HU221847B1 - Transzdermális gyógyszerkészítmény 17béta-ösztradiol leadására és eljárás előállítására - Google Patents

Transzdermális gyógyszerkészítmény 17béta-ösztradiol leadására és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221847B1
HU221847B1 HU9501318A HU9501318A HU221847B1 HU 221847 B1 HU221847 B1 HU 221847B1 HU 9501318 A HU9501318 A HU 9501318A HU 9501318 A HU9501318 A HU 9501318A HU 221847 B1 HU221847 B1 HU 221847B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
estradiol
relative humidity
adhesive layer
therapeutic system
matrix
Prior art date
Application number
HU9501318A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501318D0 (en
HUT71681A (en
Inventor
Sylvia Hahn
Michael Horstmann
Robert-Peter Klein
Reinhold Meconi
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6472230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221847(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg
Publication of HU9501318D0 publication Critical patent/HU9501318D0/hu
Publication of HUT71681A publication Critical patent/HUT71681A/hu
Publication of HU221847B1 publication Critical patent/HU221847B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya transzdermális terápiás rendszer, amelyhatóanyagként 17-?-ösztradiolt és adott esetben további hatóanyagottartalmaz, és amely egy, lényegében nedvességzáró és hatóanyagzáróhátoldalrétegből, egy vagy több mátrixrétegből, és nem ragadómátrixrétegek esetén egy ragasztórétegből álló réteges felépítésselrendelkezik, amelynél az oldott ösztradiol koncentrációja amátrixrétegekben és az adott esetben előforduló ragasztórétegben aszáraz állapotban mutatott telítettségi koncentráció és a nedvesállapotban mutatott telítettségi koncentráció között van, ahol aszáraz állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlybanvan egy, legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és anedves állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlybanvan egy, legalább 90% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és aholaz ösztradiol oldékonysága vagy kikristályosodásának gátlása legalábbegy éven keresztül fennmarad. A találmány kiterjed a fentitranszdermális terápiás rendszer előállítására szolgáló eljárásra. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány tárgya transzdermális terápiás rendszer, amely hatóanyagként 17-p-ösztradiolt és adott esetben további hatóanyagot tartalmaz, és amely egy, lényegében nedvességzáró és hatóanyagzáró hátoldalrétegből, egy vagy több mátrixrétegből, és nem ragadó mátrixrétegek esetén egy ragasztórétegből álló réteges felépítéssel rendelkezik, amelynél az oldott ösztradiol koncentrációja a mátrixrétegekben és az adott esetben előforduló ragasztórétegben a száraz állapotban mutatott telítettségi koncentráció és a nedves állapotban mutatott telítettségi koncentráció között van, ahol a száraz állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és a nedves állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legalább 90% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és ahol az ösztradiol oldékonysága vagy kikristályosodásának gátlása legalább egy éven keresztül fennmarad.
A találmány kiterjed a fenti transzdermális terápiás rendszer előállítására szolgáló eljárásra.
A leírás terjedelme 6 oldal
HU 221 847 B1
HU 221 847 Β1
A találmány tárgya transzdermális terápiás rendszer, amely az emberi test bőrén 17-p-ösztradiol és adott esetben további hatóanyag leadására képes. A találmány kiterjed a fenti transzdermális terápiás rendszer előállítására szolgáló eljárásra is.
A transzdermális terápiás rendszerek (TTR) alkalmazása egy sor betegség orvosi terápiájában elterjedt.
A kereskedelmi forgalomban kapható hatóanyagként 17-P-ösztradiolt tartalmazó TTR, amely alkalmazható a változáskori panaszok, és újabban az oszteoporózis kezelésére. Az EP 0 421 454 számú irat olyan rendszert ismertet, amely az ösztradiolt vízben duzzadó akrilátpolimerben tartalmazza kristályosodást gátló és ragasztó hatású gyantákkal együtt. Nem ismerték azonban fel, hogy az ösztradiol oldékonysága különböző vízgőznyomással befolyásolható, és ezért az irat nem tartalmaz kitanítást az ösztradiol koncentrációjának pontos beállítására.
