PL166248B1

PL166248B1 - Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego z substancja czynna tulobuterolem PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL166248B1
Application number: PL91288852A
Authority: PL
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Michael Horstmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1990-01-26
Filing date: 1991-01-25
Publication date: 1995-04-28
Also published as: IE67642B1; FI100693B; JP2633089B2; PT96579B; IE910267A1; DE4002281A1; FI910389L; NO180108B; SK16291A3; EP0439180A3; DE59105209D1; MY105279A; ZA91560B; NZ236885A; AU6940191A; SI9110125A; CZ16291A3; DK0439180T3; KR960005142B1; HRP930871B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego polegajacy na spo- rzadzeniu jednorodnej mieszaniny skladników tworzacych matryce z substancja czynna tulobuterolem jako warstwy podstawowej, naniesieniu warstwy podstawowej jako samoprzy- lepnej warstwy matrycy, zawierajacej substancje czynna, albo bezposrednio na zasadniczo nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwe grzbietowa albo przy nanoszeniu przej- sciowym na warstwe przejsciowa i z tej na warstwe grzbietowa, oraz ewentualnie naniesieniu warstwy klejacej, nie zawierajacej substancji czynnej, na nie bedaca samoprzylepna warstwe matrycy, zawierajaca substancje czynna i laminowaniu warstwy podstawowej z folia ochron- na, znam ienny tym , ze do wytwarzania matrycy stosuje sie nastepujace skladniki: polimer podstawowy zlozony z przynajmniej jednego kopolimeru blokowego styren-1,3-dien-styren, tulobuterol albo jedna z jego farmaceutycznie tolerowanych soli jako substancje czynna, ewentualnie substancje pomocnicze takie jak polimery, zywice nadajace kleistosc, przeciwut- leniacze, plastyfikatory, napelniacze, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, rozpuszczalniki, srodki pomocnicze ulatwiajace roztapianie, srodki przyczyniajace sie do tworzenia emulsji. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, a meaiowecie zawierającego substancję czynną plastra naskórnego do leczenia dychawicy oskrzelowej, z substancją czynną ^lobu^^lem.

Poprzezskórne układy terapeutyczne według wynalazku składają się z zasadniczo nieprzepusz czalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej i samoprzylepnej, zawierającej substancję czynną warstwy matrycy , która zawiera co najmniej jeden kopolimer blokowy styren-1,3-deei-styren. Szczególnie korzystnym sposobem wytwarzania jest nanoszenie zawierającej substancję czynną warstwy klejącej metodą stapiania na gorąco.

166 248

Poprzezskórne układy terapeutyczne (TTS) stanowią nanoszone na skórę samoprzylepne preparaty galenowe o ustalonej powierzchni aplikacyjnej, które oddają lek organizmom ludzkim lub zwierzęcym w sposób kontrolowany pod względem czasu i ilości. Układy takie, opisane na przykład przez Y. W. Chien, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 (1987), znane są w lecznictwie od lat.

Zazwyczaj jako elementy konstrukcyjne układów poprzezskórnych, które znalazły już zastosowanie w praktyce, wymienia się:

a) uułłd z nieprzzpuuszzzanego nośnika i drruiej warrtwy służącej rrónocześnie jjko zbiornik leku, środek przylepny i jednostka sterująca,

b) układ z nośnika, zbiornika leku, jednostki kontrolującej i warstwy klejącej w układzie przesirzennym,

c) układ z nośnika i wielowarstwowo ułożonego podłoża zawierającego substancję czynną, przy czym stężenie substancji czynnej z warstwy na warstwę w kierunku skóry zmniejsza się.

d) układ z nośnika i podłoża, przy czym uwalnianie kontroluje się za pomocą zdyspergowanych w podłożu mikrokapsułek zawierających substancję czynną leku.

Postęp terapeutyczny tych układów w porównaniu ze znanymi postaciami aplikacyjnymi polega na tym, że substancji czynnej nie dostarcza się organizmowi szokowo, jak na przykład w przypadku przyjmowania tabletek, lecz w sposób ciągły.

Dzięki temu z jednej strony przedłuża się czas trwania działania leku, a z drugiej strony w dużym stopniu zapobiega się działaniom ubocznym przez unikanie zbędnych szczytowych poziomów leku we krwi.

Zwłaszcza w przypadku dychawicy oskrzelowej jako schorzenia chronicznego uzyskanie trwałego działania leku jest szczególnie korzystne.

