HUT73441A - Transdermal therapeutic compositions and process for producing them - Google Patents
Transdermal therapeutic compositions and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73441A HUT73441A HU9600719A HU9600719A HUT73441A HU T73441 A HUT73441 A HU T73441A HU 9600719 A HU9600719 A HU 9600719A HU 9600719 A HU9600719 A HU 9600719A HU T73441 A HUT73441 A HU T73441A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- layer
- active ingredient
- matrix material
- transdermal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
TRANSZDERMÁLIS GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ÉS ELJÁRÁS AZOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány transzdermális gyógyászati készítményekre és azok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti készítmények acetil-szalicilsavat és adott esetben más anyagokat adnak le, amely(ek) a bőrön keresztül jut(nak) az emberi szervezetbe. Ezekben az uj készítményekben az acetil-szalicilsav hatóanyagnak nagyobb az ellenállóképessége a hidrolizáló hatásokkal szemben, mint az eddig ismert, hasonló kompozíciókban.
A transzdermális - vagyis a bőrön keresztül ható - gyógyászati készítmények (TTS) számos betegség gyógyítására alkalmas, bevezetett piaci termékek.
Alapjában véve az is ismeretes, hogy az acetil-szalicilsav hatóanyag képes áthatolni az emberi bőrön, és igy alkalmas arra, hogy transzdermális gyógyászati készítmények komponense legyen. így például Rougier és munkatársai már leírták [J. Pharm. Sci., 176. 451-454 (1987)], hogy milyen - egyébként csekély - mértékben függ a felvett acetil-szalicilsav mennyisége attól, hogy milyen bőrfelületet választanak ki a kezelésre.
Chen és munkatársai [Zhongguo Yiyuan Zazhi, 11. 245-247 (1991)] arról tudósítottak, hogy sikeresen alkalmaztak acetil-szalicilsavat tartalmazó krémet reumás gyerekek kezelésére.
A 5 112 926. sz. japán szabadalmi leírásban ismertetnek olyan, bőrön keresztül alkalmazható, acetil-szalicilsavat tartalmazó szert is, amelyet úgy állítanak elő, hogy a hatóanyagot feloldják vízben, az oldathoz hozzáadnak vízben duzzadó adalék85 536-7508 anyagokat, majd az így kapott elegyet valamilyen szilikonpolimerben diszpergálva megkapják a felhasználásra kész terméket. Ennél a megoldásnál a vízzel való érintkezés miatt nagy a kockázata annak, hogy a hatóanyag hidrolizál.
Az acetil-szalicilsav a gyógykezelésbe jól és már hosszú ideje bevezetett, nagy terápiás indexű gyógyszer. Igen nagy dózisokban - napi 1 g-ot meghaladó mennyiségben - alkalmazva reumaellenes gyógyszerként, közepes dózisokban - naponta 250-500 mg mennyiségben - lázellenes szerként és fájdalomcsillapítóként, kis dózisokban pedig - naponta 3θ-15Ο mg mennyiségben - a vérlemezkék összetapadásának gátlására használják.
Az acetil-szalicilsav már alacsony hőmérsékleten - körülbelül 159 °C-on - megolvad, és ezen a hőmérsékleten már észrevehetően illékony is.
Az acetil-szalicilsav több polimorf formában (módosulatban) fordul elő. Ezeknek a módosulatoknak egy része már 100 °Con megolvad, és a módosulatok oldódási tulajdonságai is eltérőek.
Az acetil-szalicilsav az instabil észtercsoport miatt hajlamos a hidrolizálódásra és az átésztereződésre. Ahhoz, hogy stabil gyógyszert lehessen belőle készíteni, általában a következő szabályszerűségekre kell tekintettel lenni:
- viz, alkohol és észter - mint lehetséges reakciópartner rendszerint nem jöhet számításba komponensként a készítmények előállításához;
- hasonló okok miatt ésszerű tekintetbe venni a tömeghatástörvényt, ha adalékanyagként potenciális reakciótermékek
- például stabilizálószerként ecetsav vagy vizmegkötő ecetsav— anhidrid - kerülnek felhasználásra;
- mivel a hidrolízis körülbelül a pH = 2-5 tartományban a leglassubb, a stabilitás növelése céljából célszerű a pH-értéket 2 és 5 közé beállítani; és
- további stabilizáló hatású segédanyagok is alkalmazhatók, például a stabilizáló oldószerként Luzzi és Ma által ajánlott dimetil-izoszorbid [4 228 162. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
A szakirodalomban nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a felsoroltakkal kapcsolatban felmerülő galenuszi nehézségeket hogyan lehet a TTS-előállítási technológián belül kiküszöbölni. Az első készítmények - amelyeknél a TTS-mátrixanyag a technika állásának megfelelően csak feloldott állapotban tartalmazott acetil-szalicilsavat - nem bizonyultak stabilaknak.
