PL172466B1

PL172466B1 - Terapeutyczny system aplikowania przez skóre, zawierajacy substancje biologicznie czynna 17- ß -estradiol i sposób otrzymywania terapeutycznego systemu aplikowania przez skóre, zawierajacego substancje biologicznie czynna 1 7 - ße stradiol PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172466B1
Application number: PL93306557A
Authority: PL
Inventors: Michael Horstmann; Marion Kursawe; Horst Dzekan
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1993-07-07
Publication date: 1997-09-30
Also published as: SK146894A3; EP0650359A1; FI950165A0; CA2139929C; AU679450B2; HU221011B1; NO950047D0; HU9403474D0; CZ283501B6; CA2139929A1; NO950047L; HRP930991B1; NZ254107A; GR3030807T3; NO306378B1; JPH07508991A; CZ10695A3; ES2133405T3; KR100281235B1; DK0650359T3

Abstract

1. Terapeutyczny system aplikowania przez skóre, zawierajacy substancje biologicznie czynna 17- ß -es tradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, zlozonej z warstwy ze- wnetrznej, zasadniczo nie przepuszczajacej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub wiecej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy przylepnej, znamienny tym, ze co najmniej jedna z warstw matrycowych i/lub ewentualnie warstwa przylepna zawiera bezwodny 17- ß -estradiol w postaci krystalicznej oraz, ze w czasie skladowania przed uzyciem znajduje sie w gazoszczelnym zalakowanym opakowaniu wraz ze srodkiem odwadniajacym lub pochlaniajacym wode. 7. Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu aplikowania przez skóre, zawierajacego substancje biologicznie czynna 17-p-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warst- wowej, zlozonej z warstwy zewnetrznej, zasadniczo nie przepuszczajacej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub wiecej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy przylepnej, znamienny tym, ze sporzadza sie zawiesine pólhydratu 17- ß-estradiolu w roztworze dyspersji lub stopie podstawowego materialu matrycowego i/lub ewentualnie warstwy przylepnej i nanosi sie te zawiesine w postaci warstwy na ewentual- nie juz powleczona warstwe zewnetrzna, majaca postac folii i tak otrzymany pólprodukt korzystnie suszy sie, dzieli sie na porcje i konfekcjonuje sie, przy czym pólprodukt ogrzewa sie przed obróbka mechaniczna w temperaturze od 90 do 175°C albo przed konfekcjonowaniem dolacza sie srodek pochlaniajacy wode, pro- dukt pakuje sie w gazoszczelnie powleczone opakowanie i skladuje sie przez okres czasu wymagany dla przemiany pólhydratu 17- ß -estradiolu w bezwodny 17- ß -estradiol w postaci krystalicznej. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i sposobu otrzymywania terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol.

Terapeutyczne systemy aplikowania przez skórę (TTS) są już wprowadzane na rynek w lekowej terapii szeregu schorzeń. Również TTS z substancją biologicznie czynną 17-P-es172 466 tradiolem znajdują się od pewnego czasu w handlu jako środki na dolegliwości okresu przekwitania, a niedawno także przeciwko zrzeszotnieniu kości i okazują się skuteczne w terapii.

Wadą systemów odpowiadających obecnemu stanowi techniki jest niedostateczna zdolność przenikania substancji biologicznie czynnej przez skórę, która nie przekracza określonej granicy, zwanej przepływem nasycenia, nawet przy użyciu licznych środków galenowych w systemie TTS (zastosowanie systemów wielowarstwowych, przpon sterujących, zmiany stężenia substancji biologicznie czynnej, modyfikacja polimerów podłoża itd.). Stwierdzenie, że przenikanie substancji biologicznie czynnej przez skórę z wnętrza stałej, silnie rozdrobnionej fazy w zasadzie nie wzmaga się również po dodaniu silniejszego rozpuszczalnika, znajduje się już w pracach teoretycznych, między innymi autorstwa Higuchi (np. T. Higuchi Fizykochemiczna analiza procesów absorpcji przez skórę z kremów i maści, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, 85-97 /1960/).

