SK280081B6

SK280081B6 - Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý

Info

Publication number: SK280081B6
Application number: SK1468-94A
Authority: SK
Inventors: Michael Horstmann; Marion Kursawe; Horst Dzekan
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co.Kg
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1993-07-07
Publication date: 1999-07-12
Also published as: SK146894A3; EP0650359A1; FI950165A0; CA2139929C; AU679450B2; HU221011B1; NO950047D0; HU9403474D0; CZ283501B6; CA2139929A1; NO950047L; HRP930991B1; NZ254107A; GR3030807T3; NO306378B1; JPH07508991A; CZ10695A3; ES2133405T3; KR100281235B1; DK0650359T3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému a spôsobu jeho výroby, ktorý ako účinnú látku obsahuje 17-p-estradiol v bezvodej forme.

Doterajší stav techniky

Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú v liekovej terapii už uvedené na trh pre celý rad chorôb. Tiež TTS s účinnou látkou 17-P-estradiolom sú dosiaľ známe ako terapeutikum pri ťažkostiach spojených s prechodom a najnovšie tiež proti osteoporóze a sú v terapii hodnotené ako úspešné.

Nevýhodou systémov podľa stavu techniky je nedostatočná permeačná schopnosť účinnej látky kožou, ktorá sa nezvyšuje ani použitím mnohých galenických TTS-dezénov (použitie viacvrstvových systémov, použitie odrušovacích membrán, zmeny koncentrácie účinnej látky, modifikácia základných polymérov atď.) cez tzv. nasýtený tok. Toto konštatovanie, že transdermálny tok účinnej látky z tuhej, jemne rozdelenej fázy v zásade nie je možné zvýšiť ani použitím silnejšieho vehikula, možno nájsť už v prácach Higuchiho napr. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85 - 97 (1960).

V EP 042 1454 opísané systémy obsahujú 17-p-estradiol v akrylátovom polymére s pridaním kryštalizáciu znižujúcich činidiel a živíc, ktoré spôsobujú lepivosť. Napúčavé látky sú obsiahnuté na zabránenie predčasnej straty lepivosti. Väčšinou existuje pre mnoho účinných látok možnosť vložiť pri výrobe do TTS takzvaný enhancer (látku, ktorá zvyšuje penetráciu). V takomto prípade ide zvyčajne o prídavné látky, ktoré zlepšujú nesorpčné vlastnosti ľudskej kože a tým umožňujú prijímanie účinnej látky z dostatočne malých TTS plôch. Špeciálne ľahko prchavý enhancer, ako je napríklad pre účinnú látku 17-[3-estradio! používaný etanol, zabraňuje problému nadmerného zmäkčenia lepivých vrstiev TTS a spôsobuje potrebu ďalších objemných zložiek v systéme, ktoré robia TTS neprijateľne hustými. Napokon každá ďalšia nepolyméma prísada prináša tiež nebezpečie neznášanlivosti pokožkou a podľa okolností aj senzibilizáciu. Pridaním určitých menej prchavých, väčšinou ale aj málo účinných enhacerov (glycerínesteru, cyklických amidov, eukalyptového oleja) je možná výroba takých matricových systémov, ktoré obsahujú účinnú látku a zložky, ktoré zvyšujú resorpciu v jednej alebo vo viacerých monolitických vrstvách.

US patentový spis č. 4863738 uvádza príklad aplikácie účinnej látky (medzi inými), napr. 17-p-estradiolu, spolu s určitým enhancerom (tu glycerínmono oleátom) v ľubovoľnej TTS-matrici a v ľubovoľnej koncentrácii. Bohužiaľ, podľa stavu techniky, nie je tiež s takými TTS možná uspokojivá terapia, pretože zvolené enhanceíy sú buď zle znášateľné pokožkou, alebo systémy majú neprijateľne veľkú veľkosť pre stále ešte malý tok pokožkou.

Iná (teoretická) možnosť ako zvýšiť tok účinnej látky pokožkou spočíva v tom, že sa molekulárne disperguje väčšie množstvo účinnej látky v TTS, než ako zodpovedá nasýtenej rozpustnosti. S mierou nasýtenia tiež narastá v tomto systéme rovnakým spôsobom permeačná rýchlosť pokožkou. Také fyzikálne stavy sú však termodynamicky nestabilné a takéto liekové formy nie sú schopné skladovania, lebo počas mesiacov, najneskôr rokov, prichádza k spontánnemu, nepredvídateľnému vylučovaniu čiastočiek účinnej látky, takže prietok pokožkou neustále klesá na hodnotu nasýteného toku a tým dochádza k strate väčšej časti na začiatku prítomnej aktivity.

