PT88440B

PT88440B - Processo para a preparacao de emplastros contendo salbutamol

Info

Publication number: PT88440B
Application number: PT88440A
Authority: PT
Inventors: Toshikuni Kawazi; Masahiro Ono; Nobuko Inoue
Original assignee: Chiesi Farma Spa; Teikoku Seiyaku Kk
Priority date: 1987-09-08
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1991-05-22
Also published as: NO883976D0; AU2200488A; EP0306926A2; PT88440A; JPS6468316A; AU616902B2; NO883976L; KR890004703A; DK498688A; DK498688D0; NZ226072A; EP0306926A3; FI884110A0; US5068103A; FI884110A; ZA886558B

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um em plastro para conseguir a absorção percutânea de salbutamol.

O, salbutamol /I-(4-hidroxi-3-hidroxime tilfenil)-2-(terc-butilamino)etanol/ é um medicamento beta-adre nérgico. Ele actua fortemente em receptores beta-dois (^₂) no músculo dos brônquios. É utilizado, geralmente sob a forma de sulfato, como agente profilático para a asma bronquial, asma infantil e doenças semelhantes ou como agente terapêutico para o tratamento da bronquite e semelhantes.

Na técnica anterior, este medicamento é administrado a pacientes pela vio oral na forma de comprimidos, xaropes, inalações (aerossóis), etc.

Contudo, a administração oral do refe rido medicamento tem os seguintes problemas;

(1) Dado que a duração do efeito do salbutamol é geralmente de cerca de 6 horas, são necessárias três ou quatro administrações diárias para evitar ataques. É difícil evitar ataques asma ticos enquanto o paciente está a dormir ou imediatamente após o paciente se ter levantado de manhã.

(2) É difícil administrar o medicamento um ataque asmático.. (5) Quando o medicamento é absorvido através do sistema digestivo, a absorção do medicamento pode variar dependendo do pB dentro do sistema gastrointestinal e da extensão da ingestão de comida. Além disso, dado que o efeito de primeira passagem é maior, uma dose excessiva pode possivelmente causar palpitações taquicárdia, arritmia ou flutuações da pressão sanguínea devido à excitação simpatética ou, além disso, pode possivelmente-induzir efeitos laterais, como por exemplo, dor de cabeça, tonturas, mal estar, anorexia e náuseas.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

Assim, constitui um objecto da invenção proporcionar um emplastro contendo salbutamol que mesmo numa única aplicação diária pode permitir a absorção percutânea contínua de salbutamol e a manutenção da sua concentração sanguínea pelo menos a um nível mínimo eficaz durante um período prolongado de tempo e pode assim resultar na produção continuada dos efeitos farmacológicos pretendidos sem ocorrência de qualquer efeito lateral significativo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Eig. 1 mostra graficamente a relação entre o período de aplicação do emplastro e a permeação per cutânea do medicamento.

A Eig. 2 mostra graficamente a rela• ção entre o período de aplicação do emplastro e a percentagem • de inibição da broncoconstrição induzida pela histamina, e a Fig. 3 mostra os resultados de uma experiência que demonstra o efeito estabilizador do medicamento em agentes sequestrantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA IWEEÇÃO

Os presentes inventores sentiram a ne cessidade de resolverem os problemas acima citados e fizeram in vestigações numa tentativa para desenvolver um emplastro para absorção de salbutamol por outra via diferente da técnica anterior, nomeadamente pela via percutânea. Como resultado das suas investigações intensas focadas na realização da absorção do medicamento percutânea e eontínua utilizando a inclusão do medica mento e as propriedades de libertação controlada de substâncias macromoleculares, os presentes inventores estabeleceram agora um modo satisfatório de conseguir o objecto acima citado e completarem assim a presente invenção. A invenção consiste em incorporar-se salbutamol numa preparação adesiva contando uma substância macromolecular e um agente sequestrante de metal.