A 4 286 592. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint egy gyógyhatású anyagot TTS-ben kristályos formában alkalmaztak, hogy szabályozzák egy ragasztórétegen keresztül a hatóanyag-leadást, amelyet a kristály szemcsék mérete és a diffúziós tulajdonságok közötti speciális összefüggés befolyásol elsősorban. Ezt a megoldást egy szakember azonban csak a hatóanyagáram korlátozására használná, nem pedig arra, hogy a lehetséges legkedvezőbb hatóanyag-felszabadulási jellemzők egyidejű megőrzése mellett stabilizálja a készítményeket.
Alkalomadtán mégis szokásos az a megoldás, amely szerint olyan transzdermális gyógyászati készítményeket állítanak elő, amelyekben olyan nagy a hatóanyag koncentrációja, hogy a kezdetben teljes egészében oldatban levő hatóanyag az előállítás folyamán kikristályosodik [156 080. sz. európai szabadalmi leírás), és ennek következményeként rendkívül hosszan tartó hatás érhető el. Ennek az eljárásnak azonban megvan az a hátránya, • · • « • · · • · · hogy a kristályosodás jellegét és módját nehéz szabályozni, és amennyiben nincsenek jelen kristálycsirák, nagyon gyakran megesik, hogy csak korlátozott ideig maradnak fenn a módosulatok. Ilyen módon nem lehet a terméket a megkövetelt farmakológiái minőségben előállítani. A szakirodalomban nem találhatók utalások arra, hogy hatóanyagokat úgy lehet stabilizálni, hogy nagyrészt kristályos formában alkalmazzák őket bőrön keresztül ható gyógyászati készítményekben.
A találmány kidolgozásakor azt a feladatot tűztük magunk elé, hogy olyan, acetil-szalicilsavat tartalmazó, bőrön keresztül ható gyógyászati készítményeket állítsunk elő, amelyek az adott körülmények között elérhető legnagyobb hatóanyag-leadási sebesség mellett kielégítő farmakológiái stabilitást mutatnak.
A kitűzött célt a találmány szerint olyan, az acetil-szalicilsav hatóanyag mellett adott esetben további hatóanyago(ka)t is tartalmazó, bőrön keresztül ható, réteges felépítésű gyógyászati készítmények kidolgozásával értük el, amelyek egy, a hatóanyagot és a nedvességet gyakorlatilag át nem eresztő hátoldali rétegből, valamint egy vagy több, mátrixanyagot tartalmazó rétegből állnak, és legalább egy olyan mátrixanyagrétegük van, amely az acetil-szalicilsavat túlnyomórészt kristályos formában foglalja magában.
Ha a hatóanyag kristályos formában van jelén, általában tartani lehet attól, hogy a hatóanyag—átadási jellemzők namkívéna— tos módon korlátozódnak, mert előfordulhat, hogy a kristályok kisebb sebességgel oldódnak fel, mint amilyen sebességgel a hatóanyag képes lenne áthatolni a bőrön. Meglepő módon más azonban a helyzet, ha — a találmány szerint — a transzdermális gyógyá— szati készítmény rétegalkotó komponenseinek gondos megszáritásán vagy más ismert, stabilitásnövelést célzó intézkedéseken kívül már a rétegkialakitás és a szárítás előtt létrehozunk kristályos acetil-szalicilsavból egy stabilizáló fázist. Magától értetődik, hogy ezeknek a jellemzőknek a stabilizálását nagymértékben elősegítik a száraz tárolási körülmények, amelyek gátolják a hidrolízist. Ilyen tárolási feltételeket biztosítani lehet gázt és nedvességet át nem eresztő csomagolóanyagokkal, valamint egy vagy több nedvszívó testnek a csomagolóanyagba való behelyezésével.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmány tárgyát.
