則該層係存在於基質型TTS中。若聚合物為壓敏性黏著劑，則基質層亦可代表TTS之黏著層，所以沒有額外的皮膚接觸層存在。另一選擇地，額外的皮膚接觸層可作為黏著層存在及/或提供黏著覆蓋層。典型地製造額外的皮膚接觸層，使得其不含活性劑。然而，活性劑係由於濃度梯度而隨時間自基質層遷移至額外的皮膚接觸層，直到達成平衡為止。額外的皮膚接觸層可存在於含活性劑之基質層上或以膜(較佳為速率控制膜)與含活性劑之基質層分開。含活性劑之基質層較佳地具有足夠的黏著性質，所以沒有額外的皮膚接觸層存在。若含活性劑之層為含活性劑之儲庫層，則該層係存在於儲庫型TTS中且該層包括在液體儲庫中的活性劑。另外，較佳地有額外的皮膚接觸層存在，以便提供黏著性質。速率控制膜較佳地分開儲庫層與額外的皮膚接觸層。可製造額外的皮膚接觸層，使得其不含活性劑或含有活性劑。若額外的皮膚接觸層不含活性劑，則活性劑係由於濃度梯度而隨時間自儲庫層遷移至皮膚接觸層，直到達成平衡為止。另外可提供黏著覆蓋層。

如本文所使用的含活性劑之層較佳為含活性劑之基質層，且其被稱為最終的固化層。含活性劑之基質層較佳地在塗覆及乾燥如本文所述的含溶劑之塗料組成物後獲得。另一選擇地，含活性劑之基質層係在熔融塗覆及冷卻後獲得。含活性劑之基質層亦可藉由層合相同組成的二或更多個此等固化層(例如經乾燥或冷卻之層)來製造，以提供所欲面積重量。基質層可為自黏著(呈壓敏性黏著基質層的形式)，或TTS可包括壓敏性黏著劑之額外的皮膚接觸層以提供足夠的膠黏性。基質層較佳為壓敏性黏著基質層。黏著覆蓋層可隨意地存在。

在本發明之含義內，術語「壓敏性黏著劑」(亦縮寫為「PSA」)係指特別地以手指壓力黏附、永久的膠黏性、發揮強的固持力且應自平滑表面可移除而不留下殘餘物的材料。當與皮膚接觸時，壓敏性黏著層為「自黏著」，亦即對皮膚提供黏著性，所以典型地不需要進一步的輔助以固定於皮膚上。「自黏著」層結構包括用於皮膚接觸的壓敏性黏著層，其可呈壓敏性黏著基質層的形式或呈額外的層形式提供，亦即壓敏性黏著劑皮膚接觸層。仍可使用黏著覆蓋層以提高黏著性。壓敏性黏著劑的壓敏性黏著性質係取決於所使用之聚合物或聚合物組成物而定。

在本發明之含義內，術語「聚矽氧丙烯酸(acrylic)混成聚合物」係指包括聚矽氧子種類及丙烯酸酯子種類的重複單元之聚合產物。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物因此包括聚矽氧相及丙烯酸相。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物較佳地包括聚矽氧相及丙烯酸酯相，亦即以特定的重量比(例如60：40至40：60)之聚矽氧子種類及丙烯酸酯子種類。術語「聚矽氧丙烯酸系混成」旨在表示不僅僅是基於聚矽氧之子種類與基於丙烯酸酯之子種類的單純摻合。反而該術語亦表示包括已聚合在一起的基於聚矽氧之子種類與基於丙烯酸酯之子種類的經聚合之混成種類。聚矽氧丙烯酸(acrylic)混成聚合物亦可稱為「聚矽氧丙烯酸酯(acrylate)混成聚合物」，因為術語丙烯酸酯及丙烯酸在本發明所使用之混成聚合物的背景下可交換使用。

在本發明之含義內，術語「聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑」係指呈壓敏性黏著劑形式的聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑說明於例如EP 2 599 847和WO 2016/130408中。聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑的實例包括由Dow Corning製造且於正庚烷或乙酸乙酯中供應之PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X=1係基於正庚烷/X=2係基於乙酸乙酯)。頃發現提供聚矽氧或丙烯酸連續的外相及相應不連續的內相之聚矽氧相及丙烯酸相的排列係取決於聚矽氧丙烯酸系混成PSA於哪種溶劑中供應而不同。若聚矽氧丙烯酸系混成PSA係於正庚烷中供應，則組成物含有連續的聚矽氧外相及不連續的丙烯酸內相。若聚矽氧丙烯酸系混成PSA組成物係於乙酸乙酯中供應，則組成物含有連續的丙烯酸外相及不連續的聚矽氧內相。

在本發明之含義內，術語「非混成聚合物」同義地用於不包括混成種類之聚合物。非混成聚合物較佳為壓敏性黏著劑(例如基於聚矽氧或基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑)。

在本發明之含義內，術語「包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物」包括聚矽氧樹脂、聚矽氧聚合物與提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑的縮合反應產物。應理解的是包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物可包括僅有的丙烯酸酯官能性、僅有的甲基丙烯酸酯官能性、或丙烯酸酯官能性及甲基丙烯酸酯官能性二者。

如本文所使用的含活性劑之基質層為含有活性劑之層，該活性劑係溶解或分散在至少一種聚合物中，或為含有活性劑之層，該活性劑係溶解在溶劑中以形成活性劑-溶劑混合物，其以沉積物(特別為液滴)形式分散在至少一種聚合物中。至少一種聚合物較佳為基於聚合物之壓敏性黏著劑(例如聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑)。在本發明之含義內，術語「壓敏性黏著層」係指自含溶劑之黏著劑塗料組成物塗覆於壓敏性黏著基質層上及蒸發溶劑後獲得的壓敏性黏著層。

在本發明之含義內，術語「皮膚接觸層」係指包括在含活性劑之層結構中的層，其在投予期間與患者皮膚直接接觸。這可為含活性劑之層。當TTS包含額外的皮膚接觸層時，則含活性劑之層結構的其他層不與皮膚接觸且不必具有自黏著性質。如上文概述，黏附至含活性劑之層的額外的皮膚接觸層可隨時間吸收部分的活性劑。額外的皮膚接觸層可用於增強黏附性。額外的皮膚接觸層及含活性劑之層的大小通常共同延伸且相應於釋放面積。然而，額外的皮膚接觸層的面積亦可能大於含活性劑之層的面積。在此情況中，釋放面積又指含活性劑之層的面積。

在本發明之含義內，術語「面積重量」係指以克/平方公尺提供的特定層(例如基質層)之乾重量。面積重量值係由於製造可變性而接受± 10%之公差，較佳為± 7.5%。

若沒有其他的指示，則「%」係指重量%(重量%(% by weight))。

在本發明之含義內，術語「聚合物」係指由藉由聚合一或多種單體獲得的所謂重複單元所組成之任何物質，且包含由一種類型的單體所組成之均聚物及由二或更多種類型的單體所組成之共聚物。聚合物可具有任何構造，諸如線性聚合物、星狀聚合物、梳狀聚合物、刷狀聚合物；具有以共聚物情況下的任何單體排列，例如交替、統計、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小的分子量係取決於聚合物類型而改變且為技術人員所知。聚合物可例如具有大於2,000，較佳為大於5,000，且更佳為大於10,000道耳頓(Dalton)之分子量。具有少於2,000，較佳為少於5,000，或更佳為少於10,000道耳頓之分子量的化合物通常相應地稱為寡聚物。

在本發明之含義內，術語「交聯劑」係指能使聚合物內含有的官能基交聯之物質。

在本發明之含義內，術語「黏著覆蓋層」係指不含活性劑及面積大於含活性劑之結構，且提供黏附於皮膚之額外區域但沒有活性劑釋放區域的自黏著層結構。其藉此增強TTS之整體黏著性質。黏著覆蓋層包含可提供閉合或不閉合性質之背襯層及黏著層。黏著覆蓋層之背襯層較佳地提供不閉合性質。

在本發明之含義內，術語「背襯層」係指支撐含活性劑之層或構成黏著覆蓋層之背襯的層。依照監管要求，在TTS中的至少一個背襯層及通常為含活性劑之層的背襯層在儲存及投予期間實質上不可滲透內含在層中的活性劑，且因此防止活性損失或交叉污染。背襯層較佳地亦為閉合的，其意指實質上不可滲透水及水蒸氣。適合於背襯層的材料包括聚對酞酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯-共聚物(EVA)、聚胺甲酸酯及彼之混合物。適合的背襯層因此為例如PET層合物、EVA-PET層合物及PE-PET層合物。在較佳的實施態樣中，背襯層為矽化(siliconized)PET箔片。織造或非織造背襯材料亦適合。

根據本發明之TTS可以如試管內皮膚滲透試驗所測量之特定參數特徵化。

試管內滲透試驗通常係在Franz擴散槽中進行，使用EVA膜(例如9%之乙酸乙烯酯及50微米厚度，較佳地由3M提供)及以磷酸鹽緩衝液pH 5.5或7.4作為受體介質(32℃，具有0.1%之鹽水疊氮化物)。

再者，試管內滲透試驗可在Franz擴散槽中進行，使用人類或動物皮膚且較佳地具有800微米厚度的經皮刀分層(dermatomed split-thickness)之人類皮膚和完整的表皮，及有或沒有添加最多40體積%之有機溶劑(例如乙醇、乙腈、異丙醇、二丙二醇、PEG 400)之磷酸鹽緩衝液pH 5.5或7.4作為受體介質(32℃，具有0.1%之鹽水疊氮化物)，使得受體介質可例如含有60體積%之磷酸鹽緩衝液pH 5.5、30體積%之二丙二醇及10體積%之乙腈。

在沒有另外指示的情況下，試管內滲透試驗係以具有800微米厚度的經皮刀分層之人類皮膚和完整的表皮及以磷酸鹽緩衝液pH 5.5作為受體介質(32℃，具有0.1%之鹽水疊氮化物)進行。滲透至受體介質中的活性物之量係使用具有UV光度檢測器的經驗證之HPLC方法以規則的間隔取得樣品體積來測定。當取得樣品體積時，將受體介質完全或部分以新鮮介質取代，且所測量之活性物滲透量係與兩個最後取樣點之間的滲透量有關，而不與到目前所止的滲透總量有關。

因此，在本發明之含義內，參數「滲透量」係以微克/平方公分提供且與在某個流逝的時間點於樣品間隔內的活性物滲透量有關。例如，在其中例如已在第0、2、4、8、12和24小時測量在受體介質中之活性物滲透量的如上述之試管內滲透試驗中，可給出例如針對自第8小時至第12小時之樣品間隔的活性物「滲透量」，且相應於第12小時之量測值，其中受體介質已在第8小時完全更換。

滲透量亦可以「累積滲透量」給出，相應於在某個時間點的活性物累積滲透量。例如，在其中例如已在第0、2、4、8、12和24小時測量在受體介質中之活性物滲透量的如上述之試管內滲透試驗中，在第12小時之活性物「累積滲透量」相應於自第0小時至第2小時、第2小時至第4小時、第4小時至第8小時與第8小時至第12小時之滲透量總和。

在本發明之含義內，在某個流逝的時間點於特定的樣品間隔內之參數「皮膚滲透率」係以微克/(平方公分*小時)提供且自如上述之試管內滲透試驗所測量的該樣品間隔內之滲透量(以微克/平方公分計)除以該樣品間隔的小時數來計算。例如，在其中例如已在第0、2、4、8、12和24小時測量在受體介質中之活性物滲透量的如上述之試管內滲透試驗中的皮膚滲透率，在第12小時之「皮膚滲透率」係以自第8小時至第12小時之樣品間隔內的滲透量除以4小時來計算。

「累積皮膚滲透率」可自各自的累積滲透量除以隨流逝的時間之累積滲透量來計算。例如，在其中例如已在第0、2、4、8、12和24小時測量之受體介質中的活性物滲透量的如上述之試管內滲透試驗中，在第12小時之「累積皮膚滲透率」係以第12小時之累積滲透量(參見上文)除以12小時來計算。

在本發明之含義內，上文參數「滲透量」及「皮膚滲透率」(以及「累積滲透量」及「累積皮膚滲透率」)係指自至少3次試管內滲透試驗實驗所計算之平均值。在沒有另外指示的情況下，該等平均值的標準偏差(SD)係指使用以下公式所計算的經校準之樣品標準偏差： 其中n為樣品大小，為觀測值及為觀測值之平均值。

根據本發明之TTS亦可以如活體內臨床研究所測量之特定參數特徵化。

在本發明之含義內，參數「平均釋放速率」係指在投予時段內(例如1至7天)以微克/小時(µg/h)(微克/小時(µg/hour)、微克/小時(µg/hr))或以毫克/天計之平均釋放速率，活性劑係藉此通過人類皮膚釋放至全身性循環中，且以臨床研究中於該投予時段內獲得的AUC為基礎。

在本發明之含義內，術語「延長的時段」關於至少或約24小時、至少或約48小時、至少或約72小時、至少或約84小時、至少或約1天、至少或約2天、或至少或約3天、或至少或約3.5天之時段，或關於約24小時至約168小時或1至7天、或約24小時至約84小時或1至3.5天之時段。

用於連續的藥物治療之藥物投予頻率較佳地保持足夠高的頻率，以便維持治療有效的血漿濃度。換言之，在兩個劑型投予之間的間隔(亦稱為給藥間隔)需要相應調整。在本發明之含義內，術語「給藥間隔」係指在兩次連續的TTS投予之間的時段，亦即在兩次連續的TTS施予患者皮膚的時間點之間的間隔。一經施予，TTS通常在整個給藥間隔內維持在患者皮膚上且僅在給藥間隔結束時移除，此時將新的TTS施予皮膚。例如，若給藥間隔為24小時或1天，則將TTS施予且維持在患者皮膚上24小時或1天。在24小時或1天後，自皮膚移除TTS且施予新的TTS。因此，24小時或1天的給藥間隔在全天候治療中容許每天的TTS更換模式。根據本發明較佳的是至少72小時，較佳為約84小時之給藥間隔。應理解的是TTS對患者皮膚的施予時間較佳地與給藥間隔的時間相同，其意指以更換TTS進行恆定的胍法辛投予。

在本發明之含義內，術語「室溫」係指在進行實驗的實驗室之室內發現的未修飾之溫度且通常落在15至35℃內，較佳為約18至25℃內。

在本發明之含義內，術語「患者」係指已呈現出建議需要治療的特定症狀或症狀類之臨床表現的受試者、對病況進行預防性地(preventatively或prophylactically)治療的受試者、或經診斷具有待治療之病況的受試者。患者較佳為6至17歲。

在本發明之含義內，術語「藥物動力學參數」係指說明在例如藉由以含活性劑之TTS(例如含胍法辛之TTS)的單一劑量、多劑量或穩態投予健康的人類受試者之臨床研究中獲得的血漿曲線之參數，例如C_max 、C_t 和AUC_t1-t2 。個別的受試者之藥物動力學參數係使用算術和幾何平均值(例如平均C_max 、平均AUCt和平均AUCINF)及額外的統計數據(諸如各自的標準偏差和標準誤差、最小值、最大值及當值列表排名時的中間值(中位數))總結。在本發明的上下文中，若沒有其他的指示，則藥物動力學參數(例如C_max 、C_t 和AUC_t1-t2 )係指幾何平均值。不能排除在臨床研究中以特定的TTS獲得的絕對平均值在研究與研究之間有某種程度上的變化。為了能比較研究之間的絕對平均值，可使用參考調配物(例如未來任何基於本發明之產品)作為內標準物。可使用在先前與後來的研究中各自的參考產品之每一釋放面積的AUC之比較以獲得考慮研究與研究的差異之校正因子。

