HU205254B - Therapeutic system with improved dissolving caracter containing transdermal haloperidol - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás haloperidolt tartalmazó, javított hatóanyag leadása transzdermális (a hatóanyagot a bőrön keresztül leadó) terápiás rendszer előállítására. A rendszer réteges felépítésű, a hatóanyag számára lényegében át nem eresztő hátsó rétegből, a hatóanyagot tartalmazó aktiválható mátrixból és a bőr nedvességfelvételét ellenőrző rétegből áll.

Transzdermális terápiás rendszeren a bőrre helyezhető, öntapadó, meghatározott érintkezési felületű készítményt értünk, amely a hatóanyagot idő és mennyiség szempontjából definiált módon adja le az emberi vagy állati testnek. Az ilyen rendszerek [leírja pl. Y. W. Chien Drug Dev. Ind. Pharm. 13 589-651 (1987)] évek óta beváltak már a gyakorlatban.

A gyakorlatban már alkalmazott transzdermális rendszerek az alábbi felépítésűek lehetnek:

a) át nem eresztő hordozó plusz egy további réteg, amely egyszerre a hatóanyag-tároló, az öntapadó ragasztó és szabályozó egység szerepet is betölti;

b) hordozóból, hatóanyag-tárolóból, szabályozó egységből és tapadó rétegből (térbelileg elkülönítve) álló felépítés;

c) hordozó és több rétegből álló hatóanyag-tartalmú mátrix, ahol a hatóanyag-koncentráció a bőr felé rétegről rétegre csökken;

d) hordozóból és mátrixból álló rendszer, amelynél a hatóanyag leadásának szabályozása a mátrixban diszpergált hatóanyag-tartalmú mikrokapszulák révén történik.

A hagyományos készítményekhez képest a fenti rendszerek terápiás haladást hoztak, mert a test nem lökésszerűen kapja meg a hatóanyagot, hanem - pl. tablettákkal ellentétben - folyamatosan.

Ezzel egyrészt a hatóanyag hatásának időtartama hosszabbodik, másrészt - mert a vérszint nem mutat szükségtelen csúcsértékeket - mellékhatások nem lépnek fel.

Az emberi bőr azonban nem minden gyógyászati hatóanyag számára áteresztő, ezért a fent részletezett, hagyományos felépítésű transzdermális rendszerekben alkalmazható hatóanyagok száma eléggé korlátozott. Ezért számos kísérletezés történt már a bőr természetes áteresztőképességének fokozására.

Az egyik lehetőség az ún. „penetráció-erősítők” alkalmazása. Ezen olyan anyagokat értenek, amelyek a bőr mikroszerkezetével kölcsönhatásba lépve az átáramlott hatóanyag-mennyiség észrevehető növekedését okozzák. Számos ilyen anyag azonban toxikus a bőrre nézve, vagy irritáló hatású, és a hatás nem mindig azonnal következik be, így a hatás eléggé nehezen szabályozható.

Egy másik lehetőség fizikai elvek alkalmazásában rejlik (pl. iontoforézis). Az ilyen eljáráshoz azonban viszonylag drága segédberendezések kellenek, és az ezekkel felszerelt transzdermális rendszerek általában már nem gazdaságos terápiás eszközök.

A bőr áteresztőképességének fokozására teljesen másmilyen megközelítés a hatóanyag termodinamikai aktivitásának növelése. Az aktivitást például a (külső) koncentráció növelésével lehet fokozni, de ennek határt szab, hogy egy hatóanyag koncentrációja általában a telítettségi határon túl nem növelhető; a hatóanyagot jobban oldó alap alkalmazása sem megoldás, mert a hatóanyag eloszlását - az oldhatóságon és az eloszlási tényezőn keresztül - a Nemst-féle eloszlási törvény határozza meg.

Un. túltelített állapotok jöhetnek létre átmeneti jelleggel, amikor is az oldatba ment hatóanyag-koncentráció meghaladja a telítettségi koncentrációt; ez előfordulhat telített oldat lehűtésekor, vagy beágyazott hatóanyag vízben oldódó polimerben történő újraoldása közben [Merkle, Pharm. Ind. 42,1009-1018 (1980)].