Systemy opisane w EP 0 421 454 zawierają 17-[l-estradiol w polimerze akrylanowym z dodatkiem inhibitorów krystalizacji oraz żywic dających przylepność. Zawierają też substancje spęczniające dla ochrony przed przedwczesny^^ zamkiem, przylepnooci. iNie^wąpliiwee dla wielu substancji biologicznie czynnych istnieje możliwość dodawania składnika polepszającego przenikanie podczas tworzenia systemu TTS. Chodzi tu z reguły o ciekłe dodatki, które polepszają własności resorpcyjne ludzkiej skóry i dzięki temu umożliwiają, wchłanianie substancji biologicznie czynnej z wnętrza stosunkowo małej powierzchni TTS. Bardzo łatwo lotne składniki polepszające przenikanie, jak np. etanol zastosowany w przypadku substancji biologicznie czynnej 17-P-estradiol, stwarzają problemy związane ze zbyt silnym zmiękczaniem warstw przylepnych systemu TTS oraz powodują przede wszystkim konieczność dalszego przestrzennego rozszerzania tego systemu, na skutek czego system TTS staje się niedopuszczalnie gruby. Na koniec każdy dalszy dodany materiał nie będący polimerem kryje w sobie niebezpieczeństwo braku tolerancji przez skórę, również w przypadku uczuleń. W przypadku dodawania określonego mniej lotnego, jednak zazwyczaj jednocześnie mniej aktywnego składnika, polepszającego przenikanie (np. estru gliceryny, pierścieniowych amidów, eukaliptolu), możliwe jest tworzenie układu warstw matrycowych, które zawierają substancję biologicznie czynną, oraz składniki wzmagające resorpcję, w postaci jednej lub więcej jednolitych warstw.

Opis patentowy US 4 863 738 wśród wielu przykładów ujawnia taki, w którym aplikuje się substancję biologicznie czynne, jak np. 17-P-estradiol, wraz z określonym składnikiem polepszającym przenikanie (w tym przypadku jednooleinianem gliceryny), w dowolnej matrycy tTs i w dowolnym stężeniu. Niestety, według obecnego stanu techniki również przy użyciu takich systemów TTS zadowalające leczenie nie jest możliwe, ponieważ albo wybrane składniki polepszające przenikanie są źle tolerowane przez skórę, albo te systemy posiadają niedopuszczalnie dużą powierzchnię na skutek nadal jeszcze zbyt słabego przenikania przez skórę.

Inna (teoretyczna) możliwość polepszania przenikania substancji biologicznie czynnej przez skórę polega na tym, że w systemie TTS o rozdrobnieniu cząsteczkowym roztwarza się więcej substancji biologicznie czynnej, niż odpowiada to jej rozpuszczalności. Wraz ze stopniem przesycenia takiego układu wzrasta w równym stopniu również prędkość przenikania przez skórę. Taki stan fizyczny jest jednak nietrwały termodynamicznie, toteż leki w takiej postaci nie nadają się do przechowywania. W przeciągu miesięcy lub najpóźniej lat zachodzi spontaniczne nieprzewidywalne strącanie cząstek substancji biologicznie czynnej, na skutek czego prędkość przenikania przez skórę stale maleje do poziomu odpowiadającego prędkości w warunkach nasycenia oraz traci się dużą, część początkowo istniejącej aktywności terapeutycznej.

Celem wynalazku jest otrzymywanie terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę z 17-P-estradiolem jako substancją biologicznie czynną, który to system wykazuje lepsze przenikanie substancji biologicznie czynnej przez skórę niż systemy odpowiadające obecnemu stanowi techniki, zawierające tę samą substancję biologicznie czynną i który jest chroniony przed utratą aktywności w wyniku rekrystalizacji (strącania) substancji biologicznie czyn4

172 466 nej podczas przechowywania (w terminie przydatności do użycia). Ponadto celem wynalazku jest odpowiedni sposób otrzymywania tego systemu.