根據本發明之臨床研究係指完全符合國際臨床試驗協調會議(International Conference for Harmonization of Clinical Trials)(ICH)及所有適用的當地優良的臨床實施(Good Clinical Practices)(GCP)和法規進行的研究。

在本發明之含義內，術語「健康的人類受試者」係指具有55公斤至100公斤之體重範圍和18至29.4之身體質量指數(BMI)及正常的生理參數(諸如血壓等)之男性或女性受試者。出於本發明的目的之健康的人類受試者係根據基於及依照ICH的推薦之納入及排除準則予以選擇。

在本發明之含義內，術語「受試者群體」係指至少五位，較佳為至少十位個別健康的人類受試者。

在本發明之含義內，術語「幾何平均值」係指反向轉換成原始標度的經對數轉換之數據的平均值。

在本發明之含義內，術語「算術平均值」係指所有觀測值的總和除以觀測總數。

在本發明之含義內，參數「AUC」相應於血漿濃度-時間曲線下的面積。AUC值係與吸收至血液循環中的活性劑總量成比例且因此為生物利用率的量度。

在本發明之含義內，參數「AUC_t1-t2 」係以(毫微克/毫升)小時提供且關於血漿濃度-時間曲線下自第t1小時至t2小時的面積，且以線性梯形方法(linear trapezoidal method)計算，除非另有其他指示。其他的計算方法為例如對數方法及線性對數梯形方法。

在本發明之含義內，參數「C_max 」係以(毫微克/毫升)提供且關於活性劑之最大的觀測血漿濃度。

在本發明之含義內，參數「C_t 」係以(毫微克/毫升)提供且關於在第t小時觀測之活性劑血漿濃度。

在本發明之含義內，參數「t_max 」係以小時提供且關於達到C_max 值之時間點。換言之，t_max 為最大的觀測血漿濃度之時間點。

在本發明之含義內，術語「平均血漿濃度」係以(毫微克/毫升)提供且為活性劑(例如胍法辛)在各時間點之個別血漿濃度的平均值。

在本發明之含義內，術語「塗料組成物」係指包括基質層之所有組分於溶劑中的組成物，其可塗覆在背襯層或離型襯墊上，在乾燥時形成基質層。

在本發明之含義內，術語「壓敏性黏著劑組成物」係指至少與溶劑(例如正庚烷或乙酸乙酯)呈混合物之壓敏性黏著劑。

在本發明之含義內，術語「溶解」係指獲得澄清的且不含有任何肉眼可見的顆粒之溶液的過程。

在本發明之含義內，術語「溶劑」係指任何液體物質，其較佳為揮發性有機液體，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯及彼之混合物。

TTS結構

本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括a)背襯層，及b)含胍法辛之層，其中經皮治療系統包括至少一種聚合物及至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。含胍法辛之層結構較佳為含胍法辛之自黏著層結構，且較佳地不包括額外的皮膚接觸層。特別地至少一種存在於經皮治療系統中及較佳地存在於自黏著層結構中的聚合物較佳地提供黏著性質。

根據本發明之TTS可為基質型TTS或儲庫型TTS，且較佳為基質型TTS。

在根據本發明之基質型TTS中，胍法辛較佳地均勻分散在聚合物載體(亦即基質)內，該基質係與胍法辛及隨意的其餘成分形成基質層。據此，在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層可為含胍法辛之基質層，其中胍法辛均勻地分散在聚合物基質內。聚合物基質包括至少一種如本文定義之聚合物。因此，根據本發明較佳的是含胍法辛之基質層包括胍法辛及至少一種存在於TTS中的聚合物。此外，含胍法辛之基質層較佳地包括至少一種如本文定義之添加劑，其係存在於TTS中。較佳的是含胍法辛之基質層為自黏著，所以沒有額外的皮膚接觸層存在。因此，至少一種聚合物較佳為壓敏性黏著劑聚合物。若含胍法辛之基質層係藉由將兩個具有實質上相同組成的含胍法辛之基質層層合在一起來製備，則所得雙層被視為一個含胍法辛之基質層。

在根據本發明之儲庫型TTS中，含胍法辛之層為含胍法辛之儲庫層，其較佳地包括液體儲庫，該液體儲庫包括胍法辛。儲庫型TTS典型地另外包括皮膚接觸層，其中儲庫層及皮膚接觸層較佳地以速率控制膜分開。如本文定義之至少一種聚合物接著提供黏著性質。較佳地製造皮膚接觸層，使得其不含胍法辛。

在本發明較佳的實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括 i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑，其係選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組。

因此，根據一個實施態樣中，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A) 背襯層；及 B) 含胍法辛之層，其較佳為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑，其係選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組。

含胍法辛之層結構較佳為含胍法辛之自黏著層結構。關於此點，亦較佳的是含胍法辛之層結構不包括額外的皮膚接觸層。反而較佳的是含胍法辛之層(其較佳為含胍法辛之基質層)為自黏著。因此，在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層結構為含胍法辛之自黏著層結構且較佳地不包括額外的皮膚接觸層。另一選擇地或另外，較佳的是含胍法辛之層係直接附著於背襯層，所以在背襯層與含胍法辛之層之間沒有額外的層。結果獲得低複雜性的層結構，其在例如製造成本方面具有優點。

較佳的是含胍法辛之層結構特別地包括不超過3層，較佳為2層，亦即較佳地僅背襯層及含胍法辛之層。接著在含胍法辛之自黏著層結構與患者皮膚之間足夠的黏著性係在投予期間以含胍法辛之層(其較佳為含胍法辛之基質層)提供。若有額外的皮膚接觸層存在，例如作為含胍法辛之層結構的第三層，則黏著性質可以額外的皮膚接觸層提供。然而，根據本發明較佳的是沒有額外的皮膚接觸層存在。

含胍法辛之層結構的自黏著性質較佳地以至少一種存在於TTS中，較佳於含胍法辛之層中，更佳於含胍法辛之基質層中的聚合物提供。因此，在本發明較佳的實施態樣中，至少一種聚合物為壓敏性黏著劑聚合物。

在較佳的實施態樣中，至少一種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物(亦稱為聚矽氧)、丙烯酸酯聚合物(亦稱為丙烯酸酯)、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在特佳的實施態樣中，至少一種聚合物係選自由聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物所組成之群組。下文進一步提供關於特定聚合物的更多詳情。

應理解的是TTS(較佳為含胍法辛之層，更佳為含胍法辛之基質層)亦可包括至少兩種聚合物，其中至少兩種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在較佳的實施態樣中，TTS(較佳為含胍法辛之層，更佳為含胍法辛之基質層)包括選自聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之第一聚合物，且隨意地包括選自丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物和聚矽氧聚合物之第二聚合物。第一聚合物提供在高通量方面的優點，而第二聚合物可用於降低及/或最優化通量以獲得持續且恆定的通量。此外，TTS的膠黏性可藉由使用至少兩種聚合物之組合予以修飾。在下文進一步提供關於特定聚合物的更多詳情。

應理解的是根據本發明之TTS含有至少治療有效量之胍法辛。因此，在本發明較佳的實施態樣中，含胍法辛之層結構含有治療有效量之胍法辛。在含胍法辛之層結構中的胍法辛較佳地呈游離鹼形式存在，其較佳地分散在含胍法辛之層中。在下文進一步提供關於在根據本發明之TTS中的胍法辛之較佳的實施態樣。

為了改進胍法辛的可分散性、含胍法辛之TTS的滲透性質及胍法辛在TTS內的穩定性，TTS包括至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。在下文更詳細說明添加劑。

應理解的是添加劑係存在於TTS內，較佳於含胍法辛之層結構內，且更佳於含胍法辛之層內，特別於含胍法辛之基質層內。

根據本發明較佳的是TTS之釋放面積係在1至100平方公分，較佳為2.5至50平方公分之範圍內。

在本發明較佳的實施態樣中，背襯層實質上不可使胍法辛滲透。此外，較佳的是背襯層為閉合的，如上文概述。

根據本發明特定的實施態樣，TTS可另外包括黏著覆蓋層。此黏著覆蓋層特別在面積上大於含胍法辛之層結構且附著於其上以增強整個經皮治療系統的黏著性質。該黏著覆蓋層包括背襯層及黏著層。黏著覆蓋層提供黏附於皮膚之額外區域但不算入胍法辛之釋放區域。黏著覆蓋層包括選自由下列者所組成之群組的自黏著聚合物或自黏著聚合物混合物：聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧聚合物、聚異丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物及彼之混合物，其可與包括在含胍法辛之層結構中的任何聚合物或聚合物混合物相同或不同。

根據本發明的含胍法辛之層結構(諸如含胍法辛之自黏著層結構)通常係設置可分離的保護層(離型襯墊)上，該保護層係在施予患者皮膚表面前立即移除。因此，TTS可另外包括離型襯墊。以此方式保護之TTS通常係儲存在泡殼包裝或封口密封袋(seam-sealed pouch)中。其可為防兒童(child resistant)及/或長者友善(senior friendly)的包裝。 含胍法辛之層

如上文更詳細的概述，根據本發明之TTS包括含胍法辛之層結構，其包括含胍法辛之層。含胍法辛之層結構較佳為含胍法辛之自黏著層結構。據此，亦較佳的是含胍法辛之層為自黏著的含胍法辛之層，更佳為自黏著的含胍法辛之基質層。在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括治療有效量之胍法辛。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層。在另一實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之儲庫層。較佳的是含胍法辛之層為含胍法辛之基質層。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層包括 i) 胍法辛，較佳為呈游離鹼形式；及 ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑，其係選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組。 如上文所解釋，至少一種聚合物較佳地選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。關於至少一種添加劑，較佳的是有至少兩種添加劑存在，例如分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合，特佳地有至少三種添加劑存在，特別為分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合。

在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛，較佳為呈游離鹼形式； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑，其係選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組。 如上文所解釋，至少一種聚合物較佳地選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。關於至少一種添加劑，較佳的有至少兩種添加劑存在，例如分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合，特佳地有至少三種添加劑存在，特別為分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合。

在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括至少一種聚合物，其為混成壓敏性黏著劑聚合物。因此，含胍法辛之層較佳為含胍法辛之基質層，且特佳為含胍法辛之壓敏性黏著基質層。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層可藉由分散胍法辛(較佳為呈游離鹼形式)而獲得。結果，根據本發明之TTS的含胍法辛之層典型地包括呈游離鹼形式的胍法辛。另外，在本發明特定的實施態樣中，胍法辛可部分呈質子化形式存在。然而，較佳的是在含胍法辛之層中的胍法辛之至少50莫耳%，較佳為至少75莫耳%係呈游離鹼形式存在。在特佳的實施態樣中，在含胍法辛之層中的胍法辛之至少90莫耳%，較佳為至少95莫耳%，更佳為至少99莫耳%係呈游離鹼形式存在。

在本發明之一個實施態樣中，根據本發明之經皮治療系統的含胍法辛之層結構(較佳為含胍法辛之層，更佳為含胍法辛之基質層)包括胍法辛，其量為1至100毫克/TTS，較佳為8至72毫克/TTS。在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層結構(較佳為含胍法辛之層，更佳為含胍法辛之基質層)包括胍法辛，其量為8至30毫克/TTS，例如其量為8至10毫克/TTS或17至19毫克/TTS。換言之，在含胍法辛之層結構中的胍法辛總量係在1至100毫克/TTS，較佳為8至72毫克/TTS，更佳為8至30毫克/TTS之範圍內，例如8至10毫克/TTS或17至19毫克/TTS。

在另一實施態樣中，裝載於含胍法辛之層結構中的胍法辛係在0.2至1.6毫克/平方公分，較佳為0.4至1.2毫克/平方公分之範圍內。此外，較佳的是TTS之釋放面積係在1至100平方公分，較佳為2.5至50平方公分之範圍內。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層包括胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至20重量%，較佳為3至16重量%，更佳為4至14重量%，最佳為5至13重量%。含胍法辛之層特佳地包括胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的4至8重量%，較佳為5至7重量%，或其量為10至14重量%，較佳為11至13重量%，該量係取決於TTS之所欲給藥強度而定。

含胍法辛之層結構及較佳的含胍法辛之層包括至少一種聚合物。在較佳的實施態樣中，至少一種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在更佳的實施態樣中，至少一種聚合物係選自由聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物所組成之群組。

含胍法辛之層結構及較佳的含胍法辛之層亦可包括至少兩種聚合物。在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括選自聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的第一聚合物，及隨意地包括選自丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物和聚矽氧聚合物的第二聚合物。在特定的較佳實施態樣中，含胍法辛之層包括兩種不同的聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、兩種不同的聚矽氧聚合物、或聚矽氧丙烯酸系混成聚合物與丙烯酸酯或聚矽氧聚合物之組合。

含胍法辛之層結構及較佳的含胍法辛之層亦可包括至少三種聚合物。在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括選自聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的第一聚合物及選自聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的第二聚合物，及隨意地包括選自聚矽氧聚合物和丙烯酸酯聚合物的第三聚合物。在特定的較佳實施態樣中，含胍法辛之層包括兩種不同的聚矽氧丙烯酸系混成聚合物及選自聚矽氧聚合物和丙烯酸酯聚合物的第三聚合物。

聚矽氧聚合物係藉由經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽酸鹽樹脂之聚縮合反應而獲得。封端基團較佳為三甲基矽基。較佳的聚矽氧聚合物為胺可相容的聚矽氧聚合物。胺可相容的聚矽氧聚合物可藉由將聚矽氧聚合物與三甲基矽基(例如六甲基二矽氮烷)反應而獲得，以便減少聚合物的矽醇含量。因此，在如本文所使用之聚矽氧聚合物的背景下，較佳的是至少一種聚矽氧聚合物的殘餘矽醇官能性至少部分，較佳為大部分或完全經三甲基矽氧基封端。此等聚矽氧聚合物係自Dow Corning取得，如下文更詳細的解釋。

丙烯酸酯聚合物係自一或多種選自下列的單體獲得：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、三級辛基丙烯醯胺和乙酸乙烯酯，較佳為一或多種選自下列的單體：丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯和乙酸乙烯酯。此等丙烯酸酯聚合物係自Henkel取得，如下文更詳細的解釋。

聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括聚矽氧相及丙烯酸酯相，較佳為60：40至40：60之重量比，最佳為50：50之重量比。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物典型地包括(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含聚矽氧之壓敏性黏著劑組成物、(b)乙烯系不飽和單體與(c)引發劑之反應產物。在下文進一步提供關於組分(a)、(b)及(c)的更多詳情。應理解的是組分(a)主要形成聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之聚矽氧相，而組分(b)主要形成聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之丙烯酸酯相。丙烯酸酯相影響聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之膠黏性及黏度。因此，較佳的是形成丙烯酸酯相之乙烯系不飽和單體為丙烯酸2-乙基己酯與丙烯酸甲酯之組合，較佳為40：60至70：30之比。在高膠黏性方面，以60：40之比較佳，儘管那時黏度較低。在高黏度方面，以50：50之比較佳，儘管那時膠黏性會降低。在含胍法辛之層中的聚矽氧丙烯酸系混成聚合物較佳地含有連續的丙烯酸外及不連續的聚矽氧內相。