Úlohou predloženého vynálezu je príprava transdermálneho terapeutického systému s účinnou látkou 17-β-estradiol, ktorý má väčší tok účinnej látky na kožu než systémy podľa známeho stavu techniky a ktorý je chránený počas času skladovania (čas používateľnosti alebo čas upotrebenia) pred stratami účinnosti rekryštalizáciou (vylučovanie účinnej látky). Ďalej je úlohou nájsť vhodný spôsob tejto prípravy.

Podstata vynálezu

Úloha podľa vynálezu je riešená transdermálnym terapeutickým systémom, obsahujúcim ako účinnú látku 17-β-estradiol vrstvovito usporiadaný na zadnej vrstve, ktorá v podstate neprepúšťa účinnú látku a vlhkosť, jednej alebo viacerých matricových vrstiev a prípadne vrstvy lepivej, kde aspoň jedna matricová vrstva alebo lepivá vrstva obsahuje bezvodý l7-p-cstradiol v kryštalickej forme.

Transdermálny terapeutický systém pozostáva z jednej matricovej vrstvy a vrstvy lepivej na prilepenie na kožu, pričom matricová vrstva obsahuje bezvodý 17^-estradiol v kryštalickej a bezvodej forme a lepivá vrstva je naopak bez kryštalického 17-p-estradiolu. Základným materiálom lepivej vrstvy je kopolymér esteru kyseliny akrylovej, základným materiálom aspoň jednej matricovej vrstvy je polyizobutylén a základným materiálom aspoň jednej matricovej vrstvy je kopolymér esteru kyseliny akrylovej. Kopolymér esteru kyseliny akrylovej má rozpustnosť pre účinnú látku 17-[l-estradiol bezvodý 0,4 až 3,0 % hmotn.

Transdermálny terapeutický systém obsahujúci účinnú látku 17-P-estradiol v kryštalickej forme je umiestnený v plynotesnom zatavenom obale spolu s činidlom, ktoré odpudzuje, prípadne odníma vodu.

Podstatou riešenia je aj spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému, kde sa najprv pripraví suspenzia semihydrátu 17^-estradiolu v roztoku, disperzii alebo tavenine matricového základného materiálu a táto sa formou vrstvy nanesie na fóliu základného materiálu, vrstva sa vysuší a potom sa takto získaný potiahnutý podklad zahreje na 90 až 175 °C, pričom sa semihydrát 17^-estradiolu premení na bezvodý 17^-estradiol a jeho časť presahujúca rozpustnosť je v kryštalickej forme.

Spôsob zahŕňa prípravu suspenzie semihydrátu 17-β-estradiolu v roztoku, disperzii alebo tavenine základného materiálu matricovej, prípadne lepivej vrstvy, a táto sa formou vrstvy nanesie na fóliu tvoriacu výhodne s adhezívom, základný materiál a vrstva sa prípadne suší, vloží na v podstate pre účinnú látku a vlhkosť neprepúšťajúcu zadnú vrstvu a rozdelí sa obrysovou razmeou a rozstrihaním fólie a zabalí sa plynotesným zataviteľným obalovým materiálom s prídavkom látok absorbujúcich vodu, na dosiahnutie počas predĺženej časovej periódy premeny semihydrátu 17-β-estradiolu na bezvodú formu, pričom jeho časť presahujúca rozpustnosť je v kryštalickej forme, pričom táto premena semihydrátu 17-P-cstradiolu na bezvodú formu sa uskutočňuje v čase najmenej jedného mesiaca počas skladovania.

17^-Estradiol sa nevyskytuje pri teplote miestnosti a obvyklej relatívnej vlhkosti vzduchu (20 až 60 % relatívnej vlhkosti) ani v jednej z oboch známych modifikácií bez vody (I a II), ale ako semihydrát (Busetti a Hospital Acta Cryst. 1972, B28,560). Cez vrstvovitú, vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a difúznu hustotu kryštálovej väzby je možné hydrát krátko bez rozkladu zohrievať až na teplotu asi 170 °C (Kunhert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). Mikronizáciou môže však byť 17-P-estradiol cestou zväčšenia kryštálového povrchu už pri asi 120 °C kvantitatívne premenený do bezvodej formy. Podľa pozorovania vynálezcov dochádza pri pomalom zohrievaní (0,2 až 1 K/min.) predovšetkým jemného výrobku k premene už pri asi 90 °C.

