CZ290324B6 - Transdermální terapeutický systém a způsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Transderm ln terapeutick² syst m, obsahuj c kyselinu acetylsalicylovou jako · innou l tku, s vrstvenou stavbou ze zadn vrstvy nepropustn pro · innou l tku a pro vlhkost, jako i nejm n jedn matricov vrstvy, z nich alespo jedna obsahuje · innou l tku, kyselinu acetylsalicylovou, z v ce ne 50 % hmotn. v krystalick form . Zp sob v²roby tohoto transderm ln ho terapeutick ho syst mu spo v v tom, e kyselina acetylsalicylov je v suspenzi, pop° pad v roztoku nebo v tavenin matricov ho z kladn ho materi lu z kopolymer obsahuj c ch ester kyseliny akrylov , sm s z kau uk a prysky°ic, jako i polyvinylacet tu nanesena a usu ena ve vrstv na dehezivn upraven m z kladn m materi lu ve tvaru f lie, tato vrstva je zakryta polo enou zadn vrstvou v podstat nepropustnou pro · innou l tku a vlhkost a e substr t je vyra en m kontur, pop° pad rozst° h n m f lie rozd len na jednotliv transderm ln terapeutick syst my, kter jsou zabaleny do plynot sn²ch obal opat°en²ch prost°edkem odn maj c m transderm ln mu terapeutick mu syst mu vlhkost.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému obsahujícího kyselinu acetylsalicylovou jako účinnou látku, s vrstvenou stavbou sestávající ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku a pro vlhkost, jehož i nejméně jedné účinnou látku obsahující matricové vrstvy, z nichž alespoň jedna obsahuje kyselinu acetylsalicylovou zvíce než 50 % hmotn. v krystalické formě. Popsaný systém vykazuje zvýšenou chemickou stabilitu k hydrolýze pro účinnou látku, kyselinu acetylsalicylovou. Dále se vynález týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou zavedeny na trhu v lékové terapii řady onemocnění.

Je také známa zásadní permeační schopnost kyseliny acetylsalicylové-účinné látky lidskou kůží a tím její vhodnost jako složky transdermálních terapeutických systémů. Rougier a spol. (J. Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) popsali (spíše malou) závislost kyselina acetylsalicylovárychlost příjmu v kůži pro vybranou kožní plochu. Chen a spol. (Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi v. 11, str. 245 až 247 (1991)) informují o úspěšném transdermálním použití krému kyseliny acetylsalicylové u revmatických dětí.

V JP 31 12926 je popsán prostředek pro perkutánní aplikaci, také kyseliny acetylsalicylové, který vzniká rozpuštěním ve vodě a přídavkem přísad z minerálních pramenů, které se nakonec užívají dispergované v silikonovém polymeru.

Díky kontaktu s vodou vzniká velké nebezpečí hydrolýzy.

Kyselina acetylsalicylová je terapeuticky dobrým a již dlouho zavedeným léčivem s vysokým terapeutickým indexem. Ve velmi vysokých dávkách (přes 1 gram za den) se používá jako antirevmatikum, ve středních dávkách (250 až 500 mg) jako antipyretikum/analgetikum a v nižších dávkách (30 až 150 mg na den) jako činidlo, potlačující agregaci trombocytů. Kyselina acetylsalicylová taje již při nižší teplotě (asi 139 °C) a je při této teplotě již značně tekutá. Kyselina acetylsalicylová se vyskytuje v mnoha polymorfních formách (modifikacích), které z části tají již při 100 °C a také vykazují různé stavy rozpouštění.

Díky nestabilnímu esterovému seskupení je náchylná k hydrolýze a reesterifikaci. Při přípravě stabilní lékové formy je třeba přihlížet k následujícím obecným pravidlům:

- voda, alkoholy a ester jsou jako možní reakční partneři obvykle nevhodnými složkami receptury,

- ze stejného důvodu s přihlédnutím k zákonu o působení aktivních hmot je potřebný přídavek potenciálních reakčních produktů, jako je kyselina octová nebo acetanhydrid, vázající kyselinu,

- protože hydrolýza při pH asi 2 a 3 probíhá nejpomaleji, je nastavení na tento stupeň kyselosti podstatné pro stabilitu,

- také použití další stabilizační pomocné látky je známo, například doporučují Luzzi a Ma (US-PS 4 228 162) dimethylizosorbid jako stabilizující roztokové činidlo.