根據本發明之適合的聚合物將於下文章節「非混成聚合物」及「混成聚合物」中更詳細說明。如上文所指示，應理解的是根據本發明之TTS可包括非混成聚合物之組合、以及混成聚合物之組合、以及非混成聚合物與混成聚合物之組合。較佳的聚合物組合包括聚矽氧與聚矽氧、聚矽氧與聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚矽氧與丙烯酸酯、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物與丙烯酸酯和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物與聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。另外，選自聚矽氧、丙烯酸酯和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的第三聚合物可能存在。TTS之釋放性質及黏著性質可因此最優化。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層包括至少一種聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的20至97重量%，較佳為30至94重量%，最佳為35至94重量%。在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括至少一種聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的70至94重量%，較佳為74至89重量%。應理解的是上文所指示之至少一種聚合物的量可指為一種聚合物，但亦可為聚合物之組合。因此，所給出的量係指聚合物的總量。

在本發明之一個較佳的實施態樣中，含胍法辛之層僅包括一種聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的60至97重量%，其量較佳為70至94重量%。如上文所指示，就此而言，較佳的聚合物包括聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。

在本發明之另一較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物及第二聚合物，其中至少兩種聚合物的總量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的60至97重量%，較佳為74至94重量%。含胍法辛之層較佳地包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的30至90重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至40重量%。含胍法辛之層更佳地包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的38至85重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至38重量%。

在本發明之一個特佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的70至78重量%，較佳為73至75重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至8重量%，較佳為3至5重量%。在本發明之另一特佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的77至85重量%，較佳為79至83重量%，及第二種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至8重量%，較佳為3至5重量%。關於該等特佳的實施態樣，較佳的是第一及第二聚合物二者為聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。

在本發明之另一特佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的40至70重量%，較佳為40至60重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的20至40重量%，較佳為25至40重量%。關於此特佳的實施態樣，亦較佳的是第一及第二聚合物二者為聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。

在本發明之另一特佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的54至64重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的15至25重量%。關於該等特佳的實施態樣，較佳的是第一及第二聚合物二者為聚矽氧聚合物。

在本發明之另一較佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括第一聚合物、第二聚合物及第三聚合物，其中至少兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的總量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的60至97重量%，較佳為74至94重量%。含胍法辛之層較佳地包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的30至50重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%，及第三聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的30至50重量%。含胍法辛之層更佳地包括第一聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的30至45重量%，及第二聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至5重量%，及第三聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的30至45重量%。關於該等實施態樣，較佳的是第一及第二聚合物二者為聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，及第三聚合物為聚矽氧聚合物。

根據本發明，最佳的是有至少兩種聚合物存在於含胍法辛之層中，其中兩種聚合物為聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。應理解的是關於聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，特別關於丙烯酸酯對聚矽氧相之重量比，關於獲得聚矽氧丙烯酸系混成聚合物的組分，關於形成聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之乙烯系不飽和單體，以及關於丙烯酸外相及聚矽氧內相的上文指示之優先選擇皆適用於第一及第二種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物二者。特別地，較佳的是在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括55：45至45：55之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。更佳的是在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括50：50之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。另一方面，較佳的是在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括65：35至55：45之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。更佳的是在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括60：40之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。此外，針對兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，較佳的是聚矽氧相為內相及丙烯酸酯相為外相。

在本發明之一個實施態樣中，根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。適合的添加劑於下文定義且較佳地分別以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%或1至10重量%之量存在。在一個較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為分散劑。在另一較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為滲透增強劑。在又另一較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為增溶劑。在特定的較佳實施態樣中，亦以前述添加劑之組合較佳，例如分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合，或分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合。前述添加劑在提供均勻地分散及可釋放形式的胍法辛方面具有特別的優點。應理解的是分散劑亦可作為滲透增強劑見效，且反之亦然。同樣地，增溶劑亦可另外作為分散劑或滲透增強劑見效。此外，增溶劑可穩定胍法辛分散在TTS中且避免結晶。而且，增溶劑可助於TTS之黏聚性最優化。在特定的較佳實施態樣中，含胍法辛之層包括至少一種分散劑及至少一種滲透增強劑，且亦隨意地包括至少一種增溶劑。

在一個較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。分散劑較佳地以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%，更佳為3至5重量%之量存在。

在另一較佳的實施態樣中，至少一種添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。滲透增強劑較佳地以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至9重量%，更佳為3至5重量%之量存在。

在另一實施態樣中，至少一種添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。增溶劑較佳地以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%，更佳為0.5至3重量%之量存在。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少兩種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。含胍法辛之層(特別為含胍法辛之基質層)較佳地包括分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合，其中每一添加劑係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%或1至10重量%之量存在。

在一個較佳的實施態樣中，經皮治療系統及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。較佳地，分散劑係以1至6重量%之量存在，及滲透增強劑係以2至9重量%之量存在。更佳地，分散劑係以3至5重量%之量存在，及滲透增強劑係以3至5重量%之量存在。

在另一較佳的實施態樣中，經皮治療系統及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。較佳地，分散劑係以1至6重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至4重量%之量存在。更佳地，分散劑係以3至5重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至3重量%之量存在。

在另一較佳的實施態樣中，經皮治療系統及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。較佳地，滲透增強劑係以2至9重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至4重量%之量存在。較佳地，滲透增強劑係以3至5重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至3重量%之量存在。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少三種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。含胍法辛之層(特別為含胍法辛之基質層)較佳地包括分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合，其中每一添加劑係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%或1至10重量%之量存在。

在一個實施態樣中，經皮治療系統及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)包括至少三種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，第二添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第三添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。較佳地，分散劑係以1至6重量%之量存在，滲透增強劑係以2至9重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至4重量%之量存在。更佳地，分散劑係以3至5重量%之量存在，滲透增強劑係以3至5重量%之量存在，及增溶劑係以0.5至3重量%之量存在。

關於在根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層(更特別為含胍法辛之基質層)中的添加劑數量及添加劑量之上文實施態樣，以下列特定的添加劑較佳。

在較佳的實施態樣中，分散劑係選自由下列者所組成之群組：脂肪酸與多元醇之酯、脂肪醇、具有300至400的數量平均分子量之聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，且其中分散劑較佳為具有2至10個EO單元，較佳為2至60個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚。特佳的分散劑為聚氧乙烯(4)月桂醚(C₁₂ H₂₅ (OCH₂ CH₂ )₄ OH)。此分散劑為例如自Merck以商品名稱Brij L4®取得。

在較佳的實施態樣中，滲透增強劑係選自由下列者所組成之群組：二乙二醇單乙基醚(還氧二元醇)、油酸、乙醯丙酸、辛酸/癸酸三酸甘油酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、甘油三乙酸酯、二甲基丙烯脲和油醇，且較佳為油醇。油醇為例如自BASF以商品名稱Kollicream® OA取得。

在較佳的實施態樣中，增溶劑係選自由下列者所組成之群組：衍生自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。增溶劑較佳地選自聚乙烯基吡咯啶酮和聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。特佳的增溶劑為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。適合的聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物為例如自BASF以商品名稱Soluplus®取得，且較佳地具有以下結構式，其中選擇l、m和n，使得以凝膠滲透層析術測定之平均分子量係在90000至140000克/莫耳之範圍內。

在特定的較佳實施態樣中，含胍法辛之層包括至少一種2至6重量%之量的分散劑、至少一種2至9重量%之量的滲透增強劑及隨意地至少一種0.5至4重量%之量的增溶劑，在各情況中該量係以含胍法辛之層的總重量為基礎計。含胍法辛之層較佳地包括至少一種3至5重量%之量的分散劑、至少一種3至5重量%之量的滲透增強劑及隨意地至少一種0.5至3重量%之量的增溶劑，在各情況中該量係以含胍法辛之層的總重量為基礎計。關於上文較佳的重量%之量，以上文較佳的分散劑、滲透增強劑及增溶劑較佳。

據此，在特佳的實施態樣中，含胍法辛之層包括2至6重量%之量的具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)、2至9重量%之量的油醇及隨意地0.5至4重量%之量的聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(較佳為上文指定者)，在各情況中該量係以含胍法辛之層的總重量為基礎計。含胍法辛之層最佳地包括3至5重量%之量的具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)、3至5重量%之量的油醇及隨意地0.5至3重量%之量的聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(較佳為上文指定者)，在各情況中該量係聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以含胍法辛之層的總重量為基礎計。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層的面積重量係在40至250克/平方公尺，較佳為50至180克/平方公尺，更佳為70至180克/平方公尺之範圍內，例如75至150克/平方公尺或100至150克/平方公尺。在特定的較佳實施態樣中，面積重量係在80至120克/平方公尺，較佳為90至100克/平方公尺之範圍內。

鑒於上述，在一個實施態樣中，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該層結構包括： A) 背襯層；及 B) 含胍法辛之層(較佳為含胍法辛之基質層)，其包括 i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至13重量%； ii) 至少一種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的74至89重量%； iii) 至少一種分散劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%； iv) 至少一種滲透增強劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%；及 v) 隨意地至少一種增溶劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%。 關於此實施態樣，更佳的是含胍法辛之層結構不包括額外的皮膚接觸層。因此，含胍法辛之層(較佳為含胍法辛之基質層)較佳地代表皮膚接觸層且由於聚矽氧丙烯酸系混成聚合物而具有壓敏性黏著性質。

在較佳的實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至13重量%； ii) 至少一種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的74至89重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%； iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%；及 v) 隨意地聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%。

在一個特佳的實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的11至13重量%； ii) 第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的73至75重量%，及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%；及 v) 聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至3重量%。 關於此實施態樣，亦以關於如上文所概述之第一及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之優先選擇較佳。特別地，較佳的是在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，較佳為約50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括55：45至45：55，較佳為50：50之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。此外，較佳的是在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，較佳為約50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括65：35至55：45，較佳為60：40之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。此外，針對兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，較佳的是聚矽氧相為內相及丙烯酸酯相為外相。而且，較佳的是含胍法辛之層的面積重量係在80至120克/平方公尺，較佳為90至100克/平方公尺之範圍內。

在另一特佳的實施態樣中，含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括 i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的5至7重量%； ii) 第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的79至83重量%，及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%；及 iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%。 關於此實施態樣，亦以關於如上文所概述之第一及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之優先選擇較佳。特別地，較佳的是在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，較佳為約50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括55：45至45：55，較佳為50：50之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。此外，較佳的是在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，較佳為約50：50，且形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括65：35至55：45，較佳為60：40之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。此外，針對兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，較佳的是聚矽氧相為內相及丙烯酸酯相為外相。而且，較佳的是含胍法辛之層的面積重量係在80至120克/平方公尺，較佳為90至100克/平方公尺之範圍內。 胍法辛

根據本發明之TTS包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括A)背襯層；及B)含胍法辛之層；其中經皮治療系統包括聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。含胍法辛之層(其較佳為含胍法辛之基質層)已於上文詳細說明。

在本發明之一個實施態樣中，內含在含胍法辛之層結構中的胍法辛之量係在100毫克/TTS，較佳為8至72毫克/TTS，更佳為8至30毫克/TTS之範圍內，例如8至10毫克/TTS或17至19毫克/TTS。已於上文提供關於此點的更多詳情。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層結構較佳地含有治療有效量之胍法辛。治療有效量之胍法辛更佳地存在於含胍法辛之層結構的含胍法辛之層中。在含胍法辛之層結構中的胍法辛較佳地呈游離鹼形式存在。

在本發明之一個實施態樣中，在TTS中的胍法辛總量之至少50莫耳%，較佳為至少75莫耳%係呈游離鹼形式存在。在特佳的實施態樣中，在TTS中的胍法辛總量之至少90莫耳%，較佳為至少95莫耳%，更佳為至少99莫耳%係呈游離鹼形式存在。因此，較佳的是在含胍法辛之層中的胍法辛之至少50莫耳%，較佳為至少75莫耳%係呈游離鹼形式存在。在特佳的實施態樣中，在含胍法辛之層中的胍法辛之至少90莫耳%，較佳為至少95莫耳%，更佳為至少99莫耳%係呈游離鹼形式存在。在特定的實施態樣中，含胍法辛之層不含胍法辛鹽。

在特定的實施態樣中，在含胍法辛之層中的胍法辛量係在以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至20重量%，較佳為3至16重量%，最佳為5至13重量%之範圍內，例如11至13重量%或5至7重量%。

在本發明之一個實施態樣中，含胍法辛之層係藉由分散呈游離鹼形式的胍法辛而獲得。若含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，則該層較佳地藉由將呈游離鹼形式的胍法辛分散在聚合物載體(其特佳地包括聚矽氧丙烯酸系混成聚合物)及隨意地至少一種如上文定義之添加劑(特別為至少一種分散劑)中而獲得。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層包括胍法辛之醫藥上可接受的鹽，諸如胍法辛鹽酸鹽或胍法辛酒石酸鹽，較佳為胍法辛鹽酸鹽。然而，根據本發明較佳的是含胍法辛之層中的胍法辛係呈游離鹼形式存在。

在特定的實施態樣中，胍法辛具有如以定量性HPLC測定之至少95%，較佳為至少98%，且更佳為至少99%之純度。定量性HPLC可以具有UV檢測的反相HPLC進行。 聚矽氧丙烯酸系混成聚合物

根據本發明之TTS可包括聚矽氧丙烯酸系混成聚合物。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括經聚合之混成種類，其包括已聚合在一起的基於聚矽氧之子種類與基於丙烯酸酯之子種類的。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物因此包括聚矽氧相及丙烯酸相。聚矽氧丙烯酸系混成聚合物較佳為聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑。

聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑通常於溶劑中供應及使用，如正庚烷和乙酸乙酯。壓敏性黏著劑之固體含量通常介於30%與80%之間。技術人員知道固體含量可藉由添加適量的溶劑來修飾。

在聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑中的聚矽氧對丙烯酸酯之重量比較佳為5：95至95：5或20：80至80：20，更佳為40：60至60：40，且聚矽氧對丙烯酸酯之比最佳為約50：50。具有50：50之重量比的聚矽氧對丙烯酸酯之適合的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑為例如市場上取自Dow Corning於乙酸乙酯中供應之聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑7-6102(50/50的聚矽氧/丙烯酸酯之比)及7-6302(50/50的聚矽氧/丙烯酸酯之比)。

依照本發明，較佳的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑係以下列的溶液黏度特徵化(在25℃下且以約50%之固體含量於乙酸乙酯中)：超過約400 cP、或約500 cP至約3,500 cP，特別為約1,000 cP至約3,000 cP，更佳為約1,200 cP至約1,800，或最佳為約1,500 cP，或另一選擇地更佳為約2,200 cP至約2,800 cP，或最佳為約2,500 cP，該溶液黏度較佳地如使用配備有5號轉子之Brookfield RVT黏度計在50 RPM下測得。

該等聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑亦可以下列的複變黏度特徵化(在0.1 rad/s下，在30℃下)：低於約1.0e9泊、或約1.0e5泊至約9.0e8泊，或更佳為約9.0e5泊至約1.0e7泊，或最佳為約4.0e6泊，或另一選擇地更佳為約2.0e6泊至約9.0e7泊，或最佳為約1.0e7泊，該複變黏度較佳地如使用Rheometrics ARES流變計測得，其中流變計係配備有8毫米板且間隙歸零。

為了製備用於使用Rheometrics ARES流變計測量流變行為的樣品，可將介於2與3克之間的黏著劑溶液倒在SCOTCH-PAK 1022氟聚合物離型襯墊上，且容許在周圍條件下靜置60分鐘。為了達成基本上無溶劑的黏著劑壓敏性黏著基質層，可將彼等放入110℃+/- 10℃的烘箱中60分鐘。自烘箱取出後，讓其平衡至室溫。壓敏性黏著基質層可自離型襯墊移除且折疊以形成正方形。可將壓敏性黏著基質層使用Carver壓機壓縮以消除氣泡。接著可將樣品裝載至板之間且在30℃下壓縮至1.5+/-0.1毫米。修整過量的黏著劑且記錄最終間隙。在介於0.01至100 rad/s之間的頻率掃描可以下列的設定進行：溫度=30℃；應變=0.5至1%及以3點/十進位收集數據。