Na druhej strane má 17-p-cstradiol s nepatrným parciálnym tlakom vodnej pary vyššie rozpustnosti v niektorých polyméroch, špeciálne v polyakrylátoch (príklad 1). Pretože pri vyššej koncentrácii pri takmer rovnakých podmienkach narastá difúzny tok kožou podľa Fickschenovho zákona, je takéto zvýšenie koncentrácie pri transdermálnych terapeutických systémoch veľmi žiaduce. Bohužiaľ voda zavedená už so semihydrátom 17-P-estradiolu, vyvoláva stále nové a nové vylučovanie kryštálov vo forme 17-β-estradiolu z roztoku (Kunhert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 190). Po vykryštalizovaní, bohužiaľ so zníženou koncentráciou, tiež veľmi klesá podiel toku zo systému na kožu. Podľa vynálezu sa preto starostlivým sušením vyrobia zložky tvoriace vrstvovité podiely transdermálnych terapeutických systémov, ako aj na vodu chudobné matrice, ako aj tiež napr. premenou z estradiol - semihydrátu sa získa alebo vyrobí termodynamicky stabilizovaná fáza bezvodého 17-p-estradiolu. Pretože je táto forma pri izbovej teplote energeticky nestabilná, má významne vyššiu rozpustnosť ako semihydrát, vzniká tiež nasýtený roztok so spodkovými telieskami s významne zvýšenou koncentráciou voľného 17-P-estradiolu oproti systémom vyrobeným pri vzdušnej vlhkosti.

Samozrejme sú na stabilizáciu týchto vlastností nutné podmienky absolútne suchého skladovania. Tieto možno dosiahnuť obalom neprepúšťajúcim plyn a vlhkosť alebo vložením jedného alebo viacerých teliesok absorbujúcich vlhkosť do obalu.

Opísané použitie bezvodého estradiolu v kryštalickej forme podľa vynálezu môže byť realizované rôznym spôsobom v jednom TTS: najjednoduchšou formou je jednovrstvový matricový systém, matrica ktorého má súčasne lepivú funkciu a tým je lepivá vrstva nadbytočná. Kryštálmi obsiahnutými v matrici sa požadovaná vysoká koncentrácia voľného estradiolu udržuje v rovnováhe s kryštalickým anhydrátom. Poskytovanie účinnej látky pomalým vylúhovaním kryštálov umožňuje rovnomerné podávanie účinnej látky na základe konštantnej termodynamickej aktivity.

Pokiaľ by malo byť zabránené priamemu dotyku častíc účinnej látky s kožou, pripraví sa matrica (oddelená od kože) s kryštálmi 17-P-estradiol-anhydrátu a kašírovaním sa nanesie lepivá vrstva, ktorá je bez estradiolových častíc.

Ak je medzi takúto matricu a lepivú vrstvu vložená membrána, ktorá ťažko prepúšťa estradiol, dosiahne sa silnejšie podávanie účinnej látky z náplasti než je prijímané kožou.

Pretože zavedenie suspendovaného, mikronizovaného estradiolu do zmesí rozpúšťadiel obvyklých pre kopolyméry esterov akrylovej kyseliny (etanol, etylacetát, metyletylketón atď.) znamená vďaka vysokej rozpustnosti veľkú spotrebu substancie, môže byť tiež mimoriadne výhodné použitie kopolymérov rozpustných v benzíne ako je polyizobutylén.

Charakteristická pre transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu je v každom prípade prítomnosť kryštalického, tiež v časticovej forme prítomného estradiol-anhydrátu. Pritom je presný podiel tejto pseudopolymorfnej formy existencie estradiolu v systéme bezvýznamný. Zdá sa , že pre túto funkciu je dôležitá prítomnosť aspoň dvoch kryštálov na štvorcový milimeter, čím je systém v rovno váhe s bezvodým kryštalickým estradiolom a má výhodu zvýšeného podávania účinnej látky.

