PL163297B1

PL163297B1 - Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego PL PL PL

Info

Publication number: PL163297B1
Application number: PL90284558A
Authority: PL
Inventors: Michael Horstmann; Fritz Herrmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-04-01
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IE901175L; IL93956A0; HUT54062A; AU5131490A; JPH0327311A; DD293266A5; DE59001338D1; CA2013050A1; FI103478B1; NO180671C; CA2013050C; SI9010635A; AU627283B2; JP2552191B2; DE3910543A1; EP0391172A1; HRP930590B1; IE65520B1; PT93621A; FI103478B

Abstract

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego, polegajacy na nanie- sieniu na nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwe grzbietowa matrycy polime- rowej zawierajacej substancje czynna i war- stwy kontrolujacej dostep wilgoci do skóry, znamienny tym, ze matryce wytwarza sie przez zmieszanie przepuszczajacego pare wodna, jednak nierozpuszczalnego w wodzie i w zna- cznym stopniu wolnego od substancji czynnej materialu podstawowego z wysepkami, które powstaly z polaczenia peczniejacego lub roz- puszczalnego w wodzie polimeru i substancji aktywnej srodka leczniczego. Fig. 1 CM CL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegającego na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową matrycy polimerowej zawierającej substancję czynną i warstwy kontrolującej dostęp wilgoci do skóry.

Poprzezskórne układy terapeutyczne stanowią przeznaczone do wprowadzania na skórę, samoprzylepne preparaty galenowe, które oddają substancję leczniczą w sposób kontrolowany pod względem czasu i ilości do ciała ludzkiego albo zwierzęcego. Układy tego rodzaju, które są np. opisane przez Y. W. Chien, DrugDev. Ind. Pharm. 13,589-651 (1987), przyjęły się od lat w terapii.

Znane i stosowane układy poprzezskórne stanowią:

a) układ z nieprzepuszczalnego nośnika i drugiej warstwy, służącej jednocześnie jako zbiornik substancji leczniczej, przylepiec i jednostka sterująca,

b) układ z nośnika, zbiornika substancji leczniczej, jednostki regulującej i warstwy klejowej,

c) układ z nośnika i wielowarstwowo ułożonej matrycy zawierającej substancję leczniczą, przy czym stężenie substancji czynnej w kolejnych warstwach zmniejsza się,

d) układ z nośnika i matrycy, przy czym wydzielanie jest kontrolowane przez zdyspergowane w matrycy mikrokapsułki zawierające substancję leczniczą.

Postęp tych układów w porównaniu z tradycyjnymi postaciami aplikacji polega na tym, że substancję czynną doprowadza się do ciała nie z przerwami, jak np. przy przyjmowaniu tabletek, lecz nieprzerwanie. Dzięki temu z jednej strony przedłuża się czas oddziaływania substancji leczniczej, po drugie zapobiega się w znacznym stopniu działaniom ubocznym przez unikanie niepotrzebnych szczytów poziomu leku we krwi.

Ponieważ skóra ludzka nie wykazuje jednak wystarczającej przepuszczalności dla wszystkich wchodzących w rachubę substancji leczniczych, w poprzezskórnych układach terapeutycznych o konwencjonalnym rodzaju budowy można stosować jedynie niewielką liczbę substancji czynnych. Podejmowano dlatego liczne próby w tym celu, aby zwiększyć naturalną przepuszczalność skóry. Taką możliwość stanowi zastosowanie tak zwanych „wzmacniaczy przenikania. Rozumie się przez to substancje, które przez chemiczno-fizyczne oddziaływanie wzajemne z mikrostrukturą skóry osiągają wyraźne spotęgowanie strumienia substancji czynnej. Wiele z tych substancji oddziaływuje jednak na skórę toksycznie albo powoduje podrażnienia. Działanie tych środków wzmagających wchłanianie nie zawsze następuje również dostatecznie szybko tak, że efekt jest trudny do sterowania.

