NO309175B1

NO309175B1 - Transdermalt terapeutisk system med virkestoffet acetylsalicylsyre

Info

Publication number: NO309175B1
Application number: NO961155A
Authority: NO
Inventors: Michael Horstmann; Gerd Hoffmann; Heinrich Kindel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2000-12-27
Also published as: MY111126A; NO961155L; HU9600719D0; WO1995008330A1; IL110989A0; DE4332093A1; PL313327A1; ATE244012T1; SK282073B6; FI961282A0; DE4332093C2; ES2202327T3; US5716636A; HUT73441A; NO961155D0; SK35396A3; NZ273944A; AU684838B2; EP0720479B1; CZ86496A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører transdermalt terapeutisk system, som inneholder virkestoffet acetylsalisylsyre og med sjiktformig oppbygging av et i det vesentlige virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt, samt ett eller flere virkestoff-holdige matrikssjikt av hvilke minst ett av matrikssjiktene inneholder acetylsalisylsyre; idet 50 vekt% eller mer av acetylsalisylsyren foreligger i krystallinsk form. Det beskrevne system oppviser forbedret kjemisk hydrolyse-stabilitet for virkestoffet acetylsalisylsyre.

Transdermale terapeutiske systemer (TTS) er i legemiddelterapien innført på markedet for en rekke sykdommer.

Også den grunnleggende gjennomtrengningsevne for virkestoffet acetylsalisylsyre gjennom den menneskelige hud og således egnetheten som bestanddel i transdermale terapeutiske systemer er kjent. Således har Rougier et al. (J. Pharm. Sei. 176, 451-454, 1987) allerede beskrevet den (forholdsvis lille) avhengighet av acetylsalisylsyre-opptaksgraden i huden på utvalgt hudareale.

Chen et al. [Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi, bd. 11, s. 245-247 (1991)] beskriver en suksessfull transdermal anvendelse av acetylsalisylsyre-kremer for reumatiske barn.

I JP-3 112 926 beskrives et middel for perkutant påføring også av acetylsalisylsyre, og som oppstår ved oppløsning i vann og tilsetning av vannsvellende tilsetningsmidler, og som til slutt kommer til anvendelse dispergert i en silikon-polymer. I dette tilfelle er det stor fare for hydrolyse på grunn av kontakten med vann.

Acetylsalisylsyre er et legemiddel som er terapeutisk godt, og som har vært anvendt i lang tid med en høy terapeutisk indeks. I svært høye doseringer (over 1 gram pr. dag) er den i bruk som antireumatikum, i middels doseringer (250-500 mg) som antipyretikum/analgetikum og i lav dosering (30-150 mg pr. dag) som trombozytt-aggregasjonshemmer.

Acetylsalisylsyre smelter allerede ved lav temperatur (ca. 139°C), og er ved denne temperatur i betydelig grad flyktig.

Acetylsalisylsyre forekommer i flere polymorfe former (modifikasjoner), som delvis smelter allerede ved 100°C, og som også oppviser ulike oppløsningsforhold.

På grunn av den ustabile estergruppering er den påvirkelig for hydrolyse og omestring. Underveis til en stabil legemiddelform må derfor generelt følgende regler observeres: Vann, alkoholer og estere er som mulige reaksjonspartnere vanligvis

uegnede resepturbestanddeler.

Av samme grunn er det under hensynstagen til massevirkningsloven fornuftig å tilsette potensielle reaksjonsprodukter, så som eddiksyre eller vannbindende acetanhydrid som stabiliserende komponenter.

Ettersom hydrolysen forløper mest langsomt ved pH 2 til 3, virker en

innstilling på denne syregrad stabilitetsfremmende.

Også anvendelse av ytterligere stabiliserende hjelpestoffer er kjent, f.eks.

anbefales det i US-patent nr. 4 228 162 dimetylisosorbid som stabiliserende løsemiddel.

I litteraturen er det ikke blitt funnet noen angivelser om hvordan denne galeniske problematikk skal anvendes på teknikken for fremstilling av TTS. De første formuleringer, hvor TTS-matriksen som fulgte teknikkens stand og som inneholdt acetylsalisylsyre utelukkende i oppløst form, har vist seg å være for ustabile.

Ifølge US-patent nr. 4 286 592 anvendes et farmasøytisk virkestoff i krystallinsk form i et TTS for å regulere virkestoff-avgivelsen over et klebesjikt. Avgjørende i dette tilfelle er et spesielt forhold mellom krystallenes kornstørrelse og diffusjonsegenskaper. Denne anvendelse vil fagmannen imidlertid bare anvende for å begrense flyten av virkestoff, men ikke for stabilisering ved samtidig opprettholdelse av de frigivningsegenskaper som er maksimalt mulige.