A technika állásából ismert rendszerek hátránya, hogy úgynevezett hatásfokozót kell alkalmazni. Itt általában olyan folyékony anyagokról van szó, amelyek javítják az emberi bőr felszívóképességét, és ezáltal a hatóanyagként alkalmazott ösztradiol felvételét egy megfelelően kis felületű TTR-ből. Az illékony hatásfokozók, például az ösztradiol esetében rendszeresen alkalmazott etanol túlságosan meglágyítja a TTR ragasztórétegét, és ezért a rendszerben olyan további, térigényes komponenseket kell alkalmazni, amelyek nemkívánatos módon növelik a TTR felületét és vastagságát.
Kevésbé illékony, gyakran azonban kevésbé hatékony hatásfokozók alkalmazása esetén lehetővé válik olyan mátrixrendszerek előállítása, amelyek a hatóanyagot és a felszívódást elősegítő komponenseket egy vagy néhány monolitikus rétegben tartalmazzák.
Az US 4 863 738 számú irat ilyen rendszert ismertet, amellyel a hatóanyag, például az ösztradiol meghatározott hatásfokozóval (jelen esetben glicerin-monooleáttal) tetszőleges TTR-mátrixban és tetszőleges koncentrációban alkalmazható. A technika állása szerint azonban az ilyen TTR-ekkel sem végezhető megfelelő terápia, mivel vagy az alkalmazott hatásfokozó a bőrön rosszul elviselhető, vagy a még mindig csekély, bőrön keresztüli felszívódás miatt a TTR felülete túl nagy. További problémát okoz az a tény, hogy számos összetételnél előre nem látható okok miatt kristályosodás lép fel, ami a terápiás hatékonyság nagymértékű csökkenését eredményezi.
A technika állásának megfelelő koncentrációadatok találhatók például a GB 2 138 286 számú iratban (ösztradiolkoncentráció 0,01% és az oldószerben mutatott telítettség között), az EP 0 421 454 számú iratban (0,5-10% polimerben), vagy a BE 899 444 számú iratban (20% és telítettség között).
A találmány feladata, hogy megfelelően vékony és kis felületű TTR-t dolgozzunk ki, amely illékony hatásfokozótói mentes, hatékonysága a tárolás alatt kristályosodás miatt nem csökken, és felületegységre vonatkoztatott hatóanyag-leadó képessége (mg/cm2/óra) a bőrön kielégítően nagy.
A találmány tárgya tehát transzdermális terápiás rendszer, amely hatóanyagként 17-p-ösztradiolt, és adott esetben további hatóanyagot tartalmaz, és amely egy, lényegében nedvességzáró és hatóanyagzáró hátoldalrétegből, egy vagy több mátrixrétegből, és nem ragadó mátrixrétegek esetén egy ragasztórétegből álló réteges felépítéssel rendelkezik, amelynél az oldott ösztradiol koncentrációja a mátrixrétegekben és az adott esetben előforduló ragasztórétegben a száraz állapotban mutatott telítettségi koncentráció és a nedves állapotban mutatott telítettségi koncentráció között van, ahol a száraz állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és a nedves állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legalább 90% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és ahol az ösztradiol oldékonysága vagy kikristályosodásának gátlása legalább egy éven keresztül fennmarad.
A transzdermális terápiás rendszer további értékes tulajdonságait az aligénypontokban megfogalmazott kiviteli formák biztosítják, amelynél a tárolás során előnyösen legfeljebb 40% relatív nedvességtartalmú egyensúlyi nedvességet biztosítunk. Ilyen körülmények között a mátrixrétegek és az adott esetben előforduló ragasztóréteg meglepő módon legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban legalább 50%kal jobban oldja a hatóanyagként alkalmazott 17-βösztradiolt, mint legalább 90% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban. Előnyös, ha a mátrixrétegek és az adott esetben előforduló ragasztóréteg olyan akrilsav-észter-kopolimerből áll, amelyben a hatóanyagként alkalmazott 17^-ösztradiol 0,2-2,0% (g/g) oldékonyságot mutat 10% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban.
