SK279911B6 - Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet - Google Patents

Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet Download PDF

Info

Publication number
SK279911B6
SK279911B6 SK580-95A SK58095A SK279911B6 SK 279911 B6 SK279911 B6 SK 279911B6 SK 58095 A SK58095 A SK 58095A SK 279911 B6 SK279911 B6 SK 279911B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
estradiol
transdermal therapeutic
equilibrium
therapeutic system
humidity
Prior art date
Application number
SK580-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK58095A3 (en
Inventor
Michael Horstmann
Sylvia Hahn
Reinhold Meconi
Robert-Peter Klein
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6472230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279911(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co. filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co.
Publication of SK58095A3 publication Critical patent/SK58095A3/sk
Publication of SK279911B6 publication Critical patent/SK279911B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému dávkujúceho cez kožu na ľudskom tele 17-3-estradiol a prípadne ďalšiu účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú v lekárskej terapii mnohých chorôb už uvedené na trh. Tiež transdermálne terapeutické systémy s účinnou látkou 17-β-estradiolom sú úspešné na trhu ako terapeutiká pri ťažkostiach spojených s prechodom, v poslednom čase tiež proti osteoporéze. Systémy opísané v EP O 421 454 obsahujú estradiol v akrylátovom polymére bobtnajúcom vo vode za prídavku „inhibítorov kryštalizácie“ a živíc zvyšujúcich lepivosť. Ovplyvnenie rozpustnosti estradiolu rozdielnou tenziou vodnej pary ovšem nebolo známe a z tohto dôvodu tiež neexistuje metóda na správne nastavenie koncentrácie estradiolu.
Nevýhodou systémov zodpovedajúcich doterajšiemu stavu techniky je nutnosť použitia takzvaných enhancérov (prísad zlepšujúcich rozpustnosť). Ide tu spravidla o kvapalné prísady, ktoré zlepšujú resorpčné vlastnosti ľudskej kože a tým tiež umožňujú príjem účinnej látky estradiolu z dostatočne malej plochy TTS. Špeciálne ľahko prchavé enhancéry, ako je v prípade estradiolu zvyčajne používaný etanol, prinášajú problémy príliš silného zmäkčenia lepiacich vrstiev TTS a prinášajú nutnosť použitia ďalších zložiek v systéme kompenzujúcom tento účinok, čo vedie k TTS neprijateľne veľkých rozmerov čo sa týka plochy i hrúbky.
Za prídavku určitého menej prchavého, ovšem väčšinou tiež menej aktívneho enhancéra je ovšem možná príprava matricových systémov, ktoré obsahujú účinnú látku a zložky zosilňujúce resorpciu v jednej alebo niekoľkých monolitických vrstvách.
US 4,863,738 predstavuje jeden z mnohých príkladov, v ktorých je nárokovaná aplikácia účinných látok, napr, estradiolu spoločne s určitým cnhancérom (tu glycerínmonooleát) v ľubovoľnej TTS-matrici v ľubovoľnej koncentrácii. Bohužiaľ podľa doterajšieho stavu techniky ale s takými transdermálnymi terapeutickými systémami nie je možná uspokojivá terapia, pretože buď zvolené enhancéry sú príliš zle znesiteľné kožou alebo musia tieto systémy z dôvodu stále ešte príliš nízkeho toku účinnej látky cez kožu mať neprijateľne veľké rozmery. Ďalším problémom je skutočnosť, že mnohé varianty receptúr takých systémov majú sklon k rekryštalizácii zo zdanlivo nepredvídateľnej príčiny a tým strácajú veľkú časť svojej terapeutickej aktivity.
Údaje o koncentrácii zodpovedajúce doterajšiemu stavu techniky sa vyskytujú napr. v GB 2 138 286 (medzi 0,01 % estradiolu a koncentrácii nasýteného roztoku v rozpúšťadle), v EP 0 421 454 (0,5 % až 10 % v polymére) alebo v BE 899 444 (medzi 20 % a nasýtením).