Cel ten osiąga się w terapeutycznym systemie aplikowania przez skórę, zawierającym substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nie przepuszczającej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub więcej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy przylepnej, który według wynalazku charakteryzuje się tym, że co najmniej jedna z warstw matrycowych i/lub ewentualnie warstwa przylepna zawiera bezwodny 17-[i-estradiol w postaci krystalicznej, a ponadto tym, że w czasie składowania przed użyciem znajduje się w gazoszczelnym zalakowanym opakowaniu wraz ze środkiem odwadniającym lub pochłaniającym wodę.

System aplikowania korzystnie zawiera warstwę matrycową z bezwodnym 17-p-estradiolem w postaci krystalicznej oraz warstwę przylepną przyklejaną, do skóry i wolną od krystalicznego 17-e-estradiolu.

Zgodnie z wynalazkiem przewidziano, że podstawowym materiałem warstwy przylepnej jest kopolimer estru kwasu akrylowego, natomiast podstawowym materiałem jednej z warstw matrycowych jest poliizobutylen, albo alternatywnie kopolimer estru kwasu akrylowego.

Korzystnie, podstawowym materiałem jest kopolimer estru kwasu akrylowego wykazujący rozpuszczalność względem substancji czynnej 17-P-estradiol (bezwodny) w zakresie od 0,4 do 3,0% wagowych.

Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nie przepuszczającej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub więcej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy przylepnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że sporządza się zawiesinę półhydratu 17-P-estradiolu w roztworze dyspersji lub stopie podstawowego materiału matrycowego i/lub ewentualnie warstwy przylepnej i nanosi się tę zawiesinę w postaci warstwy na ewentualnie już powleczoną warstwę zewnętrzną, mającą postać folii i tak otrzymany półprodukt korzystnie suszy się, dzieli się na porcje i konfekcjonuje się, przy czym półprodukt ogrzewa się przed obróbką mechaniczną w temperaturze od 90 do 175°C albo przed konfekcjonowaniem dołącza się środek pochłaniający wodę, produkt pakuje się w gazoszczelnie powleczone opakowanie i składuje się przez okres czasu wymagany dla przemiany półhydratu Π-β-estradiolu w bezwodny 17-β-estradiol w postaci krystalicznej.

17-P-estradiol występuje w temperaturze pokojowej i w warunkach zwykle istniejącej wilgotności względnej' (od 20 do 60% wilgotności względnej) nie w postaci jednej z dwóch znanych odmian pozbawionych wody krystalicznej (I i II), lecz jako półhydrat (Busetti i Hospital, Acta Cryst. 1972, 28, 560). Dzięki strukturze warstwowej, stabilizowanej mostkami wodorowymi oraz dyfuzyjnej zawartości wiązań 'krystalicznych hydrat ten można krótkotrwale ogrzewać bez rozkładu do temperatury około 170°C (Kuhnert-Brandstatter i Winkler). Scientia Pharmaceutica 1976, 44(3), 177-190). Przez mikronizację (bardzo silne rozdrobnienie) półhydrat 17-e-estradiolu może być jednak poddany ilościowej przemianie w postać bezwodną na skutek powiększenia powierzchni kryształów już w temperaturze około 120°C. Według obserwacji przemiana ta zachodzi przy powolnym podgrzewaniu (od 0,22 do 1°C/min) w przypadku bardzo rozdrobnionego materiału już w temperaturze około 90°C.