Substancjami czynnymi nadającymi się do leczenia astmy są środki β -adrenergiczne (terbutalina, salbutamol), środki broochołpazmclityczoe (teofilina, etcfilioa), stabilizatory komórek tucznych (kwas krcmcglicynowy, keto^ien), środki parałympatclityczoe (bromek ipratropiowy) i kortikcłteroidy (betametazon, beklometazon).

Podczas gdy wiele z tych substancji w leczeniu ostrych napadów astmy dobrze nadaje się do stosowania w postaci aerozoli dawkujących, to terapia trwała tego schorzenia na przykład za pomocą stosowanych doustnie środków β-adrenergicznych nie jest jeszcze zadowalająca. Substancje te wywołują przede wszystkim przy wyższych niż leczniczo niezbędne poziomach we krwi podwyższenie pulsu i podwyższenie ciśnienia krwi.-Stosowanie poprzezskórnych układów terapeutycznych byłoby szczególnie korzystne właśnie dla wymienionego zakresu wskazań, ponieważ wychodzi naprzeciw potrzebie astmatyków na skuteczną i dostrzegalną trwałą profilaktykę lekową. Niestety tylko nieliczne leki nadają się do stosowania w poprzezskórnych układach terapeutycznych. Występuje tu szereg przyczyn, spośród których tylko przykładowo wymienia się zbyt wysokie dzienne dawki lecznicze, oietrnaUcść chemiczną. Z tego względu dotychczas nie występuje na rynku żaden astma-TTS.

Z opisu patentowego DE-OS nr 3 773 662 znnm jess pocprezsłkrno ppCarnrOk teebbutair^^, z opis u rteotCnsec o P-- A nr 306 926 i z ooi^si ppaesOowego EP-A 222 883 cloeOuUtrolu. Te substancje czynne są środkami β-adrenergicznymi, które mają pewne wspólne z tulobutsrclsm elementy budowy chemicznej, lecz pod względem farmakokiostyczoym i galenowym oraz pod wnnlięem pożądannyc dziennych dawek leczniczych istotnie różnią się od tego ostatniego.

Cisobuterci posiada na przykład b i o o o o i c z ny oores pt5łttwania oociło 35 goozin, kktry ppzy podawaniu doustnym niesie ryzyko kumulacji i czyni go nieodpowiednim do podawania ioirnenskłrnego.

W japońskim cp0łis ogłoszeniowym 63-10716 opisany jest zewnętrzny środek leczniczy z substancją β -stymulującą, np. cleobuteroiem, salbutamolem, irokrtsrolem i ^^bute^lem jako substancją czynną. Przy tym tulobuterol rozpuszcza się między innymi w kopolimerze αrryiαocwCA -metrrryłrncwym, mieszaninę nanosi się na tkaninę bawełnianą i suszy w celu uzyskania błony, uzyskując w ten sposób przylepiec.

Z opisu patentowego PP-A 372 980 znany jest preparat tulobuterolu do podawania przez skórę, w którym substancja czynna zawarta jest w występującym na nośniku podłożu z pclOincbutylenu. Stosowanie ociOinobutylsou jako nośnika substancji czynnej ma przy tym działać korzystnie na uwalnianą dawkę i trwałość tulobuterolu bez stosowania innych znanych dodatków.

166 243

W porównaniu z tym stanem techniki celem wynalazku jest sporządzenie nadającego się do leczenia astmy poprzezskórnego układu terapeutycznego z tulobuterolem jako substancją czynną, który umżliwiałby prosty sposób wytwarzania i manipulacji chroniony przed ubytkami substancji czynnej, pewne dawkowanie substancji czynnej przy optymalnie uwalnianej dawce i tolerancji.

Zadanie to zgodnie z wynalazkiem rozwiązuje sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego polegający na sporządzeniu jednorodnej mieszaniny składników tworzących matrycę z substancją czynną tulobuterolem, jako warstwy podstawowej, naniesieniu warstwy podstawowej jako samoprzylepnej warstwy matrycy, zawierającej substancję czynną, albo bezpośrednio na zasadniczo nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową albo przy nanoszeniu przejściowym na warstwę przejściową i z tej na warstwę grzbietową, oraz ewentualnie naniesieniu warstwy klejącej, nie zawierającej substancji czynnej, na nie będącą samoprzylepną warstwę matrycy, zawierającą substancję czynną, i laminowaniu warstwy podstawowej z folią ochronną.

Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że do wytwarzania matrycy stosuje się następujące składniki:

- polimer podstawowy złożony z co najmniej jednego kopolimeru blokowego styren-1,3-dien-styren,

- tulobuterol albo jedną z jego farmaceutycznie tolerowanych soli jako substancję czynną,

- ewentualnie substancje pomocnicze takie jak polimery, żywice nadające kleistość, przeciwutleniacze, środki ułatwiające rozpuszczanie, rozpuszczalniki, środki pomocnicze ułatwiające roztapianie, środki przyczyniające się do tworzenia emulsji.

Niespodziewanie β-adrenergiczna substancja czynna tulobuterol wykazuje nieznaną dotychczas kombinację właściwości, które predystynują ją do stosowania w TTS. Należy tu wymienić korzystną kombinację dobrej rozpuszczalności w rozpuszczalnikach organicznych z jeszcze zachowaną rozpuszczalnością w wodzie, chemiczną- trwałość, która nawet w temperaturach powyżej 160°C nie prowadzi do dającego się wykryć kalorymetrycznie rozkładu oraz wysoką aktywność substancji (około 3-5 mg dziennie).

Poprzezskórny układ terapeutyczny według wynalazku posiada w zasadzie nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową oraz co najmniej jedną zawierającą substancję czynną warstwę matrycy zawierającą co najmniej jeden kopolimer blokowy styren-1,3-dien-styren. Układ ten dodatkowo może posiadać też od strony skóry jedną lub więcej warstw zasadniczo wolnych od substancji czynnej. Ponadto warstwy układu mogą mieć różną grubość i mogą być zróżnicowane w galenowym układzie, zwłaszcza w zawartości substancji pomocniczych.

Substancja czynna w warstwie matrycy może być rozprowadzona jednorodnie korzystnie drogą rozpuszczania, może jednak również występować w podłożu jako substancja stała w postaci drobno zdyspergowanej zawiesiny, przy czym wielkość ziarna substancji czynnej korzystnie wynosi 1-100 pm.

Polimerami ważnymi z punktu widzenia strukturalnej mechanicznej wytrzymałości (kohezji) są kopolimery blokowe styren-1,3-dien-styren, zwłaszcza kopolimery blokowe styren-butadien-styren i styren-izopren-styren.

Domieszanie do wymienionych kopolimerów blokowych kopolimerów estrów i amidów kwasu akrylowego i metakrylowego, estrów poliwinylowych kwasów tłuszczowych, estrów poliwinyloetylowych lub -izobutylowych, estrów 1,2-propandiolu i kwasu adypinowego, naturalnych lub syntetycznych kauczuków, poliolefin, polimerów mieszanych izobutyleno-izoprenowych, polietylenów, pochodnych celulozy, jak etyloceluloza lub octanoftalan celulozy może być korzystne dla dopasowania właściwości mechanicznych, siły klejącej i kohezji.

Jako żywice nadające kleistość stosuje się na przykład żywicę benzoesową, damarę, kopal, ester kwasu montanowego, sandarak, szelak, alifatyczne żywice węglowodorowe, estry (uwodornionej) kalafonii względnie (uwodornionego) alkoholu abietylowego, pochodne beta-pinenu, żywice poliolefinowe, żywice kumaronowo-indenowe.

Przeciwutleniacze stosuje się na ogół do ochrony przed wpływem tlenu z powietrza. Jako przykłady wymienia się: butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, deltatokoferol, gamma-toko ferol (octan), galusan oktylowy, kwas L-askorbinowy, palmitynian askorbylu.

166 248

Jako napełniacze stosuje się np. dwutlenek tytanu, kredę, bentonit, fosforan wapnia, kaolin, laktozę, kokoiSadai kwks krkrzowy, tatk, węglan magnezu, jjk również substancje pęczniejące w sodzie, takie jak ksantan, pektyna, skrobia i jej pochodne, celuloza i jej pochodne, kameen, dekstryna, tragant, polisanylspiroladsn, żelatyna, guma arabska, sproszkowane nasiona chleba świętojańskiego oraz ich mieszaniny.

