PL174604B1

PL174604B1 - Terapeutyczny system przezskórny, zawierający substancję biologicznie czynną 17-beta-estradiol i sposób otrzymywania terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-beta-estradiol

Info

Publication number: PL174604B1
Application number: PL93308532A
Authority: PL
Inventors: Michael Horstmann; Sylvia Hahn; Reinhold Meconi; Robert-Peter Klein
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-11-06
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1998-08-31
Also published as: SI9300581A; CZ286907B6; SK279911B6; JPH08502987A; IL107395A; JP3237016B2; WO1994010984A1; NO951765L; ATE164516T1; HU221847B1; FI113339B; CA2147172A1; EP0716599A1; SK58095A3; HRP931360A2; DK0716599T3; FI952115A; NO311783B1; DE59308360D1; HRP931360B1

Abstract

1. Terapeutyczny system przezskórny, zawierajacy substancje biologicznie czynna 17-ß -estradiol i ewentu- a lnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, zlozonej z warstwy zewnetrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub wiecej warstw matrycy 1, w przypadku wystepowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, znamienny tym, ze stezenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku wystepowania warstwy przylepnej równiez w niej, zawiera sie w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, a warstwa matrycy lub warstwa przylepna jako skladnik polimerowy zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren- lzopren-styren w ilosci co najmniej 10% wagowych, w odniesieniu do calkowitej ilosci kazdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, przy czym terapeutyczny system przezskórny posiada wilgotnosc równowagowa odpowiadajaca maksymalnie wzglednej wilgotnosci powietrza wynoszacej 40%. 4. Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierajacego substancje biologicznie czynna 17-ß -estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, zlozonej z warstwy zewnetrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub wiecej warstw matrycy i w przypadku wystepowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, znamienny tym, ze w temperaturze pokojowej miesza sie substancje biologicznie czynna razem ze skladnikiem polimerowym warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, a takze z jedna lub wiecej substancja dodatkowa z grupy obejmujacej substancje dajace kleistosc, dodatki polepszajace przenikanie przez skóre, napelnia- cze, inhibitory krystalizacji, skladniki polepszajace rozpuszczalnosc i/lub substancje dodatkowe peczniejace w wodzie, az do osiagniecia jednorodnej zawiesiny, a nastepnie naklada sie cienka warstwa na nieprzylepna folie, po czym namaz suszy sie po kilka minut w stopniowo wzrastajacych temperaturach, na koncu w okolo 120°C, 1 na wysuszona warstwe niezwlocznie naklada sie drukiem walkowym folie pokrywajaca tak, aby nie dostaly sie pecherzyki powietrza, 1 laminuje sie ja, a nastepnie sztancuje sie poszczególne systemy przezskórne o okreslonej powierzchni, przy czym substancje biologicznie czynna dodaje sie w takiej ilosci, aby stezenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku wystepowania warstwy przylepnej równiez w niej, zawieralo sie w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, natomiast jako skladnik polimerowy warstwy matrycy lub warstwy przylepnej dodaje sie kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren-izopren-styren w ilosci co najmniej 10% wagowych, w odniesieniu do calkowitej ilosci kazdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-P-estradiol i sposobu otrzymywania terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-p-estradiol.

Terapeutyczne systemy przezskórne (TTS) wprowadzono już na rynek dla terapii lekowej szeregu schorzeń. Również TTS z 17-3-estradiolem, jako substancją biologicznie czynną, znalazły się w tym czasie w handlu jako środek leczniczy przeciw dolegliwościom okresu przekwitania, a ostatnio również przeciw zrzeszotnieniu kości, i są skuteczne w terapii. Systemy opisane w EP 0 421 454 zawierają estradiol w polimerze akrylanowym, zdolnym do pęcznienia w wodzie, z dodatkiem inhibitora krystalizacji oraz żywic nadających lepkość. Nie poznano jednak wpływu zmian prężności pary wodnej na rozpuszczalność estradiolu i wskutek tego nie ma również teorii prawidłowego ustalania stężenia estradiolu.