Előnyös továbbá, ha egy vagy több mátrixréteg, vagy az adott esetben előforduló ragasztóréteg egy vagy több ragasztóanyagot, bőrön keresztüli áthatolást elősegítő adalék anyagot, töltőanyagot, oldékonyságjavító anyagot vagy vízben duzzadó adalék anyagot tartalmaz.
Előnyös továbbá, ha egy vagy több mátrixréteg és/vagy az adott esetben előforduló ragasztóréteg a következő komponenseket tartalmazza:
A ragasztó komponenseként ragasztó hatású gyanta, így kolofónium vagy származéka, politerpéngyanta, β-pinén, alifás, aromás vagy alkil-aromás szénhidrogéngyanta, melamin-formaldehid-gyanta, fenolgyanta, hidroabietil-alkohol és ezek elegyei.
Töltőanyagként alkáliföldfém-karbonát, -foszfát, -szilikát, -szulfát vagy -oxid, cink-oxid, szilícium-oxid, cellulóz és származékai, talkum vagy titán-dioxid, valamint rosszul oldódó cukor vagy származéka, például laktóz vagy keményítőszármazék, így ciklodextrin.
Oldékonyságot javító adalékanyagként, illetve a bőrön keresztüli áthatolást elősegítő adalékanyagként acetil-aceton, acetil-tributil-citrát, acetil-trietil-citrát, avokádóolaj, gyapotmagolaj, benzil-alkohol, butil-sztearát, cetil-laktát, cetil-palmitát, cetil-sztearát, cetil-sztearilalkohol/cetil-alkohol, klór-butanol, cineol, decil-metilszulfoxid, decil-oleát, dibutil-ftalát, dietilénglikol-monoetil-éter, dietil-ftalát, dietil-szebacát, diizopropil-adipát, dimetil-ftalát, dimetil-szulfoxid, dioktil-adipát, dipropilénglikol, glicerin-monooleát, glicerin-monosztea2
HU 221 847 Β1 rát, sztearil-alkohol, mogyoróolaj, etil-laktát, etil-linolát, etil-(9,12,15)-linolenát, eugenol, famezol, glicerin, glicerin-acetil-észter, glicerin-sztearát, glikol-disztearát, glioxál, hexadekanol, hexilén-glikol, vazelin, petróleum, izobutil-sztearát, izocetil-sztearát, izodecil-oleát, izopropil-lanolát, izopropil-mirisztát/izopropil-palmitát, izopropil-sztearát, izosztearil-neopentanoát, laurinsav-dietanol-amid, limonén, linolénsav, linolsav-dietanol-amid, mandulaolaj, mentol, mentaolaj, mirisztil-laktát, mirisztil-mirisztát, mirisztil-sztearát, m-tolil-acetát, szegfűszegolaj, oktil-dodekanol, oktil-palmitát, oktilsztearát, olajsav-dietanol-amid, oleil-alkohol, oleiloleát, olívaolaj, paraffin, folyékony vagy ásványi olaj, petróleum, borsmentaolaj, fenil-etil-alkohol, izosztearinsav, oktánsav, propilén-karbonát, propilénglikol, hidrogénezett vagy rafinált ricinusolaj, pórsáfrányolaj, szqualán, szqualén, triacetin, glicerin-triacetát, trietilcitrát, undecilénsav, propilénglikol, propándiol, 1,3-butilénglikol, (+)-fenhon, ammónium-lauril-éter-szulfát, kolsav, koleszerin, kálium-sztearát, lecitin, glicerin-hidroxi-sztearát, étkezési zsírsavak mono- és digliceridje, nátrium-kaprillát, nátrium-lauril-éter-szulfát, étkezési zsírsavak nátrium- és káliumsója, nátrium-lauril-szulfát, PEG(2)-sztearát, nátrium-szulfoszukcinát, étkezési zsírsavak poliglicerin-észtere, poli(oxi-etilén)-alkiléter, cetomakrogol, poli(oxi-etilén)-zsírsav-szorbitánészter, propilénglikol-sztearát, szorbitán-zsírsav-észter és sztearinsav-dietanol-amid.