-1 CZ 290324 B6

V literatuře nebyly nalezeny žádné údaje o tom, jak se tato galenická problematika použije pro výrobu TTS. První přídavky, u kterých TTS-matrice, podle stavu techniky, obsahuje výlučně kyselinu acetylsalicylovou výlučně v rozpuštěné formě, se ukázaly jako nestabilní.

Podle US-PS 4 286 592 se použije farmaceutická účinná látka v krystalické formě v TTS, pro řízení podávání účinné látky přes vrstvu lepidla. Rozhodující je přitom speciální poměr mezi velikostí zrna krystalů a difuzními vlastnostmi. Toto použití by mohl odborník použít jen k omezení toku účinné látky, ne však ke stabilizaci při současném zachování maximálních možných vlastností uvolňování.

Sice je příležitostně běžnou praxí zatížit transdermální terapeutický systém tak vysokou koncentrací účinné látky, že tato po na počátku plném rozpuštění vykrystaluje během výroby (EPO 156 080). Tím se dosáhne zvláště dlouhého udržovaného působení. Způsob však má tu nevýhodu, že je typ a způsob krystalizace těžko kontrolovatelný a že bez přítomnosti 15 krystalových oček se velmi často získají jen omezeně udržitelné modifikace. Tímto způsobem není produkt vyrobitelný v požadované farmaceutické kvalitě. Odkazy na aspekt stabilizace účinných látek zavedením vysoce krystalického podílu do transdermálního terapeutického systému nejsou z literatury známy.

Úlohou vynálezu je připravení transdermálního terapeutického systému s kyselinou acetylsalicylovou, který vykazuje vynikající farmaceutickou stabilitu při za těchto okolností maximálně dosažitelné rychlosti podávání na kůži.

Podstata vynálezu

Tato úloha je podle vynálezu řešena transdermálním terapeutickým systémem, obsahujícím kyselinu acetylsalicylovou jako účinnou látku, s vrstvenou stavbou ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku a pro vlhkost, jakož i nejméně jedné účinnou látku obsahující matricové vrstvy, 30 z nichž alespoň jedna obsahuje kyselinu acetylsalicylovou, z více než 50 % hmotn. v krystalické formě. Podle vynálezu je kyselina acetylsalicylová v suspenzi, popřípadě v roztoku nebo v tavenině matricového základního materiálu z kopolymerů obsahujících ester kyseliny akrylové, směsí z kaučuků a pryskyřic, jakož i polyvinylacetátu nanesena a usušena ve vrstvě na dehezivně upraveném základním materiálu ve tvaru fólie, tato vrstva je zakryta položenou zadní vrstvou 35 v podstatě nepropustnou pro účinnou látku a vlhkost a substrát je vytažením kontur, popřípadě rozstříháním folie rozdělen na jednotlivé transdermální terapeutické systémy, které jsou zabaleny do plynotěsných obalů opatřených prostředkem odnímajícím transdermálnímu terapeutickému systému vlhkost.

S výhodou je použita kyselina acetylsalicylová, která je ve formě stabilní, bezvodé, nad 132 °C tající krystalické modifikace.

Transdermální terapeutický systém dále s výhodou sestává ze dvou matricových vrstev, z nichž vrstva na straně pokožky je provedena jako lepivá a matricová vrstva použitá při jeho výrobě 45 vzdálená od kůže obsahuje bezvodou kyselinu acetylsalicylovou vyskytující se zvíce než 50 % hmotn. v krystalické formě, zatímco lepivá vrstva obsahuje méně než 50 % krystalů kyseliny acetylsalicylové pro udržení celoplošné lepicí síly. Obě matricové vrstvy s výhodou obsahují bezvodou kyselinu acetylsalicylovou v krystalické formě a matricová vrstva vzdálená od pokožky obsahuje vrstvotvomé látky matrice jako roztok v rozpouštědle trvale přetrvávajícím 50 v transdermálním terapeutickém systému.

Obsah kyseliny acetylsalicylové v matrici obsahující účinnou látku činí 15 až 60 % hmotn., výhodně 35 až 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost celé matrice.

-2CZ 290324 B6

Rozpouštědlo trvale přetrvávající v transdermálním terapeutickém systému obsahuje s výhodou urychlovač permeace.