Wadą systemów odpowiadających obecnemu stanowi techniki jest konieczność stosowania tzw. składników polepszających. Chodzi tu o dodatki, z reguły ciekłe, które polepszają własności wchłaniania skóry ludzkiej, a przez to również umożliwiają przyswajanie estradiolu jako substancji biologicznie czynnej z dostatecznie małej powierzchni TTS. W szczególności łatwo lotne składniki polepszające, jak np. etanol, stosowany z reguły w przypadku estradiolu, stwarzają problemy zbyt silnego rozmiękczania warstw przylepnych TTS, a przede wszystkim wywołują konieczność umieszczenia w systemie dalszych wymagających przestrzeni warstw, co powoduje, że TTS ma niedopuszczalnie dużą powierzchnię lub -grubość.

W przypadku dodawania mniej lotnego, ale przeważnie również mniej skutecznego składnika polepszającego, możnajednak otrzymywać systemy matrycy, które zawierają substancję biologicznie czynną oraz składniki wzmagające wchłanianie w jednej lub niewielu jednolitych warstwach.

W opisie patentowym US 4 863 738 przedstawiono między innymi przykład, w którym omawia się podawanie substancji biologicznie czynnej, np. estradiolu, wraz z określonym środkiem polepszającym ( w tym przypadku oleinianem gliceryny) w dowolnej matrycy TTS i w dowolnym stężeniu. Niestety, również z użyciem takich TTS zadowalające leczenie nie jest możliwe, ponieważ albo wybrane składniki polepszające są zbyt trudno tolerowane przez skórę, albo TTS na skutek jeszcze zbyt niskiego przenikania przez skórę muszą mieć niedopuszczalnie dużą powierzchnię. Dalszy problem stanowi fakt, że liczne warianty form użytkowych takich systemów wykazują skłonności do rekrystalizacji z pozornie nieprzewidywalnych przyczyn i tracą przy tym dużą część swej skuteczności terapeutycznej.

Odpowiadające obecnemu stanowi techniki dane o stężeniach znajdują się np. w opisie patentowym GB 2 138 286 (między 0,01 % estradiolu i rozpuszczalnością nasycenia w rozpuszczalniku), w opisie patentowym EP 0 421 454 (od 0,5% do 10%c w polimerze) lub w opisie patentowym BE 899 444 (między 20% i nasyceniem).

Celem niniejszego wynalazku jest więc ustanowienie TTS dostatecznie cienkiego i o małej powierzchni, który nie zawiera łatwo lotnego składnika polepszającego, podczas składowania nie traci aktywności na skutek rekrystalizacji i wykazuje mimo to wysoką powierzchniową prędkość dopływu do skóry (mg/cm^z/h).

Terapeutyczny system przezskórny, zawierający substancję biologicznie czynną 17-βestradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub więcej warstw matrycy i, w przypadku występowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stężenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku

174 604 występowania warstwy przylepnej również w niej, zawiera się w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, a warstwa matrycy lub warstwa przylepna jako składnik polimerowy zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren-izopren-styren w ilości co najmniej 10% wagowych, w odniesieniu do całkowitej ilości każdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, przy czym terapeutyczny system przezskórny posiada wilgotność równowagową odpowiadającą maksymalnie względnej wilgotności powietrza wynoszącej 40%.

Korzystnie, wszystkie warstwy matrycy, i w przypadku występowania warstwy przylepnej również ona, są zbudowane z kopolimeru estru kwasu akrylowego o rozpuszczalności względem substancji biologicznie czynnej ΓΖ-β-estradiolu między 0,2 i 2,0% (g/g), określonej w równowadze wilgotnościowej z względną wilgotnością powietrza wynoszącą 10%.

Jedna lub więcej warstw matrycy i/lub istniejąca warstwa przylepna korzystnie zawierają jeden lub więcej składników z grupy obejmującej składniki dające kleistość, dodatki polepszające przenikanie przez skórę, napełniacze, składniki polepszające rozpuszczalność, substancje dodatkowe pęczniejące w wodzie oraz inhibitory krystalizacji.

Jako części składowe kleju przylepcowego mogą być stosowane: żywice dające kleistość, jak np. kalafonia i jej pochodne, żywice politerpenowe lub β-pinen, żywice węglowodorowe alifatyczne, aromatyczne, bądź alkiloaromatyczne, żywice melaminowo-formaldehydowe, żywice fenolowe, alkohol wodoroabietylowy i ich mieszaniny.