Det er riktignok av og til vanlig praksis å belaste transdermale terapeutiske systemer med en så høy konsentrasjon av virkestoff at dette etter fullstendig oppløsning i begynnelsen krystalliserer ut under fremstillingen (EP-0 156 080). På denne måte oppnås en virkning som fortsetter spesielt lenge. Fremgangsmåten har imidlertid den ulempe at krystallisasjonsmåten er vanskelig å regulere, og at det uten tilstedeværelse av krystallisasjonskimer svært ofte oppnås modifikasjoner som bare har begrenset holdbarhet. Produktet kan således ikke fremstilles i den nødvendige farmasøytiske kvalitet. Henvisninger til stabiliseringsaspektet for

virkestoffer ved innføring av en høy krystallinsk andel i transdermale terapeutiske systemer er ikke å finne i litteraturen.

Det er oppfinnelsens oppgave å stille til disposisjon et transdermalt terapeutisk system som inneholder virkestoffet acetylsalisylsyre, og som oppviser en tilstrekkelig farmasøytisk stabilitet ved under disse omstendigheter maksimal oppnåelig avgivningshastighet til huden.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig transdermalt terapeutisk system, som inneholder virkestoffet acetylsalisylsyre, og med sjiktformig oppbygging av et i det vesentlige virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt, samt ett eller flere virkestoff-holdige matrikssjikt av hvilke minst ett av matrikssjiktene inneholder acetylsalisylsyre; idet 50 vekt% eller mer av acetylsalisylsyren foreligger i krystallinsk form, kjennetegnet ved at det er fremstilt ved at acetylsalisylsyre i en suspensjon eller i en løsning eller smelte av matriks-basismaterialet av kopolymerer som inneholder akrylsyre-estere, blandinger av kautsjuk og harpikser, samt polyvinylacetat, anbringes i et sjikt på et folieformig, dehesivt utstyrt basismateriale og tørkes, hvoretter sjiktet tildekkes ved at det på sjiktet anbringes et i det vesentlige virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt, og at substratet ved konturutstansing eller foliesnitt enkeltvis og i form av enkeltvise TTS pakkes i gasstett forseglede innpaknings-midler, og at innpakningsmidlet ved hjelp av vannopptakende utstyr trekker ut fuktighet fra det transdermale terapeutiske system.

Oppfinnelsen vedrører videre transdermalt terapeutisk sysem ifølge krav 1, bestående av to matrikssjikt, av hvilke det som ligger nærmest huden er utstyrt på kontaktklebende måte, kjennetegnet ved at det matrikssjikt som ligger lengst bort fra huden og som anvendes for fremstillingen av systemet, inneholder vannfri acetylsalisylsyre i krystallinsk form, og at klebesjiktet som anvendes for å oppnå klebekraft over hele flaten inneholder sammenligningsvis færre acetylsalisylsyre-krystaller.

Når det gjelder virkestoffkrystaller, kan det faktum at oppløsnings-hastigheten kan være lavere enn inntregningen i huden ofte føre til en uønsket begrensning av frigivningsegenskapene. Dette er imidlertid på overraskende måte ikke tilfelle dersom det ved omhyggelig tørking av de sjiktformige bestanddeler i det transdermale terapeutiske system eller ved hjelp av andre ellers kjente stabiliseringstiltak dannes en stabiliserende fase av krystallinsk acetylsalisylsyre allerede før sjiktpåføring og tørking.

Tørre lagringsbetingelser er selvsagt til svært god hjelp ved stabilisering av disse egenskaper, ettersom hydrolysen således undertrykkes. Slike lagringsbetingelser sikres ved hjelp av gass- og fuktighetstette innpakningsmidler, samt ved innlegging av ett eller flere fuktighetsabsorberende legemer i innpakningsmidlet.

Oppfinnelsesgjenstanden skal i det følgende beskrives nærmere.

Vesentlig for den foreliggende oppfinnelse er nærværet av uløst acetylsalisylsyre i et transdermalt terapeutisk system. I motsetning til teknikkens stand holdes minst en delmengde av det virkestoff som anvendes før tørkeprosessen i uløst tilstand under hele fremstillingen, slik at i det minste en tilstrekkelig mengde kimkrystaller av den stabile virkestoffmodifikasjon kommer inn i produktet. Således unngås en bare forbigående stabil, overmettet tilstand av løsningen av virkestoffet, eventuelt under utfelling av metastabile fellinger som ville medføre store stabilitetsrisikoer. Med tiden fører ukontrollerte rekrystallisasjoner til et produkt som ikke lenger tilsvarer begynnelsesspesifikasjonene når det gjelder frigivnings-hastighet.