Vízben duzzadó adalékanyagként keményítő és származékai, agar-agar, alginsav, arabino-galaktán, galaktomannán, cellulóz és származékai, karragén, dextrán, tragant és más növényi gumik, valamint vízben oldható vagy duzzadó szintetikus polimerek, így poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), poliakrilsav vagy poliakrilamid, és hasonló anyagok, továbbá polipeptid, így zselatin, albumin, kollagén vagy tojásfehéqe.
Kristályosodást késleltető adalékanyagként ftálsavészter, adipinsav-észter, mono-, di- vagy triglicerid, hosszabb szénláncú zsírsavak észtere, hosszú szénláncú alkoholok és származékai, nonil-fenol-származékok, oktil-fenol-származékok, zsírsavszármazékok, szorbitszármazékok, mannitszármazékok, nenionos tenzidek, poli(oxi-etilén)-alkil-éter, ricinusolaj-származékok, szitoszterin, poli(vinil-pirrolidon), valamint más szokásos ismert anyag.
A találmány szerinti megoldás lényege hasonló módon transzdermális terápiás rendszerekhez szokásos más alapanyagoknál is alkalmazható. Ebből a szempontból fontos az ösztradiol koncentrációjának pontos beállítása. Ez a koncentráció nagyobb, mint a nedves állapotban érvényes telítettségi koncentráció, de kisebb, mint a száraz állapotban érvényes telítettségi koncentráció. A találmány szerinti rendszer előállításához ezért előzetesen kísérletileg meg kell állapítani az oldékonysági körülményeket. Mivel a különböző polimerek vízfelvevő kapacitása erősen eltérő, és nagymértékben függ a hőmérséklettől, a nedves és száraz állapot nem írható le kellő precizitással az alapanyagnak vízben mért abszolút koncentráció adataival. Hasznosabb ezért, ha a gyógyszerészeiben szokásos egyensúlyi nedvesség fogalmát használjuk. Ez alatt azt a nedvességet értjük, amit egy anyag egy előre beállított relatív nedvességtartalmú környezettel egyensúlyban felvesz. Az ösztradiol oldékonyságát ezért előnyösen úgynevezett higrosztátban határozzuk meg, amelyben ismert egyensúlyi nedvességtartalmú segédanyagot (sóoldat, szilikagél, foszfor-pentoxid vagy hasonlók) a mintával együtt kívülről zárt tartóedényben tárolunk megfelelő ideig (néhány napig vagy hétig).
Az 1. példában a gyakorlatban elteijedt fenti higrosztátot alkalmazunk, amelynek segítségével mintegy 0-1%, biztonságosan azonban legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú ekvivalens nedvesség - száraz állapot - (Kiesel-gél), illetve mintegy 97-98% relatív nedvességtartalmú ekvivalens nedvesség - nedves állapot - (fiziológiás sóoldat) állítható be.
A kísérletek során az oldékonyság meghatározására alkalmazott módszert szakember az adott körülményekhez igazíthatja. Egy egyszerű lehetőséget ismertet az 1. példa. Ennek során különböző hatóanyag-tartalmú vizsgálati készítményeket állítunk elő, és szabályozott nedvességtartalmú körülmények között tároljuk. Ezután vizuálisan vagy mikroszkopikusan ellenőrizzük, hogy a hatóanyag teljesen oldott vagy kivált állapotban található.
Az előállítás és tárolás során előnyös legfeljebb 40% relatív nedvességtartalmú ekvivalens nedvesség a higrosztát alkalmazásán kívül egyszerűen beállítható úgy is, hogy az anyagokat a környezeti levegőtől megfelelő árnyékolással (csomagolással) elzáquk.