A találmány lényeges jellemzője, hogy a bőrön keresztül ható gyógyászati készítményekben fel nem oldott formában van jelen acetil-szalicilsav. Az eddig ismert eljárásokkal ellentétben a szárítási művelet előtt beadagolt hatóanyagnak legalább egy részmennyiségét fel nem oldott állapotban tartjuk az egész gyártás alatt, és igy legalábbis elegendő mennyiségű oltókristály jut a termékbe a stabil hatóanyag-módosulatból. így el lehet kerülni, hogy a hatóanyag oldata csak átmenetileg stabil, túltelített állapotba kerüljön, és igy az adott körülmények között a stabilitást nagymértékben veszélyeztető metastabil csapadék váljék ki. Az idő múlásával a nem szabályozott átkristályosodási folyamatok olyan termék keletkezéséhez vezetnek, amely már nem felel meg a hatóanyag-felszabadulási sebesség vonatkozásában eredetileg meghatározott minőségnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egyedi kialakítási formái egymástól nagymértékben eltérhetnek. Ezek a készítmények a legegyszerűbb esetben olyanok, mint az 1. ábrán
- 6 - ..............
látható egyrétegű, mátrixanyag, amely a bőrön öntapadó tulajdonságának köszönhetően megmarad. Ez a készítmény egy hatóanyag számára gyakorlatilag áthatolhatatlan hátoldali rétegből, a mátrixanyagrétégből, valamint egy használat előtt eltávolitandó, lefejthető védőfóliából áll.
Az 1 hátoldali réteg elkészítéséhez megfelel számos olyan alapanyag - többek között a poliészter -, amely kitűnik különleges szilárdságával és a diffundáló anyagokkal szemben mutatott tömörségével, de csaknem tetszés szerint kiválasztható más, a bőrön való alkalmazáshoz megfelelő műanyag is, igy például poli(vinil-klorid), etilén/vinil-acetát kopolimer, poli(vinil-acetát), polietilén, polipropilén és cellulózszármazék, sok más műanyag mellett. Különleges esetekben kiegészítésképpen lehet még alkalmazni valamilyen bevonatot, amelyet például fémek elgőzölögtetésével vagy más, diffuziógátló adalékanyagok - például szilicium-dioxid vagy aluminium-oxid - alkalmazásával alakíthatunk ki. A hátoldali réteg külső oldalát - hogy a készítmény jobb benyomást keltsen - gyakran bőrszínűre lakkozzuk vagy más, a megjelenési formát javító módon kezeljük.
A fóliaszerü hátoldali réteg vastagsága - egyebek között a kiválasztott anyag szilárdságától és áteresztőképességétől függően - általában 8-80 /Um, de különleges célokra készíthetünk vastagabb vagy vékonyabb rétegeket is.
A találmány szerinti tapaszok 2 mátrixanyagrétegeként használhatunk például akrilsav-észterekből készült kopolimereket, kaucsuk/gyanta elegyeket, poli(vinil-acetát)-ot, szilikonpolimereket és sok más olyan alapanyagot, amely a bőrre nem fejt ki jelentős hatást. Az adalékanyagként csak legfeljebb 40 n$-ban alkalmazott töltőanyagok - például a titán-dioxid, a cink-oxid, a kréta, az aktiv szén és a finom eloszlású szilicium-dioxid az elkészített tapaszokat semmilyen vonatkozásban nem akadályozzák a találmány szerinti funkciójukban, sőt előnyösek lehetnek abból a szempontból, hogy növelik a készítményt összetartó erőket .
A készítmények rendeltetése szempontjából kisebb jelentősége van az ismételten lefejthető 3 védőrétegnek, amely például valamilyen poliészterből készülhet, de elő lehet állítani ezt a réteget más, tetszés szerint kiválasztott, bőrön alkalmazható műanyagokból is, például poli(vinil-klorid)-ból, etilén/vinil-acetát kopolimerből, poli(vinil-acetát)-ból, polietilénből, és polipropilénből, cellulózszármazékokból / sok más műanyagból. Különleges esetekben kiegészítésképpen lehet még alkalmazni valamilyen bevonatot, amelyet például fémek elgőzölögtetésével vagy más diffuziógátló adalékanyagok - igy például szilicium-dioxid vagy aluminium-oxid - alkalmazásával alakítunk ki.