Ho que se segue, os constituintes essenciais acima mencionados e outros componentes sao descritos com maior detalhe. Em primeiro lugar, a substância macromolecular é susceptível de incluir salbutamol, entre outros, dentro de cavidades formadas por cadeias moleculares cruzadas e ao mes mo tempo permitir a difusão gradual do salbutamol nesse estado de inclusão e libertação estável do mesmo das cavidades. Como resultado, a eficácia do medicamento pode ser mantida durante um período prolongado de tempo. A substância macromolecular a utilizar de acordo com a invenção pode ser ou uma substância ma cromolecular natural ou uma substância macromolecular sintéticas Ela pode ser adesiva ou não adesiva. Quando, contudo, se utiliza uma substância macromolecular não adesiva, é recomendável in corporar um componente adesivo para conseguir um nível satisfatório de aderência. Exemplos dessas substâncias macromoleculares são a borracha natural, - p.oliisopreno, polibutadieno, copolí meros de blocos de estireno-isopreno-estireno, ésteres poliacrí licos, ésteres polimetacrílicos, copolímeros de éster acílico-éster metacrílico, copolímeros de ácido acrílico-éster acrílico-acetato de vinilo e resinas do petróleo. Entre os polímeros ΐ

acrílicos, utilizam-se com vantagem os obtidos por copolimeração de não mais de 10% de ácido acrílico, 60-100 % de um éster acrílico e não mais do que 20 % de acetato de vinilo.

Estas substâncias macromoleculares podem ser utilizadas quer isoladamente quer em combinação de duas ou mais delas. Quando se utiliza uma borracha natural como substância macromolecular, é recomendável utilizar uma composição constituída por 30-70 % (% em peso, sempre de agora em dian te) do componente de borracha, 30-60 % de uma resina de colagen não mais de 20 % de um agente amaciador e 0,01 - 2 % de um antioxidante. Quando se utiliza um copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno como substância macromolecular, é recomendável utilizar uma composição compreendida por 20-40 % do referido copolímero, 30-60 % de uma resina de colagem, 5-20 % de uma borracha líquida e 0,01-2 % de um antioxidante.

Gomo resina de colagem acima mencionada, podem utilizar-se, por exemplo, resinas de petróleo de hidrocarbonetos alicíclicos saturados, rosina, éster de glicerol de resina, rosina hidrogenada, éster de glicerol de resina hidrogenada, éster de pentacritritol de rosina hidrogenada, resinas de cumarona-indeno, politerpenos, resinas terpenofenólicas, resinas de hidrocarbonetos ciclolifáticos, resinas de hidrocarbonetos alquil aromáticos, resinas de hidrocarbonetos, resinas de hidrocarbonetos aromáticos, e resinas fenólicas. 0 antioxidante inclui, mas não se limita a, dibutilhidroxitoluenc (BHT) e o agente amaciador inclui, mas não se limita a, parafina líquida e petrólato.

Os componentes acima mencionados contêm geralmente quantidades traço de metais como impurezas, que podem promover a decomposição de salbutamol durante a armazenagem e a diminuição da estabilidade de armazenagem dos produtos de emplastro. De acordo com a invenção, incorpora-se um agente sequestnnte de metal na composição de base adesiva, em que os metais são absorvidos e retidos pelo referido agente e assim é evitada a promoção da decomposição do componente farmacologicamente activo mesmo durante um longo período de armazenagem dos emplastros. 0 agente sequestrante a utilizar de acordo com a invenção inclui, entre outros, EDTA, polifosfato de potássio.

polifosfato de sódio, metafosfato de potássio, metafosfato de sódio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitriloacético, dihidroxietilglicina, ácido glucónico, ácido cítrico e ácido tartárico. Estes são recomendavelmente utilizados numa quantidade de 0,01-2

É necessário aumentar a biodisponibilidade do ingrediente farmacologicamente activo salbutamol e ajustando a sua quantidade em relação à preparação de base adesiva. Deste ponto de vista, é preferível que a quantiâade de salbutamol seja de 1-6 % com base na preparação de base adesiva Quando a quantidade de salbutamol é diferente de 1 o salbuta mol incluido ou retido pela substância macromolecular é difícil de libertar, e assim obtem-se uma fraca eficiência do medicamen to. Dor outro lado, a incorporação numa quantidade superior a 6 % não resultará numa maior eficiência do medicamento. Na prática da invenção, a adição de um solvente para salbutamol numa quantidade adequada é opcional. Exemplos de solventes são o oro tarniton, ácidos gordos elevados como por exemplo ácido oleico e ácido miriático, e plopropileno glicol, entre outros. A combinação destes constituintes da preparação de base adesiva pode desejavelmente ser escolhida sendo o controlo da libertação do medicamento e a inibição da irritação da pele tidos em consideração. Na prática da invenção, pode adicionar-se um agente redu tor da irritação da pele, como por exemplo, vitamina E, ácido glicirrético ou difenidramina.