可於市場上取得之適合的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑包括由Dow Corning製造且於正庚烷或乙酸乙酯中供應之PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X=1係基於正庚烷/X=2係基於乙酸乙酯)。例如，具有50/50的聚矽氧/丙烯酸酯之比的7‑6102聚矽氧丙烯酸系混成PSA係以2,500 cP之溶液黏度(在25℃下且以約50%之固體含量於乙酸乙酯中)及1.0e7泊之複變黏度(在0.1 rad/s，在30℃下)特徵化。具有50/50的聚矽氧/丙烯酸酯之比的7-6302聚矽氧丙烯酸系混成PSA具有1,500 cP之溶液黏度(在25℃下且以約50%之固體含量於乙酸乙酯中)及4.0e6泊之複變黏度(在0.1 rad/s，在30℃下)。

提供聚矽氧或丙烯酸的連續外相及相應的不連續內相之聚矽氧相及丙烯酸相的排列係取決於聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑於哪種溶劑中供應而不同。若聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑係於正庚烷中提供，則組成物含有連續的聚矽氧外相及不連續的丙烯酸內相。若聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑係於乙酸乙酯中提供，則組成物含有連續的丙烯酸外相及不連續的聚矽氧內相。在蒸發於其中提供聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑之溶劑後，所得壓敏性黏著壓敏性黏著基質層或層之相排列係相應於含溶劑之黏著劑塗料組成物之相排列。例如，在沒有任何可誘導聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑組成物中的相排列反轉之物質存在下，自正庚烷中的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑所製備之壓敏性黏著層提供連續的聚矽氧外相及不連續的丙烯酸內相，自乙酸乙酯中的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑所製備之壓敏性黏著層提供連續的丙烯酸外相及不連續的聚矽氧內相。組成物之相排列可例如在剝離力試驗中以附著至矽化之離型襯墊上的自聚矽氧丙烯酸系混成PSA組成物所製備之壓敏性黏著壓敏性黏著基質層或層測定。若矽化之離型襯墊係由於兩個聚矽氧表面的阻擋而不能或幾乎不能自壓敏性黏著壓敏性黏著基質層(與背襯壓敏性黏著基質層層合)移除，則壓敏性黏著壓敏性黏著基質層含有連續的聚矽氧外相。阻擋係起因於兩個包括類似的表面能之聚矽氧層的黏附性。聚矽氧黏著劑在矽化襯墊上顯示良好的延展且因此可對襯墊產生良好的黏著性。若可輕易地移除矽化之離型襯墊，則壓敏性黏著壓敏性黏著基質層含有連續的丙烯酸外相。丙烯酸黏著劑係由於不同的表面能而不具有良好的延展且因此對矽化襯墊具有低或幾乎沒有黏著性。

根據本發明較佳的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物為自包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物獲得的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑。應理解的是包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物可包括僅有的丙烯酸酯官能性、僅有的甲基丙烯酸酯官能性、或丙烯酸酯官能性及甲基丙烯酸酯官能性二者。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑包括下列者之反應產物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物、(b)乙烯系不飽和單體與(c)引發劑。亦即聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑為該等反應物((a)、(b)與(c))之間的化學反應之產物。聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑特別地包括下列者之反應產物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物、(b)(甲基)丙烯酸酯單體與(c)引發劑(亦即在引發劑的存在下)。亦即聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑包括該等反應物((a)、(b)與(c))之間的化學反應之產物。

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物、(b)乙烯系不飽和單體與(c)引發劑之反應產物可含有連續的聚矽氧外相及不連續的丙烯酸內相，或(a)、(b)與(c)之反應產物可含有連續的丙烯酸外相及不連續的聚矽氧內相。

包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物(a)典型地以100重量份的混成壓敏性黏著劑為基礎計的5至95，更典型為25至75重量份之量存在於聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑中。

乙烯系不飽和單體(b)典型地以100重量份的混成壓敏性黏著劑為基礎計的5至95，更典型為25至75重量份之量存在於聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑中。

引發劑(c)典型地以100重量份的混成壓敏性黏著劑為基礎計的0.005至3，更典型為0.01至2重量份之量存在於聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑中。

根據本發明特定的實施態樣，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物(a)包括(a1)聚矽氧樹脂、(a2)聚矽氧聚合物與(a3)提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑的縮合反應產物。聚矽氧樹脂(a1)亦可稱為矽酸鹽樹脂或矽石樹脂。聚矽氧聚合物(a2)較佳為聚矽氧烷，較佳為聚二甲基矽氧烷。應理解的是(a1)及(a2)係藉由聚縮合反應而形成基於聚矽氧之壓敏性黏著劑，且丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性係藉由與(a3)反應而引入。

根據本發明特定的實施態樣，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物(a)包括下列者之縮合反應產物： (a1) 聚矽氧樹脂， (a2) 聚矽氧聚合物，及 (a3) 提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR′_b SiZ_3-b ，其中 X 為通式AE-之單價基團， 其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基， Y 為具有1至6個碳原子的二價伸烷基， R′ 為甲基或苯基， Z 為單價可水解的有機基團或鹵素，及 b 為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入，且其中： 含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應；或 含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應。

根據本發明特定的實施態樣，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物包括壓敏性黏著劑與提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑之縮合反應產物。亦即包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物基本上為已經提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑封端(capped或endblocked)之壓敏性黏著劑，其中壓敏性黏著劑包括聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物之縮合反應產物。較佳地，聚矽氧樹脂係以30至80重量份之量反應以形成壓敏性黏著劑，及聚矽氧聚合物係以20至70重量份之量反應以形成壓敏性黏著劑。該兩種重量份皆以100重量份的壓敏性黏著劑為基礎。儘管沒有要求，但是壓敏性黏著劑可包括催化量的縮合觸媒。種類眾多的聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物適合於製成壓敏性黏著劑。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑為下列者之反應產物： (a) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物，其包括下列者之縮合反應產物： (a1)　聚矽氧樹脂， (a2)　聚矽氧聚合物，及 (a3)　提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR′_b SiZ_3-b ，其中 X為通式AE-之單價基團， 其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基， Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基， R′ 為甲基或苯基， Z 為單價可水解的有機基團或鹵素，及 b 為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入，且其中： 含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應；或 含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應； (b) 乙烯系不飽和單體；及 (c) 引發劑。

本發明所使用之聚矽氧丙烯酸系混成組成物可藉由包括下列步驟之製備方法來說明： (i) 提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物，其包括下列者之縮合反應產物： 聚矽氧樹脂， 聚矽氧聚合物，及 提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR′_b SiZ_3-b ，其中 X為通式AE-之單價基團， 其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基， Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基， R′ 為甲基或苯基， Z 為單價可水解的有機基團或鹵素，及 b 為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入，且其中： 含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應；或 含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應； (ii) 將乙烯系不飽和單體與步驟(1)之包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物在引發劑的存在下聚合，以形成聚矽氧丙烯酸系混成組成物，該聚合隨意在50℃至100℃，或65℃至90℃之溫度下。

在乙烯系不飽和單體與包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物的聚合期間，可依需要控制且最優化聚矽氧對丙烯酸之比。聚矽氧對丙烯酸之比可在本方法中及期間以多種機制來控制。一種該機制的例證性實例為控制乙烯系不飽和單體或單體類添加至包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物中的速率。在特定的應用中，可能希望具有基於聚矽氧之子種類或整個聚矽氧含量超過基於丙烯酸酯之子種類或整個丙烯酸含量。在其他的應用中，可能希望相反的情況亦屬實。與最終應用無關，通常較佳的是(如已於上述)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物較佳地以100重量份的聚矽氧丙烯酸系混成組成物為基礎計的約5至約95重量份，更佳為約25至約75重量份，且又更佳為約40至約60重量份之量存在於聚矽氧丙烯酸系混成組成物中。

根據本發明特定的實施態樣，本發明所使用之聚矽氧丙烯酸系混成組成物可藉由包括下列步驟之製備方法來說明： (i) 提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物，其包括下列者之縮合反應產物： 聚矽氧樹脂， 聚矽氧聚合物，及 提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR′_b SiZ_3-b ，其中 X為通式AE-之單價基團， 其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基， Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基， R′ 為甲基或苯基， Z 為單價可水解的有機基團或鹵素，及 b 為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入，且其中： 含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應；或 含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應； (ii) 將乙烯系不飽和單體與步驟(1)之包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物在第一溶劑中、在引發劑的存在下、在50℃至100℃之溫度下聚合，以形成聚矽氧丙烯酸系混成組成物； (iii) 移除第一溶劑；且 (iv) 添加第二溶劑以形成聚矽氧丙烯酸系混成組成物，其中聚矽氧丙烯酸系混成組成物之相排列係藉由選擇第二溶劑而選擇性地控制。

本發明所使用之聚矽氧丙烯酸系混成PSA組成物亦可藉由包括下列步驟之製備方法來說明： (i) 提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物，其包括下列者之縮合反應產物： 聚矽氧樹脂， 聚矽氧聚合物，及 提供該丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR′_b SiZ_3-b ，其中 X為通式AE-之單價基團， 其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基， Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基， R′ 為甲基或苯基， Z 為單價可水解的有機基團或鹵素，及 b 為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入，且其中： 含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應；或 含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應； (ii) 將乙烯系不飽和單體與步驟(1)之包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物在第一溶劑中、在引發劑的存在下、在50℃至100℃之溫度下聚合，以形成聚矽氧丙烯酸系混成組成物； (iii) 添加加工溶劑，其中加工溶劑具有比第一溶劑更高的沸點，且 (iv) 在70℃至150℃之溫度下施加熱，使得選擇性地移除大部分的第一溶劑； (v) 移除加工溶劑；且 (vi) 添加第二溶劑以形成聚矽氧丙烯酸系混成組成物，其中聚矽氧丙烯酸系混成組成物之相排列係藉由選擇第二溶劑而選擇性地控制。

根據先前段落的聚矽氧樹脂可含有包括式R^X ₃ SiO_1/2 之三有機矽氧基單元及式SiO_4/2 之四官能性矽氧基單元的共聚物，三有機矽氧基單元對各四官能性矽氧基單元之比為0.1至0.9，較佳為約0.6至0.9。各R^X 較佳地獨立表示具有1至6個碳原子的單價烴基、乙烯基、羥基或苯基。

根據先前段落的聚矽氧聚合物可包括至少一種聚二有機矽氧烷且較佳地經選自由下列者所組成之群組的官能基封端(end-capped)(封端(end-blocked))：羥基、烷氧基、氫化物基團、乙烯基或彼之混合物。二有機取代基可選自由下列者所組成之群組：二甲基、甲基乙烯基、甲基苯基、二苯基、甲基乙基、(3,3,3-三氟丙基)甲基及彼之混合物。二有機取代基較佳地僅含有甲基。聚二有機矽氧烷之分子量典型地在約50,000至約1,000,000，較佳為約80,000至約300,000之範圍內。聚二有機矽氧烷較佳地包括以封端TR^X ASiO_1/2 單元終止之AR^X SiO單元，其中聚二有機矽氧烷在25℃下具有約100厘泊至約30,000,000厘泊之黏度，各A基團係獨立地選自R^X 或具有1至6個碳原子的鹵烴基，各T基團係獨立地選自由R^X 、OH、H或OR^Y 所組成之群組，及各R^Y 獨立為具有1至4碳原子的烷基。

使用較佳的聚矽氧樹脂及較佳的聚矽氧聚合物之形式作為實例，一種壓敏性黏著劑類型係由下列方式製造： 混合(i)30至80(含)重量份的至少一種樹脂共聚物，其含有經矽鍵結之羥基且基本上由R^X ₃ SiO_1/2 單元及SiO_4/2 單元所組成，R^X ₃ SiO_1/2 單元對各SiO_4/2 單元係以0.6至0.9之莫耳比存在，(ii)介於約20與約70重量份之間的至少一種聚二有機矽氧烷，其包括以封端TR^X ASiO_1/2 單元終止之AR^X SiO單元，其中聚二有機矽氧烷在25℃下具有約100厘泊至約30,000,000厘泊之黏度，且各R^X 為選自由1至6(含)個碳原子的烴基所組成之群組的單價有機基團，各A基團係獨立地選自R^X 或具有從1至6(含)個碳原子的鹵烴基，各T基團係獨立地選自由R^X 、OH、H或OR^Y 所組成之群組，及各R^Y 獨立為1至4(含)個碳原子的烷基；足夠量的(iii)至少一種含矽之封端劑，在整個下文說明中亦稱為封端劑，且能夠提供在5,000至15,000 ppm，更典型為8,000至13,000 ppm之範圍內的矽醇含量或濃度；當需要時，額外催化量的(iv)溫和矽醇縮合觸媒(假設未以(ii)提供)；及當必要時，有效量的(v)有機溶劑，其對(i)、(ii)、(iii)和(iv)為惰性以降低(i)、(ii)、(iii)與(iv)之混合物的黏度，且縮合(i)、(ii)、(iii)與(iv)之混合物，至少直到實質量的含矽之封端劑或劑類與(i)及(ii)的經矽鍵結之羥基和T基團反應為止。額外的有機矽封端劑可連同本發明的含矽之封端劑或劑類(iii)一起使用。

根據先前段落的含矽之封端劑可選自下列群組：丙烯酸酯官能性矽烷、丙烯酸酯官能性矽氮烷、丙烯酸酯官能性二矽氮烷、丙烯酸酯官能性二矽氧烷、甲基丙烯酸酯官能性矽烷、甲基丙烯酸酯官能性矽氮烷、甲基丙烯酸酯官能性二矽氮烷、甲基丙烯酸酯官能性二矽氧烷及彼之組合，且亦可以通式XYR′_b SiZ_3-b 說明，其中X為通式AE-之單價基團，其中E為-O-或-NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基，Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基，R′為甲基或苯基，Z為單價可水解的有機基團或鹵素，及b為0、1或2。單價可水解的有機基團較佳地具有通式R"0-，其中R"為伸烷基。此特定的封端劑最佳地選自下列群組：3-甲基丙烯醯氧基丙基二甲基氯矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基二氯矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基三氯矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基二甲基甲氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基甲基二甲氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基二甲基乙氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基甲基二乙氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基三乙氧基矽烷、(甲基丙烯醯氧基甲基)二甲基甲氧基矽烷、(甲基丙烯醯氧基甲基)甲基二甲氧基矽烷、(甲基丙烯醯氧基甲基)三甲氧基矽烷、(甲基丙烯醯氧基甲基)二甲基乙氧基矽烷、(甲基丙烯醯氧基甲基)甲基二乙氧基矽烷、甲基丙烯醯氧基甲基三乙氧基矽烷、甲基丙烯醯氧基丙基三異丙氧基矽烷、3-甲基丙烯醯氧基丙基二甲基矽氮烷、3-丙烯醯氧基丙基二甲基氯矽烷、3-丙烯醯氧基丙基二氯矽烷、3-丙烯醯氧基丙基三氯矽烷、3-丙烯醯氧基丙基二甲基甲氧基矽烷、3-丙烯醯氧基丙基甲基二甲氧基矽烷、3-丙烯醯氧基丙基三甲氧基矽烷、3-丙烯醯氧基丙基二甲基矽氮烷及彼之組合。

