BRPI0808864A2 - Dispositivo de dispensação transdérmica, e, métodos para preparar uma matriz adesiva, para remover núcleos de cristalização e reestabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmica e para armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transedérmica. - Google Patents

Dispositivo de dispensação transdérmica, e, métodos para preparar uma matriz adesiva, para remover núcleos de cristalização e reestabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmica e para armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transedérmica. Download PDF

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transdermal
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Jiansheng Tang
Joseph M Deverich
Kenneth J Miller
Russel D Beste
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Description

I “DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO TRANSDÉRMICA, E, MÉTODOS PARA PREPARAR UMA MATRIZ ADESIVA, PARA REMOVER NÚCLEOS DE CRISTALIZAÇÃO E REESTABELECER O AMBIENTE DE MATRIZ ADESIVA INTERNA FAVORECIDO DE UM DISPOSITIVO 5 DE DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTO TRANSDÉRMICA E PARA ARMAZENAR E PROTEGER UM DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO TRANSDÉRMICA”
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Serial N2 11/725.159, depositado em 16 de março de 2007, intitulado Amorphous Drug Transdermal Systems, Manufacturing Methods, and Stabilization, a divulgação da qual é por meio deste aqui incorporado por referência. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a sistemas de dispensação de medicamento transdérmicos.
A dispensação de medicamentos através da pele fornece muitas vantagens. Primariamente, é um modo confortável, conveniente e não invasivo de administrar medicamentos. Além disso, um tal meio de dispensação fornece terapia ininterrupta e um grau mais alto de controle sobre as concentrações de medicamento no sangue.
A Patente U.S. 5.164.190 divulga a administração transdérmica de medicamentos hidrofóbicos por intermédio de um mecanismo de difusão em que o medicamento é dissolvido em um carregador nas concentrações entre 20 % e 80 % da concentração de saturação. Esta patente, 25 entretanto, falha em sugerir um sistema de dispensação de medicamento transdérmico amorfo em que o medicamento é supersaturado e em que a porção supersaturada do medicamento está presente em um medicamento amorfo em matriz adesiva.
A Patente U.S. N° 4.409.206 divulga um preparação na forma de uma película de poliacrilato com um ingrediente farmacêutico ativo amorfo embutido neste. Esta patente, entretanto, não divulga um dispositivo de dispensação transdérmica ou um sistema contendo uma concentração supersaturada de um medicamento amorfo dentro de uma matriz adesiva.
5 A Publicação U.S. N° 2005/0064022 descreve um dispositivo
que compreende terazosina amorfa. Mais especificamente, a publicação divulga um sistema terapêutico transdérmico para a administração de terazosina amorfa a pele que compreende uma camada de reforço, uma camada de reservatório de adesivo sensível a pressão e/ou uma camada matriz e opcionalmente uma camada de proteção removível.
A Publicação U.S. No. 2005/0175678 Al é direcionada a uma matriz polimérica adequada para a administração transdérmica da rotigotina e um método para preparar a mesma. A matriz polimérica contém uma quantidade supersaturada de uma base de rotigotina tal que a parte da 15 rotigotina que não é dissolvida na matriz polimérica é dispersada na matriz como partículas amorfas. A outra publicação divulga que a matriz pode ser um componente de um sistema para a administração transdérmica da rotigotina, em que o sistema pode ter componentes tais como uma camada protetora, uma camada de reforço, camadas poliméricas adicionais, e/ou uma 20 membrana que controla a liberação a rotigotina.
A Patente U.S. No. 6.902.741 está direcionada a um sistema transdérmico que inclui uma matriz adesiva que contém hormônio sexual, contendo inclusões do hormônio sexual em um polímero não reticulado hidrofílico. A substância ativa contida nas inclusões é preferivelmente amorfa 25 a um grau maior do que 50 % em peso da substância ativa. O laminado contendo substância ativa é caracterizado em que as inclusões de substância ativa estão contidas na matriz adesiva na forma dissolvida ou dispersa.
Vários métodos de fabricar sistemas transdérmicos em que o medicamento é supersaturado são conhecidos. As Patentes U.S. Nos. 4.409.206, 4.490.322, 4.797.284, 4.880.633, 5.352.457, 5.869.089, 5.906.830, 6.153.216, 6.156.335 e 6.623.763 descrevem métodos de fabricar sistemas transdérmicos. A Patente U.S. No. 4.490.332 divulga um método de fabricar uma película de poliacrilato para uma administração transdérmica de longa 5 duração pela formação de uma solução de um produto farmacêutico e um copolímero de poliacrilato de látex secado por congelamento em um solvente. A Patente U.S. No. 5.906.830 divulga um método de fabricar um sistema transdérmico supersaturado que compreende aquecer uma mistura de medicamento não dissolvido e material de matriz reservatório a uma 10 temperatura pré determinada, seguido pelo esfriamento. Estas referências, entretanto, falham em divulgar um método de fabricar um dispositivo transdérmico estável contendo um agente ativo na forma amorfa.