Przykładami substancji ułatwiających rozpuszczanie i substancji zmiękczających są kwasy tłuszczowe, trójglicerydy, parafiny, skuinaan etylu i inne estry kwasów tłuszczowych liniowych jedno- lub siulswtrZsściswych alkoholi, oktanol i inne alkohole o łańcuchu średniej długości, estry kwasu ftalowego, olej mineralny, gliceryna, glikol propylenowy, mono- i dialicerydy jadalnych kwasów tłuszczowych, laurynssaarczan sodu, eter pslisksyetylenoalkilowy, polasksyetylen, lecytyna lub ester polisOsyutylunowy sorbitanu.

Zgodnie z wynalazkiem warstwę matrycową TTS wytwarza się tak, że substancję kleistą, substancję czynną i pozostałe substancje pomocnicze rozpuszcza się razem w odpowiednim rozpuszczalniku i nanosi na warstwę grzbietową na przykład metodą powlekania, po czym uwalnia od rozpuszczalnika drogą suszenia i doprowadza do półstałej, kleistej konsystencji. Można również wymienioną masą zawierającą rozpuszczalnik powlekać folią antyedhezyjną, suszyć w odpowiedni sposób i następnie przenosić na ostateczny nośnik drogą laminowania.

Korzystnie też nakłada się na siebie kilka warstw zawierających substancję czynną lub nie zawierających substancji czynnej, aby uzyskać nadzwyczaj wysokie stężenie powierzchniowe substancji czynnej w jednym TTS. Na ogół jednak wystarcza obciążenie 8-30 mg na powierzchni 10-35 cm2.

Ponadto Zulobutersl jest tak mocną substancją czynną, że do wytwarzania TTS nadaje się cały szereg innych, specjalnych sposobów nadruku na folii lub runie, rozpylania i dalszych metod dawkowania.

W szczególności korzystne jest tak zwane stapianie na gorąco, w którym bez stosowania rozpuszczalnika ^lobu^^l i substancje pomocnicze stapia się razem i tę ewentualnie przez zagniatanie fhsmsaenazsstną masę nanosi na gorąco na warstwę grzbietową lub dehezyjnie wyprawioną folię. Do wytwarzania nadają się na przykład znane w przetwórstwie tworzyw sztucznych ogrzewane wytłaczarki o dyszach wyjściowych, w postaci szczeliny. Sposób ten wykazuje tę zaletę, że oszczędza rozpuszczalniki i pozwala uniknąć wysokich kosztów energii, gdy nie trzeba suszyć filmów zawierających rozpuszczalniki.

Zgodnie z wynalazkiem można też substancję czynną wprowadzać do kleistego podłoża w postaci całkowicie rozpuszczonej, jak również część substancji dyspergować w masie podstawowej w postaci drobnej zawiesiny.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek.

Przykład I. W 110,7 g n-heksanu rozpuszcza się, mieszając, 157.3 g poliizobutylenu o względnej średniej masie cząsteczkowej około 1 270 000 (np. Oppanol B 100) roztwór (21,3% g/g) w benzynie, 33,7 g poliizobutylenu o względnej średniej masie cząsteczkowej około 40 000 (np. Oppanol ©B 10), 16,5 g poliizobutylenu o względnej średniej masie cząsteczkowej około 800 (np. Oppanol ® B 3) i 16,5 g termoplastycznej żywicy węglowodorowej (np. Escorez ® 5300). Do 60,0 g tego roztworu w cylindrycznym pojemniku szklanym wprowadza się 0,96 g zasady ^^bute^lu i roztwór miesza za pomocą mieszadła magnetycznego aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztworem tym powleka się filiksnosaną folię poliestrową o grubości 100 pm warstwą o grubości 300 pm. Następnie suszy się w pięciu etapach, przy czym w każdym etapie oznacza się w wytłoczce zawartość ZulobuZurolu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (żel krzemionkowy, Uy-detekcja przy 210 nm):

._2,

temperatura	Warunki: pokojowa, 10 minut	Zawartość (i 0,34
dodatkowo	60	,	20	minut	0,29
dodatkowo	80	*c,	10	minut	0,17
dodatkowo	80	,	20	minut	0,06
dodatkowo	80	•C,	30	minut	0,01

166 248

Warunki suszenia niezbędne dla prawie całkowitego usunięcia rozpuszczalnika pociągaj? więc niechybnie za sobą znaczne straty substancji czynnej przez odparowanie, co z punktu widzenia dokładności dawkowania, a dalej również ochrony pracy i środowiska jest wysoce niepożądane .