A találmány szerinti TTR előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot szobahőmérsékleten a mátrixréteg, illetve a ragasztóréteg komponenseivel, valamint egy vagy több ragasztóanyaggal, bőrön keresztüli áthatolást elősegítő adalék anyaggal, töltőanyaggal, oldékonyságjavító anyaggal és/vagy vízben duzzadó adalék anyaggal egyenletes szuszpenzió kialakulásáig keverjük, majd egy dehéziósan kialakított fóliára rétegezzük úgy, hogy egyenletesen vékony rétegvastagság keletkezzen, majd a réteget néhány percen keresztül fokozatosan növekvő, végén mintegy 120 °C hőmérsékleten szárítjuk, és a szárított rétegre közvetlenül, légbuborékmentesen, hengemyomás alatt fedőréteget fektetünk, és ezt kasírozzuk, majd meghatározott felületű egyedi transzdermális rendszereket vágunk ki.
A dehéziósan kialakított fóliára felvitt massza mennyisége előnyösen mintegy 100 g/m2 az oldószermentes részre számolva.
A szárítás során a réteget egyenként mintegy 4 percen keresztül 40 °C, 60 °C, 80 °C és 120 °C hőmérsékleten szárítjuk.
1. példa
A 17-p-ösztradiol különböző tárolási nedvességtartalomnál mutatott oldékonyságának meghatározásához először hatóanyagot tartalmazó ragasztóréteget (rétegvastagság mintegy 60 pm) állítunk elő:
A: akrilátpolimer, 0,3% ösztradiol
B: akrilátpolimer, 0,45% ösztradiol
HU 221 847 Β1
C: akrilátpolimer, 0,6% ösztradiol
D: akrilátpolimer, 0,8% ösztradiol
E: akrilátpolimer, 1,0% ösztradiol
F: akrilátpolimer, 1,3% ösztradiol
G: akrilátpolimer, 2,0% ösztradiol
H: akrilátpolimer, 3,0% ösztradiol.
A rétegeket a felület védelméhez 15 pm vastag PETP-membrán és üveglemez (76 x 26 mm) között légbuborékmentesen kasírozzuk.
A mintákat megfelelő nedvességszabályozó berendezéssel (lásd később) lezárható csomagolásba (papír/alumínium/etilén-vinil-acetát) zárjuk, és szobahőmérsékleten 1 éven keresztül tároljuk.
Nedvességszabályozó
1. Nedves állapot: Mintegy 1 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldattal átitatott gyapjúcsíkok.
2. Száraz állapot: Mintegy 10 db Blaugel-szemcse, mintegy 1 g.
Mivel az összes A-H mintát mindkét körülmény között vizsgáljuk, összesen tizenhat különböző mintát kapunk.
A tárolási idő letelte után vizsgáljuk a mintákban a hatóanyag kicsapódását. Ennek során csak a foltosán jelentkező, mikroszkopikusan egyértelműen felismerhető kristályokat tekintjük kristályosodásnak.
Hatóanyag-tartalom Száraz állapot Nedves állapot
0,3% ösztradiol teljesen oldódik teljesen oldódik
0,45% ösztradiol teljesen oldódik teljesen oldódik
0,6% ösztradiol teljesen oldódik kicsapódik
0,8% ösztradiol teljesen oldódik kicsapódik
1,0% ösztradiol teljesen oldódik kicsapódik
1,3% ösztradiol teljesen oldódik kicsapódik
2,0% ösztradiol kicsapódik kicsapódik
3,0% ösztradiol kicsapódik kicsapódik
Az a koncentrációtartomány tehát, amelyen belül a találmány szerinti elv alkalmazható, 0,6 és 1,3% ösztradiol (g/g) közé esik.