Finalmente, um problema encontrado com os dispositivos de dispensação de medicamento que compreendem soluções supersaturadas é a 15 estabilidade de armazenagem insuficiente devido aos processos de cristalização. Tais processos de cristalização resultam em uma redução na quantidade de medicamento dissolvido e um aumento na quantidade do presente medicamento no estado cristalino, reduzindo assim a eficiência de um tal dispositivo supersaturado. Para prevenir os processos de cristalização 20 nos dispositivo de dispensação transdérmica e ser capaz de administrar a dose terapeuticamente desejada continuamente, os inibidores de cristalização são usualmente adicionados a qualquer dispositivo de dispensação. As Patentes U.S. Nos. 6.465.005, 5.676.968, 6.440.454, e 6.537.576 descrevem métodos de utilizar tais inibidores de cristalização. Entretanto, a adição de inibidores 25 de cristalização não adesivos altera as propriedades de adesão do adesivo pela redução de sua adesividade ou tomando o sistema mais mole. Como tal, a técnica anterior falha ao sugerir um método de estabilizar uma matriz adesiva em dispositivo de dispensação de medicamento amorfo. Além disso, a técnica anterior falha ao sugerir um método de restabelecer um dispositivo de dispensação adesivo no medicamento amorfo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, um dispositivo de dispensação transdérmica foi descoberto que compreende uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro de uma matriz adesiva e um revestimento de liberação. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo pode ser qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser fornecido em uma forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de % em peso da camada de matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a concentração do agente ativo é de cerca de 0,1 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade do agente ativo na matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de reforço e o revestimento de liberação são 20 substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização. A camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, películas de polietileno, películas de metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinil acetato laminadas a 25 um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona. O revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, revestimentos de poliuretano com uma camada de fluorossilicona, 5 revestimentos de poliéster com uma cobertura de silício, revestimentos de poliuretano com uma camada de silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
De acordo com uma outra forma de realização da presente 10 invenção, pelo menos um da camada de reforço e/ou do revestimento de liberação é maior do que a camada de matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, pelo menos um da camada de reforço e/ou do revestimento de liberação é do mesmo tamanho como a camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a camada de matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o material adesivo 20 está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da matriz adesiva, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade. O um ou mais agentes de pegajosidade são selecionados do grupo que consiste de polibutenos, óleos minerais e polissiloxanos.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos. O um ou mais intensificadores coesivos são selecionados do grupo que consiste de dióxido de silício coloidal, óxido de zinco, polivinilpirrolidina, copolímeros de acrilato, crosspovidona, bentonitas, argilas e mistura destes.
De acordo com uma outra forma de realização da presente 5 invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo. O um ou mais intensificadores de fluxo são selecionados do grupo que consiste de propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, dietileno glicol, palmitato de propila, palmitato de isopropila, miristato de propila, monoésteres de glicol, pendadecanol, 10 pendadecalactona, octadecanol, álcool oleílico, monoéster de propileno glicol, monoéster de polietileno glicol, ácido oleico.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dispositivo de dispensação transdérmica compreende ainda um camada de membrana que regula a liberação do medicamento e uma camada 15 de reservatório. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, pelo menos uma da camada de membrana que regula a liberação do medicamento e/ou da camada de reservatório contém um ou mais agentes ativos.
De acordo com a presente invenção, um dispositivo de 20 dispensação transdérmica foi descoberto que compreende uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de oxibutinina substancialmente na forma amorfa dentro de uma matriz adesiva e um revestimento de liberação. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, oxibutinina está presente em 25 uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da matriz adesiva, preferivelmente a quantidade é de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a concentração de oxibutinina é de cerca de 0,1 % a cerca de 10000 % acima da solubilidade de oxibutinina na matriz adesiva, preferivelmente a concentração de oxibutinina é de cerca de 5 % a cerca de 5000 % acima da solubilidade de oxibutinina na matriz adesiva, mais preferivelmente a concentração de oxibutinina é de cerca de 10 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade de oxibutinina na matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a camada de reforço e o revestimento de liberação são substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização. A camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, 10 películas de polietileno, películas de metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e 15 películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona. O revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, 20 revestimentos de poliuretano com uma camada de fluorossilicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silício, revestimentos de poliuretano com uma camada de silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, pelo menos um da camada de reforço e o revestimento de liberação é maior do que a camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da 5 matriz adesiva, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dispositivo transdérmico compreende ainda uma camada de membrana que regula a liberação do medicamento e/ou uma camada de reservatório.
De acordo com a presente invenção, um dispositivo de
dispensação transdérmica foi descoberto que compreende uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da matriz adesiva e um revestimento de liberação, em que o 25 agente ativo é selecionado do grupo que consiste de piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina e um esteróide. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o esteróide é selecionado do grupo que consiste de estrógenos, progestágenos, testosterona, noregestrel, acetato de noretindrona, acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel e norelgestromina. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a concentração do agente ativo é de cerca de 5 0,1 % a cerca de 10000 % acima da solubilidade do agente ativo na matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de reforço e o revestimento de liberação são substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização. A camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, películas de polietileno, películas de metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona. O revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, revestimentos de poliuretano com uma camada de fluorossilicona, revestimento de poliéster cobertos com silício, revestimento de poliuretano cobertos com silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a pelo menos uma da camada de reforço e do revestimento de liberação é maior do que a camada de matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes. De acordo com uma 5 outra forma de realização da presente invenção, o material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da matriz adesiva, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dispositivo transdérmico compreende ainda uma camada de 20 membrana que regula a liberação do medicamento e/ou uma camada de reservatório. De acordo com a presente invenção, um método para preparar uma matriz adesiva contendo pelo menos um agente ativo que é supersaturado e presente na forma amorfa foi descoberto que compreende as etapas de: a) dissolver o agente ativo e um polímero adesivo em um solvente em uma 25 quantidade de modo a fornecer o agente ativo em uma concentração subsaturada em uma solução de matriz adesiva, b) moldar o agente ativo subsaturado na solução de matriz adesiva a um de um revestimento de liberação e uma camada de reforço, c) remover o solvente em uma temperatura que está no, abaixo, ou acima do ponto de fusão do agente ativo para formar uma matriz adesiva seca em que o agente ativo está em uma concentração supersaturada e d) laminar o outro do revestimento de liberação e a película de reforço ao agente ativo supersaturado na matriz adesiva seca, de modo que o agente ativo supersaturado na matriz adesiva seca esteja entre 5 o revestimento de liberação e a camada de reforço. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo pode ser selecionado de qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser incluído na forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica, contanto que o agente ativo não seja terazosina ou rotigotina. De acordo com uma outra 10 forma de realização da presente invenção, o agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina, ou um esteróide.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o revestimento de liberação e a camada de reforço não são 15 indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo supersaturado na matriz adesiva compreende ainda um ou mais aditivos que são dissolvido ou não dissolvidos mas dispersados como partículas líquidas ou sólidas na matriz adesiva seca. 20 De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos são selecionados do grupo que consiste de intensificadores de penetração, inibidores do crescimento de cristal, agentes de pegajosidade, intensificadores coesivos, plastificantes, e antioxidantes. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos estão 25 presentes em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 25 % em peso da matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o solvente está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 200 % mais do que a quantidade necessária para solubilizar o agente ativo e o adesivo.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o solvente é selecionado do grupo que consiste de heptano, acetato de etila, tolueno, xileno, isopropanol e etanol.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da camada de matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o material da matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente o material da matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva.