Przykład II. 0.450 g zasady tulobuterolu, 4,47 g stałej żywicy, kopolimery diolefin i olefin (np. Escorez 4401), 15,53 g kopolimeru blokowego polistyren-poliizoprenpolistyren (np. Cariflex TR 1107) w postaci 19,2% roztworu w benzynie miesza się do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej i żywicy. Roztworem tym powleka się silikonowaną folię poliestrową (100 mikrometrów) na grubość warstwy 300 mikrometrów i po 10-minutowym przetrzymywaniu na powietrzu w temperaturze pokojowej suszy się w ciągu 20 minut w temperaturze 50’C.

Przez rozważenie osadu oblicza się gramaturę naniesionej suchej masy kleistej na 60 g/m , co 2 2 odpowiada zawartości substancji czynnej 0,87 mg/2,54 cm względnie 5,5 mg/16 cm . Za pomocą urządzenia do laminowania nanosi się nośnik w postaci 15 mikrometrów mocnej przezroczystej folii poliestrowej.

Również z tego laminatu można sporządzać poprzezskórne układy terapeutyczne o dowolnej wielkości, które po usunięciu silikonowanej folii poliestrowej wykazują wystarczające właściwości klejące na ludzkiej skórze przez okres co najmniej 24 godzin.

Zd\

Przykład II a. 4,51 g stałej żywicy, kopolimer diolefin i olefin (np. Escorez z® /S\

4401) i 2,95 g kopolimeru blokowego styrzn-izrpren-styezn (np. Cariflex TR 1107) miesza się i utrzymuje w' cylindrycznym pojemniku metalowym o średnicy wewnętrznej 36 mm w ciągu 1 godziny w temperaturze 140’C. Masę tę miesza się za pomocą cylindrycznego mieszadła ślimakowego o średnicy zewnętrznej 33 mm stosując 100 obrotów na minutę i równocześnie chłodzi w ciągu 30 minut do temperatury 90°C. Masa ta wykazuje lepkość około 2000 dPas zmierzoną w temperaturze 140°C za pomocą Haake yiscotester VT-02. Po upływie 1 godziny szybkiego mieszania stosując 250 obrotów na minutę dodaje się 0,44 g zasady tulobuterolu. Masę miesza się następnie dalej w ciągu 20 minut w temperaturze 110’C, stosując 250 obrotów na minutę, przy czym powstaje przezroczysta, zdolna do powlekania masa polimerowa o lepkości około 900 dPas w temperaturze 120°C. Około 5 g też masy wprrnaaza się pomiędzy dwże silikonowane folie poliestrowe i ogrzzwa wwsęępie do temperatury 110’C. Masa ta c^^e® sit eddnak rwnnźeż essc^ee ezeeaabSaó w temperaturze d0--9’C.

To tworzywo warstwowe przeformowuje się na równomierny laminat przez przeciąganie pomiędzy ogrzaną do temperatury 100“C płytą stalową a skośnie szlifowaną krawędzią stalową o szerokości szczeliny 400 μ. Przez rozważenie osadu oblicza się gramaturę czystej masy klejącej na 242 g/m , 2 2 co odpowiada zawartości substancji czynnej 3,4 mg/2,54 cm względnie 21,4 mg/16 cm . Teraz odciąga się jedną z dwu iilikoiraanych folii poliestrowych i nanosi drogą laminowania ostateczny nośnik (w postaci mocnej przezroczystej folii poliestrowej o grubości 15 pm).

Opisany sposób praktycznie usuwa straty substancji czynnej przez odparowanie, ponieważ masa klejąca nigdy nie jest odsłonięta w cienkiej warstwie. Pomijając to oraz wyższą grubość warstwy właściwości tej receptury odpowiadają przykładowi II, zwłaszcza pod względem siły klejącej i kohezji.

Przykład III . Uwalnianie substancji czynnej. Z roprzżzikóenych układów teeapżu2 tycznych sporządza się wytłoczki o wielkości 16 cm i oznacza uwalnianie substancji czynnej w niżej opisany sposób, przy czym przykład I: stan techniki; przykład II i IIA: według wynalazku; przykład VI: substancja czynna salbutamol - stan techniki).