Identifikácia TTS podľa vynálezu je oproti systémom podľa stavu techniky ľahko uskutočniteľná stanovením estradiolových kryštálov v TTS polarizačným mikroskopom a súčasne po namočení do vody alebo roztoku pufra aspoň časom vzniknutým presýtením okolitého média estradiolom.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1: Systém podľa predloženého vynálezu zadná vrstva z polyesteru estradiol-anhydrát (bezvodý 17-P-estradiol) matrica z kopolyméru styrén (izoprén) styrén a živica s rozpustenou účinnou látkou silikonizovaná polyesterová fólia ako ochranná vrstva

Obr. 2: Systém podľa predloženého vynálezu zadná vrstva z polyesteru estradiol-anhydrát (bezvodý 17-P-estradiol) kopolymér esteru kyseliny akrylovej s rozpusteným podielom účinnej látky silikonizovaná polyesterová fólia ako ochranná fólia

Obr. 3: Systém podľa vynálezu zadná strana z polyesteru estradiol-anhydrát (bezvodý 17-P-estradiol) kopolymér esteru kyseliny akrylovej s podielom rozpustenej účinnej látky silikonizovaná polyesterová fólia ako ochranná fólia

EVA-kopolymérová fólia kopolymér esteru kyseliny akrylovej ako lepivá vrstva

Obr. 4: Systém podľa vynálezu zadná vrstva z polyesteru estradiol-anhydrát (bezvodý 17-P-estradiol) kopolymér esteru kyseliny akrylovej s rozpusteným podielom účinnej látky silikonizovaná polyesterová fólia ako ochranná fólia polyizobutylén s rozpusteným podielom účinnej látky kopolymér esteru kyseliny akrylovej ako lepivá vrstva Vynález bude bližšie vysvetlený nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Na stanovenie ovplyvňovania rozpustnosti 17-P-estradiolu rôznymi vlhkosťami vodnej pary boli najprv vyrobené nasledujúce lepivé vrstvy jednoduchej účinnej látky. (Hrúbka vrstvy predstavuje približne 80 mikrometrov)

A. akrylátový polymér 1 bez prísady

B. akrylátový polymér 1 s 12 % (hmotn./hmotn.) kyseliny olejovej

C. akrylátový polymér 1 s 5 % etyllaurátu

D. akrylátový polymér 2 bez prísady

E. akrylátový polymér 3 bez prísady

F. akrylátový polymér 4

G. akrylátový polymér 4 s 10 % izopropylpalmitátu

H. akrylátový polymér 5

I. zmes 3 hmotn. dielov blokového kopolyméru styrén(izoprén)styrén a 7 hmotn. dielov živice na báze esteru kolofónie s teplotou mäknutia 85 °C

Na testovanie slúži skúšobná fólia zo silikónového kaučuku, obsahujúca 8 hmotn. mikronizovaného 17-P-estradiolu (hrúbka 50 mikrometrov).

Položí sa výsek (krížového tvaru, 5 cm²) uvedenej plastovej fólie na každých 10 cm² výseku silikónového nosiča suspenzie bez vzduchových bublín tak, že 17-β-estradiol môže prechádzať do lepivej matrice. Podiel 17-β-estradiolu, ktorý difundoval počas asi dvoch týždňov do položenej fólie, je v podstate ešte určený rozpustnosťou nasýtenia v testovanom polymére.

Toto sa mení nasledujúcim spôsobom podľa experimentálnych podmienok:

vzorky sa uzavrú so zariadením potrebným na reguláciu vlhkosti (pozri ďalej) do obalu (papier, hliník, etylénvinylacetát) a uchovávajú sa pri 21 °C/60 % najmenej 10 dní.

Regulátory vlhkosti:

1. 95 % rel. vlhkosť: vložené prúžky rúna, zvlhčené roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteného

2. 65 % rel. vlhkosť: vložené prúžky rúna, zvlhčené roztokom dusitanu sodného, nasýteného

3. 0 % rel. vlhkosť: 10 zrniek blaugelu, asi 1 g

Vznikne tak 10x3 jednotlivých vzoriek.

Bezprostredne pred meraním sa silikónový nosič odstráni zo vzoriek A až I

Meranie

Všetkých 27 vzoriek sa vloží do 100 ml 0,9 % roztoku kuchynskej soli vo fľaške so skrutkovacím uzáverom a po celkovom čase 5 hodín sa pokus vybratím vzoriek ukončí.