Dále se vynález týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému, který spočívá v tom, že se kyselina acetylsalicylová v suspenzi popř. v roztoku nebo tavenině matricového základního materiálu na fóliový, dehezivně provedený základní materiál nejméně v jedné vrstvě a suší se, načež se vrstvy matrice pokryjí přiložením zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku a vlhkost a substrát se proražením obrysů popř. nařezáním fólie rozdělí. Rozdělené transdermální terapeutické systémy se s výhodou zabalí do plynotěsně uzavřených obalů, které mají výbavu odnímající vodu, která odebírá transdermálnímu terapeutickému systému vlhkost. Část množství účinné látky použitého pro výrobu se s výhodou během přípravy udržuje v nerozpuštěném stavu, takže je v systému dostačující počet očkovacích krystalů stabilní modifikace účinné látky.

U krystalů účinné látky je obvykle možno se obávat nežádoucího omezení vlastností uvolňování tím, že rychlost rozpouštění by mohla být menší než permeace kůží. Tomu však překvapivě tak není, když se mimo pečlivého sušení vrstev tvořících složky transdermálního terapeutického systému nebo jiných známých stabilizačních opatření podle vynálezu vyrobí stabilizovaná fáze z krystalické kyseliny acetylsalicylové již před vrstvením a sušením.

Samozřejmě jsou pro stabilizaci těchto vlastností velmi nápomocné podmínky suchého skladování, protože se tak brání hydrolýze. Takové podmínky skladování je možno zajistit obalem nepropustným pro plyn a vlhkost, jakož i uložením jednoho nebo více vlhkost absorbujících těles do obalu.

Dále bude podstata vynálezu popsána blíže:

Podstatná pro předložený vynález je přítomnost nerozpuštěné kyseliny acetylsalicylové v transdermálním terapeutickém systému. Na rozdíl od stavu techniky se přitom alespoň část před sušicím procesem použité účinné látky během celé přípravy udržuje v nerozpuštěném stavu a tím se zavede do produktu alespoň dostačující množství očkovacích krystalů stabilní účinné látky. Tak se zabrání jen dočasně stabilnímu, přesycenému stavu roztoku účinné látky - za podmínek pod vylučováním metastabilních sraženin, který by přinášel vysoká stabilní rizika.

V průběhu času vedou nekontrolované rekrystalizace k produktu již neodpovídajícímu počáteční specifikaci rychlosti uvolňování.

Individuální provedení vynálezu může být velmi rozdílné. V nejjednodušším případě odpovídá systém podle obr. 1 jednovrstvé matrici se samolepicími vlastnostmi na kůži. Systém sestává ze zadní vrstvy v podstatě nerozpustné pro účinnou látku, matricové vrstvy, jakož i před použitím odstranitelné nerozpustné krycí fólie.

Jako zadní vrstva 1 jsou vhodné mnohé látky, mezi něž patří polyester, který se vyznačuje zvláštní pevností a difuzní pevností, ale také jiné látky vhodné pro použití na kůži jako je polyvinylchlorid, ethylenvinylacetát, vinylacetát, polyethylen, polypropylen, deriváty celulózy a mnohé jiné. V jednotlivém případě je možno provést přídavná povrstvení, například odpařením kovů nebo jiných přísad bránících difúzi, jako je oxid křemičitý, oxid hlinitý a pod. Také se často zadní vrstva pro zlepšení přijatelnosti na vnější straně lakuje tak, aby byla podobná kůži, nebo se zpracuje jiným způsobem, aby bylo dosaženo zlepšeného vzhledu.

Tloušťka fóliové zadní vrstva činí obvykle, v závislosti mezi jiným na pevnosti a propustnosti zvolených materiálů, 8 až 80 pm; pro speciální účely však může být nastavena také silnější nebo slabší.

Pro matricovou vrstvu 2 náplasti podle vynálezu přicházejí v úvahu mezi jinými kopolymery obsahující ester kyseliny akrylové, směsi kaučuku a pryskyřic, polyvinylacetát, silikonové

-3CZ 290324 B6 polymery a mnohé jiné základní materiály přijatelné pro kůži. Přísada až 40 % plniv jako je oxid titaničitý, oxid zinečnatý, křída, aktivní uhlí, jemně dělený oxid křemičitý atd. nijak nebrání funkci podle vynálezu a může výhodně přispívat ke kohezi hotového systému.