Podstata vynálezu
Podstatou tohto vynálezu je príprava prijateľne tenkého a plošne malého transdermálneho terapeutického systému, ktorý neobsahuje žiadny ľahko prchavý enhancér, počas skladovania nemá žiadne straty aktivity spôsobené rekryštalizáciou, ovšem má vysokú hodnotu prechodu účinnej látky kožou vzťahujúcej sa na plochu (mg/cm^/h).
Toto bolo podľa vynálezu dosiahnuté u transdermálneho terapeutického systému obsahujúceho účinnú látku 17-β-estradiol a prípadne ďalšie účinné látky, majúceho vrstevnaté usporiadanie, pozostávajúce zo zadnej vrstvy v podstate neprepúšťajúcej vlhkosť, z jednej alebo viac matricových vrstiev a prípadne lepiacej vrstvy, tým spôsobom, že koncentrácia rozpusteného estradiolu vo všetkých matricových vrstvách prípadne vo vrstve lepiacej leží medzi jeho koncentráciou pri nasýtení v suchom stave a jeho koncentráciou pri nasýtení vo vlhkom stave, pričom pod pojmom „suchý stav“ sa rozumie, že základný materiál je v rovnováhe s plynnou fázou nižšou ako 10 % relatívnej vlhkosti vzduchu, a pod pojmom „vlhký stav“, že základný materiál je v rovnováhe s plynnou fázou vyššou ako 90 % relatívnej vlhkosti vzduchu.
Ďalšie hodnotné vlastnosti transdermálneho terapeutického systému vyplývajú zjeho opisu vo vedľajších patentových nárokoch, kde je výhodné, aby rovnovážna vlhkosť mala až 40 % relatívnej vlhkosti vzduchu. Pritom majú prekvapivo všetky matricové vrstvy, a pri prítomnosti vrstvy lepiacej i táto lepiaca vrstva v rovnovážnej vlhkosti s až 10 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou prinajmenšom o 50 % vyššiu rozpustnosť účinnej látky 17-β-€3ίΓΗύΐο1ιι ako v rovnovážnej vlhkosti s najmenej 90 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou. Je výhodné, pokiaľ všetky matricové vrstvy a pri prítomnosti vrstvy lepiacej i táto vrstva sa skladajú zkopolyméru esteru akrylovej kyseliny s rozpustnosťou pre účinnú látku 17-|3-cstradiol medzi 0,2 a 2,0 (g/g), stanovené v rovnovážnej vlhkosti s 10 % relatívnou vzdušnou vlhkosťou.
Účelne obsahuje jedna alebo viac matricových vrstiev alebo pri prítomnosti lepiacej vrstvy i táto vrstva jednu alebo viac látok zo skupiny spojív, prísad zlepšujúcich priepustnosť kože, plnidiel, prísad zlepšujúcich rozpustnosť alebo vo vode bobtnavých prídavných látok.
Pritom môžu byť v jednej alebo viac vrstvách matrice a/alebo v lepiacej vrstve obsiahnuté nasledujúce zložky:
Ako súčasti adhézneho lepidla živice zvyšujúce lepivosť, ako sú kalafúna a jej deriváty, polyterpenové živice z a- alebo β-pinénu, alifatické, aromatické alebo alkylaromatické uhľovodíkové živice, melamín-formaldehydové živice, fenolové živice, hydroabietylalkohol a jeho zmesi.
Ako plnidlá uhličitany, fosforečnany, kremičitany, sírany a oxidy kovov alkalických zemín, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, celulóza a jej deriváty, talok alebo oxid titaničitý, ovšem tiež ťažko rozpustné sacharidy (-deriváty), ako napr. laktóza alebo deriváty škrobu ako cyklodextríny.