Os componentes da preparação de base adesiva devem ser utilizados em quantidades relativas tais que possam dar oaracterísticas adesivas satisfatórias (aderência, resistência de adesão, resistência de coesão) e absorção percutânea satisfatória, que são fundamentais para a forma de preparação da dosagem final. Os níveis de adição permitidos dados acima para os componentes respectivos foram estabelecidos desse ponto de vista.

emplastro de acordo eom a invenção pode ser produzido incorporando salbutamol na composição de base adesiva acima mencionada e espalhando a preparação resultante num suporte de modo a formar uma camada contendo o medicamen to no referido suporte.

A quantidade da preparação adesiva contendo salbutamol a espalhar no suporte é geralmente, mas não limitada a, 40-500 g/m .

suporte a utilizar na prática da invenção deve desejavelmente ser fino e de um material maeio e flexível que pode alterar a sua forma de acordo com o movimento do portador (pessoa). Ele inclui tramas não tecidas, tramas tecidas flanelas, e tecidos spandex, e laminados derivados des tes materiais e um filme de polietileno, um filme de etileno-acetato de vinilo, um filme de pliuretano ou produtos semelhan tes, hem como filmes de policloreto de vinilo, filmes de polietileno, filmes de poliuretano, filmes de alumínio depositado e semelhantes, tal e qual ou na forma de filmes compósitos deles derivados. 0 suporte pode ser perfurado quando deve ter-se em consideração a difusão da humidade da transpiração.

Os seguintes exemplos são ainda ilus trativos da presente invenção mas não não são limitativos do seu âmbito. Deve notar-se que todas as modificações que podem ser feitas à luz da apresentação feita acima e a seguir caem dentro do âmbito da presente invenção.

Dos seguintes exemplos, a preparação de base adesiva foi espalhada num papel de libertação semp pre numa quantidade (após secagem) de 100 g/m , ou numa quanti_z p dade de salbutamol (após secagem) de 600 gg/cm . Do Exemplo 4 apenas, contudo, a preparação adesiva foi utilizada numa quan_z p tidade (após secagem) de 50 g/m , ou numa quantidade de salbup tarnol (após secagem) de 300 ug/cnr.

Exemplo 1

Borracha natural	29,	,5 partes
Borracha de estireno-butadieno	13	partes
Goma de éster	20	partes
Resina de rosina hidrogenada	20	partes
BHT	1.	parte

Dissolveram os componentes acima em tolueno para se obter um

sólido a 30/.
Salbutamol	6	partes
Ácido Mirístico	10	partes

EDTA 0,5 partes

Em seguida, adicionaram-se os três componentes de cima à solução, e misturou-se a mistura resultante e agitou-se e em seguida espalhou-se num papel de libertação, seguido de secagem.

Após laminação do filme de polietileno, cortou-se o.conjunto para o tamanho pretendido para se obterem os provetes de ensaio

Exemplo 2

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 20 partes

Hidrocarboneto alicíclico saturado 50 partes resina de petróleo (marca registada Arkon p-100, Arakawa Chemical Industries)

Borracha líquida (marca registada Kuraprene 12,5 partes LIR-50; Kuraray Isoprene Chemical)

BHT 1 parte

Eundiram-se os componentes acima referidos, amassaram-se num misturador.

X mistura assim obtida foi adicionada o seguintes

Salbutamol 6 partes

Ácido mirístico 10 partes

EDTA 0,5 partes

Após mistura adicional, a mistura resultante foi espalhada num papel de libertação e foi seca. Em seguida, seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo I para se obterem os provetes do ensaio

Exemplo 3

Prepararam-se provetes de ensaio de modo idêntico ao do Exemplo 2 utilizando os mesmos componentes nas mesmas quantidades utilizadas no Exemplo 2 com a excepção de se utilizar resina de rosina hidrogenada em vez da resina de hidrocarbonetos aliciclicos saturados do petróleo.

Exemplo 4

Ácido acrílico	6,0	partes
Acrilato de 2-etilhexilo	63,5	partes
Acetato de vinilo	14,0	partes
Azobisisobutironitrilo	0,1	partes

Misfuraram-se os componentes de cima e copolimerizaram-se em acetato de vinilo para obter uma solução adesiva acrílica em acetato de etilo, que tinha um teor de sólidos de 40 Adicionou-se a esta solução o seguintes

Salbutamol 5j5 partes

EDTA 0,4 partes

Ácido mirístico 10,0 partes

Misturou-se a mistura global, espalhou-se num papel de libertação e secou-se. Em seguida, seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 para se obterem os provetes de ensaio.

Os provetes de ensaio obtidos no Exem pio 1-4 foram submetidos aos seguintes ensaios (Ensaio 1 e 2).