Jako napełniacze można stosować: węglany, fosforany, krzemiany, siarczany i tlenki metali ziem alkalicznych, tlenek cynku, tlenek krzemu, celulozę i jej pochodne, talk lub dwutlenek tytanu, a także trudnorozpuszczalne cukry (i ich pochodne), jak np. laktozę łub pochodne skrobi, jak np. cyklodekstryny.

Jako dodatki polepszające rozpuszczalność albo składniki polepszające przenikanie przez skórę można stosować: acetyloaceton, cytrynian acetylotrójbutylowy, cytrynian acetylotrójetylowy, olej awokadowy, olej bawełniany, alkohol benzylowy, stearynian butylu, mleczan cetylu, palmitynian cetylu, stearynian cetylu, alkohol cetylo-1-oktadecylowy/alkohol cetylowy, chlorobutanol, cyneol, sulfotlenek decylometylowy, oleinian decylu, ftalan dwubutylowy, jednoetylowy eter dwuglikolu etylenowego, ftalan dwuetylowy, sebacynian dwuetylowy, adypinian dwuizopropylowy, ftalan dwumetylowy, sulfotlenek dwumetylowy, adypinian dwuoktylowy, glikol dwupropylenowy, jednooleinian gliceryny, jednostearynian gliceryny, 1 -oktadekanol, olej z orzeszków ziemnych, mleczan etylu, linolan etylu, etylo-(9,12,15)-linolenian, eugenol, farnezol, glicerynę, ester acetylowy gliceryny, stearynian gliceryny, dwustearynian glikolu, glioksal, heksadekanol, glikol heksylenowy, wazelinę, petrolatum, stearynian izobutylu, stearynian izocetylu, oleinian izodecylu, linolan izopropylu, mirystynian izopropylu/palmitynian izopropylu, stearynian izopropylu, neopentanan izooktadecylu, dwuetylanoloamid kwasu laurynowego, limonen, kwas linolenowy, dwuetanoloamid kwasu linolowego, olej migdałowy, mentol, olej miętowy, mleczan mirystylu, mirystynian mirystylu, stearynian mirystylu, octan m-tolilu, olejek goździkowy, oktylododekanol, palmitynian oktylu, stearynian oktylu, dwuetanoloamid kwasu oleinowego, alkohol oleilowy, oleinian oleilowy, olej oliwkowy, parafinę, ciekły olej mineralny, naftę, olejek z mięty pieprzowej, alkohol fenyloetylowy, kwas izostearynowy, kwas oktanowy, węglan propylenowy, glikol propylenowy, rafinowany uwodorniony olej rącznikowy, olej saflorowy, skwalan, skwalen, trójoctan glicerolu, trójoctan gliceryny, cytrynian trójetylowy, kwas undecylenowy, glikol propylenowy, propandiol, glikol 1,3-butylenowy, (+)-fenchon, lauryloeterosiarczan amonowy, kwas cholowy, cholesterol, stearynian potasowy, lecytynę, hydroksystearynian glicerolu, jedno- i dwuglicerydy spożywczych kwasów tłuszczowych, oktanian sodowy, lauryloeterosiarczan sodowy, sodowe lub potasowe sole spożywczych kwasów tłuszczowych, laurylosiarczan sodowy, stearynian PEG-(2), sulfobursztynian sodowy, estry poliglicerynowe spożywczych kwasów tłuszczowych, etery polioksyetylenoalkilowe, cetomakrogol, estry sorbitanowe kwasów polioksyetylenotłuszczowych, stearynian glikolu propylenowego, estry kwasów sorbitanotłuszczowych, dwuetanoloamid kwasu stearynowego.

Jako dodatki pęczniejące w wodzie można stosować: skrobię i jej pochodne, agar-agar, kwas alginowy arabinogalaktan, galaktomannan, celulozę i jej pochodne, karagen, dekstran, tragakant i wiele innych gum pochodzenia roślinnego, a także rozpuszczalne lub pęczniejące w wodzie syntetyczne polimery, jak np. poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas poli174 604 akrylowy lub amid poliakrylowy, jeśli wymienić tylko niektóre z nich; polipeptydy, jak np.

żelatynę, albuminę, kolagen lub białko jaja.