Inną możliwość stanowi zastosowanie zasad fizycznych, jak np. jontoforeza. Te sposoby wymagają jednak nakładochłonnych urządzeń dodatkowych w poprzezskórnym układzie terapeutycznym, które czynią tę postać terapii z reguły nieekonomiczną.

Inna droga do zwiększenia przepuszczalności skóry polega na zwiększeniu termodynamicznej aktywności substancji czynnej. Prace w tym zakresie zmierzały do zwiększenia działającego z zewnątrz stężenia substancji czynnej. Stężenie substancji czynnej nie może być jednak zwiększone poza rozpuszczalność nasycenia. Ponadto nie jest korzystne również używanie w poprzezskórnym układzie terapeutycznym preparatów galenowych o wyższej rozpuszczalności dla substancji czynnej, ponieważ występuje powiązanie między współczynnikiem podziału i rozpuszczalnością według prawa podziału Nernst'a.

Przejściowo mogą powstawać tak zwane stany przesycone, w których stężenie rozpuszczonej substancji czynnej jest wyższe od stężenia roztworu nasyconego, np. przy oziębianiu roztworu nasyconego albo przy ponownym rozpuszczaniu wtrąceń substancji czynnej w rozpuszczalnym w wodzie polimerze, jak np. opisano u Merkle, Pharm. Ind. 42, 1009-1018 (1980).

Zależnie od stopnia przesycenia i lepkości otaczającego środowiska stan ten może trwać od kilku sekund aż do kilku lat. W klejących matrycach polimerowych z ich niewielką lepkością pozostaje on na ogół w ciągu niewielu tygodni stabilny. Trwanie stanu stabilnego pogarsza się między innymi przez możliwość, że istniejące powierzchnie rozdziału faz mogą działać jako zarodki krystalizacji.

Wytwarzanie trwałych podczas składowania poprzezskórnych układów terapeutycznych z

163 297 przesyconym roztworem zawierającej substancji czynnej napotyka dlatego na największe trudności.

W opisie patentowym EP-A-O nr 186019 opisano, że przez dodanie pęczniejących w wodzie polimerów do roztworu substancji czynnej w podstawowej masie polimeru zostaje wyraźnie zwiększona szybkość wydzielania z wytworzonego z tej masy poprzezskórnego układu terapeutycznego.

Do masy podstawowej osadzonej w lipofilowych rozpuszczalnikach dodaje się w jednej operacji substancję czynną i pęczniejącą w wodzie substancję dodatkową tak, że nie jest możliwe dodatkowe wzbogacanie w substancję czynną. Dodatek wilgoci skóry następuje w sposób niekontrolowany.

Jeśli stan przesycony zostaje wytworzony dopiero, gdy postać leku znajduje się już na skórze, to nie występują oczywiście problemy trwałości podczas składowania. Coldman et al. (J. Pharm. Sci. 58, 1098-1102 /1969/) opisują wzmocnienie resorpcji Fluocinolonu przez rozpuszczenie w mieszaninie lotnych i nielotnych rozpuszczalników, przy czym przy parowaniu lekkich składników lotnych powstaje roztwór przesycony, który prowadzi do wzmożonej penetracji skóry. Te efekty zostały potwierdzone przez Kondo et al. (J. Pharmacobio. Dyn. 10, 662-668 /1987/) na Nifedipinie.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest zatem dostarczenie sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego o zwiększonym strumieniu substancji czynnej i preparacie trwałym podczas składowania. Zadanie to rozwiązano przez opracowanie sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, który charakteryzuje się tym, że matrycę wytwarza się przez zmieszanie przepuszczającego parę wodną, jednak w zasadzie nierozpuszczalnego w wodzie i w znacznym stopniu wolnego od substancji czynnej materiału podstawowego z wysepkami, które powstały z połączenia pęczniejącego lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru i substancji aktywnego środka leczniczego.