Den individuelle utførelse av oppfinnelsen kan være svært forskjellig. I det enkleste tilfelle tilsvarer systemet ifølge fig. 1 en énsjiktsmatriks med selvklebende egenskaper på huden. Systemet består av et i det vesentlige virkestoff-ugjennomtrengelig baksjikt, matrikssjiktet, samt en beskyttelsesfolie som kan fjernes før anvendelse.

Som baksjikt 1 er tallrike stoffer egnet, bl.a. polyestere, som utmerker seg ved spesiell styrke og diffusjonsmotstand, men også nesten hvilke som helst andre plaststoffer som er egnet for anvendelse på huden, så som polyvinylklorid, etylenvinylacetat, vinylacetat, polyetylen, polypropylen, cellulosederivater og mange andre. I det enkelte tilfelle kan et ytterligere sjikt påføres, f.eks. ved pådamping av metaller eller andre diffusjonssperrende tilsetningsstoffer, så som silisiumdioksyd, aluminiumoksyd og lignende. I tillegg vil baksjiktet ofte på yttersiden bli lakkert med hudfarver for forbedret akseptans, eller det behandles på annen måte for å oppnå et forbedret synsbilde.

Tykkelsen av det folielignende baksjikt er, avhengig av styrken og permeabiliteten for det valgte materiale, vanligvis 8-10 um; den kan imidlertid for spesielle formål også innstilles tykkere eller tynnere.

For matrikssjiktet 2 i plasteret kan det anvendes bl.a. kopolymerer som inneholder akrylsyre-estere, blandinger av kautsjuktyper og harpikser, polyvinylacetat, silikonpolymerer og mange andre grunnmaterialer som er akseptable på huden. Tilsetning av inntil 40% fyllstoffer så som titandioksyd, sinkoksyd, kritt, aktivkull, finfordelt silisiumdioksyd, etc, hindrer på ingen måte funksjonen ifølge oppfinnelsen, og kan gi fordeler når det gjelder kohesjonen for det fremstilte system.

Av mindre betydning for funksjonen er beskyttelsessjiktet 3 som kan fjernes, og som f.eks. kan bestå av et polyestermateriale, men også av hvilke som helst andre plaststoffer som er egnet for anvendelse på huden, så som polyvinylklorid, etylenvinylacetat, vinylacetat, polyetylen, polypropylen, cellulosederivater og mange andre. I enkelttilfeller kan pådamping med metaller eller andre diffusjonssperrende tilsetningsstoffer, så som silisiumdioksyd, aluminiumoksyd og lignende, gjennomføres. I ethvert tilfelle er det mot den klebende matriksside nødvendig med et overflatesjikt av dehesive materialer, f.eks. silikoner eller fluorholdige plaststoffer, slik at kompositten forblir lett å fjerne. Tykkelsen på det folielignende, fjernbare beskyttelsessjikt er vanligvis fra ca. 40 til 200 pm. Det kan imidlertid også for spesielle formål innstilles tykkere eller tynnere.

I fig. 2 kan det sees en ytterligere utførelse ifølge oppfinnelsen og som likeledes viser den mulige oppdeling i to matrikssjikt, idet det er fordelaktig dersom klebesjiktet 4 inneholder virkestoff-krystaller med mindre størrelse, og disse i mindre mengder. Således kan det oppnås en bedre fastsitting på huden enn med et énsjikts-system. En fullstendig utelatelse av krystallinske andeler er for den foreliggende oppgave heller ikke hensiktsmessig i klebesjiktet, ettersom det eksisterer en risiko for at det oppstår et for bredt diffusjons-grensesjikt, noe som vil resultere i at strømmen inn i huden vil bli mindre.

Størrelsen av acetylsalisylsyre-krystallene er uten betydning for funksjonen av prinsippet ifølge oppfinnelsen og for den grunnleggende fordel ved stabiliseringen som sådan. Det er imidlertid fordelaktig på grunn av et mer homogent optisk inntrykk med mindre krystaller med diameter under ca. 50 til 100 pm. Ved anvendelse av ekstremt dårlig løsende matriks-basismaterialer, så som f.eks. masser på basis av polyisobutylen og større krystalldiametere (over 300 pm), kan det oppstå en frigivningsregulering av virkestoffet gjennom huden, med fordelen av en systemavhengig regulering avfrigivningshastigheten, men med den ulempe at det bare kan oppnås en del av den teoretisk oppnåelige strømningsgrad.