Méně významná pro funkci je odstranitelná krycí vrstva 3, která může být například také tvořena polyesterovým materiálem, ale také běžně používanými jinými pro použití na kůži vhodnými umělými hmotami jako je polyvinylchlorid, ethylenvinylacetát, vinylacetát, polyethylen, polypropylen, deriváty celulózy nebo mnohé jiné látky. V jednotlivém případě může být provedeno povrstvení kovy nebo jinými difúzi bránícími přísadami jako je oxid křemičitý, oxid hlinitý a jiné. V každém případě je na straně lepicí matrice potřebné povrchové povrstvení dehezivními materiály, například silikony nebo umělými hmotami, obsahujícími fluor, aby spoj zůstal lehce odstranitelný. Tloušťka fóliové odstranitelné krycí vrstvy obvykle činí asi 40 až 200 pm; pro speciální účely však může být nastavena také silnější nebo tenčí.

Na obr. 2 je znázorněno další možné provedení podle vynálezu, které současně obsahuje dvě matricové vrstvy, přičemž výhodně lepicí vrstva 4 obsahuje menší krystaly účinné látky a v menším počtu. Může tak být dosaženo lepšího přilnutí ke kůži než s jednotlivým systémem. Úplná nepřítomnost kiystalického podílu není také v lepicí vrstvě pro danou úlohu účelná, protože vzniká nebezpečí příliš široké difuzní hranice, která by mohla mít za následek snížený tok do kůže.

Velikost krystalů kyseliny acetylsalicylové je pro funkci principu podle vynálezu a zásadní přednost stabilizace sama o sobě bezvýznamná. Výhodné jsou spíše menší krystaly již z důvodů homogennějšího optického vzhledu, pod asi 50 až 100 pm v průměru, při použití extrémně špatně se rozpouštějících matricových základních materiálů, jako například hmot na bázi polyizobutylenu a větších průměrů kiystalů (nad 300 pm) může dojít ke kontrole uvolňování kůží, s výhodou kontroly rychlosti uvolňování ze strany systému, ale k nevýhodě, že může být dosaženo jen části teoreticky dosažitelné rychlosti toku.

Nezávisle na sestavení systému mohou být použity kapalné přídavné látky, jako např. 2-pyrrolidon, benzylalkohol, butanol a jiné alkoholy s krátkým řetězcem, triglyceridy, cholesterol, cineol, delta-tokoferol, diethylenglykol, diethylenglykolmonoethylether, diizopropyladipát, dimethyldecylfosfoxid, dimethylizosorbid, dimethyllauroylamid, dimethylsulfoxid, dodecylsulfoxid, kyselina octová, ethylacetát a jiné alifatické a aromatické estery, ethylenglykol, ethylenglykolmonolaurát a jiné estery a ethery ethylenglykolu nebo propylenglykolu, 2-oktyldodekanol, řídký parafín, glycerin, glycerinmonooleát, glycerinmonostearát, hydratovaný ricinový olej, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, diethanolamid kyseliny laurové, mentol nebo jiné těkavé terpenové deriváty (které jsou složkami mnoha přirozených etherických olejů), methylbenzoát, methyloktylsulfoxid, mono- nebo diacetylacetamid, N,N-diethyl-m-toluamid, N-methylpyrrolidon, 1-oktanol a jiné těkavé alkoholy se středním řetězcem, kyselina oktanová a jiné alifatické karboxylové kyseliny se středním řetězcem, oleylalkohol, olivový olej, oleylester kyseliny olejové, fenylethynol, propylenglykol, kyselina ricinoolejová, triacetin, ale také směsi takových látek jako je například kyselina olejová/propylenglykol. je třeba mít na zřeteli v jednotlivém případě reakční schopnost účinné látky kyseliny acetylsalicylové s estery a kyselinami, jakož i alkoholy, která omezuje použití těchto látek. Předložený vynález omezuje však možnou chemickou reakci co nejvíce rozdělením do kompartmentů a představuje i z tohoto hlediska stabilitní přednost.