Warstwę kontrolującą dostęp wilgoci do skóry tworzy się z mieszaniny złożonej z jednego albo kilku składników takich, jak poliizobutylen, alifatyczne żywice węglowodorowe, estry kwasu poliakrylowego albo polimery silikonowe ewentualnie z odpowiednimi dodatkami takimi jak plastyfikatory.

Do warstwy kontrolującej dostęp do skóry, matrycy, albo do obydwóch warstw wprowadza się jedną albo kilka substancji dodatkowych, które zwiększają przepuszczalność skóry dla substancji czynnej. Warstwa kontrolująca dostęp wilgoci do skóry ma korzystnie właściwości kleju przylepcowego.

Warstwę kontrolującą dostęp wilgoci do skóry korzystnie pokrywa się podczas składowania dającą się oddzielić warstwą ochronną.

Odpowiednie substancje czynne nadające się do stosowania w sposobie według wynalazku znajdują się w grupach substancji czynnych parasympatolitycznych (np. skopolamina, atropina, Benactyzin) cholinergicznych (np. fizostygmina, nikotyna), neuroleptycznych (np. Chlorpromazin, Haloperidol), hamujących monoaminoksydazę (np. Tranylcypromin, Selegilin), sympatomimetycznych (np. efedryna, D-norpseudoefedryna, Salbutamol, Fenfluramin), sympatolityczńych i przeciwsympatotonicznych (np. Propanolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergotamin, Naphazolin), przeciwlękowych (np. Diazepam, Triazolan), znieczulających miejscowo (np. Lidocain), ośrodkowo znieczulających (np. Fentanyl, Sufentanil), przeciwgośćcowych (np. Indomethacin, Piroxicam, Lornoxicam), terapeutyków chorób wieńcowych (np. trójazotan gliceryny, izosorbidodwuazotan), estrogenów, gestagenów i androgenów, przeciwhistaminowych (np. Diphenhydramin, Clemastin, Terfenadin), pochodnych prostaglandyny, witamin (np. witamina E, Cholecalciferol) i cytostatycznych. Poza tym nadają się także inne substancje czynne, jeśli mają one terapeutyczną dawkę dzienną wynoszącą mniej niż 50 mg i są rozpuszczalne zarówno w wodzie jak również w rozpuszczalnikach organicznych.

Jako składniki materiału podstawowego 15, 25 matrycy 12, 22 można stosować polimery, takie jak poliizobutylen, estry polialkoholu winylowego, estry kwasu poliakrylowego i polimetakrylowego, kauczuk naturalny, polimery styrenu, izoprenu i styrenu-butadienu albo polimery silikonowe, składniki żywicy takie, jak nasycone i nienasycone żywice węglowodorowe, pochodne alkoholu abietylowego i /5-pinenu, plastyfikatory takie jak estry kwasu ftalowego, trójglicerydy i kwasy tłuszczowe.

163 297

Jako składniki materiału wysepek 14, 24 stosuje się szereg pęczniejących w wodzie farmaceutycznych polimerów, jak np. poliwinylopirolidon, kwas poliakrylowy, polialkohol winylowy, celuloza i jej pochodne, występujące naturalnie substancje tworzące śluz takie jak agar, guma guar i guma arabska, lecz również materiały nieorganiczne, takie jak kaolin albo bentonit.

W przypadku warstwy 13, 23 po stronie skóry, kontrolującej dostęp wilgoci do matrycy, należy szczególną wagę przywiązywać do wyboru grubości i stosowanych materiałów, ponieważ obydwa czynniki wspólnie wyznaczają zasadniczo czasowy przebieg uwarunkowanego wilgocią pęcznienia wysepek 14, 24 i tym samym rozmiar przesycenia. Jeśli dostęp wilgoci skóry następuje zbyt szybko, to w wysepkach występuje przesycenie zbyt szybko i w zbyt dużej mierze tak, że następstwem byłoby wytrącanie substancji czynnej i tym samym załamanie się tempa wydzielania na poziom strumienia nasycania. Jeśli wilgoć dyfunduje zbyt wolno do matrycy, to powstaje stan przesycony zbyt późno i obecny w wysepkach potencjał wydzielania nie jest optymalnie wykorzystany.