De acordo com a presente invenção, um método para preparar uma matriz adesiva contendo pelo menos um agente ativo que é supersaturado e presente na forma amorfa foi descoberto que compreende as etapas de: a) misturar o agente ativo com uma matriz adesiva em uma concentração 20 supersaturada, b) aquecer a concentração supersaturada do agente ativo na matriz adesiva a um temperatura que permite que o agente ativo seja completamente dissolvido e dispersado na matriz adesiva para criar um banho quente, c) moldar o banho quente em um de um revestimento de liberação e uma camada de reforço, em um tempo pré determinado e d) laminar o outro 25 do revestimento de liberação e a camada de reforço ao banho quente, de modo que o banho quente esteja entre o revestimento de liberação e a camada de reforço. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo pode ser selecionado de qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser incluído na forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica, contanto que o agente ativo não seja terazosina ou rotigotina. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina, ou um esteróide.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, o revestimento de liberação e a camada de reforço não são indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o banho quente compreende ainda um ou mais aditivos que 10 são dissolvido ou não dissolvidos mas dispersados na matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos são selecionados do grupo que consiste de intensificadores de penetração, inibidores do crescimento de cristal de cristal, agentes de pegajosidade, intensificadores coesivos, plastificantes, e antioxidantes. De 15 acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o um ou mais aditivos estão presentes em uma quantidade de cerca 20 de 2 % a cerca de 25 % em peso da matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da matriz adesiva, preferivelmente o agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da matriz adesiva.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente a matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, é um método restabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmico tendo uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva tendo uma 5 concentração supersaturada de um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da camada de matriz adesiva e um revestimento de liberação, foi descoberto que compreende curar o dispositivo de dispensação transdérmica. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo pode ser selecionado de qualquer ingrediente 10 farmacêutico ativo capaz de ser incluído na forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina, ou um esteróide.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a cura térmica compreende aquecer o dispositivo de dispensação transdérmica a uma temperatura na qual o medicamento completamente dissolve ou a uma temperatura cerca de 20°C acima do ponto de fusão do agente ativo.
De acordo com uma outra forma de realização da presente
invenção, a cura compreende submeter o dispositivo à estufa de feixes de infra-vermelho. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a cura é realizada por uma duração variando de cerca de 1 segundo a cerca de 10 minutes, preferivelmente variando de cerca de 3 segundos a 25 cerca de 5 minutes, mais preferivelmente variando de cerca de 5 segundos a cerca de 60 segundos.
De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, é um método de armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transdérmica tendo uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da matriz adesiva e um revestimento de liberação em que o método compreende acondicionar o dispositivo de dispensação transdérmica em uma bolsa. A bolsa pode ser do mesmo tamanho ou maior do que o revestimento de liberação. A bolsa pode ser compreendida de papel, película(s) polimérica(s), folha(s) metálica(s), ou qualquer combinação destes.
A estabilidade da forma amorfa de um agente ativo em uma temperatura de armazenagem é dependente da temperatura de transição vítrea do agente ativo (Tg) e da diferença entre a temperatura de transição vítrea e a temperatura de armazenagem. Os requerentes descobriram que um forma amorfa de um agente ativo tendo uma Tg mais alta é mais estável do que uma forma amorfa de um agente ativo tendo uma Tg mais baixa.
Especificamente, os Requerentes descobriram que a Tg das as formas amorfas de oxibutinina, fentanila e escopolamina é muito baixas (mais baixa do que a temperatura de armazenagem normal de 20°C a 25°C). por exemplo, os Requerentes descobriram que a temperatura de transição vítrea da forma amorfa de oxibutinina é cerca de -20°C, que é cerca de 40°C a cerca de 45°C mais baixa do que a temperatura ambiente. Por outro lado, a temperatura de transição vítrea de terazosina e rotigotina é mais alta do que a temperatura de armazenagem normal. Como tais, as formas amorfas de oxibutinina, fentanila e escopolamina são mais difíceis para estabilizar do que as formas amorfas de terazosina ou rotigotina.
Além disso, os Requerentes descobriram que um medicamento amorfo em adesivo fornece um fluxo com a pele mais alto em relação com o dispositivo de dispensação transdérmica contendo formas cristalinas de um agente ativo ou agentes ativos em uma solução subsaturada. Além disso, os Requerentes descobriram um método de formar dispositivo de dispensação transdérmica incorporando formas amorfas de agentes ativos que são tipicamente muito difíceis para estabilizar na forma amorfa em dispositivo de dispensação transdérmica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Uma forma de realização da presente invenção é um dispositivo de dispensação transdérmica que compreende uma camada de reforço, um camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro de uma matriz adesiva e um revestimento de liberação.