Uavhengig av systemets oppbygging kan det anvendes flytende tilsetningsstoffer, som f.eks. 2-pyrrolidon, benzylalkohol, butanol og andre kortkjedede alkoholer, triglycerider, kolesterol, cineol, delta-tokoferol, dietylenglykol, dietylen-glykolmonoetyleter, diisopropyladiapat, dimetyldecylfosfoksyd, dimetylisosorbid, dimetyllauroylamid, dimetylsulfoksyd, dodecylsulfoksyd, eddiksyre, etylacetat og andre alifatiske og aromatiske estere, etylenglykol, etylenglykolmonolaurat og andre estere og etere av etylenglykol eller propylenglykol, 2-oktyldodekanol, tyntflytende paraffin, glycerol, glycerolmonooleat, glycerolmonostearat, hydrert rizinusolje, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, laurinsyredietanolamid, mentol eller andre flyktige terpenderivater (som er blandingsbestanddeler i mange naturlige eteriske oljer), metylbenzoat, metyloktylsulfoksyd, mono- eller dietyl-acetamid, N,N-dietyl-m-toluamid, N-metylpyrrolidon, oktanol-1 og andre flyktige alkoholer med middels kjedelengde, oktansyre og andre alifatiske karboksylsyrer med middels kjedelengde, oleylalkohol, olivenolje, oljesyre, oljesyreoleylestere, fenyletanol, propylenglykol, rizinolsyre, triacetin, men også blandinger slike stoffer som eksempelvis oljesyre/propylenglykol. I ethvert tilfelle må det imidlertid tas hensyn til reaksjonsevnen for virkestoffet acetylsalisylsyre med estere og syrer, samt med alkoholer, noe som begrenser anvendelsen av slike stoffer. Foreliggende oppfinnelse begrenser imidlertid den mulige kjemiske reaksjon så godt som mulig ved hjelp av kammerinndeling, og dette er også noe som gir en stabilitetsfordel.

I dette tilfelle er en variant spesielt fordelaktig hvor matrikssjiktet oppdeles i to andeler som skal lamineres på hverandre og som begge i henhold til oppfinnelsen inneholder acetylsalisylsyre, i overveiende grad i krystallinsk form, hvorav den ene andel inneholder et lett flyktig stoff (f.eks. ett av de stoffer som er nevnt i det foregående avsnitt) som løsemiddel for restbestanddelene og som forblir i systemet, og som ved fremstillingen er blitt laminert med den andre andel av matrikssjiktet. Således kan det etter vandring av den lett-flyktige komponent oppstå et tilstrekkelig skjærkraftstabilt system, som inneholder lett flyktige tilsetningsstoffer.

Innholdet av acetylsalisylsyre i hele matriksen i det transdermale terapeutiske system ifølge oppfinnelsen ligger på hensiktsmessig måte ved ca. 15 til 60 vekt%, foretrukket ved 35 til 50 vekt%. Spesielt ved godt løsende matriks-grunnlag, så som akrylsyreester-kopolymerer, er en overskridning av metnings-løseligheten med faktoren 2 eller til og med ca. 5-10 bare oppnåelig med en slik svært høy belastning av systemet med virkestoff.

Det er nyttig for systemet dersom ikke bare stabiliseringen ifølge oppfinnelsen mot kjemisk nedbryting finner sted, men at det også finner sted en stabilisering mot fysikalske aldringspåvirkninger.

Dette er med den her beskrevne oppbygging lett mulig, idet man for fremstilling anvender den termodynamisk mest stabile form av acetylsalisylsyre, som i henhold til dagens kunnskaper er den som oppviser et smeltepunkt over 132°C (avhengig av renhetsgrad ca. 139°C), og at det ved fremstillingen sørges for at minst en del av virkestoffet hele tiden forblir i homogen fordeling i denne opprinnelige krystallmodifikasjon. I ekstreme tilfeller er det nok å fremstille en mettet løsning av acetylsalisylsyre og de farmasøytiske hjelpestoffer for matriks-grunnlaget, og i denne dispergere bare ca. 1% av acetylsalisylsyren på krystallinsk måte i stabil modifikasjon, tørking av denne masse og forening med ytterligere folier og/eller matriksbestanddeler.