TTS umieszcza się w szczelnie zamkniętym cylindrycznym pojemniku szklanym w 100 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej i poddaje inkubacji w temperaturze 37’C z lekkim wstrząsaniem, stosując wstrząsaną łaźnię wrZią. Po upływie 2,4 i 8 godzin środowisko wymienia się, a wodne roztwory zebrane w tych punktach czasowych i po 24 godzinach bada się na zawartość tulobuterolu względnie salbutamolu. Służy do tego celu irekęealnofotrmeteycziy pomiar porównawczy próbek roztworów w stosunku do sporządzonego w taki sam sposób i w takim samym środowisku wzorca substancji czynnej przy długości fali 210 nm. Ola określenia punktu zerowego stosuje się fizjologiczny roztwór soli kuchennej. Po zsumowaniu stwierdzonych ilości uzyskuje się następujące wartości:

166 248

TTS według	Uwolnienie	substancji	czynnej w mg/16	cm2
przykładu	po upływie 2h	4h	Bh	24h
przykład I	2,08	2,96	4,01	4,97
przykład II	2,12	3,11	4,17	4,79
przykład IIa	2,19	3,11	4,51	8,04
przykład VI	0,59	0,64	0,69	0,74

(salbutamol)

Przykład IV. Przenikanie substancji czynnej przez skórę zwierzęcia in vitro.

Z próbek TT3 uzyskanych według przykładu III sporządza się krążki o wielkości 2,54 cm‘ i oznacza przenikanie substancji czynnej przez izolowaną bezwłosą skórę myszy in vitro w następujący sposób.

TTS nakleja się na środku na zewnętrznej stronie kawałka mysiej skóry i napina w komorze do przenikania, której zasadnicza konstrukcja opisana jest przez Kondo i współpracowników, J. Pharmacobio.-Dyn. 10, 662-668 (1987). Stosowana aparatura szklana zawiera jako środowisko akceptora około 20 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej i utrzymywana jest przez płaszcz wygrzewający w temperaturze 37°C. Po upływie 8 godzin środowisko wymienia się, a zebrane w tym punkcie czasowym i po 24 godzinach roztwory wodne bada się na zawartość tulobuterolu względnie salbutamolu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Stosuje się tu kolumnę z żelem krzemionkowym z odwróconą fazą z dołączonym detektorem UV przy długości fali 215 nm. Analizę ilościową prowadzi się za pomocą porównawczej oceny powierzchni pików w stosunku do odpowiednio wytworzonego wzorca substancji czynnej. Uzyskuje się następujące wartości.

TTS według Przepuszczalność w mg/2,54 cm przykładu po upływie 8h 24h

przykład I	0,55	0,73
przykład II	0,44	0,741
przykład IIa	00,2	1,13
przykład VI	O^	0,11
(salbutamol).

Przykład V. W aparaturze według przykładu IIa umieszcza się 3,98 g stałej żywicy, kopolimer diolefin i olefin (np. Escorez ®4401), 3,25 g kopolimeru blokowego styren-izopren-styren (np. CariflexTR 1107) i 0,83 g poliizobutylenu o względnej średniej masie cząsteczkowej około 800 (np. 0ppaaol®B 3) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 160°C, stosując 100 obrotów na minutę, po czym chłodzi do temperatury około 90°C. Następnie dodaje się 0,21 g zasady tulobuterolu, po czym masę miesza się dalej w ciągu 20 minut w temperaturze 120°C stosując 250 obrotów na minutę i otrzymuje przezroczystą, zdolną do powlekania masę polimerową.

Materiał ten przerabia się według przykładu II na plastry klejące, stosując jako nośnik 15 pm mocną przezroczystą folię poliestrową. Plastry posiadają klarownie przejrzysty wygląd i dobre właściwości klejące na skórze.

Przykład VI. W cylindrycznym pojemniku szklanym o średnicy wewnętrznej 4 cm miesza się do całkowitego rozpuszczenia żywicy 4,50 g stałej żywicy, kopolimer diolefin i olefin (np. Escorez ® 4401) i 15,50 g kopolimeru blokowego styren-izopren-styren (np. Cariflex ® TR 1107) w postaci 19,2% (g/g) roztworu w benzynie. Następnie dodaje się 0,45 g zasady salbutamolu i miesza dalej za pomocą mieszadła magnetycznego. Nie uzyskuje się zadowalających wyników, ponieważ substancja czynna zgodnie z oczekiwaniami okazuje się prawie nierozpuszczalna, jeszcze wyraźnie zaglomerowane cząstki substancji czynnej dysperguje się w młynie wibracyjnym, po czym dyspersję w warunkach opisanych w przykładzie II powleka się, suszy i laminuje. o

Gramatura suchej masy klejącej wynosi 62 g/m , a w związku z tym zawartość substancji czynnej 2 7 wynosi 0,89 mg/2,54 crn względnie 5,63 mg/16 cir. Masa klejąca plastra również po wysuszeniu pozostaje mętna ze względu na obecność zdyspergowanych cząstek substancji czynnej i w porównaniu z przykładem II i IIa słabo klei się na skórze.

166 246

Ogólna ocena przykładów.

Układ według wynalazku (przykłady II, IIa i V) daje się wytwarzać zarówno z kopolimerami blokowymi styren-l,3-dien-styren jako jedynymi składnikami polimerycznymi (przykład II i IIa) w postaci przezroczystych, na skórze dobrze samoprzylepnych plastrów, jak i z dodatkiem dalszycn polimerów, jak poliizobutylen (przykład V).

Jak wskazują przykłady III (uwalnianie in vitro) i IV (przznikanie przez izolowaną skórę zwierzęcą), przykład II według wynalazku wykazuje w porównaniu ze stanem techniki (ppzykład I) równoważny stopień oddawania substancji czynnej, a przykład IIa według wynalazku wykazuje podwyższenie uwalnianej dawki o około 60%. Gdy natomiast recepturę (zgodnie z przykładem II) zamiast z tulobuterolem sporządza się z słabiej aktywną niż tulobuterol substancją czynną salbutaraolem (przykład VI), oddawanie substancji czynnej pozostaje na niskim, terapeutycznie bezwartościowym poziomie.

Szczególne zalety techniczne wynalazku wynikają wyraźnie z bezrozpuszczalnikowych sposobów wytwarzania przedstawionych w przykładach IIa i V. W ten sposób substancję czynną tulobuterol można stosować w TTS ssczególnie rrajc^r^i^I^r^;^^ i w zasadzie bez obciążania otoczenia i środowiska substancją czynną i rozpuszczalnikiem.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego polegający na sporządzeniu jednorodnej mieszaniny składników tworzących matrycę z substancją czynną tulobuterolem jako warstwy podstawowej, naniesieniu warstwy podstawowej jako samoprzylepnej warstwy matrycy, zawierającej substancję czynną, albo bezpośrednio na zasadniczo nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową albo przy nanoszeniu przejściowym na warstwę przejściową i z tej na warstwę grzbietową, oraz ewentualnie naniesieniu warstwy klejącej, nie zawierającej substancji czynnej, na nie będącą samoprzylepną warstwę matrycy, zawierającą substancję czynną, i laminowaniu warstwy podstawowej z folią ochronną, znamienny tym, że do wytwarzania matrycy stosuje się następujące składniki:

polimer podstawowy złożony z przynajmniej jednego kopolimeru blokowego styren-1,3-dien-styren, tulobuterol albo jedną z jego farmaceutycznie tolerowanych soli jako substancję czynną, ewentualnie substancje pomocnicze takie jak polimery, żywice nadające kleistość, przeciwutleniacze, plastyfikatory, napełniacze, środki ułatwiające rozpuszczanie, rozpuszczalniki, środki pomocnicze ułatwiające roztapianie, środki przyczyniające się do tworzenia emulsji.
2. Sposób według zastrz . 1, znam i e η n y t y m, że substancję czynną w rozpusz- cza^iku miesza się ze składnikami matrycy
3. Sposób według zastrz . .1, znam ΐ e η n y t y m, że substancję czynną rozprasza się jednorodnie w roztworze zupełnym albo wprowadza w postaci zawiesiny albo mikrokapsułek do matrycy.
4 . Sposób według zastrz . 1, znam i e η n y y m, że nanosi się kilka warstw ma- trycy, zawierających substancję czynną, przy czym stężenie substancji czynnej może się zmniejszać od warstwy do warstwy w kierunku skóry.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obok co najmniej jednej warstwy matrycy, zawierającej substancję czynną, stosuje się co najmniej jedna warstwa matrycy, nie zawierająca substancji czynnej.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że składniki warstw matrycy i substancję czynną miesza się ze sobą jednorodnie bezrozpuszczalnikowo przez zastosowanie ciepła.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jednorodną mieszaninę warstw matrycy nanosi się prrzz ppwlekanie albo wyyłaazanie na zastosowaną jako nośnik warstwę grzcie tową albo warstwę przejściową.