Zvláště výhodná je jedna z variant, kdy je matricová vrstva rozdělena do dvou po sobě jdoucích laminovaných podílů, které oba obsahují podle vynálezu kyselinu acetylsalicylovou, převážně v krystalické formě, z nichž jedna obsahuje podíl v systému zbývající lehce těkavé látky (například jedné z těch, které jsou uvedeny v předchozím odstavci) jako rozpouštědlo pro zbývající složky a laminuje se druhým podílem matricové vrstvy při výrobě. Může tak být odstraněním lehce těkavé složky získán vynikající ve smyku stabilní systém, obsahující lehce těkavé přídavné látky. Celkový obsah kyseliny acetylsalicylovou vzhledem k matrici

-4CZ 290324 B6 transdermálnfho terapeutického systému podle vynálezu je vhodně asi 15 až 60% hmotn., výhodně 35 až 50 % hmotn. Zejména u dobře propouštějících matricových základů, jako jsou kopolymery kyseliny akrylové, je možno dosáhnout překročení nasycenosti o faktor 2 nebo i 5 až jen s takovým velmi vysokým zatížením systému s účinnou látkou.

Pro systém je potřebné, jestliže se provede nejen stabilizace podle vynálezu proti chemickému odbourání účinné látky, ale stabilizace proti vlivům fyzikálního stárnutí.

Toto je snadno dosažitelné při zde popsané skladbě, ve které se použije pro výrobu termodynamicky stabilizovaná forma kyseliny acetylsalicylové, podle současných znalostí taková, která vykazuje teplotu tání nad 132 °C (podle stupně čistoty asi 139 °C) a při výrobě se dbá na to, aby alespoň menší část účinné látky, homogenně rozdělovaná, zůstala v této původní krystalové modifikaci. V extrémním případě se podařilo připravit nasycený roztok kyseliny acetylsalicylové a farmaceutických pomocných látek matricového základu a v nich krystalickou dispergovat jen asi 1 % kyseliny acetylsalicylové ve stabilní modifikaci, tuto hmotu usušit a spojit s dalšími fóliemi a/nebo matricovými složkami.

Je také popřípadě možné mimo způsobu přípravy na bázi rozpouštědla také použít způsob tavení za horka pro zhotovení matricové vrstvy nebo vrstev, je však třeba dbát na to, aby při procesu nevznikl úplný roztok částic účinné látky.

Shrnuto, předložený vynález poskytuje TTS, ve kterém je kyselina acetylsalicylová přítomna v nerozpuštěné formě. Výroba stabilizované fáze z krystalické kyseliny acetylsalicylové umožňuje vynikající stabilitu při maximální rychlosti podávání na kůži.

Přehled obrázků na výkrese

Obr. 1: Systém podle vynálezu s jednovrstvou matricí:

- zadní vrstva nepropustná pro účinnou látku,

- matrice s rozpuštěným a krystalickým podílem účinné látky,

- odstranitelná krycí vrstva.

Obr. 2: Systém podle vynálezu podle nároku 4

- zadní vrstva nepropustná pro účinnou látku,

- matrice s rozpuštěným a krystalickým podílem účinné látky,

- odstranitelná krycí vrstva,

4-matricová vrstva („lepivá vrstva“) smenšími a méně četnými krystaly kyseliny acetylsalicylové.

Obr. 3: Systém podle vynálezu podle nároku 5

- zadní vrstva nepropustná pro účinnou látku,

- matrice s rozpuštěným a krystalickým podílem účinné látky,

- odstranitelná krycí vrstva.

-5CZ 290324 B6

4-matricová vrstva vzdálená od kůže skyselinou acetylsalicylovou, sestávající z roztoku matricových složek v rozpouštědle zbývajícím v TTS.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g akrylátového kopolymeru (obsahujícího 20 % etylacetátu, 30 % heptanu a 50 % pevného kopolymeru) a 10 g kyseliny acetylsalicylové, mikronizované s velikostí částic převážně v rozmezí 50 až 100 pm, se smísí za míchání při pokojové teplotě, takže vznikne homogenní disperze účinné látky. Hmota se nanáší ve vrstvě o tloušťce asi 300 pm na silikonizovanou polyesterovou fólii. Fólie pokrývá vrstvou se nechá schnout na vzduchu asi 5 minut a poté se suší ve vhodné skříňové sušárně nejprve asi 10 minut při 50 °C a poté 10 minut při 65 °C.

Vzniklá lepivá matrice, obsahující nerozpuštěné krystaly kyseliny acetylsalicylové v jemně dispergované formě, se v laminačním zařízení pokryje (laminuje) PET (polyetylentereftalátovou) fólií. Vyražením se z 15 pm tlusté fólie jakož i matrice vyrobí kruhovité 30 cm^{1 2} veliké TTS. Přesahující lepivý okraj se odstraní, takže na ochranné fólii vzniknou jednotlivé TTS, které se mohou obratem balit, např. do uzavřených sáčků.