A ragasztós oldalra minden esetben fel kell vinni egy tapadásgátló anyagokból - például szilikonokból vagy fluortartalmu műanyagokból - álló felületi réteget, hogy a tapadó védőréteg könnyen leválasztható legyen. Az ismételten lefejthető, fóliaszerű védőréteg vastagsága rendszerint mintegy 40-200 /Um, de speciális célokra vastagabb vagy vékonyabb védőréteg is készíthető.
A 2. ábrán a találmány.szerinti gyógyászati készítmények egy másik kialakítási formája látható az előzőhöz hasonlóképpen lehetséges módon két mátrixanyagrétegre bontva. Ennél a megoldásnál a 4 ragasztóréteg előnyös esetben kisebb hatóanyag- 8 kristályokat tartalmaz, és azokból is kevesebb van a rétegben. Ez a készítmény jobban tapad a bőrre, mint az egy rétegből álló. A ragasztóréteg vonatkozásában sem célszerű célul kitűzni, hogy az teljesen mentes legyen a kristályos résztől, mert ilyen esetben fennállna egy túl vastag diffúziós határréteg létrejöttének a veszélye, és ennek az lenne a következménye, hogy csekély tömegáramban jutna be a hatóanyag a bőrbe.
Az acetil-szalicilsav-kristályok méretének önmagában nincs jelentősége a találmány szerinti elvek és a stabilizálás alapvető előnyének érvényre jutása tekintetében. A kisebb - mintegy 50-100 /Um átmérőjű - kristályok alkalmazása biztosan előnyösebb, már csak azért is, mert ilyen kristályok jelenléte esetén a készítmények szemrevételezéskor homogénebb benyomást keltenek. Abban az esetben, ha rendkívül rosszul oldódó mátrixalapanyagokat - például poliizobutilén alapú masszákat és nagyobb (300 yUm-t meghaladó) átmérőjű kristályokat használunk fel, bekövetkezhet a hatóanyag bőrön keresztüli felszabadulásának a kontrollja, aminek megvan az az előnye, hogy a hatóanyag-felszabadulás sebességét maga a készítmény korlátozza, de megvan az a hátránya is, hogy a hatóanyag elméletileg elérhető tömegáramának csak egy részére lehet számítani.
A készítmények felépítésétől függetlenül alkalmazhatunk cseppfolyós adalékanyagokat, például 2-pirrolidont, benzil-alkoholt, butanolt és más rövid, szénláncu alkoholokat, triglicerideket, koleszterint, cineolt, delta-tokoferőit, dietilénglikolt, dietilénglikol-monometil-étert, diizopropil-adipátot, dimetil-decil-foszfoxidot, dimetil-izoszorbidot, dimetil-lauroil-amidot, dimetil-szulfoxidot, dodecil-szulfoxidot, ecetsavat, etil-acetátot és más, alifás vagy aromás észtereket, etilénglikolt, etilénglikol-monolaurátot, valamint etilénglikol vagy propilénglikol más észtereit és étereit, 2-oktil-dodekanolt, higfolyós paraffint, glicerint, glicerin-monooleátot, glicerin-monosztearátot, hidrogénezett ricinusolajat, izopropil-mirisztátot, izopropil-palmitátot, laurinsavas dietanol- amint, mentolt és más illékony terpentinszármazékokat (amelyek sok természetes éterolaj elegykomponensei), metil-benzoátot, metil-oktil-szulfoxidot, mono- vagy dietil-acetamidot, N,N-dietil-m-toluilsavamidot, N-metil-pirrolidont, 1-oktanolt és más illékony, közepes lánchosszuságu alkoholokat, oktánsavat és más közepes lánchosszuságu alifás karbonsavakat, öleil-alkoholt, olívaolajat, olajsavat, olajsav-oleil-észtért, fenil-etanolt, propilénglikolt, ricinolsavat, triacetint, valamint a felsorolt vegyületek elegyeit, például olajsav és propilénglikol elegyét. Egyes esetekben figyelembe kell azonban venni, hogy az acetil-szalicilsav képes reakcióba lépni észterekkel, savakkal, valamint alkoholokkal, igy ezeknek a vegyületeknek az alkalmazása korlátozott. A találmány azonban a lehető legnagyobb mértékben határt szab a lehetséges kémiai reakciónak a réteges felépítéssel, és ez ebben a tekintetben is stabilitási előnyt jelent.