Ako prísady zlepšujúce rozpustnosť, resp. zlepšujúce priepustnosť kožou acetylacetón, acetyltributylcitrát, acetyltrietylcitrát, avokádový olej, bavlníkový olej, benzylalkohol, butylstearát, cetyllaktár, cetylpalmitát, cetylstearát, cetylstearylalkohol, cetylalkohol, chlórbutanol, cineol, decylmetylsulfoxid, decyloleát, dibutylftalát, dietylénglykolmonoetyléter, dietylftalát, dietylsebakát, diizopropyladipát, dimetylftalát, dimetylsulfoxid, dioktyladipát, dipropylénglykol, glycerinmonooleát, glycerinmonostearát, stearylalkohol, podzemnicový olej, etyllaktát, etyllinolát, etyl-(9,12,15)-linoleát, eugenol, famesol, glycerín, glycerinácietylester, glycerinstearát, glyoxal, hexadekanol, hexylénglykol, vaselina, petrolatum, izobutylsterarát, isocetylstearát, isodecyloleát, izopropyllanolát, izopropylmyristát, izo2 propylpalmitát, izopropylstearát, isosterylneopentanolát, dietánolamid kyseliny laurinové, limonen, kyselina linolenová, dietanolamid kyseliny linolové, mandľový olej, menthol, matový olej, myristyllaktát, myristylmyristát, myristylstearát, m-tolylacetát, klinčeková silica, oktyldodekanol, oktylpalmitát, oktylstearát, dietanolamid kyseliny olejové, oleylalkohol, oleyloleát, olivový olej, tekutý parafín = minerálny olej, petrolej, pepmomatová silica, phenyletylalkohol, kyselina isostearinová, kyselina oktánová, propylénkarbonát, propylénglykol, ricínový olej /hydrogenovaný/ rafinovaný, svctlicový olej, squalan, squalen, riacetin, glycerintriacetát, trietylcitrát, kyselina undecylénová, propylénglykol, propándiol, 1,3-butylénglykol, (+)-fenchon, ammóniumlaurylétersulfát, kyselina cholová, cholesterol, kaliumstearát, lecithín, glycerolhydroxystearát, mono- a diglyceridy jedlých mastných kyselín, natriumkaprylát, natriumlaurylétersulfát, sodné a draselné soli jedlých mastných kyselín, polyoxyetylénalkyléter, cetomakrogol, sorbitanester polyoxyetylénovej mastnej kyseliny, propylénglykolstearát, sorbitanester mastnej kyseliny, dietanolamid kyseliny stearínovej.
Ako prísady bobtnajúce vo vode škrob a jeho deriváty, agar-agar, kyselina alginová, arabinogalaktán, galaktomannán, celulóza a jej deriváty, carrageen, dextran, traganth a veľa ďalších gúm rastlinného pôvodu, ako aj vo vode rozpustné alebo bobtnavé syntetické polyméry ako polyvinylpyrrolidón, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová alebo polyakrylamid, aby sa uviedlo aspoň niekoľko z nich. Polypeptidy, ako sú želatína, albumín, kolagén alebo vaječný bielok.
Ako prísady spomaľujúce kryštalizáciu ester kyseliny fialovej, ester kyseliny adipovej, mono-, di- a triglyceridy, ester vyšších mastných kyselín, alkoholy s dlhým reťazcom a ich deriváty, deriváty nonylfenolu, resp. oktylfenolu, deriváty mastných kyselín, deriváty sorbitolu a mannitolu, neionogenné tenzidy, polyoxyetylénalkyléter, deriváty ricínového oleja, sitostearín a polyvinylpyrrolidón rovnako ako ďalšie, špecialistovi známe látky.