Ensaio 1

A quantidade de salbutamol que passa por permeação da pele abdominal do rato num célula de difusão de Pranz foi determinada em intervalos de tempo por HEIC (cromatografia líquida de alto rendimento).

Assim, cortou-se um disco com 2,5 cm de diâmetro de cada provete e aplicou-se à pele do rato. 0 conjunto de disco-pele do rato foi montado na célula de difusão, e a permeação do salbutamol para o lado do receptor (tampão de fosfato, pH 6,8) foi determinada às 2,4,8,12, 16 e 24 horas. Os resultados obtidos são apresentados na Eig. 1.

Como é evidente pelos resultados apre sentados na Eig. 1, os emplastros de acordo com a invenção apre sentavam uma permeação percutânea ao salbutamol boa e contínua durante o período de 24 horas de aplicação contínua.

Ensaio 2

Retirou-se cabelo da região abdominal de cães beagle” anestesiados. Aplicou-se um provete de ensaio, cortado para uma dimensão de 5 cm >< 5 cm, à área abdominal e ensaiou-se pelo método de Konzett-Rosslor para a determinação da inibição da broncoconstrição induzida pela administração intravenosa de 5 ug/kg de histamina. Eo exemplo comparativo, • administrou-se oralmente um comprimido de salbutanol (500 jug/kg, • p. 0 . ) .

Os resultados assim obtidos são apresentados na Fig. 2. Como é evidente da Fig. 2, os produtos de acordo com a invenção apresentavam uma actividade inibidora da broncoconstrição excelente.

Assim, para se avaliar o efeito da incorporação de agentes sequestrantes₅ prepararam-se provetes de ensaio de acordo com as mesmas formulações utilizadas nos Exemplos 1, 3 e 4 com a excepção de se ter omitido o agente sequestrante. Estes provetes (Exemplos Comparativos 1, | § 4) θ os provetes dos Exemplos 1, 5 θ 4 foram submetidos a um ensaio de estabilidade do salbutamol. Cada provete de ensaio foi embrulhado num filme de folha de alumínio-laminado de polietileno e armazenado em condições de temperatura-humidade de 1O°C e 75% de HE. Em cada dia de medida, tomou-se cada amostra e ensaiou-se para a determinação do salbutamol resitual por HPLC.

Os resultados assim obtidos são apresentados na Fig. 5·

Como e evidente da Fig. 3, os emplastros de aoordo com a invenção apresentavam uma percentagem resi dual de salbutamol acima de 90 % mesmo após um período consideravelmente longo de armazenagem. Assim, o efeito estabilizante do agente sequestrante incorporado foi notável comparado com os exemplos comparativos.

Claims

EEIYIEP1CAQ0ES

- lã Processo para a preparação de emplastros contendo salbutamol caracterizado por se incorporar salbutamol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa massa adesiva contendo uma substância monomolecular e um agente sequestrante cada um como componente essencial e espalhar-se o adesivo contendo o salbutamol num suporte para formar uma camada κΐΚ»Η« contendo salbutamol.

_ 2_a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a referida substância monomolecular com preender pelo menos um membro da classe consistindo em borrachas naturais, polisopreno, polibitadieno, copolimeros de bloco de estireno-isopreno, éstres poliacrílicos ésteres polimetacrilicos copolimeros de éster acrílioo-éster metacrílico, copolírnero de ácido acrílico-éster acrílico-acetato de vinilo e resinas do petróleo.

- 3* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a massa adesiva conter uma resina colante.

- 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a massa adesiva conter um agente amaciador.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância monomolecular conter duplas ligações e a massa adesiva conter um antioxidante.

6Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar salbutamol na camada contendo salbutamol numa quantidade de 1-6% em peso e o agente sequestrante numa quantidade de 0,01 a 2% em peso.

- 7§ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a substância monomolecular ser um copolímero com não mais de 10% de ácido acrílico, 60-100% de um éster acrílico e não mais que 20% de acetato de vinilo.

- Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por a substâcnia monomolecular ser uma borracha natural e a massa adesiva ter a seguinte composição:

Borracha natural Resina colante Agente amaciador Antioxidante Agente sequestrante

50-70% em peso

50-60% em peso não mais que 20% em peso 0,01-2% em peso 0,02-2% em peso _ qa —

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a substância macromolecular ser um copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno e representar 20-40% em peso da massa adesiva e o agente amaciador ser uma borracha líquida e representar 5 a 20% em peso da massa adesiva.

As requerentes declaram que o primei ro pedido desta patente foi apresentado no Japão em 8 de Setem bro de 1987, sob o n^. 62-224487.