Como aqui usado, “transdérmica” significa dispensação de um 10 medicamento pela passagem na e através da pele ou tecido mucósico. Consequentemente os termos “transdérmica” e “transmucósico” são usados intercambiavelmnete a menos que de outro modo especificamente estabelecido. Do mesmo modo os termos “pele,” “derme,” “epiderme”, “mucosa,” e outros também devem ser usados intercambiavelmnete a menos 15 que de outro modo especificamente estabelecido.
A camada de reforço é um substrato flexível que fornece um barreira para migração do medicamento ativo fora da direção pretendida da dispensação do medicamento. Qualquer camada de reforço bem conhecida que satisfaça este propósito pode ser usada na presente invenção.
Preferivelmente, a camada de reforço é composta de materiais
que substancialmente não promovem a cristalização e livres de núcleos de cristalização. Tais camadas de reforço ajudam na preservação do medicamento amorfo em matriz adesiva pela presença da formação de cristal. Os exemplos de materiais a partir dos quais a camada de reforço pode ser 25 composta incluindo tereftalato de polietileno, vários náilons, polipropilenos, poliésteres, poliéster/acetatos de etileno-vinila, películas de poliéster metalizadas, cloreto de polivinilideno, películas metálicas tais como folhas de alumínio, películas de fluoreto de polivinilideno, ou misturas ou copolímeros destes. Outras camadas de reforço incluem películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, Mediflex® 1200 disponível da Mylan Technologies, Inc., Mediflex® 1501 da Mylan Technologies Inc., Mediflex® 5 1201 disponível da Mylan Technologies, Inc., Mediflex® 1502 disponível da Mylan Technologies, Inc., poliéster Dupont tipo S disponível da Dupont, Dow BLF® 2050 disponível da The Dow Chemical Company, 3M® Scotchpak® 1109 disponível da 3M, 3M® Scotchpak® 9723 disponível da 3M, 3M® Scotchpak® 9733 disponível da 3M, 3M® Scotchpak® 9735 disponível da 3M 10 e 3M® Scotchpak® 9730 disponível da 3M.
Reforços de polietileno cobertos com silicona, tais como Mediflex® 1000 coberto com uma camada de silicona, 3M® Cotran® 9722 coberto com uma camada de silicona e 3M® Cotran® 9720 coberto com uma camada de silicona, preservam a forma amorfa do medicamento na matriz 15 adesiva. Similarmente, reforços de poliéster cobertos com silicona, tais como Mediflex® 1200 coberto com uma camada de silicona, também preserva a forma amorfa do medicamento no adesivo.
Em algumas formas de realização, a camada de reforço pode ser do mesmo tamanho como a camada de matriz adesiva e/ou pode ser do 20 mesmo tamanho como o revestimento de liberação. Em outras formas de realização, a camada de reforço pode ser excessivamente grande como comparado com a camada adesiva, isto é, a camada de reforço pode ser maior do que a camada adesiva. Ainda em outras formas de realização, a camada de reforço pode variar de cerca de 0,01 mm a pelo menos 10 mm maior do que a 25 camada de matriz adesiva, preferivelmente variando de cerca de 0,05 mm a cerca de 5 mm maior do que a camada de matriz adesiva e mais preferivelmente variando de cerca de 0,1 mm a cerca de 3 mm maior do que a camada de matriz adesiva. O uso de uma camada de reforço excessivamente grande ajuda a prevenir que a matriz adesiva se tome distorcida ou relaxada durante a manipulação e processos de expedição. Um tal camada de reforço excessivamente grande pode ajudar a prevenir o crescimento do cristal, especialmente quando os dispositivos são armazenados por períodos longos de tempo ou quando são expostos às flutuações de temperatura.
Adjacente à camada de reforço está uma camada de matriz
adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo dissolvido e/ou dispersado em um material adesivo.
O “material adesivo” ou “matriz adesiva” (usados intercambiavelmente) podem ser qualquer polímero ou material polimérico 10 biocompatíveis conhecidos na técnica. O material da matriz adesiva pode ser selecionado de siliconas, borrachas naturais e sintéticas, poliisobutileno (“PIB”), neoprenos, polibutadienos, poliisoprenos, polissiloxanos, adesivos acrílicos incluindo copolímeros acrílicos reticulados e não reticulados, adesivos de acetato de vinila, poliacrilatos, copolímeros de etileno-acetato de 15 vinila, copolímeros de estireno-isopropeno, poliuretanos, copolímeros de amida bloco de poliéter em peso plastificado, copolímeros de bloco de borracha de estireno plastificado e mistura destes.
O material da matriz adesiva também pode ser selecionado de adesivos acrílicos e adesivos de poliacrilato vendidos sob a marca Duro-Tak 20 80-1194, 80-1196, 80-1197, 2287, 2516 2852, 387 - 2051, 387 - 2052, 387 2054, 387 - 2287, 387 - 2353, 387 - 2510, 387 - 2516, 387 - 2620, 387 - 2825, 387 - 2070, 87 - 2074, 87 - 2097, 87 - 2100, 87 - 2154, 87 - 2194, 87 - 2196, 87 - 2852 e 87 - 2979 pela National Starch e Chemical Corporation, Bridgewater, N. J., USA. Outros adesivos acrílicos adequados incluem 25 aqueles vendidos sob a marca Gelva—Multipolimer Solution GMS 737, 788, 263, 1151, 1159, 1430, 1753, 2450, 2465, 2480, 2495, 2497 e 2539 pela Monsanto, St Louis, Mo. USA.