Z drugiej strony 17-e-estradiol wykazuje w warunkach zmniejszonego ciśnienia cząstkowego pary wodnej wyższą rozpuszczalność w niektórych polimerach, zwłaszcza poliakiylanach (przykład I). Przy większym stężeniu w nie zmienionych pozostałych warunkach przenikanie dyfuzyjne przez skórę według prawa Ficka wzrasta, toteż takie podwyższenie stężenia w terapeutycznym systemie aplikowania przez skórę jest bardzo pożądane. Niestety jednak wystarcza już woda wniesiona z półhydratem 17-e-estradiolu, aby stopniowo uwalniać z roztworu coraz to nowe ilości wykrystalizowanego półhydratu ΓΖ-β-estradiolu (Kuhnert-Brandstatter i Winkler). Scientia Pharmaceutica 1976, 44(3), 177-190). W wyniku tej krystalizacji

172 466 wraz ze spadkiem stężenia maleje niestety również silnie prędkość przenikania systemu do skóry. Dlatego też według wynalazku otrzymuje się na drodze starannego osuszania składników tworzących warstwy terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę nie tylko warstwę matrycową, silnie odwodnioną, lecz także, np. przez przemianę półhydratu estradiolu wytwarza się termodynamicznie trwałą fazę bezwodnego 17-P-estradiolu. Postać ta w temperaturze pokojowej jest energetycznie nietrwała, toteż wykazuje znacznie wyższą rozpuszczalność niż półhydrat - powstaje również nasycony roztwór składnika w fazie stałej o znacznie podwyższonym stężeniu wolnego 17-P-estradiolu w porównaniu z systemami otrzymywanymi w wilgotnym powietrzu.

Oczywiście w celu ustabilizowania tych własności konieczne są absolutnie suche warunki przechowywania. Zapewnia się to przez stosowanie opakowań szczelnie zamkniętych przed dostępem gazu i wilgoci lub też przez wkładanie w opakowanie jednego lub więcej ciał absorbujących wilgoć.

Opisane wyżej zastosowanie według wynalazku bezwodnego estradiolu w postaci kryst suicaiej może oyc re<sutzowaua w wzriany spusoo w hj. ioajprosiSz,ą pusiatią jest system z matrycą jednowarstwową którego matryca równocześnie spełnia funkcję przylepca i sprawia, że warstwa przylepna jest zbyteczna. Dzięki kryształom zawartym w warstwach matrycowych utrzymuje się pożądane, wysokie stężenie estradiolu w równowadze z krystaliczną formą bezwodną. Późniejsze dostarczenie substancji biologicznie czynnej przez powolne rozpuszczanie kryształów zapewnia równomierne podawanie tej substancji na zasadzie stałej aktywności termodynamicznej.

Aby uniknąć bezpośredniego zetknięcia skóry z cząstkami substancji biologicznie czynnej tylko warstwa matrycowa (oddalona od skóry) zawiera kryształy bezwodnego 17-P-estradiolu i jest wprowadzana do systemu przez sklejenie z warstwą.przylepną sąsiadującą ze skórą i nie zawierającą cząstek estradiolu.

W celu wzniesienia między taką warstwą matrycową i warstwą przylepną membrany trudno przepuszczalnej dla estradiolu, stosuje się podawanie substancji biologicznie czynnej silniej kierowanej od strony plastra niż od strony skóry.

Wprowadzenie zawiesiny bardzo rozdrobnionego estradiolu do mieszanin rozpuszczalników zwykle stosowanych dla kopolimerów estrów kwasu akrylowego (etanol, octan etylu, keton metyloetylowy itd.) oznacza wysokie zużycie tej substancji na skutek wysokiej rozpuszczalności, toteż może być szczególnie korzystne stosowanie polimerów rozpuszczalnych w benzynie, jak np. poliizobutylen.