Základné myšlienky podľa vynálezu sa vyskytujú porovnateľne tiež pri iných základných materiáloch pre transdermálne terapeutické systémy. K tomu je dôležité predovšetkým korektné nastavenie koncentrácie estradiolu. Táto musí byť vyššia ako koncentrácia nasýteného roztoku vo vlhkom skupenstve, ale nižšia ako koncentrácia nasýteného roztoku za suchých podmienok. Na prípravu systémov podľa vynálezu sú teda dopredu nutné experimentálne stanovenia rozpustnosti. Vzhľadom na to, že kapacita prijímania vody polymérmi je nanajvýš rozdielna a tiež teplotné závislá, nebol by opis stavu „vlhkého“ a „suchého“ pomocou absolútnych hodnôt koncentrácií vody v základnom materiáli dostatočne precízny na charakterizáciu pomerov. Skôr je nutné vziať si na pomoc pojem ekvivalentnej vlhkosti bežne používaný v medicíne. Tu je ako vlhkosť označovaná tá, ktorú príjme materiál v rovnováhe s dopredu nastavenou relatívnou vlhkosťou vzduchu okolitého prostredia. Účelne sa preto robí stanovenie rozpustnosti estradiolu v takzvaných hygrastatoch, v ktorých je spoločne uložený pomocný materiál známej ekvivalentnej vlhkosti (roztoky solí, silikagél, oxid fosforečný atď.) so vzorkou v navonok uzavretom kontajneri po určitý čas (dni až týždne). V priloženom príklade 1 boli použité varianty takých hygrastatov blízkych praxi, s ktorých pomocou bolí nastavené ekvivalentné vlhkosti medzi 0 a 1 %, bezpečne, ale pod 10 % relatívnej vlhkosti vzduchu - suchý stav - (Kieselgel), resp. približne 97 až 98 % - vlhký stav - (takzvaný fyziologický roztok kuchynskej soli).
Metódu používanú pri týchto pokusoch na stanovenie rozpustnosti si musí odborník uspôsobiť pre daný problém. Jednoduchá možnosť je uvedená v príklade 1. Tu boli zhotovené testovacie vzorky s rozdielne vysokými množstvami účinnej látky, ktoré boli uložené za podmienok kontrolovanej vlhkosti. V závere bolo zvyčajne vizuálne alebo mikroskopicky zistené, či je účinná látka úplne rozpustená alebo sa vyskytuje vo vypadlom stave.
Ekvivalentnou vlhkosťou pod 40 % relatívnej vlhkosti vzduchu, ktorá je výhodná na proces prípravy a skladovania, je možné okrem využitia hygrastatového princípu dosiahnuť tiež jednoducho dostatočnú ochranu (zabalením) materiálu pred okolitým vzduchom.
Spôsob prípravy transdermálneho terapeutického systému podľa vynálezu je opísaný v znakoch nárokov 6 až 8.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad I
Na stanovenie vplyvu rozdielnej vlhkosti pri uložení na rozpustnosť 17-P-estradiolu boli najskôr zhotovené nasledujúce účinnú látku obsahujúce lepiace vrstvy (sila vrstiev zhodne asi 60 mikrometrov):
A: akrylátový polymér s 0,3 % estradiolu
B: akrylátový polymér s 0,45 % estradiolu
C: akrylátový polymér s 0,6 % estradiolu
D: akrylátový polymér s 0,8 % estradiolu
E: akrylátový polymér s 1,0 % estradiolu
F: akrylátový polymér s 1,3 % estradiolu G: akrylátový polymér s 2,0 % estradiolu H: akrylátový polymér s 3,0 % estradiolu
Vrstvy boli z dôvodu ochrany povrchov umiestnene medzi 15 mikrometrov silnú PETP-membránu a podložné sklo (76 x 26 mm) tak, aby nevznikli vzduchové bubliny.
Vzorky boli zapečatené spolu s nutným prostriedkom regulujúcim vlhkosť do vhodného kombinovaného baliaceho materiálu (papier/hliník/etylénvinylacetát) a potom skladované pri normálnej teplote počas jedného roku.
Regulátory vlhkosti:
1. „vlhký stav“: vložený prúžok textílie, napustený asi 1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného vo vode.
2. „suchý stav“: asi 10 zrniek blaugélu (asi 1 gram)
Vzhľadom na to, že každá zo vzoriek A - H bola skladovaná pri oboch podmienkach, bolo celkom 16 rôznych testovacích vzoriek.