Obsah estradiolu vo vzorke sa stanoví pomocou HPCL detekciou UV a boli získané nasledujúce množstvá estradiolu eulovaného z kúskov matrice

rel. vlhkosť	0% obsah estradiolu	65%	95%
A	0,41 %	0,24 %	0,25 %
B	0,38 %	0,23 %	0,19%
C	0,38 %	0,20%	0,18%
D	0,42 %	0,26%	0,26 %
E	0,39 %	0,30%	0,34 %
F	0,30 %	0,22 %	0,20%
G	0,28 %	0,15%	0,16%
H	0,54 %	0,27 %	0,32 %
I	0,06 %	0,03 %	0,05 %

Namerané hodnoty majú prevládajúcu, významne zvýšenú rozpustnosť pri suchom skladovaní. Pretože skladovanie trvalo relatívne krátky čas a nebol použitý žiaden bezvodý estradiol, ale jeho semihydrát, je z tejto skutočnosti zrejmé, že by mohol byť nárast rozpustnosti pri suchých podmienkach ďalej zvyšovaný.

Príklad 2: Výroba systému podľa vynálezu

2,0 g 17-(3-estradiol-semihydrát, mikronizovaný 60,0gCariflex^R TR 1107 (blokový kopolymér styrén-izoprén-styrén)

138,0 gForal^R 85 (termoplastická esterová živica z kolofóniových derivátov)

200,0 g benzín (rozsah teplôt varu 80 až 100 °C) sa pri izbovej teplote mieša až do dosiahnutia rovnomernej suspenzie vo valcovitej sklenenej nádobe a potom sa navrstvuje v kontinuálne pracujúcom navrstvovacom zariadení na 100 mikrometrov hrubú, silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že vznikne vrstva hrúbky 100 g/cm² (vztiahnuté na podiel bez rozpúšťadla). Náter sa suší vždy 2,4 minúty pri 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C. Na suchú vrstvu sa okam žite navalcuje 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikli žiadne vzduchové bubliny.

Vylisovaním na dierkovačom stroji sa získajú transdermálne systémy veľkosti 16 cm², ktoré sa skúšajú podľa príkladu 5.

Príklad 3: Výroba systému podľa stavu techniky

2,0 g 17^-estradiol-semihydrát, mikronizovaný

60,0 g Cariflex^R TR 1107 (blokový kopolymér styrén-izoprén-styrén)

138,OgForal^R (termoplastické esterová živica z derivátov kolofónie)

200,0 g benzín (rozsah teplôt varu 80 až 100 °C) sa mieša pri izbovej teplote vo valcovitej sklenenej nádobe až do dosiahnutia rovnomernej a potom sa navrstvuje v zariadení na navrstvovanie na 100 mikrometrov hrubú, silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že vznikne vrstva hrúbky 100 g/cm² (vztiahnuté na podiel bez rozpúšťadla). Náter sa vždy suší 3,6 minút pri 40 °C a pri 70 °C 7,2 minúty. Na usušenú vrstvu sa ihneď navalcuje 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikli vzduchové bubliny (prikašíruje sa). Vylisovaním raznicou s otvormi sa získajú transdermálne systémy veľkosti 16 cm², ktoré sa balia do materiálu zloženého z papiera (hliníkovej fólie) za horúca uzavierateľnej vrstvy. O viac ako dva týždne neskôr sa skúšajú spôsobom podľa príkladu 5.

Príklad 4: Skúška uvoľňovania in vitro

Uvoľňovanie z transdermálneho terapeutického systému sa stanoví metódou paddle-over-disc podľa US liekopisu (USP). Pri tomto stanovení sa merané TTS (16 cm²) pri 37 °C prevrství 500 ml tlmivého roztoku (pufer) (pH 7,4).

Počas merania sa pohybuje list miešača v systéme rýchlosťou 150 min'¹. Po 3,8 a 24 hodinách sa vzorky roztoku pufra odoberú a stanoví sa v nich obsah estradiolu pomocou HPLC (vztiahnuté na estradiol-semihydrát). Boli zistené nasledujúce výsledky:

TTS č. uvoľnené množstvá estradiolu /mg/

Systém podľa príkladu 2

	3h	8h	24h
1	0,106	0,178	0,338
2	0,117	0,208	0,324
3	0,109	0,190	0,328
4	0,114	0,187	0,331

Systém podľa príkladu 3 (porovnávací príklad podľa stavu techniky)

	3h	8h	24h
1	0,077	0,119	0,179
2	0,076	0,128	0,183
3	0,079	0,135	0,202
4	0,072	0,122	0,183

Príklad 5: Skúška permeácie in vitro zvieracou kožou

V sklenenej banke na permeáciu koží termostatovanej na 37 °C s 20 ml objemu akceptoru a s 2,54 cm² voľnej difúznej plochy sa napne dostatočne veľký kus vyrezanej kože z holej myši, na ktorej spodnú stranu pristupuje akceptorové médium (pufer pH 7,4) a ktorej horná strana (pokožka) bola predtým prilepená na skúšaný TTS.