根據先前段落的乙烯系不飽和單體可為具有至少一個碳-碳雙鍵的任何單體。根據先前段落的乙烯系不飽和單體較佳地可為選自由下列者所組成之群組的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、環脂族丙烯酸酯、環脂族甲基丙烯酸酯及彼之組合。應理解的是化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、環脂族丙烯酸酯和環脂族甲基丙烯酸酯之各者包括烷基。該等化合物之烷基可包括最多20個碳原子。可選擇作為乙烯系不飽和單體中之一者的脂族丙烯酸酯係選自由下列者所組成之群組：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸三級丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸三癸酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯及彼之混合物。可選擇作為乙烯系不飽和單體中之一者的脂族甲基丙烯酸酯係選自由下列者所組成之群組：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸三級丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異壬酯、甲基丙烯酸異戊酯、甲基丙烯酸三癸酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯及彼之混合物。可選擇作為乙烯系不飽和單體中之一者的環脂族丙烯酸酯為丙烯酸環己酯，及可選擇作為乙烯系不飽和單體中之一者的環脂族甲基丙烯酸酯為甲基丙烯酸環己酯。

應理解的是用於製備聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑之乙烯系不飽和單體可超過一種以上的乙烯系不飽和單體。亦即乙烯系不飽和單體之組合可與包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物及引發劑一起聚合，更具體地共聚合。根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑係藉由使用至少兩種不同的乙烯系不飽和單體作為丙烯酸單體來製備，該單體較佳地選自丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯之群組，更佳為以50%之丙烯酸2-乙基己酯和50%之丙烯酸甲酯之比或以60%之丙烯酸2-乙基己酯和40%之丙烯酸甲酯之比。

根據先前段落的引發劑可為適合於引發包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物與乙烯系不飽和單體之聚合反應以形成聚矽氧丙烯酸系混成物的任何物質。例如，可使用選自過氧化物、偶氮化合物、氧化還原引發劑和光引發劑之群組的自由基引發劑。

依照先前段落，可使用之更多適合的聚矽氧樹脂、聚矽氧聚合物、含矽之封端劑、乙烯系不飽和單體及引發劑詳述於WO 2007/145996、EP 2 599 847 A1和WO 2016/130408中。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括聚矽氧聚合物、聚矽氧樹脂與丙烯酸聚合物之反應產物，其中丙烯酸聚合物係經共價自行交聯及經共價結合至聚矽氧聚合物及/或聚矽氧樹脂。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括聚矽氧聚合物、聚矽氧樹脂與丙烯酸聚合物之反應產物，其中聚矽氧樹脂含有三有機矽氧基單元R₃ SiO_1/2( 其中R為有機基團)及四官能性矽氧基單元SiO_4/2 ，R₃ SiO_1/2 單元對各SiO_4/2 之莫耳比為0.1至0.9。

丙烯酸聚合物可包括至少一種烷氧基矽基官能性單體、含聚矽氧烷之單體、鹵矽基官能性單體或烷氧基鹵矽基官能性單體。丙烯酸聚合物較佳地自選自由下列者所組成之群組的烷氧基矽基官能性單體製備：(甲基)丙烯酸三烷氧基矽酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基矽酯及彼之混合物，或包括經封端之烷氧基矽基官能性基團。烷氧基矽基官能性基團較佳地可選自由下列者所組成之群組：三甲氧基矽基、二甲氧基甲基矽基、三乙氧基矽基、二乙氧基甲基矽基及彼之混合物。

丙烯酸聚合物亦可自包括含聚矽氧烷之單體的混合物，較佳地自包括聚二甲基矽氧烷單(甲基)丙烯酸酯之混合物製備。

矽基官能性單體的使用量典型地為丙烯酸聚合物的0.2至20重量%，矽基官能性單體的量更佳地在丙烯酸聚合物的約1.5至約5重量%之範圍內。

含聚矽氧烷之單體的使用量典型地為丙烯酸聚合物的1.5至50重量%，含聚矽氧烷之單體的量更佳地在丙烯酸聚合物的5至15重量%之範圍內。

另一選擇地，丙烯酸聚合物包括丙烯酸與聚矽氧烷之嵌段或接枝共聚物。聚矽氧烷嵌段共聚物的實例為聚二甲基矽氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。矽氧烷嵌段的較佳量為整個嵌段聚合物的10至50重量%。

丙烯酸聚合物包括(甲基)丙烯酸烷基酯單體。可使用之較佳的(甲基)丙烯酸烷基酯具有最多約18個碳原子於烷基中，較佳為1至約12個碳原子於烷基中。具有低於約0℃的均聚合物Tg之較佳的低玻璃轉移溫度(Tg)之丙烯酸烷基酯具有約4至約10個碳原子於烷基中，且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸癸酯、彼之異構物及彼之組合。特佳為丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸異辛酯。丙烯酸聚合物組分可另外包括具有高Tg之(甲基)丙烯酸酯單體，諸如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸異丁酯。

丙烯酸聚合物組分可另外包括聚異丁烯基團以改進所得黏著劑之冷流性質。

丙烯酸聚合物組分可包括含氮之極性單體。實例包括N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基己內醯胺、N-三級辛基丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、二丙酮丙烯醯胺、N-三級丁基丙烯醯胺、N-異丙基丙烯醯胺、氰乙基丙烯酸酯、N-乙烯基乙醯胺和N-乙烯基甲醯胺。

丙烯酸聚合物組分可包括一或多種含羥基之單體，諸如丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸羥丙酯及/或甲基丙烯酸羥丙酯。

若要求時，丙烯酸聚合物組分可包括含羧酸之單體。有用的羧酸較佳地含有約3至約6個碳原子，且尤其包括丙烯酸、甲基丙烯酸、伊康酸、丙烯酸β-羧乙酯及類似者。以丙烯酸特佳。

其他有用、熟知的共單體包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸環己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和烯丙基縮水甘油醚，以及巨分子單體，諸如聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。

可用於本發明之實施中的一種丙烯酸聚合物組分為包括約90至約99.5重量%之丙烯酸丁酯及約0.5至約10重量%之甲基丙烯酸二甲氧基甲基矽酯的丙烯酸聚合物。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物可藉由a)將聚矽氧聚合物與聚矽氧樹脂反應以形成所得產物，b)將a)的所得產物與含反應官能性之丙烯酸聚合物反應而製備，其中該等組分係在有機溶劑中反應。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物可藉由a)將聚矽氧樹脂與含反應官能性之丙烯酸聚合物反應以形成所得產物，b)將a)的所得產物與聚矽氧聚合物反應而製備，其中該等組分係在有機溶劑中反應。

根據本發明特定的實施態樣，聚矽氧丙烯酸系混成聚合物可藉由a)將聚矽氧聚合物與含反應官能性之丙烯酸聚合物反應以形成所得產物，b)將a)的所得產物與聚矽氧樹脂反應而製備，其中該等組分係在有機溶劑中反應。

依照先前段落，可以聚矽氧聚合物、聚矽氧樹脂及丙烯酸聚合物一起用於化學反應以提供聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之更多適合丙烯酸聚合物、聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物詳述於WO2010/124187中。

根據本發明特定的實施態樣，將TTS中所使用之聚矽氧丙烯酸系混成聚合物與一或多種非混成聚合物摻合，較佳地將聚矽氧丙烯酸系混成聚合物與一或多種非混成壓敏性黏著劑(例如基於聚矽氧烷或丙烯酸酯之壓敏性黏著劑)摻合。 非混成聚合物

根據本發明特定的實施態樣，TTS包括非混成聚合物(例如非混成壓敏性黏著劑)。非混成聚合物(例如非混成壓敏性黏著劑)為不包括混成種類之聚合物(例如基於聚合物之壓敏性黏著劑)。較佳為基於聚矽氧烷、丙烯酸酯、聚異丁烯或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之非混成聚合物(例如非混成壓敏性黏著劑)。

非混成聚合物(例如非混成壓敏性黏著劑)可內含在含活性劑之層結構中及/或在黏著覆蓋層中。

非混成壓敏性黏著劑通常係於溶劑中(如正庚烷和乙酸乙酯)供應及使用。壓敏性黏著劑之固體含量通常係介於30%與80%之間。

根據本發明，適合的非混成聚合物係於市場上取得，例如以商品名稱BIO-PSA(基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑)、Oppanol^TM (聚異丁烯)、JSR-SIS(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物)或Duro-Tak^TM (丙烯酸聚合物)。

基於聚矽氧烷之聚合物亦可稱為基於聚矽氧之聚合物、或聚矽氧聚合物、或聚矽氧。該等基於聚矽氧烷之聚合物較佳為基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑。基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑亦可稱為基於聚矽氧之壓敏性黏著劑、或聚矽氧壓敏性黏著劑。該等壓敏性黏著劑提供適合的膠黏性和快速黏合至各種皮膚類型(包括濕皮膚)、適合的黏著和黏聚品質、對皮膚持久的黏著性、高度的可柔韌性、濕度滲透性及與許多活性物和壓敏性黏著基質層基材的相容性。有可能使彼等具備足夠的抗胺性且因此在胺的存在下具備增強的穩定性。此等壓敏性黏著劑係以樹脂於聚合物中的概念為基礎，其中基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑係藉由經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽酸鹽樹脂(亦稱為矽石樹脂)之縮合反應製備，其中殘餘的矽醇官能性另外經三甲基矽氧基封端以求胺穩定性。經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷含量有助於膠黏性組分的黏彈性行為，且影響黏著劑的潤濕和延展性質。樹脂係作為膠黏劑及強化劑見效，且參與彈性組分。在經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與樹脂之間恰當的平衡提供恰當的黏著性質。

鑒於上述，聚矽氧聚合物及特別為基於聚矽氧之壓敏性黏著劑通常係藉由經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽酸鹽樹脂之聚縮合反應而獲得。胺可相容的聚矽氧聚合物可藉由聚矽氧聚合物與三甲基矽基(例如六甲基二矽氮烷)反應以減少聚合物之矽醇含量而獲得。結果，殘餘的矽醇官能性至少部分，較佳大部分或完全經三甲基矽氧基封端。

如上文所指示，至少一種聚矽氧聚合物的膠黏性可以樹脂-對-聚合物之比修飾，亦即經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷對矽酸鹽樹脂之比，其較佳地在70：30至50：50，較佳為65：35至55：45之範圍內。膠黏性係隨著增加聚合物相對於樹脂之量而增加。高膠黏性聚矽氧聚合物較佳地具有55：45之樹脂-對-聚合物之比，中膠黏性聚矽氧聚合物較佳地具有60：40之樹脂-對-聚合物比，及低膠黏性聚矽氧聚合物較佳地具有65：35之樹脂-對-聚合物之比。高膠黏性聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁶ 泊之複變黏度，中膠黏性聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁷ 泊之複變黏度，及低膠黏性聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁸ 泊之複變黏度。高膠黏性胺可相容的聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁶ 泊之複變黏度，中膠黏性胺可相容的聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁸ 泊之複變黏度，及低膠黏性胺可相容的聚矽氧聚合物較佳地在0.01 rad/s及30℃下具有5×10⁹ 泊之複變黏度。

在市場上可取得的基於聚矽氧之PSA組成物的實例包括標準的BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、由Dow Corning製造且典型地於正庚烷或乙酸乙酯中供應之胺可相容的(經封端之)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)及由Dow Corning製造且典型地以無溶劑供應之軟質皮膚黏著劑系列(7-9800)。例如，BIO-PSA 7‑4201係以450 mPa s之溶液黏度(在25℃下且以約70%之固體含量於庚烷中)及1×10⁸ 泊之複變黏度(在0.1 rad/s，在30℃下)特徵化。BIO-PSA 7-4301具有500 mPa s之溶液黏度(在25℃下且以約70%之固體含量於庚烷中)及5×10⁶ 泊之複變黏度(在0.1 rad/s，在30℃下)。

聚矽氧聚合物，特別為基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑係於溶劑中供應及使用，如正庚烷、乙酸乙酯或其他的揮發性聚矽氧流體。聚矽氧聚合物在溶劑中的固體含量通常介於60與80%％之間，較佳為介於70與80%之間或介於60與70%之間。技術人員知道固體含量可藉由添加適量的溶劑來修飾。

聚矽氧聚合物，特別為基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑(其係例如自Dow Corning取得)可根據下列的流程獲得： 此等聚矽氧聚合物亦稱為標準的聚矽氧黏著劑且自Dow Corning取得，例如以商品名稱BIO-PSA 7-4401、BIO-PSA-7-4501或BIO-PSA 7-4601，其係於溶劑正庚烷(以代碼「01」表示)中提供，或以商品名稱BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602，其係於溶劑乙酸乙酯(以代碼「02」表示)中提供。在溶劑中典型的固體含量係在60至75%之範圍內。代碼「44」表示65：35之樹脂-對-聚合物之比，導致低膠黏性，代碼「45」表示60：40之樹脂-對-聚合物之比，導致中膠黏性，代碼「46」表示55：45之樹脂-對-聚合物之比，導致高膠黏性。

胺可相容的聚矽氧聚合物，特別為基於聚矽氧烷之胺可相容的壓敏性黏著劑(其係例如自Dow Corning取得)可根據下列的流程獲得： 此等胺可相容的聚矽氧聚合物係自Dow Corning取得，例如以商品名稱BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA 7-4301，其於溶劑正庚烷(以代碼「01」表示)中提供，或以商品名稱BIO-PSA 7-4102、BIO-PSA 7-4202和BIO 7-4302，其係於溶劑乙酸乙酯(以代碼「02」表示)中提供。在溶劑中典型的固體含量係在60至75%之範圍內。代碼「41」表示65：35之樹脂-對-聚合物之比，導致低膠黏性，代碼「42」表示60：40之樹脂-對-聚合物之比，導致中膠黏性，代碼「43」表示55：45之樹脂-對-聚合物之比，導致高膠黏性。

依照本發明，較佳的基於聚矽氧烷之壓敏性黏著劑係以超過約150 mPa s或約200 mPa s至約700 mPa s之溶液黏度(在25℃下且以約60%之固體含量於庚烷中)特徵化，該溶液黏度較佳地如使用配備有5號轉子之Brookfield RVT黏度計在50 RPM下測得。該等黏著劑亦可以低於約1×10⁹ 泊或約l×10⁵ 至約9×10⁸ 泊之複變黏度(在0.1 rad/s，在30℃下)特徵化。

根據本發明，適合的聚異丁烯係以Oppanol®取得。可使用高分子量聚異丁烯(B100/B80)與低分子量聚異丁烯(B10、B11、B12、B13)之組合。低分子量聚異丁烯對高分子量聚異丁烯之適合的比係在100：1至1：100，較佳為95：5至40：60，更佳為90：10至80：20之範圍。聚異丁烯組合的較佳實例為以85/15之比的B10/B100。Oppanol® B100具有1,110,000之黏度平均分子量M_v ，及1,550,000之重量平均分子量M_w ，及2.9之平均分子量分布M_w /M_n 。Oppanol® B10具有40,000之黏度平均分子量M_v ，及53,000之重量平均分子量M_w ，及3.2之平均分子量分布M_w /M_n 。在特定的實施態樣中，可將聚丁烯添加至聚異丁烯中。在溶劑中的聚異丁烯之固體含量通常介於30與50%之間，較佳為介於35與40%之間。技術人員知道固體含量可藉由添加適量的溶劑來修飾。