Po uplynutí času uloženia boli vzorky preskúmané na prítomnosť vyzrážanín (vypadnutie) účinnej látky. Pritom bola ako „rekryštalizácia“ označená prítomnosť plošne sa vyskytujúcich, mikroskopicky nesporne rozoznateľných kryštálov.
nález „suchý“ úplne rozpustená úplne rozpustená úplne rozpustená úplne rozpustená úplne rozpustená úplne rozpustená vypadnutie vypadnutie
Obsah účinnej látky 0,3 % estradiolu 0,45 % estradiolu 0,6 % estradiolu 0,8 % estradiolu 1,0 % estradiolu 1,3 % estradiolu 2,0 % estradiolu nález „vlhký úplne rozpustená úplne rozpustená vypadnutie vypadnutie vypadnutie vypadnutie
3,0 %estradiolu vypadnutie vypadnutie
Oblasť koncentrácií, v ktorej je možné použiť princíp podľa vynálezu, leží teda medzi 0,6 a 1,3 % estradiolu (g/g)·
Príklad 2
Príprava systému podľa vynálezu
1,0 g 17-[l-estradiolu
60,0 g CariflexR TR 1107 (styrén, izoprén-styrénový blokový kopolymér)
138,0 g ForaIR 85 (termoplastická esterová živica na báze derivátov kalafuny) a
200,0 g benzínu (oblasť varu 80 až 100 °C) sa mieša pri teplote miestnosti vo valcovitej sklenenej nádobe až do dosiahnutia rovnomernej suspenzie a potom sa na kontinuálne pracujúcom nanášacom zariadení nanáša na 100 mikrometrov silnú silikonizovanú polyesterovú fóliu tým spôsobom, že vzniká vrstva so silou 100 g/m2 (vzťahujúce sa na podiel bez rozpúšťadla). Potom sa vždy po 4 minútach suší pri 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C. Bezprostredne potom sa usušená vrstva potiahne valcovaním 15 mikrometrov silnou polyesterovou fóliou tak, aby medzi vrstvami nevznikli vzduchové bubliny.
S využitím dierovača sa získajú transdcrmálne systémy s veľkosťou 16 cm2.
Priemyselná využiteľnosť
S využitím transdermálnych terapeutických systémov podľa vynálezu sa dosahuje nasledujúcich priaznivých účinkov:
- dobrých resorpčných vlastností ľudskej kože
- dobrej znášanlivosti kože
- dostačujúceho prieniku účinnej látky kožou pri prijateľnej ploche TTS (cm2)
- vylúčenie rekryštalizácia (vypadávanie) účinnej látky počas skladovania.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Transdermálny terapeutický systém obsahujúci účinnú látku 17-(l-estradiol a prípadne ďalšie účinné látky, majúci vrstevnaté usporiadanie, pozostávajúce zo zadnej vrstvy v podstate neprepúšťajúcej vlhkosť, rovnako ako neprepúšťajúcej účinnú látku, ďalej zjednej alebo viac matricových vrstiev a v prípade nelepiacich matricových vrstiev z ďalšej vrstvy lepiacej, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia rozpusteného estradiolu vo všetkých matricových vrstvách a v prípade prítomnosti vrstvy lepiacej i v tejto vrstve leží medzi jeho koncentráciou pri nasýtení v suchom stave a jeho koncentráciou pri nasýtení vo vlhkom stave, pričom pod pojmom „suchý stav“ sa rozumie, že základný materiál je v rovnováhe s plynnou fázou s nižšou ako 10 % relatívnou vlhkosťou vzduchu, a pod pojmom „vlhký stav“, že základný materiál je v rovnováhe s plynnou fázou vyššou ako 90 % relatívnej vlhkosti vzduchu.
  2. 2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že počas prípravy a skladovania má rovnovážna vlhkosť až 40 % relatívnej vlhkosti vzduchu.
  3. 3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že všetky matricové vrstvy a pri prítomnosti vrstvy lepiacej táto má pri rovnovážnej vlhkosti s až 10 % relatívnej vlhkosti vzduchu prinajmenšom o 50 % vyššiu rozpustnosť pre účinnú látku 17b-estradiol ako pri rovnovážnej vlhkosti s minimálne 90 % relatívnej vlhkosti vzduchu.
  4. 4. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že všetky matricové vrstvy a pri prítomnosti vrstvy lepiacej i táto vrstva sú z kopolyméru esteru akrylovej kyseliny s rozpustnosťou pre účinnú látku 17-3-estradiol v rozmedzí od 0,2 do 2,0 % (g/g), stanovené pri rovnovážnej vlhkosti s 10 % relatívnou vlhkosťou vzduchu.