Dla terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę według wynalazku jest charakterystyczna w każdym przypadku obecność krystalicznego, również osobno istniejącego bezwodnego estradiolu. Ścisły udział tej pseudopolimorficznej pojawiającej się w postaci estradiolu jako składnika w systemie nie jest przy tym istotny. Decydująca dla spełnienia swej funkcji jest tylko obecność co najmniej jednego do dwóch kryształów na jednym milimetrze kwadratowym, przy czym system znajduje się w równowadze z bezwodnym krystalicznym estradiolem i wykazuje zaletę podwyższonego podawania substancji biologicznie czynnej.

identyfikacja systemu TTS według wynalazku względem systemów według obecnego stanu techniki jest łatwo możliwa przez stwierdzenie przy użyciu mikroskopu polaryzacyjnego obecności w systemie TTS kryształów estradiolu i jednocześnie pojawienia się przynajmniej przejściowo - po zanurzeniu w wodzie lub roztworze buforowym - przesycenia otaczającego środowiska estradiolem.

Przedmiot wynalazku zostanie szczegółowo opisany na przykładach wykonania uwidocznionych na załączonym rysunku, na którym fig. 1 do fig. 4 przedstawiają cztery kolejne wykonania systemu terapeutycznego według wynalazku, w schematycznych przekrojach poprzecznych.

Przedstawiony na fig. 1 system zawiera warstwę zewnętrzną 1 z poliestru 2, bezwodny n-l-estradiol, warstwę matrycową 3 z kopolimeru jtrren/izopropen/styren i żywicy z rozpuszczonym składnikiem substancji biologicznie czynnej oraz folię ochronną 4 w postaci silikonowanej folii poliestrowej.

172 466

Zgodnie z fig. 2 system zawiera warstwę zewnętrzną 1 z poliestru 2, bezwodny 17-P-estradiol, warstwę 3 kopolimeru estru kwasu akrylowego z rozpuszczonym składnikiem substancji biologicznie czynnej oraz folię ochronną4 w postaci Snikonowanej folii poliestrowej.

Na fig. 3 przedstawiono system aplikowania według wynalazku zawierający warstwę zewnętrzną 1 z poliestru 2, bezwodny 17-P-estradiol, warstwę 3 kopolimeru estru kwasu akrylowego z rozpuszczonym składnikiem substancji biologicznie czynnej, folię ochroimą4 w postaci silikonowanej folii poliestrowej, folię 5 z kopolimeru EVA oraz warstwę przylepną 6 z kopolimeru estru kwasu akrylowego.

Według fig. 4 system według wynalazku zawiera warstwę zewnętrzną 1 z poliestru, bezwodny 17-jł-estradiol 2, warstwę 3 kopolimeru estru kwasu akrylowego z rozpuszczonym składnikiem substancji biologicznie czynnej, warstwę folii ochronnej 4 z silikonowanej folii poliestrowej, warstwę 5 poliizobutylenu z rozpuszczonym składnikiem substancji biologicznie czynnej oraz warstwę przylepną 6 z kopolimeru estru kwasu akrylowego.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania wynalazku.

Przykład I. W celu określenia wpływu rozpuszczalności 17-p-eslradioiu w różnych wilgotnościach pary wodnej uwzględniono najpierw następujące warstwy przylepne nie zawierające substancji biologicznie czynnej (grubość warstwy odpowiadająca około 80 mikrometrów):

A. polimer akrylanowy 1 bez dodatków

B. polimer akrylanowy 1 z dodatkiem 12% wagowych kwasu oleinowego

C. polimer akrylanowy 1 z dodatkiem 5% tauryniami etylu

D. polimer akrylanowy 2 bez dodatków

E. polimer akrylanowy 3 bez dodatków

F. polimer akrylanowy 4

G. polimer akrylanowy 4 z dodatkiem 10%o palmityriard izopropylu

H. polimer akrylanowy 5

I. mieszanina 3 części wagowych kopolimeru blokowego sty^en^i^opropen-sty^en i 7 części wagowych żywicy estru kalafonii o temperaturze mięknięcia 85°C.

Do prób służy folia testowa z kauczuku silikonowanego zawierająca 8% wagowych rozdrobnionego 17-(3-estradiohi (grubość 50 mikrometrów).