Odpowiednie polimery podstawowe dla warstwy 13, 23, kontrolującej dostęp wilgoci, stanowią np. estry kwasu poliakrylowego i estry kwasu polimetakrylowego, polialkohol winylowy i jego estry, poliizobutylen albo polietylen. Nie jest potrzebne, aby dostęp wilgoci skóry był kontrolowany przez dyfuzyjność zastosowanego materiału, równie dobrze dostęp może być kontrolowany przez porowatość stosowanego materiału. Można również sterować dostępem wilgoci przez dodanie obojętnych, sproszkowanych substancji dodatkowych, jak np. talk, sproszkowany kwarc, węgiel aktywny itd.

Przez odpowiedni wybór polimeru podstawowego oraz przez odpowiednie dodatki, jak np. żywice i plastyfikatory można wykonać w szczególnej postaci wykonania wynalazku warstwę 13, 23, kontrolującą dostęp wilgoci skóry jako przylepcową.

Tak przy wytwarzaniu wysepek 14, 24 należy zwracać uwagę na całkowite rozpuszczenie substancji czynnej w materiale polimerowym, aby nie zostały wprowadzone zarodki krystalizacji do preparatu leczniczego. Dlatego korzystne sposoby wytwarzania wysepek polegają na wspólnym rozpuszczeniu substancji czynnej i substancji polimerowej w odpowiednich do tego rozpuszczalnikach i następnie suszeniu. Szczególnie korzystna jest przy tym metoda suszenia rozpyłowego, w którym występuje kombinacja procesu suszenia i rozdrabniania tak, że otrzymuje się żądane cząstki w jednej operacji. Możliwe jest jednak również położenie warstwy roztworu substancji czynnej i substancji polimerowych na walcach metalowych albo dehezyjnie wyposażonych nośnikach, w tej cienkiej warstwie wysuszenie i następnie zmielenie w stanie suchym jednym z licznych, znanych specjalistom sposobów.

W innej przydatnej odmianie do roztworu substancji czynnej i substancji polimerowej dodaje się środek strącający, który prowadzi do odrębnego wytrącenia przynajmniej części substancji. W tym postępowaniu rozpuszczona substancja czynna jest zatrzymywana w cząstkach materiału polimerowego. Po oddzieleniu cząstek przez sączenie, odsiewanie, przesiewanie mokre albo innym sposobem służącym do tego celu cząstki poddaje się suszeniu.

Jeśli materiał polimerowy występuje już przed wytwarzaniem wysepek w odpowiedniej wielkości ziarna, to możliwe jest również zdyspergowanie tych cząstek w roztworze substancji czynnej i tak przez absorpcję osiągnięcie nasycenia materiału zasadniczego substancją czynną. Również tutaj po procesie rozdzielania, jak np. sączenie, przesiewanie, klasyfikacja powietrzna itd. musi nastąpić proces suszenia (np. w suszarce z półkami sitowymi albo w suszarce fluidyzacyjnej), aby wytworzyć wysepki 14, 24 sposobem według wynalazku.

Wielkość ziarna wysepek powinna być zawsze mniejsza niż przewidziana grubość matrycy 12, 22. Wyraźnie niższe wielkości ziarna są korzystne, ponieważ przez rozdzielenie na możliwie wiele pojedynczych cząstek można uniemożliwić skutecznie rozprzestrzenianie się ewentualnych, występujących podczas noszenia układu ośrodków krystalizacji.

Z tego powodu korzystne są wielkości cząstek maksymalnie 5-20μιη, korzystnie poniżej 5,um.