基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑(pressure-sensitive adhesives based on acrylate)亦稱為基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑(acrylate-based pressure-sensitive adhesive)或丙烯酸酯壓敏性黏著劑。基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑可具有較佳為介於30%與60%之間的固體含量。此等基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑可或不可包括官能基，諸如羥基、羧酸基團、經中和之羧酸基團及彼之混合物。因此，術語「官能基」特別係指羥基-和羧酸基團及去質子化羧酸基團。

相應的市場產品係以商品名稱Duro Tak®自例如Henkel取得。此等基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑係以選自下列的單體為基礎：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸甲酯、甲基甲基丙烯酸酯、三級辛基丙烯醯胺和乙酸乙烯酯中之一或多者，且於乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或彼之混合物中提供。

特定的基於丙烯酸酯之壓敏性黏著劑係以下列者取得： -　Duro-Tak^TM 387-2287或Duro-Tak^TM 87-2287(基於乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羥乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯之共聚物，於乙酸乙酯中的溶液提供，沒有交聯劑)， -　Duro-Tak^TM 387-2516或Duro-Tak^TM 87-2516(基於乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羥乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯之共聚物，於乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇中的溶液提供，具有鈦交聯劑)， -　Duro‑Tak^TM 387-2051或 Duro‑Tak^TM 87-2051(基於丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯之共聚物，於乙酸乙酯和庚烷中的溶液提供)， -　Duro-Tak^TM 387-2353或Duro-Tak^TM 87-2353(基於丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和丙烯酸甲酯之共聚物，於乙酸乙酯和己烷中的溶液提供)， -　Duro-Tak^TM 87-4098(基於丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯之共聚物，於乙酸乙酯中的溶液提供)。

亦可添加額外的聚合物以增強黏聚性黏聚性及/或黏著性。

特定的聚合物特別地減少冷流且因此特別適合作為額外的聚合物。聚合物基質可顯示冷流，因為此等聚合物組成物儘管黏度非常高，但時常展現非常緩慢流動的能力。因此，在儲存期間，基質可以一定的程度流過背襯層的邊緣。這為儲存穩定性的問題且可藉由添加特定的聚合物來防止。可例如使用鹼性丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit® E100)減少冷流。因此，在特定的實施態樣中，基質層組成物另外包括鹼性聚合物，特別為胺官能性丙烯酸酯，如例如Eudragit® E100。Eudragit® E100為基於2：1：1之比的甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸甲酯之陽離子共聚物。單體係沿共聚物鏈無規分布。以SEC方法為基礎，Eudragit® E100的重量平均莫耳質量(Mw)為約47,000克/莫耳。再者，聚合物(諸如Plastoid B)、丙烯酸聚合物(諸如Eudragits)、聚葡萄胺糖、纖維素及彼之衍生物和聚苯乙烯可用於增加黏著劑(例如基質層)的乾燥度。 其他的添加劑

根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層包括至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。在上文提供關於此點的詳情。然而，根據本發明之TTS及特別為含胍法辛之層亦可包括其他的添加劑或賦形劑。

添加劑或賦形劑通常較佳地選自由下列者所組成之群組：分散劑、增溶劑、滲透增強劑、膜形成劑、軟化劑/塑化劑、膠黏劑、用於護膚的物質、pH調節劑、保存劑、穩定劑和填充劑。此等添加劑可以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.001至15重量%之量存在於含胍法辛之層中，例如0.5至10重量%、或1至10重量%、或0.01至6重量%，且其中重量%之量係指單一添加劑。

應注意的是在醫藥調配物中的調配組分係根據彼等的物理化學和生理學性質及依照彼等的功能分類。這特別意指歸屬一種類別的物質或化合物不排除歸屬調配組分的另一類別。例如，特定的聚合物可為膜形成劑，但亦為膠黏劑。一些物質可例如為典型的軟化劑，但同時作為滲透增強劑見效。技術人員能夠基於其一般知識決定特定的物質或化合物屬於哪種類別或類別類的調配組分。在下文提供關於賦形劑和添加劑的詳情，然而該等詳情不應被理解為排他性。本說明書中未明確地列出的其他物質亦可依照本發明使用，且明確地列出為調配組分的一種類別之物質及/或化合物不排除用作為本發明之意義中的另一調配組分。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層包括如上文定義之分散劑，分散劑較佳地選自由下列者所組成之群組：脂肪酸與多元醇之酯、脂肪醇、具有300至400的數量平均分子量之聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚。如上文所解釋，分散劑較佳為具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(特別為聚氧乙烯(4)月桂醚)。另一選擇地或另外，聚矽氧聚醚可用作為分散劑。分散劑是有幫助的，以便於胍法辛均勻地分散在含胍法辛之層(特別為含胍法辛之基質層)內，由此改進TTS之釋放性質。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層包括增溶劑。增溶劑較佳地改進胍法辛在含胍法辛之層中的分散性及穩定含胍法辛之層。此外，增溶劑可正面影響黏聚性。較佳的增溶劑包括例如中鏈及/或長鏈脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，諸如單亞麻油酸甘油酯、中鏈甘油酯和中鏈三酸甘油酯、藉由蓖麻油與環氧乙烷反應所製成之非離子增溶劑及可另外含有脂肪酸或脂肪醇的彼之任何混合物；纖維素和甲基纖維素及彼之衍生物，諸如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)；各種環糊精及彼之衍生物；具有以聚氧乙烯的兩個親水鏈側接之聚氧丙烯的中心疏水鏈之非離子三嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆(poloxamer)；維生素E之水溶性衍生物；醫藥級或凝集之球狀異麥芽糖；基於聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯基己內醯胺之接枝共聚物，亦縮寫為PVAc-PVCap-PEG，稱為Soluplus®；乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物，諸如Kollidon® VA64；純化等級的天然衍生之蓖麻油、聚乙二醇400、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(諸如聚山梨醇酯80)或丙二醇；二乙二醇單乙基醚；葡萄糖酸-δ-內酯(glucono-delta-lactone)；玉米和馬鈴薯澱粉；以及下文提及之可溶性聚乙烯基吡咯啶酮且亦為不溶性/交聯聚乙烯吡咯啶酮(諸如交聯聚維酮(crospovidone)中任一者。

然而，下文提及之滲透增強劑亦可作為增溶劑見效。此外，下文述及之膜形成劑亦可同時作為增溶劑見效，且反之亦然。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層包括滲透增強劑。上文提供關於此點之優先選擇。在增加活性劑滲透性之意義中，滲透增強劑為影響角質層之阻隔性質的物質。滲透增強劑的一些實例為多元醇，諸如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，諸如橄欖油、鯊烯和羊毛脂；脂肪醚，諸如鯨蠟醚和油醚；脂肪酸酯，諸如肉豆蔻酸異丙酯；脲及脲衍生物，諸如尿囊素；極性溶劑，諸如二甲基癸基磷氧化物(phosphoxide)、甲基鯨蠟基亞碸、二甲基氧金胺(aurylamine)、十二烷基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸和二甲基甲醯胺；水楊酸；胺基酸；菸鹼酸苯甲酯；及較高分子量脂族界面活性劑，諸如月桂基硫酸鹽。其他的劑包括油酸和亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚、亞麻油酸生育酚、油酸丙酯和棕櫚酸異丙酯。若含胍法辛之層包括滲透增強劑，則滲透增強劑較佳地選自由下列者所組成之群組：二乙二醇單乙基醚(還氧二元醇)、油酸、乙醯丙酸、辛酸/癸酸三酸甘油酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、甘油三乙酸酯、二甲基丙烯脲和油醇，且較佳為油醇。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括膜形成劑。應理解的是上文提及之增溶劑(諸如 Soluplus®)亦可作為膜形成劑見效且控制黏聚性。其他的膜形成劑之適合的實例包括聚乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯啶酮共聚物和纖維素衍生物，較佳為聚乙烯基吡咯啶酮，更佳為可溶性聚乙烯基吡咯啶酮。

若含胍法辛之層被要求具有自黏著性質且選擇了一或多種未提供足夠的自黏著性質之聚合物，則添加膠黏劑。較佳的膠黏劑包括米格列醇(Miglyol)，其為基於植物來源的長鏈、不飽和、偶數碳脂肪酸和長鏈、不飽和、偶數碳脂肪醇之液蠟酯；及聚乙二醇。膠黏劑可特別地選自聚乙烯基吡咯啶酮(其係由於其吸收水的能力而能夠維持基質層的黏著性質且因此可在廣義上被視為膠黏劑)、三酸甘油酯、聚乙二醇、二丙二醇、樹脂、樹脂酯、萜烯和彼之衍生物、乙烯乙酸乙烯酯黏著劑，二甲基聚矽氧烷和聚丁烯，較佳為聚乙烯基吡咯啶酮，且更佳為可溶性聚乙烯基吡咯啶酮。膠黏劑較佳地可選自聚乙烯基吡咯啶酮、三酸甘油酯、二丙二醇、樹脂、樹脂酯，萜烯和彼之衍生物，乙烯乙酸乙烯酯黏著劑，二甲基聚矽氧烷和聚丁烯，較佳為聚乙烯基吡咯啶酮，且更佳為可溶性聚乙烯基吡咯啶酮。

術語「可溶性聚乙烯基吡咯啶酮」係指在至少乙醇中，較佳地亦在下列中具有超過10%的可溶性之聚乙烯基吡咯啶酮，亦稱為聚維酮：水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯啶酮、macrogol 400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸。可於商業上取得的聚乙烯基吡咯啶酮的實例包括由BASF供應之Kollidon® 12 PF、Kollidon® 17 PF、Kollidon® 25、Kollidon® 30和Kollidon® 90 F，或聚維酮K90F。不同等級的Kollidon®係根據反映聚乙烯基吡咯啶酮等級的平均分子量之K值定義。Kollidon® 12 PF係以10.2至13.8之K值範圍特徵化，相應於12之標稱K值。Kollidon® 17 PF係以15.3至18.4之K值範圍特徵化，相應於17之標稱K值。Kollidon® 25係以22.5至27.0之K值範圍特徵化，相應於25之標稱K值，Kollidon® 30係以27.0至32.4之K值範圍特徵化，相應於30之標稱K值。Kollidon® 90 F係以81.0至97.2之K值範圍特徵化，相應於90之標稱K值。較佳的Kollidon®等級為Kollidon® 12 PF、Kollidon® 30和Kollidon® 90 F。在本發明之含義內，術語「K值」係指根據歐洲藥典(Ph.Eur.)及USP專著“Povidone”而自聚乙烯基吡咯啶酮在水中的相對黏度所計算之值。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括軟化劑/塑化劑。例示性軟化劑/塑化劑包括具有6至20個碳原子的線性或支鏈、飽和或不飽和醇；三酸甘油酯和聚乙二醇。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括穩定劑。穩定劑包括生育酚和其酯衍生物、及抗壞血酸和其酯衍生物。其他的穩定劑包括偏亞硫酸氫鈉、脂肪酸之抗壞血酸酯(諸如棕櫚酸抗壞血酸酯)、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚和亞麻油酸生育酚。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括pH調節劑。適合的pH調節劑包括弱酸及鹼，包括胺衍生物、無機鹼衍生物和具有鹼性或酸性官能性之聚合物。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括保存劑。適合的保存劑包括對羥苯甲酸酯、甲醛釋放劑、異噻唑啉酮、苯氧基乙醇和無機酸，諸如苯甲酸、山梨酸、乙醯丙酸和大茴香酸。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括用於護膚的物質。此等物質可用於避免或減輕皮膚刺激，如以皮膚反應評分所檢測。適合用於護膚的物質包括固醇化合物，諸如類固醇、右旋泛醇(dexpanthenol)、α-甜沒藥醇和抗組織胺。

在一個實施態樣中，含胍法辛之層另外包括填充劑。填充劑(諸如矽膠、二氧化鈦和氧化鋅)可連同聚合物一起使用，以便以所欲方式影響特定的物理參數，諸如黏聚性及黏結強度。 釋放特徵

依照本發明之TTS係經設計用於經皮投予胍法辛至全身性循環一段預定的延長時段，較佳為至少24小時，更佳為至少72小時，特別為約84小時。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS係以穩態經皮遞輸而提供1至20毫微克/毫升，較佳為1至15毫微克/毫升，更佳為1至10毫微克/毫升之胍法辛平均血漿濃度。

在TTS施予皮膚後，TTS較佳地在不到8小時內，較佳為在不到6小時內，更佳為在不到4小時內提供治療有效之胍法辛血漿濃度。此外，治療有效之血漿濃度較佳地維持至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時的整個投予時段內。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS提供10至600毫微克*小時/毫升，較佳為20至400毫微克*小時/毫升之AUC_0-24h 。在另一實施態樣中，根據本發明之TTS提供30至1800毫微克*小時/毫升，較佳為60至1200毫微克*小時/毫升之AUC_0-72h 。在另一實施態樣中，根據本發明之TTS提供35至2100毫微克*小時/毫升，較佳為70至1400毫微克*小時/毫升之AUC_0-84h 。應理解的是AUC值較佳地係指在穩態下獲得的AUC值。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS提供少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比。在另一實施態樣中，根據本發明之TTS提供少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比。在另一實施態樣中，根據本發明之TTS提供少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比。該等比表示平坦的血漿曲線，其在連續治療患者方面具有優點。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS提供如在Franz擴散槽中以經皮刀分層之人類皮膚所測量的胍法辛之皮膚滲透率： 在前24小時為0.01 微克/(平方公分*小時)至8 微克/(平方公分*小時)， 在第24小時至第72小時為0.05 微克/(平方公分*小時)至10 微克/(平方公分*小時)。

在一個實施態樣中，根據本發明之TTS提供如在Franz擴散槽中以經皮刀分層之人類皮膚所測量的胍法辛經72小時的時段之皮膚滲透量：0.01毫克/平方公分至0.7毫克/平方公分，較佳為0.05毫克/平方公分至0.6毫克/平方公分，更佳為0.15至0.3毫克/平方公分。

鑒於上述，在一個態樣中，本發明亦關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構， 其中經皮治療系統係經皮遞輸而提供一或多種選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比。

在較佳的實施態樣中，本發明關於用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構， 其中經皮治療系統係經皮遞輸而提供一或多種選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數： 20至400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 60至1200(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 70至1400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於1.5的C_max 對C₂₄ 之比， 少於2.5的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.0的C_max 對C₈₄ 之比。 治療方法/醫學用途

在本發明之一個實施態樣中，根據本發明之TTS適合用於治療人類患者，較佳為6至17歲的患者之方法中。根據本發明之TTS特別適合用於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。

在關於上文醫學用途之較佳的實施態樣中，TTS係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。

在一個實施態樣中，本發明關於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其係藉由將如第1至37項中任一項所定義之經皮治療系統施予患者皮膚。本發明特別關於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)之方法，其係藉由將根據本發明之經皮治療系統施予患者皮膚。

在上文治療方法之較佳的實施態樣中，經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。

鑒於上述，在一個態樣中，本發明關於包括胍法辛之經皮治療系統，其係用於經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。在較佳的實施態樣中，經皮治療系統係用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。在更佳的實施態樣中，經皮治療系統為根據本發明之經皮治療系統，特別為提供選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比； 且更佳為選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 20至400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 60至1200(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 70至1400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於1.5的C_max 對C₂₄ 之比， 少於2.5的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.0的C_max 對C₈₄ 之比。

在另一態樣中，本發明關於胍法辛，其係用於以經皮治療系統經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。在較佳的實施態樣中，胍法辛係用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。在更佳的實施態樣中，經皮治療系統為根據本發明之經皮治療系統，特別為提供選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比； 且更佳為選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 20至400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 60至1200(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 70至1400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於1.5的C_max 對C₂₄ 之比， 少於2.5的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.0的C_max 對C₈₄ 之比。