Na każdą, z 10 wytłoczek nośnika zawiesiny silikonowej o powierzchni 1 cm² nakłada się wytłoczkę w kształcie krążka o powierzchni 5 cm2 spośród przedstawionych wyżej folii z tworzyw organicznych, nie dopuszczając pęcherzyków powietrza tak, aby 17-P-estradiol mógł przechodzić z zawiesiny estradiolu w kauczuku silikonowym do warstwy matrycowej przylepnej. W ten sposób określa się udział 17-P-estradiolu, który przedyfunduje do nałożonej folii po upływie około dwóch tygodni przechowywania przeważnie już w ilości odpowiadającej rozpuszczalności w badanym polimerze. Można go zmieniać w następujący sposób przez zmianę warunków doświadczalnych: próbki zalakowuje się wraz z niezbędnym urządzeniem do regulowania wilgotności w zespolonym opakowaniu (papier/alumiridm/octar etylowinylu) umożliwiającym zalakowanie i przechowuje przynajmniej przez okres 10 dni w temperaturze 21°C i wilgotności 60%.

Regulatory wilgotności

- Względna wilgotność powietrza 95%: włożona taśma włókienna impregnowana nasyconym roztworem kwaśnego fosforanu sodowego.

- Względna wilgotność powietrza 65%: włożona taśma włókienna impregnowana nasyconym roztworem kwaśnego azotynu sodowego.

- Względna wilgotność powietrza 0%: około 10 ziarenek żelu błękitnego, około 1 g.

Wynika stąd więc 10 x 3 = 30 różnych próbek.

Bezpośrednio przed pomiarem usuwa się nośnik silikonowy z próbek A-I.

Pomiary

Wszystkie 27 próbek umieszcza się w zakręcanych naczyniach szklanych, zawierających 100 ml 0,9% roztworu soli kuchennej i po 5 h przechowywania badanie próbki jest zakończone.

172 466

Zawartość estradiolu w próbce określa się za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej z detekcją w ultrafiolecie. Z próbki warstwy matrycowej otrzymano następujące zawartości wyeluowanego estradiolu:

Względna wilgotność	0%	85%	95%
powietrza.		Zawartość estradiolu
A	0.41%	0,24%	0,25%
B	0,38%	0,23%	0,19%
C	0,38%	0,20%	0,18%
D	0,42%	0,26%	0,26%
E	0,39%	0,30%	0,34%
F	0,30%	0,22%	0,20%
G	0,28%	0,15%	0,16%
H	0,54%	0,27%	0,32%
1	0,06%	0,03%	0,05%

Wyniki pomiarów wskazują na znacznie wyższą rozpuszczalność przy przechowywaniu w stanie suchym. Przechowywanie było stosunkowo krótkie i nie używano bezwodnego estradiolu, lecz jego półhydrat, toteż można wyciągnąć wniosek, że podwyższenie rozpuszczalności mogłoby być jeszcze większe przez zastosowanie warunków suchości.

Przykład II. Otrzymywanie systemów według wynalazku

2,0 g półhydrat 17-(i-^i>tT^r^<diolu, silnie rozdrobniony 60.0 g cariflex®TR 1107 (blokowy kopolimer styren-izopren-styren)

1-8,0 g foral®85 (termoplastyczna żywica estrowa z pochodnych kalafonii)

200,0 g benzyna (zakres temperatury wrzenia od 80 do 100°C miesza się w temperaturze pokojowej w cylindrycznym naczyniu szklanym do osiągnięcia jednorodnej zawiesiny, a następnie przy użyciu urządzenia powlekającego o działaniu ciągłym pokrywa się tą zawiesiną silikonowaną folię poliestrową o grubości 100 mikrometrów (stanowiącą usuwalną warstwę ochronną) w taki sposób, aby uzyskać grubość warstwy 100 g/m² (liczoną na składnik systemu nie zawierający rozpuszczalnika). Otrzymany półprodukt suszy się każdorazowo przez 2,4 min. w temperaturach 40°C, 60°C, 80°C i 120°C. Na wysuszoną warstwę niezwłocznie nakłada się folię poliestrową o grubości 15 mikrometrów (stanowiącą warstwę zewnętrzną), nie dopuszczając pęcherzyków powietrza dzięki naciskowi walca. Systemy aplikowania przez skórę o powierzchni 16 cm2 otrzymuje się przez wytłaczanie przebijakiem oraz pakuje się. Systemy te są sprawdzane według przykładu V.