Zawartość substancji czynnej w materiale polimerowym wysepek wynosi korzystnie 5-50% poniżej rozpuszczalności stanu nasycenia substancji czynnej w suchym materiale polimerowym. W przypadku szczególnie trudnych, szklistych materiałów podstawowych można przekroczyć rozpuszczalność nasycenia nawet o do około 300%, ponieważ w takich podłożach krystalizacja występuje ze skrajnym opóźnieniem.

163 297

Do wytwarzania warstwy matrycy można rozpuścić materiał podstawowy w rozpuszczalniku, w którym materiał polimerowy wysepki jest nierozpuszczalny, i zdyspergować w nim wysepki. Tego rodzaju zawiesinę nanosi się korzystnie w urządzeniu powlekającym na wyposażonym dehezyjnie nośniku, na którym warstwa matrycy zostaje utwardzona np. przez suszenie w strumieniu gorącego powietrza. Rozpuszczalniki odpowiednie do tego celu stanowią mieszaniny benzyn o odpowiednim zakresie temperatur wrzenia, toluen, chlorek metylenu i wiele innych łatwolotnych substancji lipofilowych, które pozostawiają strukturę hydrofilowych wysepek w znacznym stopniu bez wpływu.

Dla wystarczająco odpornych na temperaturę substancji czynnych nadają się szczególnie procesy bezrozpuszczalnikowe. Można np. materiał podstawowy 15 matrycy przez zastosowanie siły ścinającej i wysokiej temperatury doprowadzić do stanu zdatnego do nakładania pędzlem, wgniatać albo wmieszać potrzebną ilość wysepek i masę po nałożeniu na dehezyjny nośnik pozostawić do oziębienia.

Zarówno proces rozpuszczalnikowy jak również bez rozpuszczalnika nadają się również do wytwarzania kontrolującej dostęp wilgoci skóry warstwy 13, 23.

W szczególnej postaci wykonania wynalazku wytwarza się najpierw dwie warstwy materiału podstawowego według jednego z wyżej opisanych sposobów, ale najpierw wolne od wysepek.

Obydwie warstwy składają się z jednakowego materiału, nie są jednak koniecznie jednakowej grubości. Na jedną z warstw napyla się odrębne wysepki (z zawsze jednakowym naładowaniem powierzchni). Następnie nanosi się drugą warstwę matrycy z zastosowaniem ciśnienia. W razie potrzeby proces można przyśpieszyć przez zastosowanie wysokiej temperatury.

Zawartość ilościowa materiału wysepek (materiał polimerowy i substancja czynna) w matrycy jest zasadniczo zależna od udziału ilościowego substancji czynnej w- materiale polimerowym wysepek, grubości warstwy matrycy i wymaganego naładowania substancją czynną poprzezskórnego układu terapeutycznego na jednostkę powierzchni. Na ogół dąży się do udziału ilościowego między 0,5 i 70%, korzystnie między 5 i 40%.

Połączenie matrycy i warstwy kontrolującej dostęp wilgoci skóry przeprowadza się odpowiednio w urządzeniu do laminowania, w którym obydwie warstwy zostają doprowadzone przez zastosowanie ciśnienia do trwałej adhezji. W razie potrzeby można dla zintensyfikowania i przyspieszenia procesu zastosować wysoką temperaturę.

Gotowy układ można zaopatrzyć w adhezyjne maskowanie. Przycinanie lub tłoczenie na dowolne geometryczne kształty i wielkości powierzchni przeprowadza się w pierwszym rzędzie według wskazań terapeutycznych, jak np. dawki docelowej na dzień, przepuszczalności skóry i promienia krzywizny wskazanej powierzchni skóry.

Jako opakowanie nadają się szczególnie zbudowane wielowarstwowo, działające jako bariera dla pary wodnej opakowania pierwotne, np. laminat z kopolimeru polietylenowego/aluminium/papieru.