Jako inhibitory krystalizacji: estry kwasu ftalowego, estry kwasu adypinowego, jedno-, dwu- i trój glicerydy, estry wyższych kwasów tłuszczowych, alkohole długołańcuchowe i ich pochodne, pochodne nonylofenolu albo oktylofenolu, pochodne kwasów tłuszczowych, pochodne sorbitu i mannitu, niejonowe związki powierzchniowo czynne, etery polioksyetylenoalkilowe, pochodne oleju rącznikowego, sitosterol i poliwinylopirolidon, a także inne substancje znane specjalistom.

Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierającego substancję biologicznie czynną 17-p-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub więcej warstw matrycy i, w przypadku występowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w temperaturze pokojowej miesza się substancję biologicznie czynną razem ze składnikiem polimerowym warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, a także z jedną lub więcej substancją dodatkową z grupy obejmującej substancje dające kleistość, dodatki polepszające przenikanie przez skórę, napełniacze, inhibitory krystalizacji, składniki polepszające rozpuszczalność i/lub substancje dodatkowe pęczniejące w wodzie, aż do osiągnięcia jednorodnej zawiesiny, a następnie nakłada się cienką warstwą na nieprzylepną folię, po czym namaz suszy się po kilka minut w stopniowo wzrastających temperaturach, na końcu w około 12O°C, i na wysuszoną warstwę niezwłocznie nakłada się drukiem wałkowym folię pokrywającą tak, aby nie dostały się pęcherzyki powietrza, i laminuje się ją, a następnie sztancuje się poszczególne systemy przezskóme o określonej powierzchni, przy czym substancję biologicznie czynną dodaje się w takiej ilości, aby stężenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku występowania warstwy przylepnej również w niej, zawierało się w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, natomiast jako składnik polimerowy warstwy matrycy lub warstwy przylepnej dodaje się kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren-izopren-styren w ilości có najmniej 10% wagowych, w odniesieniu do całkowitej ilości każdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej.

Korzystnie masę powlekającą nanosi się na nieprzylepną folię warstwą o grubości około 100 g/m² w przeliczeniu na część wolną od rozpuszczalnika.

Korzystnie suszenie warstwy prowadzi się każdorazowo po około 4-minuty w 40°C, 60°C, 80°C i 120°C.

Jest ważne prawidłowe ustalenie stężenia estradiolu. Musi ono być wyższe od stężenia nasycenia w stanie wilgotnym, ale niższe od stężenia nasycenia w warunkach suchości. Dla otrzymywania systemów według wynalazku jest również niezbędne uprzednie doświadczalne określenie warunków rozpuszczalności. Pojemności wchłaniania wody przez,polimery silnie różnią się oraz zależą również od temperatury, toteż opis stanu wilgotnego i suchego przez podawanie bezwzględnych stężeń wody w materiale podłoża nie opisuje sytuacji dostatecznie dokładnie. O wiele bardziej jest potrzebne posługiwanie się pojęciem wilgotności równowagowej, zwykle używanym w farmacji. Oznacza ona wilgotność, którą przyjmuje dany materiał w równowadze z uprzednio ustaloną względną wilgotnością otaczającego powietrza. Praktycznie więc przeprowadza się oznaczanie rozpuszczalności estradiolu w tzw. higrostacie, w którym umieszcza się na jakiś czas (dni lub tygodnie) materiał pomocniczy o znanej wilgotności równowagowej (roztwory soli, żel krzemionkowy, pięciotlenek fosforu itd.) razem z próbką w zamkniętym z zewnątrz pojemniku. W załączonym przykładzie I stosuje się bliskie praktycznym warianty takich higrostatów, w których ustala się wilgotności równowagowe od około 0 do 1%, a bardziej pewnie poniżej 10% względnej wilgotności powietrza - w stanie suchym (żel krzemionkowy) lub od około 97 do 98% - w stanie wilgotnym (tzw. roztwór fizjologiczny soli kuchennej).

Stosowana w tych badaniach metoda oznaczania rozpuszczalności jest dobierana przez specjalistów od danego problemu. Prostą możliwość przedstawiono w przykładzie I. Przygotowuje się tu próbki form użytkowych o różnej wysokiej zawartości substancji biologicznie czynnej i umieszcza je w warunkach regulowanej wilgotności. Następnie rozstrzyga się jedynie

174 604 wizualnie lub mikroskopowo, czy substancja biologicznie czynna rozpuściła się całkowicie, czy jednak występuje w postaci osadu.