Przykład III. Otrzymywanie systemów według obecnego stanu techniki

2.0 g półhydrat 17-p-estradiolu

60.0 g Ccurifex®TR 1107 (Ηου)^-· kopolimer /stjreinizoprernsttren)

1-8,0 g foral®85 (termoplastyczna żywica estrowa z pochodnych kalafonii)

200,0 g benzyna (zakres temperatur wrzenia od 80 do 100°C) miesza się w temperaturze pokojowej w cylindrycznym naczyniu szklanym do osiągnięcia jednorodnej zawiesiny, a następnie przy użyciu urządzenia powlekającego o działaniu ciągłym pokrywa się tą zawiesiną silikonowaną folię poliestrową o grubości 100 mikrometrów (stanowiącą usuwalną warstwę ochronną) w taki sposób, aby uzyskać grubość warstwy 100 g/m² (obliczaną na składnik systemu nie zawierający rozpuszczalnika). Otrzymany produkt suszy się każdorazowo przez -,6 min. w temperaturach 40°C i 60°C oraz przez 7,2 min. w 70°C. Maksymalna temperatura tego suszenia jest za niska aby nastąpiła przemiana półhydratu w postać bezwodną. Na wysuszoną warstwę niezwłocznie nakłada się folię poliestrową o grubości 15 mikrometrów (stanowiącą warstwę zewnętrzną), nie dopuszczając pęcherzyków powietrza dzięki naciskowi walca. Systemy aplikowania przez skórę o powierzchni 16 cm²otrzymuje się przez wytłaczanie przebijakiem. Pakuje się je w opakowania zespolone, złożone z warstw papieru, folii aluminiowej i tworzywa sztucznego, łączonego na gorąco pod ciśnieniem przy użyciu klejów termoplastycznych, a następnie po upływie ponad dwóch tygodni sprawdza według przykładu V.

172 466

Przykład IV. Sprawdzenie swobodnego osadzania in vitro

Swobodne osadzanie terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę określa się według metody paddle-over-di3c (USP) z książki o lekarstwach wydanej w USA. W tym celu mierzony system TTS (o powierzchni 16 cm²) zalewa się 500 ml roztworu buforowego o pH 7,4 w temperaturze 37°C.

Podczas pomiaru system ten jest ciągle mieszany mieszadłem łopatkowym z prędkością 150 obrotów na min. Po 3, 8 i 24 h pobiera się próbki roztworu buforowego i bada z pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej na zawartość w nich estradiolu (liczoną na półhydrat estradiolu).

Otrzymano następujące wyniki

Nr TTS Swobodnie osadzona ilość estradiolu img)

Systemy według przykładu II:

	3h	8 h	24 h
1	0,106	0,178	0,338
2	0,117	0,208	0,324
3	0,109	0,190	0,328
4	0,114	0,187	0,331

Systemy według przykładu III:

	3 h	8h	24 h
1	0,077	0,119	0.179
2	0,076	0,128	0,183
3	0,070	0,135	0,202
4	0,072	0,122	0,183