在另一態樣中，本發明關於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其係藉由經皮投予胍法辛，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。在較佳的實施態樣中，該方法係用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者的興奮藥劑的輔助性治療。在更佳的實施態樣中，經皮治療系統為根據本發明之經皮治療系統，特別為提供選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比； 且更佳為選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數中之一或多者的經皮治療系統： 20至400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 60至1200(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 70至1400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於1.5的C_max 對C₂₄ 之比， 少於2.5的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.0的C_max 對C₈₄ 之比。

關於上文的治療用途及方法，根據本發明之TTS較佳地以限定的給藥間隔施予受試身體上選自上外臂、上胸部、上背部或胸部側面的至少一個體表面。

根據本發明之TTS的較佳施予時間為至少24小時(1天)，較佳為至少72小時(3天)，更佳為約84小時(3.5天)。TTS可在此時間後移除且可隨意地施予新的TTS，以容許全天候治療。 製造方法

本發明進一步關於製造用於經皮治療系統中的含胍法辛之層(較佳為含胍法辛之基質層)的方法。

依照本發明，製造用於根據本發明之經皮治療系統中的含胍法辛之層的方法包括下列步驟： 1) 將至少下列組分組合： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種選自分散劑、滲透增強劑和增溶劑的添加劑； 以獲得塗料組成物； 2) 將塗料組成物塗覆在背襯層或離型襯墊上以獲得經塗覆之塗料組成物；及 3) 將經塗覆之塗料組成物乾燥以形成含胍法辛之層。

在上文製造方法的步驟1)中，胍法辛較佳地分散在聚合物中以獲得均勻的塗料組成物。

較佳地，在方法的步驟1)添加溶劑，及/或有溶劑的存在，因為一或多種聚合物係呈溶液形式提供。溶劑較佳地選自醇系溶劑，特別為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，及選自非醇系溶劑，特別為乙酸乙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物。溶劑較佳地包括乙酸乙酯或正庚烷。

在較佳的實施態樣中，至少一種聚合物係以具有40至60重量%之固體含量的溶液提供。

在方法的步驟2)中，將塗料組成物施加於背襯層或離型襯墊。結果，獲得經塗覆之塗料組成物，亦即塗覆在背襯層或離型襯墊上的塗料組成物。

在步驟3)形成含胍法辛之層後，該方法可進一步包括其中將離型襯墊或背襯層施加於含胍法辛之層的另一面之步驟。

在上文製造方法的步驟3)中，乾燥較佳地在20至90℃，更佳為40至70℃之溫度下進行。乾燥較佳地需要至少1小時，較佳為至少8小時，例如1天。 實施例

本發明現將參考所附實施例而更完整說明。然而，應理解的是下列的說明僅為例證且不應以任何方式視為限制本發明。在實施例中所提供關於組成物中的成分量或面積重量之數值可由於製造的變異性而略微改變。 實施例1A至D 塗料組成物

實施例1a至d的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表1.1a和1.1b中。%值係指以重量%計的量(Amt)。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2至4分鐘均化。將物料在1500 rpm下再攪拌30分鐘。 在組成物1a和1b的情況中，Soluplus係在混合物在2000 rpm下經2分鐘均化後添加。將物料在2000 rpm下再攪拌2分鐘且在1500 rpm下經30分鐘進一步均化。 塗料組成物之塗覆

將所得含胍法辛之塗料組成物根據考慮所欲塗層乾重量的混合物之固體含量使用例如來自Erichsen公司之塗膜器塗覆在聚對酞酸乙二酯膜(Scotchpak 9755，其可作用為離型襯墊)上且在約50℃下經約10分鐘乾燥。取決於目標面積重量，相應的塗膜器間隙係介於150至350μm之間。

選擇塗層厚度使得溶液的移除得到約100(實施例1a)、158(實施例1b)、97(實施例1c)、155(實施例1d)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。接著將乾燥膜與背襯層(PET 15μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備(關於所有的實施例)

接著自如上述獲得的含胍法辛之自黏著層結構衝壓出個別系統(TTS)。接著，將TTS密封至主要的包裝材料之小袋中。 皮膚滲透之測量

根據實施例1a至d所製備之TTS的滲透量係依照OECD指南(於2004年4月13日通過)以10.0毫升Franz擴散槽進行的實驗測定。使用來自整型手術之分層的人類皮膚(例如女性腹部，於1985年出生)。使用皮刀準備500μm厚度的皮膚，以完整的表皮用於所有的TTS。自TTS衝壓出具有1.191cm² 之釋放面積的模切片(Die-cut)。在32 ± 1℃之溫度下測量在Franz擴散槽之受體介質(具有0.1%疊氮化鈉作為抗菌劑之磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5)中的胍法辛滲透量且計算相應的累積滲透量。

將結果顯示於表1.2a和表1.2b及圖1中。

實施例2A至E 塗料組成物

將實施例2a至e的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表2.1a和2.1b中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約5分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以攪拌器在2000 rpm下經5分鐘均化。將物料在1000至1500 rpm下再攪拌10至15分鐘。 在組成物2a的情況中，Soluplus係在混合物在2000 rpm下經5分鐘均化後添加。將物料在2000 rpm下再攪拌2分鐘且在1500 rpm下經30分鐘進一步均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出76(實施例2a)、74(實施例2b)、101(實施例2c)、95(實施例2d)和98(實施例2e)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(例如PET 15μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例2a至e所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓1.188cm² 之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表2.2a和2.2.b及圖2中。

實施例3A至3F 塗料組成物

將實施例3a至f的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表3.1a、3.1b和3.1c中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

在組成物3a和3b的情況中，將所使用之藥物物質及增強劑分散且經超聲波處理5分鐘。添加黏著劑及溶劑乙酸乙酯。將混合物以溶解攪拌器在1500 rpm下經10分鐘均化。 在組成物3c、3e和3f的情況中，將藥物物質及所使用之增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理5至10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以渦輪攪拌器(組成物3c)或溶解攪拌器(組成物4e和4f)在1500至2000 rpm下經10分鐘均化。 在組成物3d的情況中，將藥物物質分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理5分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以攪拌器在2000 rpm下經5分鐘均化。添加增強劑且將混合物在2000 rpm下經15分鐘均化。將物料在500 rpm下再攪拌約60分鐘。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出151(實施例3a)、150(實施例3b)、153(實施例3c)、143(實施例3d)、143(實施例3e)和143(實施例3f)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(例如PET 15 μm trsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例3a至f所製備之TTS的滲透量係依照OECD指南(於2004年4月13日通過)以10.0mL Franz擴散槽進行的實驗測定。使用分層的Goettinger迷你豬皮膚(雌性)。使用皮刀準備800μm厚度的皮膚，以完整的表皮用於所有的TTS。自TTS衝壓出具有1.179cm² 之釋放面積的模切片。在32 ± 1℃之溫度下測量在Franz擴散槽之受體介質(具有0.1%疊氮化鈉作為抗菌劑之磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5)中的胍法辛滲透量且計算相應的累積滲透量。

將結果顯示於表3.2a和3.2b及圖3中。

實施例4A至4G 塗料組成物

實施例4a至g的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表4.1a、4.1b和4.1c中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理2至10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器(組成物4b和4g以渦輪攪拌器)在1400至2000 rpm下經約10分鐘均化。 在組成物4e的情況中，將增強劑在60℃下以磁攪拌經10分鐘分散。添加藥物物質及溶劑乙酸乙酯且將混合物經超聲波處理3分鐘。接著添加黏著劑且將物料在1400 rpm下以磁攪拌進一步均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出154(實施例4a)、156(實施例4b)、149(實施例4c)、188(實施例4d)、142(實施例4e)、152(實施例4f)和154(實施例4g)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15 μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例4a至g所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.179平方公分之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表4.2a和4.2b及圖4a和4b中。

實施例5A至D 塗料組成物

將實施例5a至d的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表5.1a和5.1b中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2分鐘均化。添加Soluplus，將物料在2000 rpm下再攪拌2分鐘且在1500 rpm下經至少30分鐘進一步均化。 在組成物5b的情況中，將增強劑聚氧乙烯(4)月桂醚及Soluplus分散在溶劑乙醇中且經超聲波處理10分鐘。添加藥物物質及增強劑油醇且將混合物經超聲波再處理10分鐘。添加黏著劑。 在組成物5d的情況中，將藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑及Soluplus。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經約2分鐘均化。將物料在1500 rpm下再攪拌至少30分鐘。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出100(實施例5a)、91(實施例5b)、106(實施例5c)及110(實施例5d)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例5a至d所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.188cm² 之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表5.2a和5.2b及圖5中。

實施例6 塗料組成物

將實施例6的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於表6.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散且經超聲波處理約5分鐘。接著添加黏著劑及乙酸乙酯。將混合物以溶解攪拌器在1500 rpm下經約10分鐘均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出125g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15微米tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例6所製備之TTS的滲透量係依照OECD指南(於2004年4月13日通過)以10.0mL Franz擴散槽進行的實驗測定。使用分層的Goettinger迷你豬皮膚(雌性)。使用皮刀準備800 μm厚度的皮膚，以完整的表皮用於所有的TTS。自TTS衝壓出具有1.188cm² 之釋放面積的模切片。在32 ± 1 ℃之溫度下測量在Franz擴散槽之受體介質(具有0.1%疊氮化鈉作為抗菌劑之磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5)中的胍法辛滲透量且計算相應的累積滲透量。

將結果顯示於表6.2及圖6中。

實施例7A至C

將實施例7a至7c的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表7.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2分鐘均化。將物料在1000 rpm下再攪拌10分鐘。 在組成物7a的情況中，Soluplus係在混合物在2000 rpm下經2分鐘均化後添加。將物料在2000 rpm下再攪拌2分鐘且在1500 rpm下經30分鐘進一步均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出98(實施例7a)、140(實施例7b)和100(實施例7c)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例7a至7c所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.188cm² 之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表7.2及圖7中。

實施例8A至B 塗料組成物

將實施例8a至b的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表8.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2分鐘均化。將物料在1000 rpm下再攪拌10分鐘。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出115(實施例8a)和113(實施例8b)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(例如MN 19)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例8a至b所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.188平方公分之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表8.2及圖8中。

實施例9A至B

將實施例9a至b的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表9.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將藥物物質及所使用之增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約10分鐘。添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2分鐘均化。添加Soluplus，且將物料在2000 rpm下再攪拌2分鐘且在1500 rpm下經30分鐘進一步均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出106(實施例9a)和103(實施例9b)g/cm² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(例如矽化MN 19)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例9a至b所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.188平方公分之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表9.2及圖9中。

實施例10A至C

將實施例10a至c的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表10.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備 將所使用之藥物物質及增強劑分散在溶劑乙酸乙酯中。接著添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在2000 rpm下經2至5分鐘均化。將物料在1500 rpm下再攪拌約30分鐘。 在組成物10b的情況中，Soluplus係在混合物在2000 rpm下經2分鐘均化後添加。將物料在2000 rpm下攪拌約2分鐘且在1500 rpm下經30分鐘進一步均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。塗層厚度給出104(實施例10a)、95(實施例10b)和95(實施例10c)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據實施例10a至c所製備之TTS的滲透量係如上文實施例1a至d所述方式測定。自TTS衝壓出具有1.188平方公分之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表10.2及圖10。

比較例1

比較例1(比較例(Comp.-Ex.) 1)為Oppanol B10與Oppanol B100以15/85之比及胍法辛主藥的混合物。將比較例1的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表11.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將藥物物質分散在溶劑正庚烷中且經超聲波處理10分鐘。接著添加黏著劑混合物。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在100至500 rpm下經30分鐘均化。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至c之塗覆方法。塗層厚度給出91(比較例1)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(矽化MN 19)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據比較例1所製備之TTS的滲透量係如上文實施例2a至d所述之方式測定。自TTS衝壓出具有1.188cm² 之釋放面積的模切片。

將結果顯示於表11.2及圖5中。

比較例2A至B 塗料組成物

將比較例2a至b的含胍法辛之塗料組成物的調配物總結於下文表12.1中。%值係指以重量%計的量。

塗料組成物之製備

將藥物物質分散在溶劑乙酸乙酯中且經超聲波處理約5分鐘。接著添加黏著劑。該兩個步驟亦可以相反的順序進行。將混合物以溶解攪拌器在500至800 rpm下經約10分鐘均化。 在比較例2a的情況中，將藥物物質直接分散在黏著劑中。將混合物在500 rpm下攪拌約10分鐘。 塗料組成物之塗覆

參見實施例1a至d之塗覆方法。將比較例2b的塗料組成物塗覆在PET 100 μm膜上。塗層厚度給出49(比較例2a)和50(比較例2b)g/m² 的含胍法辛之層的面積重量。將乾燥膜與背襯層(PET 15 μm tsp)層合以提供含胍法辛之自黏著層結構。 TTS之製備

參見實施例1。 皮膚滲透之測量

根據比較例2a至b所製備之TTS的滲透量係依照OECD指南(於2004年4月13日通過)以10.0 mL Franz擴散槽進行的實驗測定。使用分層的Goettinger迷你豬皮膚(雌性)。使用皮刀準備800 μm厚度的皮膚，以完整的表皮用於所有的TTS。自TTS衝壓出具有1.165平方公分之釋放面積的模切片。在32 ± 1℃之溫度下測量在Franz擴散槽之受體介質(具有0.1%疊氮化鈉作為抗菌劑之磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5)中的胍法辛滲透量且計算相應的累積滲透量。