Det er da likeledes mulig i tillegg til den løsemiddelbaserte fremstillings-metode å anvende varmsmelte-metoder for fremstilling av matrikssjiktet eller -sjiktene, men det må imidlertid her også passes på at det i prosessen aldri finner sted fullstendig oppløsning av virkestoff-partiklene.

Sammenfattende angir foreliggende oppfinnelse et TTS hvor acetylsalisylsyre foreligger i uløst form. Dannelsen av en stabiliserende fase av krystallinsk acetylsalisylsyre muliggjør en tilstrekkelig stabilitet ved maksimal avgivningshastighet til huden.

Beskrivelse av figurene

Fig. 1:Systemet ifølge oppfinnelsen med énsjikts-matriks 1 - Virkestoff-ugjennomtrengelig baksikt

2 - Matriks med oppløst og krystallinsk virkestoffandel

3 - Beskyttelsessjikt som kan fjernes

Fig. 2: System i samsvar med oppfinnelsen ifølge krav 3

1 - Virkestoff-ugjennomtrengelig baksikt

2 - Matriks med oppløst og krystallinsk virkestoffandel

3 - Beskyttelsessjikt som kan fjernes

4 - Matrikssjikt ("klebesjikt") med mindre og ikke så ofte forekommende acetylsalisylsyre-krystaller

Fig. 3: System i samsvar med oppfinnelsen ifølge krav 4

1 - Virkestoff-ugjennomtrengelig baksikt

2 - Matriks med oppløst og krystallinsk virkestoffandel

3 - Beskyttelsessjikt som kan fjernes

5 - Matrikssjikt som ligger lengst bort fra huden og med acetylsalisylsyre, og bestående av en løsning av matriksbestanddelene i et løsemiddel som forblir i det transdermale terapeutiske system.

Claims

1. Transdermalt terapeutisk system, som inneholder virkestoffet acetylsalisylsyre, og med sjiktformig oppbygging av et i det vesentlige virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt, samt ett eller flere virkestoff-holdige matrikssjikt av hvilke minst ett av matrikssjiktene inneholder acetylsalisylsyre; idet 50 vekt% eller mer av acetylsalisylsyren foreligger i krystallinsk form, karakterisert ved at det er fremstilt ved at acetylsalisylsyre i en suspensjon eller i en løsning eller smelte av matriks-basismaterialet av kopolymerer som inneholder akrylsyre-estere, blandinger av kautsjuk og harpikser, samt polyvinylacetat, anbringes i et sjikt på et folieformig, dehesivt utstyrt basismateriale og tørkes, hvoretter sjiktet tildekkes ved at det på sjiktet anbringes et i det vesentlige virkestoff- og fuktighets-ugjennomtrengelig baksjikt, og at substratet ved konturutstansing eller foliesnitt enkeltvis og i form av enkeltvise TTS pakkes i gasstett forseglede innpaknings-midler, og at innpakningsmidlet ved hjelp av vannopptakende utstyr trekker ut fuktighet fra det transdermale terapeutiske system.

2. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert ved at en delmengde på 1 vekt% eller mer av det før fremstillingsprosessen anvendte virkestoff under hele fremstillingen holdes i oppløst tilstand, slik at et tilstrekkelig antall kimkrystaller av den stabile virkestoff-modifikasjon kommer inn i systemet.

3. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes acetylsalisylsyre som foreligger som stabil, vannfri, krystallinsk modifikasjon, som smelter over 132°C.

4. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, bestående av to matrikssjikt, av hvilke det som ligger nærmest huden er utstyrt på kontaktklebende måte, karakterisert ved at det matrikssjikt som ligger lengst bort fra huden og som anvendes for fremstillingen av systemet, inneholder vannfri acetylsalisylsyre i krystallinsk form, og at klebesjiktet som anvendes for å oppnå klebekraft over hele flaten inneholder sammenligningsvis færre acetylsalisylsyrekrystaller.

5. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 4, karakterisert ved at de to matrikssjikt inneholder vannfri acetylsalisylsyre i krystallinsk form, og at det matrikssjikt som ligger lengst bort fra huden er produktet av en løsning av matriksbestanddelene i et løsemiddel som vedvarende forblir i det transdermale terapeutiske system.

6. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at andelen av acetylsalisylsyre i matriks-materialet utgjør 15 til 60 vekt%, fortrinnsvis 35 til 50 vekt%.

7. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at løsemidlet inneholder gjennomtrengnings-akseleratorer.