Korzystne dla składowania, wilgotności równowagowe poniżej względnej wilgotności powietrza, wynoszącej 40%, równie łatwo można uzyskać prze dostateczną osłonę (opakowanie) towaru przed otaczającym powietrzem.

Przykład I:

W celu określenia wpływu różnych wilgotności przy składowaniu na rozpuszczalność 17^-estradiolu, najpierw przygotowuje się następujące warstwy przylepne, zawierające substancję biologicznie czynną (grubości warstw wynoszące około 60 mikrometrów):

A: Polimer akry łanowy z 0,3% estradiolu

B: Polimer akry łanowy z 0,45% estradiolu

C: Polimer akrylanowy z 0,6% estradiolu

D: Polimer akrylanowy z 0,8% estradiolu

E: Polimer akrylanowy z 1,0% estradiolu

F: Polimer akrylanowy z 1,3% estradiolu

G: Polimer akiylanowy z 2,0% estradiolu

H: Polimer akrylanowy z 3,0% estradiolu

Dla ochrony powierzchni warstwy te laminuje się bez pęcherzyków powietrza między membranę PETP (politereftalan etylenu) o grubości 15 mikrometrów i szkiełko przedmiotowe (76x26 mm).

Próbki zgrzewa się wraz z niezbędnym urządzeniem regulującym wilgotność w nadającym się do zgrzewania łączonym materiale opakowaniowym (papier/aluminium/octan etylenowinylowy) i składuje przez rok w temperaturze pokojowej.

Regulatory wilgotności:

1. Wilgotny: zwinięta wstęga włókninowa, napojona około 1 cm³ 0,9% roztworu chlorku sodowego w wodzie.

2. Suchy: około 10 ziarenek żelu błękitnego, około 1 g.

Po składowaniu wszystkich próbek A-H w obydwu warunkach otrzymuje się 16 różnych próbek do obserwacji.

Po upływie terminu składowania bada się próbki na osad substancji biologicznie czynnej. Jako rekrystalizację uznaje się przy tym jedynie kryształy wychodzące na powierzchnię, rozpoznawalne bezspornie mikroskopowo.

Zawartość substancji biologicznie czynnej	Oględziny „suchego”	Oględziny „mokrego”
0,3% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	całkowicie rozpuszczony
0,45% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	całkowicie rozpuszczony
0,6% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	osad
0,8% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	osad
1,0% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	osad
1,3% estradiolu	całkowicie rozpuszczony	osad
2,0% estradiolu	osad	osad
3,0% estradiolu	osad	osad

174 604

Zakres stężeń, w którym można wykorzystać istotę wynalazku zawiera się więc między 0,6 i 1,3% estradiolu (g/g).

Przykład II:

Otrzymywanie systemu według wynalazku

1,0 g 17-3-estradiolu, 60,0 g cariflexu®R TR 1107 (kopolimer blokowy styren-izoprenstyren), 138,0 g foralu® 85 (termoplastyczna żywica estrowa z pochodnych kalafonii) i 200,0 g benzyny (zakres temperatur wrzenia od 80 do 100°C) miesza się w temperaturze pokojowej w cylindrycznym naczyniu szklanym do osiągnięcia jednorodnej zawiesiny, a następnie nanosi w urządzeniu do ciągłego powlekania na silikonowaną folię poliestrową o grubości 100 mikrometrów w ten sposób, aby otrzymać warstwę o grubości 100 g/m² (w przeliczeniu na część bez rozpuszczalnika). Namazy suszy się po 4 minuty w 40°C, 60°C, 80°C i 120°C. Niezwłocznie nakłada się tak, aby nie dostały się pęcherzyki powietrza, folię poliestrową o grubości 15 mikrometrów i wysuszoną warstwę nalaminowuje się drukiem wałkowym.

Uwarunkowana wytwarzaniem niewielka wilgotność resztkowa i uszczelnienie przez nalaminowanie zapewniają utrzymującą się wilgotność równowagową odpowiadającą względnej wilgotności powietrza wynoszącej <40%.

Przez sztancowanie przebijakiem uszatym otrzymuje się systemy działające przezskórnie o powierzchni 16 cm2.