2. példa
Találmány szerinti rendszert állítunk elő a következő komponensekből:
1,0 g 17-3-ösztradiol
60,0 g Cariflex TR 1107 (sztirol-izoprén-sztirol blokk-kopolimer)
138,0 g Foral 85 (termoplasztikus észtergyanta kolofóniumszármazékokból) és
200,0 g benzin (forrásponttartomány 80-100 °C).
A komponenseket szobahőmérsékleten egy hengeres üvegedényben egyenletes szuszpenzió kialakulásáig kevertetjük, majd folyamatosan működő rétegezőberendezésben 100 pm vastagságban szilikonozott poliészterfóliára rétegezzük 100 g/m2 (oldószermentes részre vonatkoztatva) mennyiségben. A réteget 4 percen keresztül 40 °C, 60 °C, 80 °C és 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. A száraz rétegre azonnal 15 pm vastagságú poliészterfóliát rétegezünk levegőbuborék-mentes állapotban hengemyomás alatt (kasírozás).
Kengyeles bőrlyukasztóval kivágva 16 cm2-re transzdermális rendszereket kapunk.
A találmány szerinti transzdermális terápiás rendszerrel a következő előnyös hatások érhetők el:
- jó reszorpcióképesség az emberi bőrön,
- a bőrön jól elviselhető,
- kielégítő hatóanyag-leadás a bőrön keresztül megfelelő felületen (cm2),
- a hatóanyag a tárolás során nem kristályosodik ki.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Transzdermális terápiás rendszer, amely hatóanyagként 17-P-ösztradiolt és adott esetben további hatóanyagot tartalmaz, és amely egy, lényegében nedvességzáró és hatóanyagzáró hátoldalrétegből, egy vagy több mátrixrétegből, és nem ragadó mátrixrétegek esetén egy ragasztórétegből álló réteges felépítéssel rendelkezik, azzal jellemezve, hogy az oldott ösztradiol koncentrációja valamennyi mátrixrétegben és az adott esetben előforduló ragasztórétegben a száraz állapotban mutatott telítettségi koncentráció és a nedves állapotban mutatott telítettségi koncentráció között van, ahol a száraz állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és a nedves állapot azt jelenti, hogy a mátrixréteg alapanyaga egyensúlyban van egy, legalább 90% relatív nedvességtartalmú gázfázissal, és ahol az ösztradiol oldékonysága vagy kikristályosodásának gátlása legalább egy éven keresztül fennmarad.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy az előállítás és tárolás során legfeljebb 40% relatív nedvességtartalmú egyensúlyi nedvességgel rendelkezik.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a mátrixrétegek és az adott esetben előforduló ragasztóréteg a legfeljebb 10% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban legalább 50%-ban jobban oldja a 17-P-ösztradiol hatóanyagot, mint a legalább 90% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a mátrixrétegek és az adott esetben előforduló ragasztóréteg olyan akrilsavészter-kopolimerből áll, amely a 17-p-ösztradiol hatóanyagot 10% relatív nedvességtartalmú nedvességegyensúlyban 0,2-2,0% (g/g) mennyiségben oldja.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több mátrixréteg és az adott esetben előforduló ragasztóréteg egy vagy több ragasztóanyagot, bőrön keresztüli áthatolást elősegítő adalék anyagot, töltőanyagot, oldékonyságjavító anyagot vagy vízben duzzadó adalék anyagot tartalmaz.
  6. 6. Eljárás az 1-5. igénypontok szerinti transzdermális terápiás rendszer előállítására, azzal jellemezve,
    HU 221 847 Β1 hogy a hatóanyagot szobahőmérsékleten a mátrixréteg, illetve a ragasztóréteg komponenseivel, valamint egy vagy több ragasztóanyaggal, bőrön keresztüli áthatolást elősegítő adalék anyaggal, töltőanyaggal, oldékonyságjavító anyaggal és/vagy vízben duzzadó adalék anyag- 5 gal egyenletes szuszpenzió kialakulásáig keverjük, majd egy dehéziósan kialakított fóliára rétegezzük úgy, hogy egyenletesen vékony rétegvastagság keletkezzen, majd a réteget néhány percen keresztül fokozatosan növekvő, végén mintegy 120 °C hőmérsékleten szárítjuk, és a szárított rétegre közvetlenül, légbuborékmentesen, hengemyomás alatt fedőréteget fektetünk, és ezt kasírozzuk, majd meghatározott felületű egyedi transzdermális rendszereket vágunk ki.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehéziósan kialakított fóliára az oldószermentes részre számolva mintegy 100 g/m2 mennyiségű masszát rétegezünk.