Adesivos contendo silicona sensíveis a pressão são disponível da Dow Corning sob a marca BIO-PSA® 7 - 4101, 7 - 4201, 7 - 4301, 7 4102, 7 - 4202, 7 - 4302, 7 - 4103, 7 - 4203 e 7 - 4303 e podem ser utilizados como um material da matriz adesiva.
O material da matriz adesiva no geral está presente na camada de matriz adesiva em uma quantidade variando de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente variando de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da camada de matriz adesiva.
O agente ativo é dissolvido ou dispersado dentro da matriz adesiva e substancialmente presente na forma amorfa. Como aqui usado, os termos “agente ativo” ou “medicamento” (usados intercambiavelmente) são 10 usados para descrever o ingrediente farmacêutico ativo principal do dispositivo de dispensação transdérmica, que é composto biologicamente ativo ou mistura dos compostos que têm um efeito terapêutico, profilático e/ou fisiológico sobre o usuário do dispositivo. Como aqui usado, o termo substancialmente” significa atingir os critérios em tal medida que uma pessoa 15 habilitada na técnica entenderia que o benefício seria obtido, ou a condição ou valor da propriedade, seriam atingidos.
O agente ativo pode ser qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser fornecido em uma forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica, contanto que o agente ativo não seja terazosina ou rotigotina.
Os exemplos não limitantes de agentes ativos incluem substâncias antiinfiamatórias, agonistas do receptor de opióide, anticolinérgicos, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, bloqueadores alfa-adrenérgicos, antiinfecciosos, psicotrópicos, 25 anti-maníacos, estimulantes, anti-histaminas, descongestionantes, sedativos gastrointestinais, medicamentos anti-angina, vasodilatadores, anti-arrítmicos, medicamentos anti-hipertensivos, vasoconstritores, tratamentos de enxaqueca, anti-coagulantes e medicamentos anti-trombóticos, analgésicos, anti-piréticos, hipnóticos, sedativos, anti-eméticos, anti-nauseantes, anti-convulsivos, medicamentos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicêmicos, preparações de tireóide e anti-tireóide, diuréticos, anti-espasmódicos, anti-eméticos, relaxantes uterinos, medicamentos anti-obesidade, medicamentos anabólicos, medicamentos eritropoiéticos, anti-asmáticos, broncodilatadores, 5 expectorantes, mucolíticos, medicamentos anti-uricêmico, narcóticos, antidepressivos, agentes para tratar abuso ou dependência de álcool e outros.
Em algumas formas de realização da presente invenção, o agente ativo é oxibutinina. Como aqui usado, o termo “oxibutinina” é usado para designar oxibutinina, os sais, solvatos e hidratos de oxibutinina e compostos relacionados destes. Em uma outra forma de realização preferida, o agente ativo é oxibutinina na forma de uma base livre.
Em outras formas de realização da presente invenção, o agente ativo é escopolamina. Como aqui usado, o termo “escopolamina” é usado para designar escopolamina, os sais, solvatos e hidratos da escopolamina e compostos derivados destes (incluindo mas não limitados a, butilescopolamina).
Ainda em outras formas de realização da presente invenção, o agente ativo é naltrexona. Como aqui usado, o termo “naltrexona” é usado para designar naltrexona, os sais, solvatos e hidratos de naltrexona e compostos relacionados destes.
Ainda em outras formas de realização da presente invenção, o agente ativo é um esteróide. Os exemplos dos esteróides aqui úteis incluem progestogênios tais como alilestrenol, anagestona, acetato de clormardinona, acetato de delmandinona, demegestona, desogestrel, 3-ceto desogestrel, 25 dimetisterona, drospirenona, didro-gesterona, etisterona, etinodiol, acetato de flurogestona, gestodeno, caproato de gestonorona, 17-hidróxi-16-metilenodelta-progesterona, 7-alfa-hidróxi-progesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, noretisterona, noretinodrel, norvinisterona, penta-gestrona, progesterona, promegestona, trengestona.
Outros exemplos de esteróides incluem: estrógenos tais
como estrógenos não esteróidais tais como benzestrol, broparoestrol, clorotrianiseno, dienestrol, dietilestilboestrol, dipropionato de dietilestilboestrol, dimestrol, fosfestrol, hexoestrol, metalenoestrila e metestrol e estrógenos esteróidais como colpormon, hormônios estrogênicos conjugados, 10 equilenino, equilino, estradiol e seus ésteres (por exemplo, benzoato de estradiol, valerato, ciprionato, decanoato e acetato), estriol, estrona, etinil estradiol, benzoato de estradiol, mestranol, moxestrol, mitatrienodiol, quinestradiol, quinestrol.
Ainda outros exemplos de esteróides incluem cortico15 esteróides tais como betametasona, acetato de betametasona, cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, corticosterona, acetonida de fluocinolona, prednisolona, prednisona e triancinolona; e andrógenos e agentes anabólicos tais como aldosterona, androsterona, testosterona e metil testosterona.
Andrógenos tais como boldenona, cloxotestosterona, fluóxi
mesterona, mestanolona, mesteronolona, 17-metiltestosterona, éter de 3- ciclopentil enol 17-alfa-metiltestosterona 3-ciclopentila, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximesterona, oxi-metolona, prasterona, estanolona, estanolozol, testosterona, tiomesterona.
Glicocorticóides tais como 21-acetoxipregnenolono, alclo
metasona, algestona, ancinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de flucinolona, fluocinonida, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de flupredninena, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formo-cortal, halcinonida, propionato de 5 halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona de 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, 10 tixocortol, triancinolona, tri-ancinolona acetonida, triancinolona benetonida, triancinolona hexa-cetonida.