Budowa poprzezskórnego układu terapeutycznego otrzymanego sposobem według wynalazku jest przedstawiona na rysunku, fig. 1 i 2.

Na rysunku oznaczają: Fig. 1: warstwa grzbietowa 11, matryca 12 z wysepkami (wtrąceniami), zwrócona ku skórze, kontrolująca dostęp wilgoci skóry warstwa 13, zawierające substancję czynną wysepki 14, materiał podstawowy 15 matrycy, dająca się oddzielić warstwa ochronna 16. Fig. 2: warstwa grzbietowa 21, matryca 22 z rozmieszczeniem wysepek równoległym do powierzchni wydzielania, zwrócona ku skórze warstwa 23 kontrolująca dostęp wilgoci skóry, zawierające substancję czynną wysepki 24, rozmieszczone w jednej płaszczyźnie , materiał podstawowy 25 matrycy, spojony z dwóch warstw,dająca się oddzielić warstwa ochronna 26.

Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady.

Przykład I. W zlewce o pojemności 100ml z mieszadłem magnetycznym rozpuszcza się całkowicie 250 mg Haloperidofu w 25 g octanu etylu. Następnie dodaje się powoli 5g usieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu (maksymalna wielkość ziarna 150 mikrometrów) i zawiesinę miesza się jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze 22°C. Spęcznione cząstki suszy się razem z rozpuszczalnikiem w cienkiej warstwie na silikonowanej folii poliestrowej w temperaturze 80°C w suszarce powietrznej w ciągu godziny.

163 297

4,3 g tak otrzymanego proszkowego złoża (zawierającego 205 mg Haloperidofu i 4095 mg poliwinylopirolidonu), 10,0 g dającego się wulkanizować w wysokiej temperaturze polidwumetylosiloksanu i 3,2 g benzyny łączy się przy powolnym mieszaniu na powierzchownie jednorodną masę, bez pęcherzyków powietrza. Masę za pomocą rakli do powlekania (szerokość szczeliny 300 mikrometrów) powleka się na nośnik z poliestru o grubości 25 mikrometrów i w ciągu pół godziny w temperaturze 80°C sieciuje i jednocześnie suszy. Wypolimeryzowaną warstwę powleka się następnie ponownie za pomocą rakli do powlekania (szczelina 100 mikrometrów) dostępną w handlu klejącą masą silikonową, ostateczne suszenie przeprowadza się w ciągu 30 minut w układzie otwartym w temperaturze pokojowej i następnie w ciągu 10 minut w temperaturze 50°C w suszarce szafkowej.

Przykład II (przykład porównawczy do przykładu I).

0,205 g Haloperidol'u, 4,095 g usieciowanego poprzecznie poliwinylopirolidonu, 10,0 g dającego się wulkanizować w wysokiej temperaturze polidwumetylosiloksanu i 3,2 g benzyny łączy się przy powolnym mieszaniu bez pęcherzyków powietrza na powierzchownie jednorodną masę. Dalszą obróbkę (powlekanie, sieciowanie, powlekanie klejącą masą silikonową, suszenie) przeprowadza się w sposób opisany w przykładzie I.

Przykład III. Oznaczenie przepuszczalności skóry.

Koliste wykrawane kształtki receptur według przykładów I i II (powierzchnia 2,54 cm²) nakleja się na kawałek wyciętej skóry mysiej (hairless mice skin). Kawałki skóry są rozpięte w aparaturze permeacyjnej, której zasadnicza budowa jest opisana w Kondo et al., J. Pharmacobio.Dyn. 10, 662-668 (1987). Zastosowana komórka zawierała jako roztwór akceptora bufor fosforanowy o wartości pH wynoszącej 5,5 i była termostatowana do temperatury 37,0°C przez osłonę termostatującą.