  8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a réteg szárítását egyenként mintegy 4 per10 cen keresztül 40 °C, 60 °C, 80 °C és 120 °C hőmérsékleten végezzük.
HU9501318A 1992-11-06 1993-10-27 Transzdermális gyógyszerkészítmény 17béta-ösztradiol leadására és eljárás előállítására HU221847B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4237453A DE4237453C1 (hu) 1992-11-06 1992-11-06
PCT/EP1993/002971 WO1994010984A1 (de) 1992-11-06 1993-10-27 TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501318D0 HU9501318D0 (en) 1995-06-28
HUT71681A HUT71681A (en) 1996-01-29
HU221847B1 true HU221847B1 (hu) 2003-02-28

Family

ID=6472230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501318A HU221847B1 (hu) 1992-11-06 1993-10-27 Transzdermális gyógyszerkészítmény 17béta-ösztradiol leadására és eljárás előállítására

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5912008A (hu)
EP (1) EP0716599B1 (hu)
JP (1) JP3237016B2 (hu)
KR (1) KR100306946B1 (hu)
AT (1) ATE164516T1 (hu)
AU (1) AU678408B2 (hu)
CA (1) CA2147172C (hu)
CZ (1) CZ286907B6 (hu)
DE (2) DE4237453C1 (hu)
DK (1) DK0716599T3 (hu)
ES (1) ES2117152T3 (hu)
FI (1) FI113339B (hu)
HR (1) HRP931360B1 (hu)
HU (1) HU221847B1 (hu)
IL (1) IL107395A (hu)
MY (1) MY118171A (hu)
NO (1) NO311783B1 (hu)
NZ (1) NZ257137A (hu)
PL (1) PL174604B1 (hu)
SI (1) SI9300581A (hu)
SK (1) SK279911B6 (hu)
WO (1) WO1994010984A1 (hu)
YU (1) YU69693A (hu)
ZA (1) ZA938257B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU633887B2 (en) * 1989-02-28 1993-02-11 Teijin Limited Poultice and preparation thereof
DE59405277D1 (de) * 1993-04-20 1998-03-26 Hexal Ag Wirkstoffplaster
DE4429664C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
DE19600347A1 (de) * 1996-01-08 1997-07-10 Lohmann Therapie Syst Lts Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
JP4399044B2 (ja) * 1998-10-14 2010-01-13 久光製薬株式会社 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤
US6631186B1 (en) * 1999-04-09 2003-10-07 Sbc Technology Resources, Inc. System and method for implementing and accessing call forwarding services
DE19925613A1 (de) * 1999-06-04 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung
ITRM20060440A1 (it) * 2006-08-10 2008-02-11 Carmine Antropoli Uso della nifedipina per il trattamento antirughe
US20100087768A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
BR112014000178A2 (pt) 2011-07-05 2017-02-07 Novan Inc composições tópicas
DE102012000369A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
AU2015287674B2 (en) 2014-07-11 2019-11-21 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
CN116585257A (zh) 2016-04-13 2023-08-15 诺万公司 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法
DE102017127433A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR527450A (fr) * 1919-12-04 1921-10-25 Gilbert Mahaut Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres
US4435180A (en) * 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
GB2138286B (en) * 1983-04-19 1986-10-08 Dr Christopher Harry Mortimer Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss
EP0186019B1 (de) * 1984-12-22 1993-10-06 Schwarz Pharma Ag Wirkstoffpflaster
US5145682A (en) * 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
AU633887B2 (en) * 1989-02-28 1993-02-11 Teijin Limited Poultice and preparation thereof
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
WO1991005529A1 (en) * 1989-10-13 1991-05-02 Watson Laboratories, Inc. Drug delivery systems and matrix therefor
AR246186A1 (es) * 1989-11-17 1994-07-29 Beta Pharm Co Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica.