Po 24 hodinách sa médium vymení a stanoví sa v ňom pomocou HPLC obsah estradiolu.

Viac ako dva týždne sa pred meraním každý TTS uchováva v zatavenom vrecku spolu s asi 1 g predsušeného silikagélu z dôvodu vylúčenia vplyvu vzdušnej vlhkosti počas skladovania.

Boli získané nasledujúce hodnoty (uvoľnený estradiol v mikrogramoch na cm²):

TTS podľa:	čas 8h	24h	skladovanie
príkladu 2	1,7	4,3	bez
príkladu 3	1,2	2,4	bez
/ porovnávacie l
príkladu 2	1.8	4,8	SO
príkladu 3	0,7	3,1	so sušivom

TTS obsahujúce účinnú látku 17-p-estradiol v kryštalickej forme sa líšia od systémov, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku vo forme semihydrátu aj tým, že pri skladovaní sa uchovávajú pred použitím v plynotesnom obale spolu s činidlom, ktoré odoberá, prípadne odpudzuje vodu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermálny terapeutický systém obsahujúci ako účinnú látku 17-P-estradiol vrstvovito usporiadaný na zadnej vrstve, ktorá v podstate neprepúšťa účinnú látku a vlhkosť, jednej alebo viacerých matricových vrstiev a prípadne vrstvy lepivej, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna matricová vrstva alebo lepivá vrstva obsahuje bezvodý 17-P-estradiol v kryštalickej forme.
2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, pozostávajúci z jednej matricovej vrstvy a vrstvy lepivej na prilepenie na kožu, vyznačujúci sa tým, že matricová vrstva obsahuje bezvodý 17-P-estradiol v kryštalickej a bezvodej forme a lepivá vrstva je naopak bez kryštalického 17-P-estradiolu.
3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že základným materiálom lepivej vrstvy je kopolymér esteru kyseliny akrylovej.
4. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že základným materiálom aspoň jednej matricovej vrstvy je polyizobutylén.
5. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že základným materiálom aspoň jednej matricovej vrstvy je kopolymér esteru kyseliny akrylovej.
6. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 3 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že kopolymér esteru kyseliny akrylovej má rozpustnosť pre účinnú látku 17-P-estradiol bezvodý 0,4 až 3,0 % hmotn. vztiahnuté na kopolymér esteru kyseliny akrylovej.
7. Transdermálny terapeutický systém podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6, obsahujúci účinnú látku 17-P-estradiol v kryštalickej forme, vyznačujúci sa t ý m , že je umiestnený v plynotesnom zatavenom obale spolu s činidlom, ktoré odpudzuje, prípadne odníma vodu.
8. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa najprv pripraví suspenzia semihydrátu 17-p-estradiolu v roztoku, disperzii alebo tavenine matricového základného materiálu a táto sa formou vrstvy nanesie na fóliu základného materiálu, vrstva sa vysuší a potom sa takto získaný potiahnutý podklad zahreje na 90 až 175 °C, pričom sa semihydrát 17-P-estradiolu premení na bezvodý 17-p-estradiol a jeho časť, presahujúca rozpustnosť je v kryštalickej forme.
9. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa najprv pripraví suspenzia semihydrátu 17-p-estradiolu v roztoku, disperzii alebo tavenine základného materiálu matricovej, pripadne lepivej vrstvy a táto sa formou vrstvy nanesie na fóliu tvoriacu, výhodne s adhezívom, základný materiál a vrstva sa prípadne suší, vloží na v podstate pre účinnú látku a vlhkosť neprepúšťajúcu zadnú vrstvu a rozdelí sa obry sovou raznicou a rozstrihaním fólie a zabalí sa plynotesným zataviteľným obalovým materiálom s prídavkom látok absorbujúcich vodu, na dosiahnutie počas predĺženej časovej periódy premeny semihydrátu 17-P-estradiolu na bezvodú formu, pričom jeho časť presahujúca rozpustnosť je v kryštalickej forme.
10. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že premena semihydrátu 17-P-estradiolu na bezvodú formu v čase najmenej jedného mesiaca počas skladovania.