    4. Transdermálny terapeutický systém podľa jedného alebo viac predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že jedna alebo viac matricových vrstiev alebo pri prítomnosti vrstvy lepiacej táto obsahuje jednu alebo viac látok zo skupiny spojív, prísad zlepšujúcich priepustnosť kože, plnidiel, prísad zlepšujúcich rozpustnosť alebo vo vode bobtnavých prídavných látok.
  5. 6. Spôsob prípravy transdermálneho terapeutického systému podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa pri teplote miestnosti mieša účinná látka spoločne so zložkami matricovej, resp. lepiacej vrstvy, ako aj s jednou alebo viacerými prídavnými látkami zo skupiny spojív, prísad zlepšujúcich priepustnosť kože, plnidiel, prísad zlepšujúcich priepustnosť kože, plnidiel, prísad zlepšujúcich rozpustnosť a/alebo vo vode bobtnavých prídavných látok až k dosiahnutiu rovnomernej suspenzie a následne sa nanesie na dehesívne upravenú fóliu tak, že výsledkom je požadovane tenká vrstva, následne sa táto vrstva suší počas niekoľkých minút za stupňovité sa zvyšujúcej teploty, v závere pri asi 120 °C, a na usušenú vrstvu sa tak, aby nevznikli vzduchové bubliny okamžite potiahne valcovaním krycej fólie, ktorá sa tým prilepí, a potom sa nakoniec vysekávajú jednotlivé transdermálne systémy s definovanou plochou.
  6. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že pri nanášaní vrstvy na dehesívne upravenú fóliu sa používa nanášaná hmota v množstve asi 100 g/m2, vzťahujúce sa na podiel bez rozpúšťadla.
  7. 8. Spôsob podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sušenie vrstvy prebieha vždy asi počas 4 minút pri 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C.
SK580-95A 1992-11-06 1993-10-27 Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet SK279911B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4237453A DE4237453C1 (sk) 1992-11-06 1992-11-06
PCT/EP1993/002971 WO1994010984A1 (de) 1992-11-06 1993-10-27 TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK58095A3 SK58095A3 (en) 1995-11-08
SK279911B6 true SK279911B6 (sk) 1999-05-07

Family

ID=6472230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK580-95A SK279911B6 (sk) 1992-11-06 1993-10-27 Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5912008A (sk)
EP (1) EP0716599B1 (sk)
JP (1) JP3237016B2 (sk)
KR (1) KR100306946B1 (sk)
AT (1) ATE164516T1 (sk)
AU (1) AU678408B2 (sk)
CA (1) CA2147172C (sk)
CZ (1) CZ286907B6 (sk)
DE (2) DE4237453C1 (sk)
DK (1) DK0716599T3 (sk)
ES (1) ES2117152T3 (sk)
FI (1) FI113339B (sk)
HR (1) HRP931360B1 (sk)
HU (1) HU221847B1 (sk)
IL (1) IL107395A (sk)
MY (1) MY118171A (sk)
NO (1) NO311783B1 (sk)
NZ (1) NZ257137A (sk)
PL (1) PL174604B1 (sk)
SI (1) SI9300581A (sk)
SK (1) SK279911B6 (sk)
WO (1) WO1994010984A1 (sk)
YU (1) YU69693A (sk)
ZA (1) ZA938257B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69003632T2 (de) * 1989-02-28 1994-02-17 Teijin Ltd Pflaster sowie dessen herstellung.