Oznaczenie wydzielonej ilości Halopcridol'u przeprowadzono za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (chromatografia ekstrakcyjna, detekcja UV przy 242 nm). Otrzymano następujące wyniki pomiarów:

Przykład	Wydzielona w ciągu 24 godzin ilość Haloperidol'u (pg) (na ²,5⁴ cm²)
1	68
11	36

Za pomocą układu według przykładu I osiąga się zatem w porównaniu z przykładem porównawczym II wyraźnie zwiększoną przepuszczalność skóry.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową matrycy polimerowej zawierającej substancję czynną i warstwy kontrolującej dostęp wilgoci do skóry, znamienny tym, że matrycę wytwarza się przez zmieszanie przepuszczającego parę wodną, jednak nierozpuszczalnego w wodzie i w znacznym stopniu wolnego od substancji czynnej materiału podstawowego z wysepkami, które powstały z połączenia pęczniejącego lub rozpuszczalnego w wodzie polimeru i substancji aktywnej środka leczniczego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że udział wysepek w masie warstwy matrycy wynosi między 0,5 i 70%, korzystnie między 5 i 40% i wielkości cząstek wysepek maksymalnie wynosi 5-20μιη, korzystnie poniżej 5μπι.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wysepki umieszcza się wewnątrz materiału podstawowego w płaszczyźnie równoległej do powierzchni zasilania.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał pęczniejący w wodzie stosuje się polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon, kopolimery kwasu polimetakrylowego, polisacharydów, poliglikolu etylenowego albo jednorodne mieszaniny tych substancji.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w wysepkach stosuje się substancję czynną z grup obejmujących środki przeciwhistaminowe, przeciwgośćcowe, opiumowe, przeciwcholinergiczne, przeciwsympatotoniczne, hormony sterydowe, prostaglandyny, neuroleptyki albo pochodne amfetaminy.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalny w wodzie materiał podstawowy matrycy stosuje się poliizobutylen, naturalne albo syntetyczne żywice węglowodorowe, kopolimery styrenu, kopolimery butadienu, poliakrylany, estry polialkoholu winylowego albo polimery silikonowe.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wysepki otrzymuje się przez suszenie rozpyłowe roztworu substancji czynnej i absorbującego wilgoć polimeru w odpowiednim rozpuszczalniku.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wysepki otrzymuje się przez suszenie w cienkiej warstwie roztworu substancji czynnej i absorbującego wilgoć polimeru w nadającym się do tego rozpuszczalniku i następnie zmielenie.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wysepki tworzy się przez strącanie z roztworu substancji czynnej i absorbującego wilgoć polimeru za pomocą nadającego się do tego środka strącającego, w którym absorbujący wilgoć polimer jest nierozpuszczalny.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, że załadowanie wysepek substancją czynną przeprowadza się w zawiesinie nienaładowanych wysepek w odpowiednim rozpuszczalniku, zawierającym rozpuszczoną substancję czynną, przez absorpcję substancja stała/ciecz.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycę oraz kontrolującą dostęp wilgoci skóry warstwę nanosi się w roztworze albo zawiesinie w odpowiednim rozpuszczalniku na wyposażonym dehezyjnie nośniku i rozpuszczalnik usuwa się następnie przez suszenie.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycę oraz kontrolującą dostęp wilgoci skóry warstwę przeprowadza się w stan ciekły przez zastosowanie wysokiej temperatury i w tym stanie nanosi się na wyposażony dehezyjnie nośnik.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycę, kontrolującą dostęp wilgoci skóry warstwę i warstwę grzbietową łączy się trwale ze sobą przez zastosowanie ciśnienia i/albo temperatury.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze matrycę tworzy się przez oddzielne wytwarzanie dwóch takich samych warstw materiału podstawowego o ewentualnie różnej grubości warstwy, napylanie wysepek na jedną z warstw i następnie nanoszenie drugiej warstwy materiału podstawowego z zastosowaniem ciśnienia i/albo temperatury.