Létezik egy különösen előnyös készitményváltozat, amelyre az jellemző, hogy a mátrixanyagréteg két egymásra laminálandó részre van felosztva. Mindkét réteg tartalmaz a találmánynak megfelelően acetil-szalicilsavat, mégpedig túlnyomórészt kristályos formában. A két rész közül az egyik a többi komponens oldószereként tartalmaz· egy, a készítményben megmaradó, könnyen illó anyagot - például az előző bekezdésben felsoroltak valamelyikét -, és a mátrixanyagrétegnek ezt a részét a
gyártás során lamináltuk a másik részre. így a könnyen illó komponensek átvándorlása után egy könnyen illó adalékanyagokat tartalmazó, kielégítő nyírószilárdságú készítményt kapunk.
A találmány szerinti transzdermális gyógyászati készítmények teljes mátrixanyagának acetil-szalicilsav-tartalma célszerűen mintegy 15-60 m%, előnyösen 35-50 Ilyen igen nagy koncentrációkban kell a hatóanyagnak - különösen jó oldóhatásu mátrixalapanyagok, például akrilsav-észter-kopolimerek alkalmazása esetén - jelen lennie a készítményekben ahhoz, hogy mennyisége 2-szeresen, sőt mintegy 5-10-szeresen meghaladja az oldat telítéséhez szükséges hatóanyag-mennyiséget.
A készítmények esetében hasznos, ha nem csak a találmánynak megfelelően, a hatóanyag kémiai lebomlása ellen stabilizáljuk őket, hanem a fizikai öregitési hatások ellen is.
Az itt ismertetett felépítés esetén egy ilyen megoldás könnyen magvalósitható olyan módon, hogy a készítmények előállításához az acetil-szalicilsavat a termodinamikailag legstabilabb formájában használjuk fel (ez a mai tudásunk szerint 132 °C fölötti, a tisztasági foktól függően körülbelül 139 °C olvadáspontú termék), és gondoskodunk arról az előállítás folyamán, hogy a homogén eloszlású hatóanyagnak legalább egy kisebb része folyamatosan ennek az eredeti kristálymódosulatnak megfelelő állapotban maradjon. Szélsőséges esetben elegendő az is, ha az acetil-szalicilsavból és a gyógyszeripari alapanyagokból telitett oldatot készítünk, majd ebben a telített oldatban csak mintegy 1 mennyiségű acetil-szalicilsavat diszpergálunk a stabilabb kristálymódosulat formájában, a keletkezett masszát megszáritjuk és egyesítjük további fóliakomponensekkel és/vagy mátrixanyag-komponensekkel.
• ···
Mindezek mellett arra is lehetőség van, hogy a mátrixanyagréteg vagy a mátrixanyagrétegek elkészítéséhez oldószerfelhasználáson alapuló előállítási eljárások helyett forró olvadék felhasználásán alapuló technológiákat alkalmazzunk. Itt hívjuk fel azonban a figyelmet arra, hogy a gyártás során a hatóanyag-részecskék teljes mennyiségét soha nem szabad oldat formájában felhasználni.
Összefoglalásul megállapítjuk, hogy a találmány szerint olyan, transzdermális gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek az acetil-szalicilsavat nem feloldott formában tartalmazzák. A kristályos acetil-szalicilsavból előállított stabili zálófázis biztosítja, hogy a készítmények stabilitása a hatóanyag bőrre való leadásának maximális sebessége mellett megfelelő legyen.
* «· · · ·· • · · · · · • ··· · ··· • · « · · · ««· ·· ··«· ·
Az ábrák cimei és feliratai:
1. ábra: Találmány szerinti készítmény egyrétegű mátrix- anyaggal
- Hatóanyagot át nem engedő kétoldali réteg
- Oldott és kristályos hatóanyagot egyaránt tartalmazó mátrixanyag
- Lefejthető védőréteg
2. ábra: A 3» igénypontnak megfelelő, találmány szerinti készítmény
- Hatóanyagot át nem engedő hátoldali réteg
- Oldott és kristályos hatóanyagot egyaránt tartalmazó mátrixanyag
- Lefejthető védőréteg
- Mátrixanyagréteg (Ragasztóréteg) kisebb méretű és kisebb gyakorisággal előforduló acetil-szalicilsav-kristályokkal
3. ábra: A 4. igénypontnak megfelelő, találmány szerinti készítmény
- Hatóanyagot át nem engedő hátoldali réteg
- Oldott és kristályos hatóanyagot egyaránt tartalmazó mátrixanyag
- Lefejthető védőréteg
- A bőrtől távolabb levő, acetil-szalicilsavas mátrix- anyagréteg, amely a transzdermális gyógyászati készítményben maradó oldószerrel elkészített oldat formájában tartalmazza a mátrixkomponenseket
Claims (10)
1. Transzdermális gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként acetil-szalicilsavat tartalmaznak és olyan módon réteges felépítésűek, hogy egy hatóanyag és nedvesség számára gyakorlatilag áthatolhatatlan hátoldali rétegből, valamint egy vagy több, hatóanyagot magában foglaló mátrixanyagrétégből állnak, azzal jellemezve, hogy legalább egy mátrixanyagréteg az acetil-szalicilsavat túlnyomórészt kristályos formában tartalmazza·
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy az acetil-szalicilsavat stabil, vízmentes, 1J2 °C feletti olvadáspontu kristálymódosulat formájában tartalmazzák.
3. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, amelyek két mátrixanyagrétégből állnak, amelyek közül a bőrrel érintkezésbe kerülő réteg öntapadásra képes, azzal je lleme zve , hogy a bőrtől távolabb eső mátrixanyagréteg a vízmentes acetil-szalicilsavat kristályos formában tartalmazza, míg a ragasztóréteg - a teljes felületen érvényesülő tapadóerő fenntartása érdekében - viszonylag kis mennyiségű acetil-szalicilsav-kristályt foglal magában.
4. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, amelyek két mátrixanyagrétegből állnak, amelyek közül a bőrrel érintkezésbe kerülő réteg öntapadó réteg, azzal jellemezve, hogy mind a két mátrixanyagréteg kristályos formában foglal magában vízmentes acetil-szalicilsavat,
4« »4*4 •« ϊ « ··· 4444 • 4 · ·· • ···· · és a bőrtől távolabb eső mátrixanyagréteg a mátrixkomponenselenek egy, a transzdermális gyógyászati készítményekben tartósan megmaradó oldószer felhasználásával elkészített oldata.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, azzal jelleme zve , hogy a mátrixanyagrétegek és adott esetben a ragasztóréteg alapanyagként valamilyen akrilsav-észter-kopolimert foglalnak magukban.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy a mátrixanyag 15-60 m% - előnyös esetben 55-50 m% - mennyiségű acetil-szalicilsavat tartalmaz.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy a bennük levő oldószer olyan adalékanyagot tartalmaz, amely meggyorsítja a hatóanyag áthatolását a bőrön.
8. Eljárás az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy az acetil-szalicilsavat a mátrixalapaqyag felhasználásával elkészített szuszpenzió, oldat vagy olvadék formájában egy rétegben felhordjuk egy fóliaszerü, tapadásgátló alapanyagra és megszáritjuk, majd a réteget egy hatóanyagot és nedvességet gyakorlatilag át. nem engedő, hátoldali réteg felhelyezésével lefedjük, majd az alapréteget konturstancolással, illetve fóliavágással leválasztjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a leválasztott transzdermális gyógyászati ké- • · ·* »· ·* ·· ·♦ · ·· 9
9 9 999 9<·· • · · 9 9 9· ··· ··· to* ·9«· to szítményeket olyan, gázokat át nem eresztő módon lezárt göngyölegbe csomagoljuk, amely vizfelvevő kikészítésének köszönhetően elvonja a nedvességet a transzdermális gyógyászati készítményekből.