Przykład V. Sprawdzenie przenikania przez skórą zwierzęcą in vitro W szklanej komorze do badania przenikania przez skórę, termostatowanej w temperaturze 37°C, zawierającej 20 mi akceptora z wolną powierzchnią dyfuzyjną wynoszącą 2,54 cm²rozpina się dostatecznie duży kawałek wyciętej, pozbawionej włosów skóry myszy, który jest omywany w dolnej części przez środowisko akceptora (roztwór buforowy o pH 7,4) i którego górna część (warstwa zrogowaciała) była uprzednio oklejona przeznaczonym do badania systemem TTS. Po 8 i 24 h wymieniano środowisko i oznaczano w nim zawartość estradiolu metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC), Ponad 2 tygodnie przed pomiarem każdy system TTS zapakowywano w zalakowany woreczek zawierający około 1 g wysuszonego żelu krzemionkowego, aby wykluczyć wpływ wilgoci powietrza podczas przechowywania.

Uzyskano następujące wyniki pomiarów (swobodnie osadzony estradiol w mikrogramach na cm²):

System TTS według:	Czas	Sposób przechowywania
8 h	24 h
Przykładu2	1.7	4.3	bez środka suszącego
Przykładu 3 (porównawczy)	1,2	2,4	bez środka suszącego
Przykładu 2	1.8	4.8	ze środkiem suszącym
Przykładu 3 (porównawczy)	0,7	3.1	za środkiem suszącym

System TTS, zawierający substancję biologicznie czynną 17-3-estradiol w postaci krystalicznej, różni się od systemu zawierającego tę samą substancję biologicznie czynną w postaci półhydratu również tym, że podczas przechowywania przed zastosowaniem znajduje się w gazoszczelnym zalakowanym opakowaniu wraz ze środkiem odwadniającym lub pochłaniającym wodę.

Claims

1. Terapeutyczny system aplikowania przez skórę, zawierający substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nie przepuszczającej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub więcej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy nr7vlpnnei 7n»miennv tvm. że co naimniei iedna z warstw matrycowych i/lub ewentualnie

C - J--Γ ---- --j O U J * * warstwa przylepna zawiera bezwodny 17-P-estradiol w postaci krystalicznej oraz, ze w czasie składowania przed użyciem znajduje się w gazoszczelnym zalakowanym opakowaniu wraz ze środkiem odwadniającym lub pochłaniającym wodę.

2. System według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę matrycową z bezwodnym 17-P-estradiolem w postaci krystalicznej oraz warstwę przylepną przyklejaną do skóry i wolną od krystalicznego 17-P-estradiolu.

3. System według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawowym materiałem warstwy przylepnej jest kopolimer estru kwasu akrylowego.

4. System według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawowym materiałem jednej z warstw matrycowych jest poliizobutylen.

5. System według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawowym materiałem co najmniej jednej z warstw matrycowych jest kopolimer estru kwasu akrylowego.

6. System według zastrz. 3 albo 5, znamienny tym, że podstawowym materiałem jest kopolimer estru kwasu akrylowego wykazujący rozpuszczalność względem substancji czynnej 17-P-estradiol (bezwodny) w zakresie od 0,4 do 3,0% wagowych.

7. Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu aplikowania przez skórę, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nie przepuszczającej substancji biologicznie czynnej i wilgoci, jednej lub więcej warstw matrycowych oraz ewentualnie warstwy przylepnej, znamienny tym, że sporządza się zawiesinę półhydratu 17-p-estradiolu w roztworze dyspersji lub stopie podstawowego materiału matrycowego i/lub ewentualnie warstwy przylepnej i nanosi się tę zawiesinę w postaci warstwy na ewentualnie już powleczoną warstwę zewnętrzną mającą postać folii i tak otrzymany półprodukt korzystnie suszy się, dzieli się na porcje i konfekcjonuje się, przy czym półprodukt ogrzewa się przed obróbką mechaniczną w temperaturze od 90 do 175°C albo przed konfekcjonowaniem dołącza się środek pochłaniający wodę, produkt pakuje się w gazoszczelnie powleczone opakowanie i składuje się przez okres czasu wymagany dla przemiany półhydratu 17-P-estradiolu w bezwodny 17-P-cstradiol w postaci krystalicznej.