Os esteróides adicionais incluem noregestrel, levonoregestrel, norelgestromina e derivados destes.
Nas formas de realização de esteróide preferidas, os esteróides são selecionados de estradiol, norelgestramina e testosterona.
Ainda em outras formas de realização da presente invenção, o agente ativo é piroxicam. Como aqui usado, o termo “piroxicam” é usado para designar piroxicam, os sais e hidratos de piroxicam e compostos relacionados destes.
Ainda em outras formas de realização da presente invenção, o
agente ativo é fentanila. Como aqui usado, o termo “fentanila” é usado para designar fentanila, os sais e hidratos de fentanila e compostos relacionados destes.
O agente ativo no geral está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da camada de matriz adesiva.
O agente ativo está presente em uma concentração supersaturada dentro da matriz adesiva. Em uma forma de realização, a concentração do agente ativo varia de cerca de 0,1 % a 10000 % acima da solubilidade do agente ativo na matriz adesiva. Em uma outra forma de realização, a concentração do agente ativo varia de cerca de 5 % a cerca de 5000 % acima da solubilidade do agente ativo na matriz adesiva. Ainda em 5 uma outra forma de realização, a concentração do agente ativo varia de cerca de 10 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade do agente ativo na matriz adesiva.
A quantidade do agente ativo presente na forma amorfa dentro do dispositivo é no geral em uma quantidade variando de cerca de 1 % a cerca 10 de 100 % em peso da quantidade total do agente ativo, preferivelmente variando de cerca de 20 % a cerca de 80 % em peso da quantidade total do agente ativo e mais preferivelmente variando de cerca de 40 % a cerca de 60 % em peso da quantidade total do agente ativo.
A camada de matriz adesiva pode conter um ou mais aditivos 15 selecionados de agentes de pegajosidade, intensificadores coesivos, intensificadores de permeação, inibidores do crescimento de cristal, plastificantes, antioxidantes, intensificadores de fluxo, intensificadores de penetração, e/ou outros aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os aditivos no geral estão presentes na composição em uma quantidade 20 variando de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da camada de matriz adesiva e preferivelmente variando de cerca de 2 % a cerca de 25 % em peso da camada de matriz adesiva.
Em algumas formas de realização, a camada de matriz adesiva contém um ou mais agentes de pegajosidade. Como aqui usado, o termo 25 “agente de pegajosidade” refere-se a materiais outros que não PIB que são adicionados aos adesivos para aumentar a sua pegajosidade ou viscosidade. Se os agentes de pegajosidade são incluídos, no geral eles estão presentes em uma quantidade variando de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 40 % em peso da camada de matriz adesiva. Agentes de pegajosidade no geral são compreendidos de materiais tais como materiais resinosos que ocorrem naturalmente, ou materiais poliméricos verdadeiramente sintéticos. Os exemplos dos agentes de pegajosidade incluem ésteres de glicerol 5 hidrogenados ou parcialmente hidrogenados de breu, politerpenos, polibutenos, ou polissiloxanos.
Em algumas formas de realização, a camada de matriz adesiva contém um ou mais intensificadores coesivos. A adição de um intensificador coesivo na matriz adesiva aumenta o módulo de armazenagem da matriz 10 adesiva. Os intensificadores coesivos no geral estão presentes em uma quantidade variando de cerca de 0,1 % a cerca de 25 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 15 % em peso da camada de matriz adesiva. Os exemplos de intensificadores coesivos incluem dióxido de silicona coloidal, óxido de zinco, argilas, bentonita, 15 polivinilpirrolidona (“PVP”), acetato de polivinilpirrolidona-co-vinila, Eudragit® copolímeros, etil celulose ou crosspovidona.
Em algumas formas de realização, a camada de matriz adesiva contém um ou mais intensificadores de fluxo como parte da formulação do medicamento. Como aqui usado, o termo “intensificador de fluxo” é usado 20 para descrever um composto que ajuda no aumento da permeabilidade de um medicamento através da pele para a corrente sanguínea. Se os intensificadores de fluxo são incluídos, no geral eles estão presentes em uma quantidade variando de cerca de 0,1 % a cerca de 40 % em peso da camada de matriz adesiva, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da camada 25 de matriz adesiva.
Os intensificadores adequados de fluxo incluem sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de decilmetila (C.sub.10 MSO), monolaurato de poli-etileno glicol (PEGML), propileno glicol (PG), monolaurato de propileno glicol (PGML), butileno glicol, dipropileno glicol, dietileno glicol, palmitato de propila, palmitato de isopropila, miristato de propila, monoésteres de glicol, monolaurato de glicerol (GML), monoéster de propileno glicol, monoéster de polietileno glicol, laurato de metila (ML), lactato de laurila (LL), isomiristato 5 de propila (IPM), terpenos tais como mentona, dióis C2-C6, particularmente 1,2-butanodiol, lecitina, o azacicloeptan-2-onas 1-substituído, 1-n-dodecilciclazacicloeptan-2-ona, álcoois de C2 a C18, triacetina e outros. Os intensificadores de permeação de óleo vegetal, como descrito na Pat. U.S. N2 5.229.130, também podem ser usados. Tais óleos incluem óleo de cártamo, 10 óleo da semente de algodão e óleo da milho.