將結果顯示於表12.2及圖11中。

本發明特別關於下列其他的項目： 1. 用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A)　背襯層；及 B)　含胍法辛之層； 其中經皮治療系統包括至少一種聚合物及至少一種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑。 2. 根據第1項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種添加劑。 3. 根據第1或2項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層結構為自黏著，且較佳地不包括額外的皮膚接觸層。 4. 根據第1至3項中任一項之經皮治療系統， 其中至少一種聚合物為壓敏性黏著劑聚合物。 5. 根據第1至4項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層結構含有治療有效量之胍法辛。 6. 根據第1至5項中任一項之經皮治療系統， 其中在含胍法辛之層結構中的胍法辛係呈游離鹼形式存在，其較佳地分散在含胍法辛之層中。 7. 根據第1至6項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層結構包括胍法辛，其量為1至100毫克/TTS，較佳為8至72毫克/TTS。 8. 根據第1至7項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層包括胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至20重量%，更佳為3至16重量%，及/或其中至少一種添加劑係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%或1至10重量%之量存在。 9. 根據第1至8項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層包括至少一種聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的20至97重量%，較佳為30至94重量%，最佳為35至92重量%。 10. 根據第1至9項中任一項之經皮治療系統，其中至少一種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧聚合物、丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。 11. 根據第1至10項中任一項之經皮治療系統，其中至少一種聚合物係選自由聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物所組成之群組。 12. 根據第1至11項中任一項之經皮治療系統，其中含胍法辛之層包括選自聚矽氧聚合物和聚矽氧丙烯酸系混成聚合物之第一聚合物，及隨意地包括選自丙烯酸酯聚合物、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物和聚矽氧聚合物之第二聚合物。 13. 根據第10至12項中任一項之經皮治療系統，其中聚矽氧聚合物係藉由經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽酸鹽樹脂之聚縮合反應而獲得。 14. 根據第10至13項中任一項之經皮治療系統，其中丙烯酸酯聚合物係自一或多種選自下列的單體獲得：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、三級辛基丙烯醯胺和乙酸乙烯酯，較佳為一或多種選自下列的單體：丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯和乙酸乙烯酯。 15. 根據第10至14項中任一項之經皮治療系統，其中聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括以60：40至40：60之重量比的聚矽氧相及丙烯酸酯相。 16. 根據第10至15項中任一項之經皮治療系統， 其中聚矽氧丙烯酸系混成聚合物包括聚矽氧聚合物、聚矽氧樹脂與丙烯酸聚合物之反應產物，其中丙烯酸聚合物係經共價自行交聯及經共價結合至聚矽氧聚合物及/或聚矽氧樹脂。 17. 根據第10至15項中任一項之經皮治療系統， 其中聚矽氧丙烯酸系混成聚合物為自下列者獲得的聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑： (a) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物。 18. 根據第10至15或17項中任一項之經皮治療系統， 其中聚矽氧丙烯酸系混成聚合物為聚矽氧丙烯酸系混成壓敏性黏著劑，其包括下列者之反應產物： (a) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物； (b) 乙烯系不飽和單體；及 (c) 引發劑。 19. 根據第17或18項中任一項之經皮治療系統， 其中包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物包括下列者之縮合反應產物： (a1) 聚矽氧樹脂，及 (a2) 聚矽氧聚合物，及 (a3) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑。 20. 根據第17至19項中任一項之經皮治療系統， 其中包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物包括下列者之縮合反應產物： (a1) 聚矽氧樹脂，及 (a2) 聚矽氧聚合物，及 (a3) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之封端劑，其中該含矽之封端劑具有通式XYR’_b SiZ_3-b ，其中X為通式AE之單價基團，其中E為–O-或–NH-，及A為丙烯醯基或甲基丙烯醯基，Y為具有1至6個碳原子的二價伸烷基，R’為甲基或苯基，Z為單價可水解的有機基團或鹵素，及b為0或1； 其中將聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應以形成壓敏性黏著劑，其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂與聚矽氧聚合物反應前、期間或後引入， 且其中含矽之封端劑係在聚矽氧樹脂已與聚矽氧聚合物經縮合反應以形成壓敏性黏著劑後與壓敏性黏著劑反應，含矽之封端劑係與聚矽氧樹脂及聚矽氧聚合物就地反應。 21. 根據第18至20項中任一項之經皮治療系統， 其中乙烯系不飽和單體係選自由下列者所組成之群組：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、環脂族丙烯酸酯、環脂族甲基丙烯酸酯及彼之組合，每一該化合物具有最多20個碳原子於烷基中，且其中乙烯系不飽和單體較佳為丙烯酸2-乙基己酯與丙烯酸甲酯之組合，特佳為40：60至70：30之比。 22. 根據第18至21項中任一項之經皮治療系統， 其中下列者之反應產物： (a) 包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能性的含矽之壓敏性黏著劑組成物； (b) 乙烯系不飽和單體；及 (c) 引發劑 含有連續的丙烯酸外相及不連續的聚矽氧內相。 23. 根據第1至22項中任一項之經皮治療系統，其中至少一種添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。 24. 根據第1至22項中任一項之經皮治療系統，其中至少一種添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。 25. 根據第1至22項中任一項之經皮治療系統，其中至少一種添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。 26. 根據第1至25項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少兩種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑，特別為分散劑與滲透增強劑之組合、或分散劑與增溶劑之組合、或滲透增強劑與增溶劑之組合。 27. 根據第1至26項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在。 28. 根據第1至26項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。 29. 根據第1至26項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少兩種添加劑，其中第一添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第二添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。 30. 根據第1至29項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少三種選自由分散劑、滲透增強劑和增溶劑所組成之群組的添加劑，特別為分散劑、滲透增強劑與增溶劑之組合。 31. 根據第1至30項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括至少三種添加劑，其中第一添加劑為分散劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，第二添加劑為滲透增強劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及第三添加劑為增溶劑，其係以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。 32. 根據第1至31項中任一項之經皮治療系統，其中分散劑係選自由下列者所組成之群組：脂肪酸與多元醇之酯、脂肪醇、具有300至400的數量平均分子量之聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，且其中分散劑較佳為具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚。 33. 根據第1至32項中任一項之經皮治療系統，其中滲透增強劑係選自由下列者所組成之群組：二乙二醇單乙基醚(還氧二元醇)、油酸、乙醯丙酸、辛酸/癸酸三酸甘油酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、甘油三乙酸酯、二甲基丙烯脲和油醇，且較佳為油醇。 34. 根據第1至33項中任一項之經皮治療系統，其中增溶劑係選自由下列者所組成之群組：衍生自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，且較佳為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。 35. 根據第1至34項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統包括1至10重量%之量的具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚、1至10重量%之量的油醇及隨意地0.5至10重量%之量的聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。 36. 根據第1至35項中任一項之經皮治療系統， 其中含胍法辛之層的面積重量係在40至250克/平方公尺，較佳為50至180克/平方公尺之範圍內。 37. 根據第1至36項中任一項之經皮治療系統， 其中釋放面積係在1至100平方公分，較佳為2.5至50平方公分之範圍內。 38. 根據第1至37項中任一項之經皮治療系統， 其中經皮治療系統的胍法辛裝載量係在0.2至2.4毫克/平方公分，較佳為0.2至1.5毫克/平方公分之範圍內。 39. 根據第1至38項中任一項之經皮治療系統， 其中經皮治療系統係以穩態經皮遞輸而提供1至20毫微克/毫升，較佳為1至15毫微克/毫升之胍法辛平均血漿濃度。 40. 根據第1至39項中任一項之經皮治療系統，其具有10至600毫微克*小時/毫升，較佳為20至400毫微克*小時/毫升之AUC_0-24h 。 41. 根據第1至30項中任一項之經皮治療系統，其具有30至1800毫微克*小時/毫升，較佳為60至1200毫微克*小時/毫升之AUC_0-72h 。 42. 根據第1至41項中任一項之經皮治療系統，其具有35至2100毫微克*小時/毫升，較佳為70至1400毫微克*小時/毫升之AUC_0-84h 。 43. 根據第1至42項中任一項之經皮治療系統，其具有少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比。 44. 根據第1至43項中任一項之經皮治療系統，其具有少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比。 45. 根據第1至44項中任一項之經皮治療系統，其具有少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比。 46. 根據第1至45項中任一項之經皮治療系統，其提供如在Franz擴散槽中以經皮刀分層之人類皮膚所測量的胍法辛之皮膚滲透率： 在前24小時為0.01微克/(平方公分*小時)至8微克/(平方公分*小時)， 在第24小時至第72小時為0.05微克/(平方公分*小時)至10 微克/(平方公分*小時)。 47. 根據第1至46項中任一項之經皮治療系統，其提供如在Franz擴散槽中以經皮刀分層之人類皮膚所測量的胍法辛經72小時的時段之累積滲透量：0.01毫克/平方公分至0.7毫克/平方公分，較佳為0.05毫克/平方公分至0.6毫克/平方公分，更佳為0.15至0.3毫克/平方公分。 48. 根據第1至47項中任一項之經皮治療系統，其係用於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中。 49. 根據第1至47項中任一項之經皮治療系統，其係用於治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。 50. 根據第48或49項中任一項之經皮治療系統，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。 51. 一種治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其係藉由將第1至47項中任一項之經皮治療系統施予患者皮膚。 52. 一種治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)之方法，其係藉由將第1至47項中任一項之經皮治療系統施予患者皮膚。 53. 根據第51或52項中任一項的治療人類患者之方法，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。 54. 一種用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構， 其中經皮治療系統係以經皮遞輸而提供一或多種選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數： 10至600(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 30至1800(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 35至2100(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於2.0的C_max 對C₂₄ 之比， 少於3.0的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.5的C_max 對C₈₄ 之比。 55. 根據第54項之經皮治療系統， 其中經皮治療系統係以經皮遞輸而提供一或多種選自由下列者所組成之群組的藥物動力學參數： 20至400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-24 ， 60至1200(毫微克/毫升)小時之AUC_0-72 ， 70至1400(毫微克/毫升)小時之AUC_0-84 ， 少於1.5的C_max 對C₂₄ 之比， 少於2.5的C_max 對C₇₂ 之比，及 少於3.0的C_max 對C₈₄ 之比。 56. 一種包括胍法辛之經皮治療系統，其係用於經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。 57. 根據第56項使用的包括胍法辛之經皮治療系統，其中經皮治療系統係用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。 58. 根據第56或57項使用的包括胍法辛之經皮治療系統，其中經皮治療系統為根據第54或55項中任一項之經皮治療系統。 59. 一種胍法辛，其係用於以經皮治療系統經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法中，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。 60. 根據第59項使用之胍法辛，其中胍法辛係於用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。 61. 根據第59或60項使用之胍法辛，其中胍法辛係藉由施予根據第44或45項中任一項之經皮治療系統而投予。 62. 一種藉由經皮投予胍法辛以治療人類患者，較佳為6至17歲的人類患者之方法，其中經皮治療系統係施予患者皮膚至少24小時，較佳為至少72小時，更佳為約84小時。 63. 根據第62項之藉由經皮投予胍法辛以治療人類患者之方法，其中該方法係用於治療人類患者的高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者的興奮藥劑的輔助性治療。 64. 根據第62或63項中任一項之藉由經皮投予胍法辛以治療人類患者之方法，其中胍法辛係藉由施予根據第54或55項中任一項之經皮治療系統而投予。 65. 一種製造用於根據第1至47或54或55項中任一項之經皮治療系統的含胍法辛之層的方法，其包括下列步驟： 1)　將至少下列組分組合： i) 胍法辛； ii) 至少一種聚合物；及 iii) 至少一種選自分散劑、滲透增強劑和增溶劑的添加劑；及 以獲得塗料組成物； 2) 將塗料組成物塗覆在背襯層或離型襯墊上以獲得經塗覆之塗料組成物；及 3) 將經塗覆之塗料組成物乾燥以形成含胍法辛之層。 66. 根據第65項的製造含胍法辛之層的方法，其中至少一種聚合物係以溶液提供，其中溶劑包括乙酸乙酯或正庚烷。 67. 一種依照第55或56項中任一項之方法獲得的經皮治療系統。 68. 一種用於經皮投予胍法辛之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括： A) 背襯層；及 B) 含胍法辛之層(較佳為含胍法辛之基質層)，其包括 i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至13重量%； ii) 至少一種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的74至89重量%； iii) 至少一種分散劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%； iv) 至少一種滲透增強劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%；及 v) 隨意地至少一種增溶劑，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%。 69. 根據第68項之經皮治療系統，其中含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括 i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至13重量%； ii) 至少一種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的74至89重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%； iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的2至6重量%；及 v) 隨意地聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至4重量%。 70. 根據第68或69項之經皮治療系統，其中含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括 i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的11至13重量%； ii) 第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的73至75重量%，及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%；及 v) 聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至3重量%。 71. 根據第70項之經皮治療系統，其中在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，及其中形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括55：45至45：55之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。 72. 根據第70或71項之經皮治療系統，其中在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，及其中形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括65：35至55：45之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。 73. 根據第70至72項中任一項之經皮治療系統，其中在兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中，聚矽氧相為內相及丙烯酸酯相為外相。 74. 根據第68或69項之經皮治療系統，其中含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括： i) 胍法辛，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的5至7重量%； ii) 第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的79至83重量%，及第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%； iii) 具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈ -C₂₀ -烷基醚(較佳為聚氧乙烯(4)月桂醚)，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%；及 iv) 油醇，其量為以含胍法辛之層的總重量為基礎計的3至5重量%。 75. 根據第74項之經皮治療系統，其中在第一聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，及其中形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括55：45至45：55之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。 76. 根據第74或75項之經皮治療系統，其中在第二聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中的聚矽氧相對丙烯酸酯相之重量比為55：45至45：55，及其中形成丙烯酸酯之乙烯系不飽和單體包括65：35至55：45之比的丙烯酸2-乙基己酯及丙烯酸甲酯。 77. 根據第74至76項中任一項之經皮治療系統，其中在兩種聚矽氧丙烯酸系混成聚合物中，聚矽氧相為內相及丙烯酸酯相為外相。 78. 根據第68至77項中任一項之經皮治療系統，其中含胍法辛之層的面積重量係在80至120克/平方公尺，較佳為90至100克/平方公尺之範圍內。

圖1描述根據實施例1a至d製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖2描述根據實施例2a至e製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖3描述根據實施例3a至f製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖4a和4b描述根據實施例4a至g製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖5描述根據實施例5a至d及比較例1製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖6描述根據實施例6a製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖7描述根據實施例7a至c製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖8描述根據實施例8a至b製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖9描述根據實施例9a至b製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖10描述根據實施例實施例10a至c製備之TTS的胍法辛滲透量。

圖11描述根據比較例2a至b製備之TTS的胍法辛滲透量。

Claims (13)

1. 一種用於經皮投予胍法辛(guanfacine)之經皮治療系統，其包括含胍法辛之層結構，該含胍法辛之層結構包括：A)背襯層；及B)含胍法辛之層；其中該經皮治療系統包括至少一種聚合物及至少三種添加劑，其為具有2至10個EO單元之聚乙二醇C₈-C₂₀-烷基醚的分散劑、為油醇的滲透增強劑和為聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的增溶劑之組合。
2. 根據申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該含胍法辛之層為含胍法辛之基質層，其包括：i)胍法辛；及ii)該至少一種聚合物；及iii)該至少三種添加劑。
3. 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之經皮治療系統，其中該含胍法辛之層結構為自黏著，且不包括額外的皮膚接觸層。
4. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中在 該含胍法辛之層結構中的胍法辛係呈游離鹼形式存在，其分散在該含胍法辛之層中，及/或其中該含胍法辛之層結構包括胍法辛，其量為1至100毫克/TTS。
5. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中該含胍法辛之層包括胍法辛，其量為以該含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至20重量%。
6. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中該含胍法辛之層包括該至少一種聚合物，其量為以該含胍法辛之層的總重量為基礎計的20至97重量%，及/或其中該至少一種聚合物係選自由下列者所組成之群組：聚矽氧、丙烯酸酯、聚矽氧丙烯酸系混成聚合物、聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
7. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統包括至少三種添加劑，其中該第一添加劑為分散劑，其係以該含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，該第二添加劑為滲透增強劑，其係以該含胍法辛之層的總重量為基礎計的1至10重量%之量存在，及該第三添加劑為增溶劑，其係以該含胍法辛之層的總重量為基礎計的0.5至10重量%之量存在。
8. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中該含胍法辛之層的面積重量係在40至250克/平方公尺之範圍內；及/或其中釋放面積係在1至100平方公分之範圍內。
9. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統係以穩態經皮遞輸而提供1至20毫微克/毫升之胍法辛血漿濃度。
10. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其具有約10至600毫微克*小時/毫升之AUC_0-24h；及/或具有約30至1800毫微克*小時/毫升之AUC_0-72h；及/或具有約35至2100毫微克*小時/毫升之AUC_0-84h；及/或具有少於3.5的C_max對C₈₄之比；及/或具有少於3.0的C_max對C₇₂之比；及/或具有少於2.0的C_max對C₂₄之比。
11. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其係用於治療人類患者之方法中。
12. 根據申請專利範圍第1或2項之經皮治療系統，其係用於治療人類患者之高血壓或注意力缺陷過動症(ADHD)及/或用作為該人類患者之興奮藥劑的輔助性治療之方法中。
13. 根據申請專利範圍第11項使用之經皮治療系統，其中該經皮治療系統係施予該患者皮膚至少24小時。