Dzięki przezskórnemu systemowi terapeutycznemu według wynalazku osiąga się następujące korzystne skutki:

- dobrą wchłanialność substancji czynnej przez ludzką skórę,

- dobrą przyswajalność plastra przez skórę,

- wystarczające przenikanie substancji biologicznie czynnej przez skórę przy powierzchni (cm2) TTS nadającej się do przyjęcia,

- brak rekrystalizacji substancji biologicznie czynnej podczas składowania.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Terapeutyczny system przezskórny, zawierający substancję biologicznie czynną 17-βestradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub więcej warstw matrycy i, w przypadku występowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, znamienny tym, że stężenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku występowania warstwy przylepnej również w niej, zawiera się w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, a warstwa matrycy Iub warstwa przylepna jako składnik polimerowy zawiera kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren-izopren-styren w ilości co najmniej 10%o wagowych, w odniesieniu do całkowitej ilości każdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, przy czym terapeutyczny system przezskórny posiada wilgotność równowagową odpowiadającą maksymalnie względnej wilgotności powietrza wynoszącej 40%.
2. Terapeutyczny system, według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie warstwy matrycy, i w przypadku występowania warstwy prr^>/e^f^r^tij również orna, są zbudowane z kopolimeru estru kwasu akrylowego o rozpuszczalności względem substancji biologicznie czynnej Π-β-estradiolu między 0,2 i 2,0% (g/g), określonej w równowadze wilgotnościowej z względną wilgotnością powietrza wynoszącą 10%.
3. Terapeutyczny system według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jedna lub więcej warstw matrycy i/lub istniejąca warstwa przylepna zawierają jeden lub więcej składników z grupy obejmującej składniki dające kleistość, dodatki polepszające przenikanie przez skórę, napełniacze, inhibitory krystalizacji, składniki polepszające rozpuszczalność lub substancje dodatkowe pęczniejące w wodzie.
4. Sposób otrzymywania terapeutycznego systemu przezskórnego, zawierającego substancję biologicznie czynną Π-β-estradiol i ewentualnie dalsze substancje biologicznie czynne, o strukturze warstwowej, złożonej z warstwy zewnętrznej, zasadniczo nieprzepuszczalnej dla wilgoci oraz nieprzepuszczalnej' dla substancji biologicznie czynnej, jednej lub więcej warstw matrycy i, w przypadku występowania nieprzylepnych warstw matrycy, warstwy przylepnej, znamienny tym, że w temperaturze pokojowej miesza się substancję biologicznie czynną razem ze składnikiem polimerowym warstwy matrycy albo warstwy przylepnej, a także z jedną lub więcej substancją dodatkową z grupy obejmującej substancje dające kleistość, dodatki polepszające przenikanie przez skórę, napełniacze, inhibitory krystalizacji, składniki polepszające rozpuszczalność i/lub substancje dodatkowe pęczniejące w wodzie, aż do osiągnięcia jednorodnej zawiesiny, a następnie nakłada się cienką warstwą na nieprzylepną folię, po czym namaz suszy się po kilka minut w stopniowo wzrastających temperaturach, na końcu w około 120°C, i na wysuszoną warstwę niezwłocznie nakłada się drukiem wałkowym folię pokrywającą tak, aby nie dostały się pęcherzyki powietrza, i laminuje się ją, a następnie sztancuje się poszczególne systemy przezskórne o określonej powierzchni, przy czym substancję biologicznie czynną dodaje się w takiej ilości, aby stężenie rozpuszczonego estradiolu we wszystkich warstwach matrycy, i w przypadku występowania warstwy przylepnej również w niej, zawierało się w zakresie od 0,6 do 1,3% wagowych, natomiast jako składnik polimerowy warstwy matrycy lub warstwy przylepnej dodaje się kopolimer estru kwasu akrylowego i/lub kopolimer blokowy styren-izopren-styren w ilości co najmniej 10% wagowych, w odniesieniu do całkowitej ilości każdorazowej warstwy matrycy albo warstwy przylepnej.

174 604
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że masę powlekającą nanosi się na nieprzylepną folię warstwą o grubości około 100 g/m^z w przeliczeniu na część wolną od rozpuszczalnika.
6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że suszenie warstwy prowadzi się każdorazowo po około 4 minuty w 40°C, 60°C, 80°C i 120°C.