A túltelítettség fokától és a környező közeg viszkozitásától függően ez az állapot néhány másodperctől több évig tarthat. Öntapadó polimermátrixokban a túltelített állapot legfeljebb néhány héten keresztül marad fenn, mert az ilyen mátrix viszkozitása viszonylag alacsony. Az állapot tartósságát, stabilitását egyebek között az a lehetőség is csökkenti, hogy a határfelületek kristályosodási csíraként hathatnak. Ezért tárolható transzdermális rendszereknek a hatóanyag túltelítettségén alapuló előállítása nehézségekbe ütközik.

A 186 019 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés szerint a hatóanyagot polimer alapmasszában oldják, és az oldathoz vízben duzzasztható polimert adnak; a masszából előállított transzdermális rendszerből a hatóanyag mérhetően gyorsabban lép ki.

A fenti eljárás során a lipofil oldószerekkel készített alapmasszához egyetlenegy művelet során adják a hatóanyagot is, a vízben duzzaszthatő polimert is, így a hatóanyag nem tud feldúsulni a hidrofil szigetekben. A bőr nedvességpótlása nem szabályozott módon zajlik.

Ha a túltelített állapot csak akkor jön létre, amikor a készítmény már a bőrön van, akkor tárolási problémák természetesen nincsenek. Coldman et al. [J. Pharm. Sci. 58, 1098-1102 (1969)] beszámolnak arról, hogy a fluocinolon felszívódását sikerült fokozni oly módon, hogy a hatóanyagot illékony és nem illékony oldószer elegyében oldották, és az illékonyabb komponens elpárolgása során túltelített oldat keletkezett, ami a bőrön keresztül történő felszívódását fokozza. Ezt a hatást Kondo és munkatársai [J. Pharmacobio. Dyn. 10, 662668 (1987)] nifedipin esetén is igazolta. A jelen találmány feladata olyan eljárás kifejlesztése, mellyel javított hatóanyag-leadású, tárolható transzdermális terápiás rendszer állítható elő, amely hatóanyagként a haloperidol (kémiai nevén 4-(p-klórfenil)-l-[3-(p-fluorbenzoil)-propil]-piperidin-4-ol} neuroleptikumot tartalmazza.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a fenti feladat megoldható, ha a hatóanyagot nem kontinuumként, hanem diszkrét szigetek, zárványok alakjában inkorporáljuk a terápiás rendszer hatóanyag-tartalmú részébe.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás hatóanyagként haloperidolt tartalmazó transzdermális terápiás rendszer előállítására, mely rendszer egy, a hatóanyag számára át nem eresztő hátsó rétegből, a hatóanyagot tartalmazó mátrixból és a bőmedvesség átlépését szabályozó rétegből áll. A találmány értelmében

HU 205 254 Β ezt a rendszert úgy állítjuk elő, hogy vízben duzzasztható vagy vízben oldódó polivinil-pirrolidint haloperidol oldatával átitatunk, majd szárítunk, a hatóanyagtartalmú, 150 pm-nél, előnyösen 5 pm-nél kisebb részecskéket tömegükre vonatkoztatva 1:2-1:20 arányban - adott esetben oldószer jelenlétében - polidimetilsziloxánnal összekeverjük, az így kapott mátrixmasszát 5-100 μπι vastag poliészterfóliából álló hátsó rétegre kenjük és térhálósítjuk, ezt a mátrixréteget 100 μτη-nél vékonyabb, nedvesség számára átjárható, öntapadó szilikonragasztó réteggel bevonjuk és kívánt esetben leszedhető védőréteggel lefedjük.

A fentiek szerint előállított terápiás rendszert (többrétegű tapaszt) a csatolt rajzok segítségével szemléltetjük.

Az 1. ábra szerinti tapasz (fentről lefelé) az alábbi rétegeket tartalmazza: a (11) hátsó rétegből, amely poliészterből áll, és a hatóanyagot nem engedi át; a (12) mátrixrétegből, amelynek folytonos fázisa a mátrix alapanyag, azaz a polidimetil-sziloxán, amelyben diszkrét zárványokként a hatóanyagot tartalmazó (14) szemcsék helyezkednek el; a (13) rétegből, amely a bőmedvesség átlépését szabályozza és (mert öntapadó) egyben a tapasz bőrre való rögzítését is szolgálja. Ezt követi a (16) védőfólia, amely az öntapadó réteget védi és a tapasz használatbavétele előtt leszedhető.

A 2. ábra olyan kiviteli alakot szemléltet, amely az 1. ábra szerinti tapaszhoz hasonlóan (21) hátsó rétegből, (22) mátrixrétegből, a bőmedvesség átlépését szabályozó (23) rétegből és leszedhető (26) védőrétegből áll. A hatóanyagot tartalmazó (24) zárványok azonban nem egyenletesen oszlanak el a mátrix (25) alapanyagában, hanem olyan sík mentén helyezkednek el, amely a leadó felülettel párhuzamos.