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
US5248676A (en) * 1990-05-17 1993-09-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Estradiol percutaneous administration preparations

Also Published As

Publication number Publication date
YU69693A (sh) 1997-07-31
US5912008A (en) 1999-06-15
HU9501318D0 (en) 1995-06-28
SI9300581A (en) 1994-06-30
EP0716599A1 (de) 1996-06-19
FI113339B (fi) 2004-04-15
HRP931360A2 (en) 1995-02-28
DE4237453C1 (hu) 1993-08-19
NZ257137A (en) 1996-09-25
HRP931360B1 (en) 1999-12-31
FI952115A (fi) 1995-05-03
CZ286907B6 (en) 2000-08-16
SK279911B6 (sk) 1999-05-07
IL107395A0 (en) 1994-01-25
ES2117152T3 (es) 1998-08-01
NO311783B1 (no) 2002-01-28
KR950703940A (ko) 1995-11-17
FI952115A0 (fi) 1995-05-03
ZA938257B (en) 1994-06-08
JP3237016B2 (ja) 2001-12-10
NO951765L (no) 1995-05-05
AU678408B2 (en) 1997-05-29
JPH08502987A (ja) 1996-04-02
AU5338694A (en) 1994-06-08
SK58095A3 (en) 1995-11-08
EP0716599B1 (de) 1998-04-01
CZ116295A3 (en) 1995-12-13
DE59308360D1 (de) 1998-05-07
CA2147172A1 (en) 1994-05-26
MY118171A (en) 2004-09-30
PL308532A1 (en) 1995-08-21
NO951765D0 (no) 1995-05-05
HUT71681A (en) 1996-01-29
CA2147172C (en) 2003-12-23
IL107395A (en) 1997-08-14
KR100306946B1 (ko) 2002-04-24
PL174604B1 (pl) 1998-08-31
ATE164516T1 (de) 1998-04-15
WO1994010984A1 (de) 1994-05-26
DK0716599T3 (da) 1999-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221847B1 (hu) Transzdermális gyógyszerkészítmény 17béta-ösztradiol leadására és eljárás előállítására
FI103478B (fi) Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu
KR950015058B1 (ko) 활성 성분으로 피소스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템 및 그 제조방법
US5164189A (en) Single layer transdermal drug administration system
EP0848608B1 (en) Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US4731241A (en) Percutaneous pharmaceuticals preparation for external use
KR20010036685A (ko) 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제
HU222499B1 (hu) Ösztradiol-penetrációfokozó szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tapasz és eljárás előállítására
CA2264524A1 (en) Patch
LT3705B (en) Transdermal therapeutical system and process for the production thereof
US5252588A (en) Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
JPH06507888A (ja) 経皮投与用メデトミジン製剤
JPH10152433A (ja) 被膜形成性抗真菌剤組成物
CA1187414A (en) Anti-inflammatory analgesic cataplasm and process for producing the same
JPH0667835B2 (ja) 医薬組成物
JP4466977B2 (ja) 経皮的治療システム
US4778786A (en) Composition for transdermal drug delivery
JPH07508991A (ja) 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム
Vasil'ev et al. Transdermal therapeutic systems for controlled drug release (a review)
EP0454089B1 (en) Percutaneously absorbable eperisone or tolperisone preparation
CA2279994A1 (en) Extendible transdermal therapeutic system
KR19990077110A (ko) 17-β-에스트라디올을 인체로 방출하기 위한 피부 접착용 약제
HU226959B1 (en) Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive
HU206993B (en) Transdermal therapeutical device for dosaging therapeutical active ingredients under controlled ph-conditions of the skin surface
SI9300589A (en) Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021206