JP3489831B2 (ja) * 1993-04-20 2004-01-26 ヘクサル・アクチエンゲゼルシャフト 活性成分パッチ
DE4429664C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
DE19600347A1 (de) * 1996-01-08 1997-07-10 Lohmann Therapie Syst Lts Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
JP4399044B2 (ja) * 1998-10-14 2010-01-13 久光製薬株式会社 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤
US6631186B1 (en) * 1999-04-09 2003-10-07 Sbc Technology Resources, Inc. System and method for implementing and accessing call forwarding services
DE19925613A1 (de) * 1999-06-04 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung
ITRM20060440A1 (it) * 2006-08-10 2008-02-11 Carmine Antropoli Uso della nifedipina per il trattamento antirughe
US20100087768A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
JP6277124B2 (ja) 2011-07-05 2018-02-07 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物
DE102012000369A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
EP3698775A1 (en) 2014-07-11 2020-08-26 Novan Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
WO2017180822A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Novan, Inc. Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection
DE102017127433A1 (de) 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR527450A (fr) * 1919-12-04 1921-10-25 Gilbert Mahaut Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres
US4435180A (en) * 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
GB2138286B (en) * 1983-04-19 1986-10-08 Dr Christopher Harry Mortimer Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US5145682A (en) * 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
DE69003632T2 (de) * 1989-02-28 1994-02-17 Teijin Ltd Pflaster sowie dessen herstellung.
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
WO1991005529A1 (en) * 1989-10-13 1991-05-02 Watson Laboratories, Inc. Drug delivery systems and matrix therefor
AR246186A1 (es) * 1989-11-17 1994-07-29 Beta Pharm Co Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica.
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
WO1991017752A1 (fr) * 1990-05-17 1991-11-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation a administration percutanee, contenant de l'×stradiol

Also Published As

Publication number Publication date
HU221847B1 (hu) 2003-02-28
HU9501318D0 (en) 1995-06-28
AU5338694A (en) 1994-06-08
HRP931360B1 (en) 1999-12-31
IL107395A (en) 1997-08-14
AU678408B2 (en) 1997-05-29
ZA938257B (en) 1994-06-08
HUT71681A (en) 1996-01-29
NO951765D0 (no) 1995-05-05
CZ116295A3 (en) 1995-12-13
CZ286907B6 (en) 2000-08-16
PL308532A1 (en) 1995-08-21
WO1994010984A1 (de) 1994-05-26
ES2117152T3 (es) 1998-08-01
SI9300581A (en) 1994-06-30
EP0716599B1 (de) 1998-04-01
CA2147172C (en) 2003-12-23
ATE164516T1 (de) 1998-04-15
NO951765L (no) 1995-05-05
HRP931360A2 (en) 1995-02-28
NZ257137A (en) 1996-09-25
NO311783B1 (no) 2002-01-28
JPH08502987A (ja) 1996-04-02
FI952115A0 (fi) 1995-05-03
DE4237453C1 (sk) 1993-08-19
SK58095A3 (en) 1995-11-08
KR100306946B1 (ko) 2002-04-24
KR950703940A (ko) 1995-11-17
DK0716599T3 (da) 1999-01-11
PL174604B1 (pl) 1998-08-31
FI952115A (fi) 1995-05-03
DE59308360D1 (de) 1998-05-07
YU69693A (sh) 1997-07-31
FI113339B (fi) 2004-04-15
US5912008A (en) 1999-06-15
JP3237016B2 (ja) 2001-12-10
CA2147172A1 (en) 1994-05-26
MY118171A (en) 2004-09-30
EP0716599A1 (de) 1996-06-19
IL107395A0 (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279911B6 (sk) Transdermálny terapeutický systém dávkujúci 17-bet
US5200190A (en) Percutaneous pharmaceutical preparation
CA2264524A1 (en) Patch
US20060088580A1 (en) Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion
KR101175925B1 (ko) 리바스티그민의 간단한 경피흡수제
US5997897A (en) Process for the production of a transdermal therapeutic system comprising the active substance 17-β-estradiol (anhydrous)
CA2172738A1 (en) Transdermal therapeutic system containing octyl dodecanol as crystallization inhibitor
CA2563496C (en) Nicotine transdermal preparation and production method thereof
US6733785B1 (en) Moisture-sensitive preparation of percutaneous absorption type
KR100476579B1 (ko) 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제
US5827245A (en) Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous)
US20030175330A1 (en) Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize
JP3450864B2 (ja) 経皮吸収製剤
CN1112421A (zh) 雌二醇周效透皮吸收贴片

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20131027