A találmány szerinti eljárás többféleképpen valósítható meg.

A zárványok előállításakor ügyelni kell arra, hogy a hatóanyag maradéktalanul oldódjék a bázisanyagban, hogy ne kerüljenek kristályosodási csírák a készítménybe. Ezért előnyösen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot segédanyagokkal együtt alkalmas oldószerben feloldjuk és az oldatot ezt követően bepároljuk. Különösen előnyös a porlasztva szárítás, mint a szárítás és az aprítás kombinációja, így a kívánt részecskék egy munkaművelet során keletkeznek. Úgy is járhatunk el, hogy a hatóanyag és segédanyagok oldatát fémhengereken vagy dehezív (elválasztó hatású) anyaggal kezelt hordozón szétkenve vékony rétegben szárítjuk, majd ezt követően a szárításra és aprításra rendelkezésre álló, szakember által ismert számos módszer valamelyikével tovább kezeljük.

Amennyiben a bázisanyag szemcsemérete eleve már megfelelő, a részecskéket hatóanyag-tartalmú oldatban diszpergálhatjuk, aminek során abszorbeálódás révén telítődnek hatóanyaggal. A részecskék elválasztása történhet szűréssel, szitával, osztályozással stb., ezt követi a szárítás (pl. rostokon vagy fluid ágyban). Az így kezelt részecskék a találmány szerint előállított készítményben a zárványokat (14,24) képezik.

A zárványok szemcsemérete lehetőleg a mátrix vastagságánál kisebb kell legyen. A mátrix vastagságánál sokkal kisebb szemcséket azért részesítjük előnyben, mert a sok kis elkülönült mennyiség garancia arra, hogy a készítményben esetleg bekövetkező kristályosodás nem tud terjedni. Ezért a részecskék legfeljebb 5-150 μπι, előnyösen 5 μπι-nél kisebb méretűek.

A zárványok hatóanyag-tartalma általában a hatóanyag száraz bázisanyagra vonatkoztatott telítettségi koncentrációjánál 5-50%-kal kisebb. Különösen sprőd, üvegszerű bázisanyagok esetén a telítettségi oldhatóságnál mintegy 300%-kal nagyobb lehet a koncentráció, mert az ilyen anyagokban a kristályosodás szélsőségesen késik,

A mátrixréteg előállítására a zárványok bázisanyagát nem oldó oldószerben feloldjuk az alapanyagot, és a kapott oldatban a később zárványt képező részecskéket díszpergáljuk. A kapott szuszpenziót előnyösen kenőgépen elválasztó réteggel ellátott hordozóra kenjük, majd pl. forró levegőáramban szárítjuk. Alkalmas oldószer például benzinek alkalmas forrástartományú elegye, továbbá toluol, diklór-metán és más lipofíl, illékony anyagok egész sora, amélyek a lipofil zárványok szerkezetét nem változtatják.

A zárványanyag (bázisanyag és hatóanyag) és a mátrixanyag mennyiségi aránya lényegében a zárványok hatóanyag-tartalmától, a mátrixréteg vastagságától és a transzdermáüs terápiás készítmény felületegységére eső kívánt hatóanyag-mennyiségtől függ. Általában a zárványok a mátrix 0,5-70%-át, előnyösen 5-40%-át teszik ki.

A mátrixot és a bőrnedvesség átjárását biztosító réteget előnyösen kasírozó gépen egyesítjük, ahol a két réteget nyomás alkalmazásával tartós társításba hozzuk. Szükség esetén a folyamat hatékonyabbá tétele és gyorsítása érdekében hőt alkalmazhatunk.

A kész rendszert öntapadó védőréteggel láthatjuk el. A különböző geometriai formájú és felületméretű készítmények kivágásakor ill. kistancolásakor elsődleges szempontok a terápiás paraméterek, így a célzott napi dózis, a bőr áteresztőképessége, a kezelésbe venni kívánt bőrfelület görbülete.

Csomagolásként különösen több rétegből álló, a vízgőzt elzáró primer csomagolás, így polietilén-kopolimer, alumínium és papír felhasználásával készített társított anyag alkalmazható.

Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük.

I, példa

Mágneses keverővei felszerelt 100 ml térfogatú főzőpohárban 250 mg haloperidolt 25 g etil-acetátban teljesen feloldunk. Az oldathoz lassan 5 g keresztbe térhálósított polivinil-pirrolidont adunk, amelynek szemcsemérete 150 mikron alatti. A szuszpenziót 22 °C-on még 2 órán át keverjük. A duzzadott részecskéket a hozzájuk tapadó oldószemei együtt vékony rétegben szilikonozott poliészterfóliára terítjük, és légcserés szárítószekrényben 80 °C-on egy órán át szárítjuk. Az így kapott zárványmorzsa 4,3 g-ját (mely mennyiség 205 mg haloperidolt és 4095 mg polivinil3

HU 205 254 Β pirrolidont tartalmaz), 10,0 g vulkanizálható polidimetil-sziloxánt és 3,2 g benzint lassú keveréssel homogénnek látszó masszává alakítunk, miközben ügyelünk arra, hogy levegőbuborékok ne kerüljenek az anyagba. A masszát kenőkéssel (résméret 300 mikron) 25 pm vastagságú poliészterhordozóra kenjük, majd 80 °C-on fél órán át szárítjuk, egyben térhálósítjuk. A polimerizálódott rétegre szintén kenőkéssel (résméret 100 mikron) a kereskedelmi forgalomban kapható szilikonragasztót kenjük. A készítményt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten, utána 10 percen keresztül 50 °C-on szárítószekrényben szárítjuk.

2. példa (összehasonlító példa az 1. példához)

0,205 g haloperidol, 4,095 g keresztbe térhálósított polivinil-pirrolidon, 10,0 g hőre vulkanizáló polidimetil-sziloxán és 3,2 g benzin felhasználásával lassú keveréssel levegőbuborék-mentes masszát keverünk. A homogén massza további feldolgozása (kenés, térhálósítás, szilikon ragasztóval való bevonás, szárítás) az 1. példában leírtak szerint történik.

3. példa

A bőrön át felvett hatóanyag-mennyiség meghatározása

Az 1. és 2. példa szerint elkészült felületekből 2,54 cm² felületű köralakú mintákat vágunk ki. A kivágott mintákat szőrtelenített egérbőr (hairless micc skin) közepére ragasztjuk. A bőrdarabok ún. permeációs kamrában vannak kifeszítve [a permeációs kamra lásd például Kondo et al., J. Pharmacobio Dyn. 10,662-668 (1987)]. Az alkalmazott cella felvevő oldatként 5,5 pH-jú foszfátpuffert tartalmlazott. A cellát 37,0 °C-ra termosztatizáljuk.

A szabaddá vált haloperidol mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával határoztuk meg (fordított fázis, detektálás ultraibolya fényben 242 nm-nél). Megállapítottuk, hogy az 1. példa szerint előállított minta 24 óra alatt 68 pg haloperidolt engedett át (2,54 cm² felületen), míg a 2. példa szerint készített minta csak 36 pg-ot. A találmány szerint felépített dermális készítmény tehát lényegesen nagyobb bőrpermeációt mutat, mint az összehasonlításképpen a 2. példa szerint készített minta.

Claims (1)

1. Eljárás hatóanyagként haloperidolt tartalmazó transzdermális terápiás rendszer előállítására, mely rendszer egy, a hatóanyag számára át nem eresztő hátsó rétegből, a hatóanyagot tartalmazó mátrixból és a bőrnedvesség átlépését szabályozó rétegből áll, azzal jellemezve, hogy vízben duzzasztható vagy vízben oldódó polivinil-pirrolidint haloperidol oldatával átitatunk, majd szárítunk, a hatóanyagtartalmú, 150 pm-nél, előnyösen 5 pm-nél kisebb részecskéket tömegükre vonatkoztatva 1:2-1:20 arányban - adott esetben oldószerjelenlétében - polidimetil-sziloxánnal összekeverjük, az így kapott mátrixmasszát 5-100 pm vastag poIiészterföliából álló hátsó rétegre kenjük és térhálósítjuk, ezt a mátrixréteget 100 pm-nél vékonyabb, nedvesség számára átjárható, öntapadó szilikonragasztő réteggel bevonjuk és kívánt esetben leszedhető védőréteggel lefedjük.

   Hivatkozási jelek listája 11,21 hátsó réteg 12,22 mátrixréteg 13,23 bőmedvesség átlépését szabályozó réteg 14,24 zárványok 15,25 mátrix alapanyag 16,26 védőréteg