10. A 8. vagy a 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a gyártás megkezdése előtt beadagolt /
hatóanyagnak legalább egy részét a teljes előállítási folyamat alatt feloldott állapotban tartjuk, hogy ilyen módon a stabil hatóanyag-módosulatból elegendő számú oltókristály jusson a rendszerbe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4332093A DE4332093C2 (de) | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600719D0 HU9600719D0 (en) | 1996-05-28 |
| HUT73441A true HUT73441A (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=6498226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600719A HUT73441A (en) | 1993-09-22 | 1994-09-16 | Transdermal therapeutic compositions and process for producing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5716636A (hu) |
| EP (1) | EP0720479B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09503755A (hu) |
| AT (1) | ATE244012T1 (hu) |
| AU (1) | AU684838B2 (hu) |
| CZ (1) | CZ290324B6 (hu) |
| DE (2) | DE4332093C2 (hu) |
| ES (1) | ES2202327T3 (hu) |
| FI (1) | FI961282A (hu) |
| HU (1) | HUT73441A (hu) |
| IL (1) | IL110989A (hu) |
| MY (1) | MY111126A (hu) |
| NO (1) | NO309175B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ273944A (hu) |
| PL (1) | PL313327A1 (hu) |
| SK (1) | SK282073B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995008330A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA947240B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10709669B2 (en) | 1999-07-02 | 2020-07-14 | Lts Lohmann Therape-Systeme Ag | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5240917A (en) * | 1991-04-03 | 1993-08-31 | Keimowitz Rudolph M | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
| US6071896A (en) * | 1992-06-16 | 2000-06-06 | Gundersen Clinic, Ltd. | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| WO1997004759A1 (en) * | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Cal International Limited | Transdermal patch containing aspirin |
| GR1002807B (el) | 1996-06-20 | 1997-11-13 | Lavipharm A.E. | Συστημα για την τοπικη θεραπεια της ακμης και μεθοδος παραγωγης του |
| DE19701059C2 (de) * | 1997-01-15 | 2000-12-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung |
| JPH1112177A (ja) | 1997-06-25 | 1999-01-19 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 安定なアスピリン含有外用製剤 |
| DE19837764C1 (de) * | 1998-08-20 | 2000-03-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zum Herstellen von klebenden Stanzlingen aus einer endlosen Bahn und nach dem Verfahren hergestellter Stanzling |
| DE19949252B4 (de) * | 1999-10-13 | 2004-02-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung eines superfiziellen therapeutischen Systems zur topischen Applikation von Acetylsalicylsäure zur Behandlung von Akne-Erkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19949202A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-05-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure |
| DE19959913A1 (de) * | 1999-12-11 | 2001-06-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales System zur Behandlung von Migräne |
| DE10034802A1 (de) * | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
| DE10102817B4 (de) * | 2001-01-23 | 2006-01-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Hitzepulsgestützten transdermalen Applikation von Wirkstoffen |
| DE10118282A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-12-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke |
| US20080319068A1 (en) * | 2005-04-27 | 2008-12-25 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel Polymorph of Acetylsalicylic Acid, and Methods of Making and Using the Same |
| DE102006026578B4 (de) * | 2006-06-08 | 2009-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung |
| US8778387B2 (en) * | 2009-09-02 | 2014-07-15 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial medical dressings and protecting wounds and catheter sites |
| DE102009056746A1 (de) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden |
| WO2011091322A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial agents and methods of use |
| US9192443B2 (en) | 2012-02-06 | 2015-11-24 | Hyprotek, Inc. | Combined cap applicators |
| DE202016008638U1 (de) * | 2015-09-04 | 2018-10-01 | Elena Poli | Medizinische Vorrichtung zur Behandlung von HPV-Hautinfektionen |
| HUP2200237A2 (hu) * | 2022-06-27 | 2023-12-28 | Pecsi Tudomanyegyetem | Alacsony dózisú, stabil hatóanyag-leadású transzdermális készítmény és tapasz, valamint eljárás ezek elõállítására |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4012508A (en) * | 1975-02-03 | 1977-03-15 | Burton Verna M | Topical composition and method |
| US4228162A (en) * | 1979-07-09 | 1980-10-14 | Research Corporation | Dimethyl isosorbide in liquid formulation of aspirin |
| US4286592A (en) * | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
| US4460368A (en) * | 1981-10-29 | 1984-07-17 | Almedco, Inc. | Trans-dermal medication system |
| US4640689A (en) * | 1983-08-18 | 1987-02-03 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
| GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| JPH03112926A (ja) * | 1989-09-26 | 1991-05-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| DE69229857T2 (de) * | 1991-02-18 | 2000-04-20 | Commw Scient Ind Res Org | Zusammensetzung zur verwendung in der transdermalen verabreichung |
| HRP921157A2 (en) * | 1991-12-20 | 1994-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy |
-
1993
- 1993-09-22 DE DE4332093A patent/DE4332093C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-25 MY MYPI94002223A patent/MY111126A/en unknown
- 1994-09-16 EP EP94928367A patent/EP0720479B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 PL PL94313327A patent/PL313327A1/xx unknown
- 1994-09-16 AT AT94928367T patent/ATE244012T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 ES ES94928367T patent/ES2202327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 WO PCT/EP1994/003106 patent/WO1995008330A1/de active IP Right Grant
- 1994-09-16 NZ NZ273944A patent/NZ273944A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 DE DE59410303T patent/DE59410303D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 JP JP7509546A patent/JPH09503755A/ja active Pending
- 1994-09-16 CZ CZ1996864A patent/CZ290324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 AU AU77827/94A patent/AU684838B2/en not_active Ceased
- 1994-09-16 SK SK353-96A patent/SK282073B6/sk unknown
- 1994-09-16 HU HU9600719A patent/HUT73441A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-09-16 US US08/619,580 patent/US5716636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-18 IL IL11098994A patent/IL110989A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 ZA ZA947240A patent/ZA947240B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-20 FI FI961282A patent/FI961282A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 NO NO961155A patent/NO309175B1/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10709669B2 (en) | 1999-07-02 | 2020-07-14 | Lts Lohmann Therape-Systeme Ag | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2202327T3 (es) | 2004-04-01 |
| SK282073B6 (sk) | 2001-10-08 |
| ZA947240B (en) | 1995-05-22 |
| DE4332093C2 (de) | 1995-07-13 |
| IL110989A (en) | 1998-12-06 |
| AU684838B2 (en) | 1998-01-08 |
| CZ290324B6 (cs) | 2002-07-17 |
| WO1995008330A1 (de) | 1995-03-30 |
| NO961155L (no) | 1996-03-21 |
| FI961282A0 (fi) | 1996-03-20 |
| DE4332093A1 (de) | 1995-03-23 |
| EP0720479B1 (de) | 2003-07-02 |
| PL313327A1 (en) | 1996-06-24 |
| IL110989A0 (en) | 1994-11-28 |
| HU9600719D0 (en) | 1996-05-28 |
| NZ273944A (en) | 1997-10-24 |
| CZ86496A3 (en) | 1996-06-12 |
| AU7782794A (en) | 1995-04-10 |
| EP0720479A1 (de) | 1996-07-10 |
| US5716636A (en) | 1998-02-10 |
| NO309175B1 (no) | 2000-12-27 |
| JPH09503755A (ja) | 1997-04-15 |
| DE59410303D1 (de) | 2003-08-07 |
| FI961282A (fi) | 1996-05-17 |
| ATE244012T1 (de) | 2003-07-15 |
| MY111126A (en) | 1999-08-30 |
| NO961155D0 (no) | 1996-03-21 |
| SK35396A3 (en) | 1996-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73441A (en) | Transdermal therapeutic compositions and process for producing them | |
| US5922347A (en) | Pharmaceutical chewing gum containing acetylsalicylic acid | |
| US7084150B2 (en) | Analogs and prodrugs of buprenorphine | |
| JP6077596B2 (ja) | ロピニロール含有貼付剤及びその包装体 | |
| BRPI0808864A2 (pt) | Dispositivo de dispensação transdérmica, e, métodos para preparar uma matriz adesiva, para remover núcleos de cristalização e reestabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmica e para armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transedérmica. | |
| HU222499B1 (hu) | Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására | |
| JPH09501398A (ja) | 活性成分パッチ | |
| JP2011252003A (ja) | 気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システム | |
| HU205250B (en) | Process for producing transdermal plaster containing nitroglycerol as active component | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| KR101727347B1 (ko) | 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치 | |
| HUT75779A (en) | Dexpanthenol-containing plaster for the transdermal application of steroid hormones and process for its producing | |
| CN105193772A (zh) | 一种沙格列汀口腔膜剂及其制备方法 | |
| JP2000044476A (ja) | フェンタニル含有経皮吸収投与マトリックス型貼付剤 | |
| WO2014174564A1 (ja) | メマンチン含有経皮吸収型貼付製剤 | |
| JP7565034B2 (ja) | 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物 | |
| HU203280B (en) | Process for producing means containing transdermal nor-pseudo-ephedrine as active component | |
| US5705185A (en) | Transdermal delivery of estradiol and process for manufacturing said device | |
| HU200923B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions ensuring percutaneous resorption and comprising nicorandyl | |
| HU226959B1 (en) | Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive | |
| JP2005529150A (ja) | 気管支拡張薬を有するマトリックスタイプパッチ | |
| JP2774257B2 (ja) | 安定なエストラジオール含有貼付剤の製造法 | |
| US20030175330A1 (en) | Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize | |
| JP3197102B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 | |
| CA2172401C (en) | Transdermal therapeutic system with acetylsalicylic acid as active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |