CZ281991B6 - Způsob výroby transdermálního therapeutického systému - Google Patents
Způsob výroby transdermálního therapeutického systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281991B6 CZ281991B6 CS91162A CS16291A CZ281991B6 CZ 281991 B6 CZ281991 B6 CZ 281991B6 CS 91162 A CS91162 A CS 91162A CS 16291 A CS16291 A CS 16291A CZ 281991 B6 CZ281991 B6 CZ 281991B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- matrix
- layer
- active ingredient
- active substance
- adhesive
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 claims abstract description 24
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 239000005871 repellent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 3
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 8
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical class CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCO)C=N2 NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002871 Dammar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001591 beta-pinene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005387 etofylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Botany (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s tulobuterolem nebo jednou jeho farmaceuticky snesitelnou solí jako účinnou látkou, obsahující rubovou vrstvu v podstatě nepropustnou pro účinnou látku a nejméně jednu vrstvu matrice obsahující účinnou látku, která obsahuje alespoň jeden blokový kopolymer styren-1,3dien-styrenu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby náplasti na kůži k léčení průduškového astmatu s účinnou látkou tulobuterolem. Formy provedení podle vynálezu, které sestávají z rubové vrstvy, v podstatě nepropustné pro účinnou látku a samolepicí vrstvy matrice, obsahující účinnou látku, vykazují matrici, která obsahuje nejméně jeden blokový kopolymer styren-1,3-dien-styrenu. Jako obzvláště výhodný způsob výroby se popisuje nanášení lepicí vrstvy obsahující účinnou látku pomocí roztavení teplem.
Dosavadní stav techniky
Transdermální terapeutické systémy /TTS/ jsou samolepicí galenické přípravky s pevně určenou plochou aplikace, které se přikládají na kůži a které předávají kontrolované co se týká doby a množství léčivo na lidské nebo zvířecí tělo. Takovéto systémy, které popsal například Y. W. Chien, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 /1987/, se osvědčují v terapii už léta.
Obvyklé formy transdermálních systémů, které již pronikly do praxe, jsou:
a/ forma z nepropustného nosiče a druhé vrstvy, která slouží současně jako zásobník léčiva, vazné lepidlo a regulační jednotka, b/ forma sestávající z nosiče, zásobníku léčiva, kontrolní jednotky a lepicí vrstvy prostorově oddělených, c/ forma sestávající z nosiče a vícevrstvé matrice obsahující léčivo, přičemž koncentrace účinné látky se vrstva za vrstvou směrem ke kůži snižuje, d/ forma sestávající z nosiče a matrice, přičemž uvolňování se kontroluje pomocí mikrokapslí obsahujících léčivo a dispergovaných v matrici.
Terapeutický pokrok těchto systémů oproti běžným aplikačním formám spočívá v tom, že se látka nepřivádí do těla nárazově, jako například při braní tablet, nýbrž kontinuálně.
Tím se jednak prodlužuje doba účinku léčiva a jednak se zabraňuje co nejvíce vzniku vedlejších účinků odstraněním nepotřebných špiček hladiny léčiva v krvi
Zejména u astma bronchiale jakožto chronického onemocnění je dosažení medikamentózní trvalé ochrany zejména výhodné.
Pro terapii astmatu vhodné látky jsou beta-adrenergika /terbutalin, salbutamol/, bronchospasmolytika /theofyllin, etofyllin/, stabilizátory prsních buněk /cromoglycinová kyselina, ketotifen/, parasympatolika /ipratropiumbromid/ akortikosteroidy /betametason, beclometason/.
Zatím co se řada těchto látek dobře osvědčila při léčení akutního astmatického záchvatu ve formě dávkovačích aerosolů, je trvalé léčení onemocnění například s perorálně užívanými betaadrenergiky stále ještě neuspokojivé. Tyto látky vyvolávají především při vyšších než terapeuticky nezbytných hladinách krve zvýšeni tepové frekvence a zvýšení krevního tlaku. Použití transdermálních terapeutických systémů by bylo právě pro uvedenou oblast indikace zejména výhodné, zvláště když vychází vstříc potřebě ochrany astmatiků, provádět účinnou a patrnou medikamentózní trvalou profylaxi. Bohužel se pro použití v transdermálních terapeutických systémech hodí jen málo léčiv. K. tomu patří celá řada důvodů, mezi nimiž lze například jmenovat nevhodnost s ohledem na chemickou strukturu, příliš vysoké denní dávky, chemickou nestálost. Z tohoto důvodu se v dnešní době nenachází žádný astma-TTS na trhu.
- 1 CZ 281991 B6
Z DE-OS 37 32 642 je známo transdermální podávání terbutalinu, z EP-A 306 926 salbutamolu a z EP-A 227 836 podávání clenbuterolu. U těchto účinných látek se jedná o beta-adrenergika, která mají s účinnou látkou tulobuterolem společné některé chemické strukturní prvky, avšak liší se od nich farmakokineticky a galenicky jakož i v nezbytné denní dávce.
Clenbuterol má například příliš dlouhou dobu inherentního účinku /biologický poločas asi 35 hodin/, která již při perorální dávce skrývá riziko kumulace a tím se stává pro transdermální dávkování nevhodným.
V japonském zveřejňovacím spisu 63-10716 je popsán zevní lék s beta-stimulans, například clenbuterol, salbutamol, procaterol a tulobuterol jako aktivní součástí. Při tom se tulobuterol mimo jiné rozpouští v kopolymeru akrylátu/metakrylátu, směs se nanese na bavlnu a usuší se za vytvoření filmu, aby se získala pastovitá nálepka.
Z EP-A 0 374 980 je znám perkutánní přípravek tulobuterol, u něhož je účinná látka obsažena v matrici, která se nachází na nosiči, který je vytvořen z polyisobutylenu. Použití polyisobutylenu jako nosiče účinné látky má při tom příznivě působit na množství uvolněné látky a na stabilitu tulobuterolu bez použití jiné přísady známého druhu.
Oproti tomuto stavu techniky si předložený vynález klade za základní úlohu, dát k dispozici transdermální, terapeutický· systém s tulobuterolem jako účinnou látkou, vhodný pro léčení astmatu, který umožňuje zjednodušenou výrobu chráněnou před ztrátami účinné látky a bezpečnější dávkování účinné látky při optimálním množství uvolnění a snášenlivosti.
Podstata vynálezu
Tato úloha je podle vynálezu vyřešena způsobem výroby transdermálního terapeutického systému, který jako účinnou látku obsahuje tulobuterol /2-terc.-butylamino-l-/2’-chlorfenyl/ethanol/ nebo jednu z jeho solí v matrici s alespoň jedním blokovým kopolymerem polystyren-
1,3-dien-polystyren.
S překvapením bylo zjištěno, že beta-adrenergová účinná látka tulobuterol disponuje až dosud nepoznanou kombinací vlastností, které ho předurčují pro použití právě vTTS. Ktomu patří příznivá kombinace rozpustnosti v organických rozpouštědlech spolu s ještě získanou rozpustností ve vodě, pozoruhodná chemická stálost, která ani při teplotách přes 160 °C nevedla ještě k žádnému kalorimetricky prokazatelnému rozkladu a vysokou účinnost látky /asi 3 až 5 mg pro den/.
Transdermální terapeutický systém podle vynálezu vykazuje s výhodou rubovou vrstvu, v podstatě nepropustnou pro účinnou látku, jakož i nejméně jednu vrstvu matrice, obsahující účinnou látku, přičemž vrstva matrice obsahuje alespoň jeden blokový kopolymer styren-1,3dien-styrenu. Systém může přídavně k vrstvám obsahujícím účinnou látku vykazovat i jednu nebo více vrstvě, které jsou v podstatě prosté účinné látky. Dále mohou být vrstvy systému rozdílně tlusté a mohou se lišit v galenické výstavbě, zejména ve složení pomocných látek. Účinná látka může být ve vrstvě matrice homogenně rozptýlena s výhodou rozpuštěním, ale může být stejně tak být v matrici jako pevná látka v nejjemnější suspensi, přičemž velikost zrn účinné látky leží s výhodou mezi 1 až 100 pm.
Pro použití účinné látky v TTS s matricí s nejméně jedním blokovým kopolymerem styren-1,3dien-styrenu se hodí pomocné látky, které jsou odborníkovi známé, jako polymery, pryskyřice napomáhající lepení, antioxidanty, změkčovadla, plniva, látky zprostředkující rozpouštění, pomocné látky napomáhající tavení, látky podporující emulgování a jiné látky.
-2CZ 281991 B6
Polymery důležité pro strukturní mechanickou pevnost /kohezi/jsou blokové kopolymery styren-
1,3-dien-styrenu, zejména blokové kopolymery styren-butadien-styrenu a styren-isopren-styrenu.
Pro sladění mechanických vlastností, lepivosti a koheze může být výhodné přimíšení kopolymerů esterů a amidů akrylové a methakrylové kyseliny, polyvinylesterů mastných kyselin, polyvinylethyletherů nebo polyvinylisobutyletherů, esterů 1,2-propandioladipové kyseliny, přirozených nebo syntetických kaučuků, polyolefinů, směsných polymerů isobutylen-isoprenu, polyethylenu, derivátů celulózy jako ethylcelulózy nebo celulózoacetftalátu k uvedeným blokovým kopolymerům.
Jako pryskyřice napomáhající lepivosti jsou vhodné například benzoová pryskyřice, damarová pryskyřice, kopal, ester kyseliny montanové, sandaraková pryskyřice, šelak, alifatické uhlovodíkové pryskyřice, estery /hydrogenované/ kalafuny popřípadě hydratovaný/abietový alkohol, deriváty beta-pinenu, polyolefmové pryskyřice, kumaronindenové pryskyřice.
Antioxidanty slouží zpravidla pro ochranu před vlivem vzdušného kyslíku - zde lze například uvést:
butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluen, delta-tokoferol, gamma-tokoferol/-acetát/, oktylgallát, kyselina L-askorbová, askorbylpalmitát.
Plniva jako například titandioxid, křída, bentonit, fosforečnan vápenatý, kaolin, laktóza, koloidní kyselina křemičitá, talek, uhličitan hořečnatý mohou být rovněž obsažena, stejně tak jako ve vodě botnatelné látky jako xanthan, pektin, škroby a jejich deriváty, celulóza a její deriváty, karagenan, dextrin, tragant, polyvinylpyrrolidon, želatina, arabská guma, moučka ze svatojánského chleba a další látky jakož i směsi těchto materiálů.
Příkladné látky zprostředkující rozpouštění a změkčovadla jsou mastné kyseliny, triglyceridy, parafíny, ethyloleát ajiné estery mastných kyselin, lineární jednomocné nebo vícemocné alkoholy, oktanol ajiné alkoholy se střední délkou řetězce, estery kyseliny fialové, minerální oleje, glycerin, propylenglykol, monoglyceridy a diglyceridy kyselin jedlých olejů, natriumlaurylsulfát, polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylen, lecithin nebo ester polyoxyethylensorbitanu.
TTS se podle vynálezu vyrobí způsobem při kterém se lepidlo, účinná látka ajiné pomocné látky rozpustí spolu ve vhodném rozpouštědle a například natřením se nanesou na nosič a tento se potom sušením zbaví rozpouštědla a upraví se na polopevnou, lepivou konsistenci. Rovněž je možné uvedenou hmotu obsahující rozpouštědlo natřít na fólii odpuzující lepidlo /dehezivně upravenou/, odpovídajícím způsobem ji usušit a potom přenést kašírováním na konečný nosič.
Při tom může být rovněž výhodné, nakašírovat na sebe více vrstev obsahující účinnou látku nebo vrstev prostých účinných látek, aby se upravila mimořádně vysoká plošná koncentrace účinné látky v TTS. Obecně ale zcela postačí absorpce 8 až 30 mg na ploše 10 až 35 cm.
Kromě toho je tulobuterol tak mohutná účinná látka, že se pro výrobu TTS hodí i celá řada jiných, specielních způsobů potiskování na fólii nebo rouno, nastříkání a další dávkovači metody.
Zejména by zde měl být zmíněn tak zvaný způsob z horké taveniny, při kterém se bez použití rozpouštědel roztaví spolu tulobuterol a pomocné látky a tato popřípadě hnětením homogenizovaná hmota se za horka nanese na nosič nebo dehezivně upravenou fólii. Pro výrobu se hodí například výtlačný lis se štěrbinovou výstupní tryskou známý u zpracování plastických hmot. Způsob nabízí přednost ušetření rozpouštědel a odstranění vysokých nákladů na energii, které připadají na sušení filmů obsahujících rozpouštědla.
-3 CZ 281991 B6
Pro účel podle vynálezu je rovněž možné přivést účinnou látku zcela rozpuštěnou do lepidla matrice, a rovněž je možné část látky rozdělit v jemně rozptýlené suspensi do základní hmoty.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále vysvětlen na následujících příkladech, které ale nepředstavují žádné jeho omezení:
Příklad 1 (srovnávací)
157,3 g polyisobutylenu relativní průměrná molekulová hmotnost asi 1.270.000 /například Oppanol R B 100/ roztok /21,3 % g/g/ v benzinu
33,7 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 40.000 R /například OppanolR B 100/
16,5 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 800
16,5 g termoplastická uhlovodíková pryskyřice/například Escorex R 5300/ se za míchání rozpustí ve 110,7 g n-hexanu.
K. 60,0 g tohoto roztoku se přidá ve válcové skleněné nádrži 0,96 g báze tulobuterolu a roztok se míchá magnetickým míchadlem až do úplného rozpuštění.
Roztok se rozetře na silikonizovanou polyesterovou fólii /100 μτη tlustou/ v tloušťce vrstvy 300 pm. Sušilo se v pěti stupních, z každého stupně byl stanoven pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie obsah tulobuterolu /silikagel, UV-detektor při 210 nm/.
podmínky obsah /mg/cm2/ teplota místnosti, 10 minut0,34 zvýšení 60 °C, 20 minut0,29 zvýšení 60 °C, 10 minut0,17 zvýšení 80 °C, 20 minut0,06 zvýšení 80 °C, 30 minut0,01
Podmínky sušení potřebné pro téměř úplné odstranění rozpouštědla způsobují spolu tedy nevyhnutelně i značné ztráty účinné látky vypařením, které jsou s ohledem na přesnost dávkování a dále i ochranu při práci a ochranu životního prostředí, nežádoucí.
Příklad 2
0,450 g báze tulobuterolu
4,47 g pevné pryskyřice, kopolymery diolefinů a olefinů /například Escorex R 4401
15,53 g blokového kopolymeru polystyren-polyisopren-polystyrenu /například Cariflex R TR 1107/ jako 19,2 % hmotn. roztok v benzinu se míchá až do úplného rozpuštění účinné látky a pryskyřice.
-4CZ 281991 B6
Roztok se rozetře na silikonizovanou polyesterovou fólii /100 mikrometrů/ v tloušťce vrstvy
300 mikrometrů a po desetiminutovém odvětrávání při teplotě místnosti se usuší při 50 °C.
Zvážením se vypočítá plošná hmotnost nanesené suché lepicí hmoty 60 g/m2 odpovídající 5 obsahem účinné látky 0,87 mg/2,54 cm2 popřípadě 5,5 mg/16 cm2. Kašírovacím zařízením se nanese nosič /15 mikrometrů tlustá čirá polyesterová fólie/.
I z tohoto laminátu se dají razit transdermální terapeutické systémy libovolné velikosti, které po odloupnutí silikonizované polyesterové fólie vykazují po dobu minimálně 24 h dostačující io lepivost na lidskou kůži.
Příklad 2a
4,51 g pevné pryskyřice, kopolymer diolefmů a olefinů /například Escorex R 4401/
2,99 g blokového kopolymeru styren-isopren-styrenu /například Cariflex R TR 1107/ se smíchá a udržuje ve válcové kovové nádobě /vnitřního průměru 36 mm/ jednu hodinu při teplotě 140 °C. Hmota se míchá válcovým šnekovým míchadlem /vnější průměr 33 mm/ 20 s 100 otáčkami za minutu a při tom se během 30 minut ochladí na 90 °C /hmota má viskozitu asi
2000 dPas, měřeno při 140 ° C; Haake Viskotester VT-02/. Po jedné hodině rychlého míchání při 250 otáčkách za minutu se přidá 0,44 g báze tulobuterolu.
Hmota se potom dále míchá 20 minut při 110 °C a 250 otáčkách za minutu a vznikne čirá, 25 natíratelná polymemí hmota /viskozita asi 900 dPas při 120 °C/. Asi 5 g této hmoty se nenese mezi dvě silikonizované polyesterové fólie a předehřeje se na 110 °C /hmota zůstane ale i při 80 až 90 °C dále zpracovatelná/. Sendvič se přetvařuje tažením mezi ocelovou deskou předehřátou na 100 °C a šikmo zbroušenou ocelovou hranou při šířce štěrbiny 400 pm na rovnoměrný laminát. Zvážením se vypočítá hmotnost plochy čité lepicí hmoty 242 g/m2 odpovídající obsahu 30 účinné látky 3,4 mg/2,54 cm2 popřípadě 21,4 mg/16 cm2. Jedna zobou silikonizovaných polyesterových fólií se nyní stáhne a konečný nosič /15 pm tlustá čirá polyesterová fólie/ se nanese kašírováním.
Zde popsaný způsob vylučuje prakticky předem ztráty účinné látky vypařením, neboť lepicí 35 hmota neleží nikdy v tenké vrstvě otevřená. Nepřihlížeje ktomu a k větším tloušťkám vrstvy odpovídají vlastnosti této receptury příkladu 2, zejména i co se týká lepivosti a koheze.
Příklad 3
Uvolňování účinné látky
Z transdermálních terapeutických systémů byly vyrobeny 16 cm2 velké vyražené části a uvolňování účinné látky bylo určováno dále popsaným způsobem: /příklad 1: stav techniky, 45 příklad 2, 2a podle vynálezu, příklad 6 účinná látka salbutamol podle stavu techniky/.
TTS byl dán v těsně uzavřené válcovité nádobě do 100 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a při 37 °C inkubován při malém třepání /třepací vodní lázeň/. Po 2, 4 a 8 hodinách se médium vyměnilo, vodné roztoky odpadající v těchto časových úsecích a po 24 hodinách se zkoušely 50 na obsah tulobuterolu popřípadě salbutamolu. K tomu slouží spektrálně fotometrické srovnávací měření zkoušených roztoků proti standardu účinné látky vyrobenému stejným způsobem a ve stejném prostředí, při vlnové délce 210 nm. Pro vykompenzování nulového bodu se používá fyziologický roztok kuchyňské soli. Po sumaci nalezených množství byly získány následující hodnoty:
mg/16 cm2 uvolněno
| TTS podle | po 2 h | po 4 h | po 8 h | po 24 h |
| příkladu 1 | 2,08 | 2,96 | 4,01 | 4,97 |
| příkladu 2 | 2,12 | 3,11 | 4,17 | 4,79 |
| příkladu 2a | 2,19 | 3,11 | 4,51 | 8,04 |
| příklad 6 /salbutamol/ | 0,59 | 0,64 | 0,69 | 0,74 |
Příklad 4
Permeace účinné látky zvířecí kůží in vitro
Ze vzorků TTS provedených podle příkladu 3 byly vyrobeny 2,54 cm2 velké kruhové vyražené části a permeace účinné látky isolovanou myší kůží bez srsti byla určována in vitro následovně:
TTS se nalepí uprostřed na vnější stranu kusu myší kůže a napne se do permeační cely, jejíž principielní konstrukce je popsána například u Rondo et al., J. Pharmacobio.-Dyn, 10, 662-668 /1987/. Použitá skleněná aparatura obsahuje jako akceptorové médium asi 20 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a udržuje se při teplotě 37 °C. Po 8 hodinách se médium vymění, vodné roztoky odpadající v tomto časovém úseku a po 24 hodinách se zkouší na obsah tulobuterolu popřípadě salbutamolu pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. K tomu slouží silikagelový sloupec s reverzní fází s připojeným UV-detektorem při vlnové délce 215 nm. Kvantifikace následuje během srovnávacího vyhodnocování ploch píků proti odpovídajícím způsobem vyrobenému standardu účinné látky. Byly získány následující hodnoty:
permeace mg/2,54 cm2
| TTS podle | po 8 h | po 24 h |
| příklad 1 | 0,55 | 0,73 |
| příklad 2 | 0,45 | 0,741 |
| příklad 2a | 0,52 | 1,13 |
| příklad 6 /salbutamol/ | 0,04 | 0,11 |
Příklad 5
3,98 g pevné pryskyřice, kopolymer diolefmů a olefínů /například Excorez R 4401/
3,25 g blokový kopolymer styren-isopren-styrenu /například Cariflex R TR 1107/
0,83 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 800 /například Oppanol R B 3/ se míchá v aparatuře odpovídající příkladu 2a jednu hodinu při teplotě 160 °C se 100 otáčkami za minutu a potom se ochladí asi na 90 °C.
Přidá se 0,21 g báze tulobuterolu. Hmota se potom míchá dále při 120 °C a 250 otáčkách za minutu a vznikne čirá, natíratelná polymemí hmota.
Materiál se zpracovává jako v příkladu 2 na lepicí náplasti s 15 pm velmi čiré polyesterové fólie jako nosiče. Náplasti mají opticky bezvadný, jasně průsvitný vzhled a vykazují dobré vlastnosti lepivosti na kůži.
-6CZ 281991 B6
Příklad 6
4,50 g pevné pryskyřice, kopolymeru diolefínů a olefinů /například Escorez R 4401/
15,50 g blokového kopolymeru styren-isopren-styrenu /například Cariflex R TR 1107/ jako roztok 19,2 % hmotn. v benzinu se až k úplnému rozpuštění pryskyřice míchá ve válcovité skleněné nádobě /vnitřní průměr 4 cm/.
Přidá se 0,45 g báze salbutamolu a míchá se dále magnetickým míchadlem.
/Várka nevedla k žádnému uspokojivému výsledku, neboť účinná látka se ukázala být, jak se očekávalo, téměř nerozpustná/. Ještě znatelně aglomerované částice účinné látky byly dispergovány zpracováním ve vibračním mlýně - disperse byla potom za stejných podmínek jaké jsou popsány v příkladu 2, rozetřena, usušena a kašírována. Dosáhlo se plošné hmotnosti suché lepicí hmoty 62 g/m2 a tím obsah účinné látky 0,89 mg/2,54 cm2 popřípadě 5,63 mg/16 cm2.
Lepicí hmota náplasti zůstává i po sušení v důsledku dispergovaných částic účinné látky zakalená a ve srovnání s příklady 2 a 2a lepí jen velmi málo na kůži.
Celkové vyhodnocení příkladů
Systém podle vynálezu /příklady 2, 2a a 5/ je vyrobitelný jak s blokovými kopolymery styren-
1,3-dien-styrenu jakožto jedinou polymemí složkou /příklad 2 a 2a/ jako čiré, na kůži dobře samolepicí náplasti, tak i za přísady dalších polymerů jako polyisobutylenu /příklad 5/.
Jak ukazují příklady 3 /uvolňování in vitro/ a 4 /permeace isolovanou zvířecí kůží/, vykazuje příklad 2 podle vynálezu oproti stavu techniky /příklad 1/ ekvivalentní uvolňování účinné látky, příklad 2a podle vynálezu zvýšení množství uvolňované účinné látky asi o 60 %. Jestliže se receptura vyrobí naproti tomu /jinak v souladu s příkladem 2/ místo s tulobuterolem s látkou, působící slaběji než tulobuterol, salbutamolem /příklad 6/, zůstává uvolňování účinné látky na nízké terapeuticky bezcenné hladině.
Obzvláštní technické přednosti vynálezu jsou zřetelné s ohledem na vhodnost pro způsob výroby bez rozpouštědla, která je doložena příklady 2a a 5. Tímto způsobem může být účinná látka tulobuterol zpracována v TTS zejména racionálně a v podstatě bez zatížení okolí a životního prostředí účinnou látkou a rozpouštědlem.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby transdermáiního terapeutického systému, který vykazuje rubovou vrstvu v podstatě nepropustnou pro účinnou látku a nejméně jednu vrstvu matrice obsahující účinnou látku, s tulobuterolem nebo jednou jeho farmaceuticky snesitelnou solí, jako účinnou látkou, vyznačující se tím, že se vyrobí homogenní směs následujících složek vytvářející matrici obsahující účinnou látku- základního polymeru z minimálně jednoho blokového kopolymeru styren-1,3-dien-styrenu,- tulobuterolu nebo jeho farmaceuticky snesitelných solí,-7CZ 281991 B6- popřípadě pomocných látek jako polymerů, pryskyřic napomáhajících lepivosti, antioxidantů, změkčovadel, plniv, látek napomáhajících rozpouštění, látek pomáhajících tavení, látek podporujících emulgaci, a homogenní směs se nanese na nepropustnou rubovou vrstvu a popřípadě se odstraní rozpouštědlo.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchává se složkami matrice v rozpouštědle.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinná látka rozptýlí homogenně v pravém roztoku nebo se do matrice vnáší ve formě suspense nebo v mikrokapslích.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že samolepicí vrstva matrice, obsahující účinnou látku a lepicí vrstva prostá účinné látky se nanáší odděleně.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí m, že se nanese více vrstev matrice obsahujících účinnou látku, přičemž koncentrace účinné látky se může vrstva od vrstvy zmenšovat.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vedle minimálně jedné vrstvy matrice obsahující účinnou látku je přítomna minimálně jedna vrstva matrice prostá účinné látky.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se homogenní, popřípadě rozpouštědlo obsahující směs složek vrstvy matrice nanáší na lepidlo odpuzující ochrannou vrstvu nebo mezivrstvu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se samolepicí vrstva matrice nebo vrstvy matrice přenáší z fólie používané nejdříve jako nosič, odpuzující lepidlo, s výhodou kašírováním na konečnou rubovou vrstvu.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se složky vrstev matrice a účinná látka smíchávají spolu bez rozpouštědla homogenně použitím tepla.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se homogenní směs vrstev matrice nanáší na nosič natíráním nebo extrudováním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4002281A DE4002281A1 (de) | 1990-01-26 | 1990-01-26 | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ16291A3 CZ16291A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ281991B6 true CZ281991B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=6398833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91162A CZ281991B6 (cs) | 1990-01-26 | 1991-01-25 | Způsob výroby transdermálního therapeutického systému |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254348A (cs) |
| EP (1) | EP0439180B1 (cs) |
| JP (1) | JP2633089B2 (cs) |
| KR (1) | KR960005142B1 (cs) |
| AT (1) | ATE121302T1 (cs) |
| AU (1) | AU624546B2 (cs) |
| CA (1) | CA2034934C (cs) |
| CZ (1) | CZ281991B6 (cs) |
| DE (2) | DE4002281A1 (cs) |
| DK (1) | DK0439180T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076383T3 (cs) |
| FI (1) | FI100693B (cs) |
| HR (1) | HRP930871B1 (cs) |
| HU (1) | HU206972B (cs) |
| IE (1) | IE67642B1 (cs) |
| IL (1) | IL97006A (cs) |
| MY (1) | MY105279A (cs) |
| NO (1) | NO180108C (cs) |
| NZ (1) | NZ236885A (cs) |
| PL (1) | PL166248B1 (cs) |
| PT (1) | PT96579B (cs) |
| SI (1) | SI9110125A (cs) |
| SK (1) | SK279112B6 (cs) |
| YU (1) | YU48549B (cs) |
| ZA (1) | ZA91560B (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JPH0725669B2 (ja) * | 1988-12-23 | 1995-03-22 | 日東電工株式会社 | 経皮投与用医薬製剤 |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| CN1076972C (zh) * | 1992-07-23 | 2002-01-02 | 久光制药株式会社 | 经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物 |
| US7208184B2 (en) | 2002-07-20 | 2007-04-24 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous food elastomer compositions and articles for use as fishing bait |
| US7134236B2 (en) | 1994-04-19 | 2006-11-14 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous elastomer compositions and articles for use as fishing bait |
| US7108873B2 (en) | 1994-04-19 | 2006-09-19 | Applied Elastomerics, Inc. | Gelatinous food elastomer compositions and articles |
| DE4237453C1 (cs) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4313928C2 (de) * | 1993-04-28 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin an die Haut, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| JP2753800B2 (ja) * | 1994-04-14 | 1998-05-20 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| US7290367B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-11-06 | Applied Elastomerics, Inc. | Tear resistant gel articles for various uses |
| US7226484B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-06-05 | Applied Elastomerics, Inc. | Tear resistant gels and articles for every uses |
| US7234560B2 (en) | 1994-04-19 | 2007-06-26 | Applied Elastomerics, Inc. | Inflatable restraint cushions and other uses |
| BR9509524A (pt) | 1994-10-28 | 1997-09-16 | Kimberly Clark Co | Artigo absorvente dispositivo catamenial e absorvente higiênico |
| AU708188B2 (en) * | 1995-04-28 | 1999-07-29 | Lead Chemical Co., Ltd. | Release controlled transdermal therapeutic system |
| JPH0912448A (ja) * | 1995-04-28 | 1997-01-14 | Read Chem Kk | 薬物放出制御型経皮吸収製剤 |
| FR2739031B1 (fr) * | 1995-09-27 | 1997-11-21 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| HUP0000403A3 (en) * | 1995-10-17 | 2000-10-30 | Nitto Denko Corp | Percutaneous tulobuterol preparation and process for producing the same |
| JP2011126908A (ja) * | 1997-12-12 | 2011-06-30 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収型製剤 |
| JP3930984B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2007-06-13 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JP4792406B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2011-10-12 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| DE19825499C2 (de) | 1998-06-08 | 2003-07-17 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffhaltige Pflaster |
| DE19950066A1 (de) | 1999-10-16 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
| DE10102817B4 (de) * | 2001-01-23 | 2006-01-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Hitzepulsgestützten transdermalen Applikation von Wirkstoffen |
| KR100535302B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-08 | 주식회사 태평양 | 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제 |
| US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US20050191339A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-09-01 | Beiersdorf Ag | Skin friendly active ingredient plaster based on SBC, containing at least 34 WT.% of a pharmaceutical active ingredient and production thereof |
| DE10236319A1 (de) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliche Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.-% und dessen Herstellung |
| JP2004224701A (ja) * | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 外用貼付剤 |
| JP2004224741A (ja) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ツロブテロール経皮吸収型製剤 |
| BRPI0405662A (pt) * | 2003-06-20 | 2005-07-19 | Teikoku Seiyaku Kk | Emplastros contendo turobuterol |
| CA2552679C (en) | 2004-01-20 | 2012-12-11 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tulobuterol adhesive patch |
| JP4943643B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2012-05-30 | テイカ製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US7976865B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-07-12 | Nipro Patch Co., Ltd. | Medical tape preparation |
| EP2667861A4 (en) * | 2011-01-26 | 2014-07-16 | Csi Gmbh | TRANSDERMAL PROLONGED RELEASE PATCHES ASSOCIATING A BETA-AGONIST AND ANTICHOLINERGIC AND METHODS OF USE |
| WO2012103015A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Csi Gmbh | Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same |
| JP2014508166A (ja) | 2011-03-17 | 2014-04-03 | トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド | 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法 |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| DE102017127433A1 (de) | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54138124A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-26 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel plaster and its preparation |
| JPS577409A (en) * | 1980-06-14 | 1982-01-14 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Plaster |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JPS60185713A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
| EP0156080B2 (en) * | 1984-03-05 | 1993-10-20 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| US4655768A (en) * | 1984-07-06 | 1987-04-07 | Avery International Corporation | Bandage for sustained delivery of drugs |
| ATE66143T1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-08-15 | Abbott Lab | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| JPS61293911A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teisan Seiyaku Kk | 徐放化製剤 |
| JPS6310716A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | β−刺激薬外用剤 |
| HU196317B (en) * | 1986-09-26 | 1988-11-28 | Muanyagipari Kutato Intezet | Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis |
| JPS6468316A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-14 | Teikoku Seiyaku Kk | External plaster containing salbutamol |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1990
- 1990-01-26 DE DE4002281A patent/DE4002281A1/de active Granted
-
1991
- 1991-01-16 AU AU69401/91A patent/AU624546B2/en not_active Ceased
- 1991-01-19 MY MYPI91000087A patent/MY105279A/en unknown
- 1991-01-23 IL IL9700691A patent/IL97006A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 NZ NZ236885A patent/NZ236885A/en unknown
- 1991-01-24 JP JP3006992A patent/JP2633089B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 SK SK162-91A patent/SK279112B6/sk unknown
- 1991-01-25 KR KR1019910001241A patent/KR960005142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 AT AT91100927T patent/ATE121302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 YU YU12591A patent/YU48549B/sh unknown
- 1991-01-25 IE IE26791A patent/IE67642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 ES ES91100927T patent/ES2076383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-25 PL PL91288852A patent/PL166248B1/pl unknown
- 1991-01-25 HU HU91274A patent/HU206972B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 CA CA002034934A patent/CA2034934C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 EP EP91100927A patent/EP0439180B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-25 PT PT96579A patent/PT96579B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 NO NO910296A patent/NO180108C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 ZA ZA91560A patent/ZA91560B/xx unknown
- 1991-01-25 DE DE59105209T patent/DE59105209D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-25 FI FI910389A patent/FI100693B/fi active
- 1991-01-25 SI SI9110125A patent/SI9110125A/sl unknown
- 1991-01-25 CZ CS91162A patent/CZ281991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 DK DK91100927.2T patent/DK0439180T3/da active
- 1991-01-28 US US07/646,560 patent/US5254348A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-07 HR HRP-125/91A patent/HRP930871B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281991B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního therapeutického systému | |
| RU2304434C2 (ru) | Термоплавкая ттс для применения ротиготина | |
| US5364628A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0315219B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| PT95505A (pt) | Adesivos contendo estrogenios como substancia activa | |
| PL163297B1 (pl) | Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego PL PL PL | |
| KR20000000640A (ko) | 비-스테로이드성 소염 진통제의 경피흡수투여용조성물 및 이를포함하는 경피흡수투여용 제형 | |
| EP2068847B1 (en) | Preparation and composition of meloxicam transdermal drug delivery system | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| EP0315217B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020125 |