Příklad 2 g blokového kopolymeru styren-izopren-styren, 40 g esteru hydrogenované kalafuny a pentaerytritu a 30 g mikronizované kyseliny acetylsalicylové se v hnětiči intenzivně hněte při 100 až 110 °C po dobu minimálně lOhodin, takže vznikne disperze krystalů kyseliny acetylsalicylové v tavenině farmaceutických pomocných látek. Hmota se nanáší ve vrstvě o tloušťce 150 pm na silikonizovanou polyesterovou fólii a ochladí. Takto vzniklá matriční vrstva obsahuje disperzi jemně rozptýlené kyseliny acetylsalicylové a vykazuje lepivou konzistenci.

Vzniklá lepivá matrice obsahující nerozpuštěné krystaly kyseliny acetylsalicylové v jemně dispergované formě se pokryje (laminuje) s laminovacím zařízení 15 pm tlustou fólií PET (polyetylentereftalát). Vyražením 15 pm tlusté fólie jakož i matrice se vyrobí kruhovité 30 cm² veliké TTS. Přesahující lepivý okraj se odstraní, takže na ochranné fólii vzniknou jednotlivé TTS, které se obratem dají balit například do uzavřených sáčků.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Transdermální terapeutický systém, obsahující kyselinu acetylsalicylovou jako účinnou látku, s vrstvenou stavbou, sestávající ze zadní vrstvy v podstatě nepropustné pro účinnou látku a pro vlhkost, jakož i nejméně jedné účinnou látku obsahující matricové vrstvy a krycí fólie, vyznačující se tím, že alespoň jedna z účinnou látku obsahujících matricových vrstev obsahuje kyselinu acetylsalicylovou zvíce než 50% hmotn. v krystalické formě, přičemž základní materiál tvoří kopolymery obsahující ester kyseliny akrylové, směsi z kaučuků a pryskyřic, jakož i polyvinylacetát.

   -6CZ 290324 B6
2. 2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě jednotlivého transdermálního terapeutického systému v plynotěsně uzavřeném obalu, který je opatřen prostředkem k odnímání vlhkosti z transdermálního terapeutického systému.
3. 3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina acetylsalicylová je ve formě stabilní, bezvodé, nad 132 °C tající krystalické modifikace.
4. 4. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že sestává ze dvou matricových vrstev, z nichž vrstva na straně pokožky je provedena jako lepivá, matricová vrstva vzdálená od pokožky obsahuje bezvodou kyselinu acetylsalicylovou vyskytující se z více než 50 % hmotn. v krystalické formě, zatímco celoplošně lepivá matricová vrstva na straně pokožky obsahuje méně než 50 % hmotn. krystalů kyseliny acetylsalicylové.
5. 5. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že obě matricové vrstvy obsahují bezvodou kyselinu acetylsalicylovou z více než 50 % hmotn. v krystalické formě a že matricová vrstva vzdálená od pokožky obsahuje vrstvotvomé látky matrice jako roztok v rozpouštědle trvale přetrvávajícím v transdermálním terapeutickém systému.
6. 6. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo více předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah kyseliny acetylsalicylové činí 15 až 60% hmotn., výhodně 35 až 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost celého matricového systému.
7. 7. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlo trvale přetrvávající v transdermálním terapeutickém systému obsahuje urychlovač permeace.
8. 8. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému podle nároku 1,vyznačující se t i m , že se kyselina acetylsalicylová v suspenzi popř. v roztoku nebo tavenině matricového základního materiálu nanese na fóliový, dehezivně provedený základní materiál nejméně v jedné vrstvě a usuší se, načež se vrstvy matrice pokryjí přiložením zadní vrstvy nerozpustné pro účinnou látku a vlhkost a substrát se proražením obrysů popřípadě nařezáním fólie rozdělí.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se rozdělené transdermální terapeutické systémy zabalí do plynotěsně uzavřených obalů, které mají výbavu přijímající vodu, která transdermálnímu terapeutickému systému odebírá vlhkost.
10. 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že část množství účinné látky použité pro výrobu se během přípravy udržuje v nerozpuštěném stavu, takže se do systému dodává dostačující počet očkovacích krystalů stabilní modifikace účinné látky.