Adjacente à camada de matriz adesiva está um revestimento de liberação. Os revestimentos de liberação bem conhecidos na técnica podem ser usados na presente invenção. Os exemplos de materiais a partir dos quais o revestimento de liberação pode ser composto incluem tereftalato de 15 polietileno/silicona (isto é, polidimetil siloxano) (“PET /SI”), tereftalato de polietileno/poliéster aluminizado revestido com silicona (isto é, polidimetil siloxano) (“PET/MET/SI”), poliéster ou revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, poliéster ou revestimentos de poliuretano com uma camada de fluorossilicona, ou poliéster ou revestimentos de poliuretano com 20 uma cobertura de silício.
Preferivelmente, o revestimento de liberação é composto de materiais que substancialmente não promovem a cristalização e livres de núcleos de cristalização. Tais revestimentos de liberação ajudam na preservação do medicamento amorfo em matriz adesiva. Os revestimentos de 25 liberação específicos incluem Medirelease® 2249, Medirelease® 2226, Medirelease® 2500, 3M® Scotchpak® 1020, 3M® Scotchpack® 1022, 3M® Scotchpak® 9741, 3M® Scotchpak® 9742, 3M® Scotchpak® 9744, CPFilms Inc. Clearsil® UV5A e CPFilms Inc., Clearsil® UV510, CPFilms Inc. Sil® UV5A e CPFilms Inc. Sil® UV510. Em algumas formas de realização, o revestimento de liberação pode ser do mesmo tamanho como a camada de matriz adesiva e/ou pode ser do mesmo tamanho como a camada de reforço. Em outras formas de realização, o revestimento de liberação pode ser maior do que a camada de 5 matriz adesiva e/ou pode ser maior do que a acamada de reforço. Ainda em outras formas de realização, o revestimento de liberação pode variar de cerca de 0,1 mm a pelo menos cerca de 20 mm maior do que o diâmetro de uma camada de reforço redonda ou de uma camada de matriz adesiva redonda, preferivelmente variando de cerca de 0,5 mm a cerca de 10 mm maior do que 10 a camada de reforço ou camada de matriz adesiva e mais preferivelmente variando de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm maior do que a camada de reforço ou camada de matriz adesiva. O revestimento de liberação também pode variar de cerca de 0,1 mm a pelo menos cerca de 20 mm maior do que cada lado de uma camada de reforço retangular ou quadrada ou camada de 15 matriz adesiva, preferivelmente variando de cerca de 0,5 mm a cerca de 10 mm maior do que a camada de reforço ou camada de matriz adesiva e mais preferivelmente variando de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm maior do que a camada de reforço ou camada de matriz adesiva.
O uso de um revestimento de liberação excessivamente grande 20 ajuda a prevenir que a matriz adesiva se tome distorcida ou relaxada durante o manuseio e processos de expedição. Um tal revestimento de liberação excessivamente grande pode ajudar a prevenir o crescimento do cristal, especialmente quando os dispositivo de dispensação transdérmica são armazenados por períodos longos de tempo, são expostos às flutuações de 25 temperatura, ou são expostos aos estresses de expedição e/ou movimentação. Por exemplo, quando uma matriz adesiva é laminada entre uma camada de reforço e um revestimento de liberação que é do mesmo tamanho como a matriz adesiva, ligada com cura quente, o crescimento do cristal é observado iniciar a partir da borda do emplastro e progredir para o centro. Entretanto, quando essa mesma matriz adesiva é laminada entre uma camada de reforço e um revestimento de liberação excessivamente grande, ligada com cura quente, nenhum crescimento de cristal é observado mesmo depois que o emplastro é armazenado por dois meses, submetido a dez ciclos de teste de estabilidade no 5 congelamento e descongelamento, ou submetido a repetir observações microscópicas.
Em uma forma de realização, a camada de matriz adesiva é laminada entre um revestimento de liberação excessivamente grande e uma camada de reforço excessivamente grande. Em uma outra forma de 10 realização, a camada de matriz adesiva é laminada entre um revestimento de liberação excessivamente grande e camada de reforço do mesmo tamanho como a camada adesiva. Ainda em uma outra forma de realização, a camada de matriz adesiva é laminada entre um revestimento de liberação excessivamente grande e uma camada de reforço do mesmo tamanho como a 15 camada adesiva com uma película revestida por cima da camada de reforço. Se uma película revestida é utilizada, o revestimento pode ser do mesmo material ou pode ser um material diferente do que revestimento de liberação.
O sobre-revestimento é tipicamente do mesmo tamanho como o revestimento de liberação excessivamente grande, mas maior no tamanho 20 do que a camada de reforço. A camada de sobre-revestimento pode ser de cerca de 0,01 mm a pelo menos de cerca de 20 mm maior do que o diâmetro de uma camada de reforço redonda ou do que cada dimensão de uma camada de reforço retangular ou quadrada. Além disso, o revestimento tipicamente cobre a borda da camada de reforço. Os exemplos das camadas de reforço 25 incluem 3M® Scotchpak® 1022, Medirelease® 2249 e Medirelease® 2226.
O dispositivo de dispensação transdérmica pode incluir uma ou mais camadas adicionais. Uma tal camada adicional é uma camada de reservatório. Preferivelmente, a camada de reservatório é composta de materiais que são livres de partículas de semeadura de cristalização. A camada de reservatório pode conter um ou mais agentes ativos e uma ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
No geral, a camada de reservatório é uma camada que é colocada entre uma película de reforço e uma camada de membrana que 5 regula a liberação do medicamento. Em um tal exemplo, a camada de reservatório contém uma quantidade do agente ativo que é maior do que uma quantidade do agente ativo presente em uma camada de matriz adesiva (que está localizada entre a camada de membrana e o revestimento de liberação). O(s) agente(s) ativo(s) pode(m) estar na forma amorfa em uma matriz adesiva 10 ou em um gel na camada de reservatório. A cama de contato com a pele pode não incluir nenhum agente ativo ou pode incluir pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa.
O sistema de dispensação transdérmica também pode incluir uma camada de membrana que regula a liberação do medicamento. Uma tal 15 camada de membrana pode estar presente em um dispositivo de dispensação de medicamento abaixo e de modo típico imediatamente adjacente à camada de sobre-revestimento medicamentosa e no geral entre o próprio reservatório medicamentoso e uma camada de matriz adesiva que afixa o dispositivo à pele.
Os materiais representativos úteis para formar camadas de
membrana de controle de taxa incluem poliolefinas tais como polietileno e polipropileno, poliamidas, poliésteres, copolímeros de etileno-etacrilato, copolímeros de etileno-acetato de vinila, copolímeros de etileno-acetato de vinil metila, copolímeros de etileno-acetato de vinil etila, copolímeros de 25 etileno-acetato de vinil propila, poliisopreno, poliacrilonitrila, copolímeros de etileno-propileno, copolímero de etileno-acetato de vinila, e outros. Preferivelmente, a camada de membrana que regula a liberação do medicamento é composta de materiais que não são promotores de cristalização e livres de núcleos de cristalização. A camada de membrana que regula a liberação do medicamento pode conter um ou mais agentes ativos e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
A forma de dosagem unitária do dispositivo de dispensação transdérmica pode ser colocada em acondicionamento apropriado para armazenagem e proteção, tal como bolsas de papel, películas poliméricas e/ou folhas metálicas, até que ela seja aplicada no tratamento transdérmico. O acondicionamento ou a bolsa podem ser do mesmo tamanho ou maiores do que o revestimento ou revestimento de liberação em uma ou em todas das dimensões. O acondicionamento ou a bolsa podem variar de cerca de 0,1 mm a cerca de 20 mm maior do que o revestimento e/ou revestimento de liberação, preferivelmente variando de cerca de 0,2 mm a 10 mm maior do que o revestimento e/ou revestimento de liberação, mais preferivelmente variando de cerca de 0,5 mm a cerca de 2 mm maior do que o revestimento e/ou revestimento de liberação. Um ajuste firme entre o emplastro e a bolsa impede o movimento do emplastro dentro da bolsa e assim impede que a borda do adesivo do emplastro seja danificada durante a expedição e os processos de manuseios.
Dois métodos de preparar uma matriz adesiva contendo pelo 20 menos um agente ativo que é supersaturado e presente em uma forma amorfa são fornecidos. Um primeiro método compreende as seguintes etapas: primeira, o agente ativo e um polímero adesivo são dissolvidos em um sistema de solvente de modo a fornecer o agente ativo em uma solução de matriz adesiva em uma concentração subsaturada (mas, uma vez que o 25 solvente seja removido, o agente ativo estará em uma concentração supersaturada na matriz adesiva seca); segundo, o agente ativo subsaturado na solução de matriz adesiva é distribuída pelo menos um de um revestimento de liberação ou uma camada de reforço; terceira, o solvente é removido da solução de matriz adesiva em uma temperatura que está no, abaixo, ou acima do ponto de fusão do agente ativo para espontaneamente formar a concentração supersaturada do medicamento amorfo em matriz adesiva; e quarto, o outro de um revestimento de liberação ou uma película de reforço é laminada ao agente ativo supersaturado na matriz adesiva, de modo que o 5 agente ativo supersaturado na matriz adesiva esteja entre o revestimento de liberação e a camada de reforço. O agente ativo pode ser qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser incluído em uma forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica, contanto que o agente ativo não seja terazosina ou rotigotina. Nas formas de realização preferidas, o medicamento 10 é selecionado de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina, ou um esteróide.
Em uma forma de realização deste primeira método, o revestimento de liberação e/ou as camadas de reforço não são promotores de cristalização e livres de núcleos de cristalização. Em uma outra forma de 15 realização deste primeira método, o medicamento supersaturado em matriz adesiva contém um ou mais aditivos ou excipiente que são dissolvidos ou não dissolvidos mas dispersados como partículas líquidas ou sólidas na matriz adesiva. A quantidade de solvente necessária para este método varia de cerca de 1 % a cerca de 200 % mais do que a quantidade de solvente necessária para 20 solubilizar o medicamento e o adesivo. O solvente pode ser escolhido de solventes orgânicos incluindo pentenos, hexanos, heptanos, octanos, acetato de etila, etanol, isopropanol, tolueno, xilenos e misturas destes. Para o sistema adesivo, se o tipo de solvente presente na solução de matriz adesiva tem uma solubilidade mais baixa para o medicamento do que para o adesivo, um 25 segundo solvente pode ser adicionado para dissolver tanto o medicamento quanto o adesivo. A razão do primeira solvente para o segundo solvente é a razão na qual tanto o adesivo quanto o medicamento podem ser completamente dissolvidos para formar uma fase única. Uma razão ótima e a quantidade de cada um dos dois solventes requeridos para formar uma solução de fase única do adesivo e medicamento varia de medicamento para medicamento e varia com a quantidade do medicamento utilizado.
Um segundo método para preparar uma matriz adesiva contendo pelo menos um agente ativo que é supersaturado e presente na forma amorfa compreende as seguintes etapas: misturar o agente ativo com uma matriz adesiva em uma concentração supersaturada; aquecer a matriz adesiva a uma temperatura que permita que o agente ativo seja completamente dissolvido no fusão do adesivo, ou fundido e finamente dispersado na matriz adesiva, para criar um banho quente; moldar o banho quente a pelo menos um de um revestimento de liberação ou uma camada de reforço; e laminar o outro de um revestimento de liberação ou uma camada de reforço para o banho quente, de modo que o banho quente esteja entre o revestimento de liberação e a camada de reforço. Conforme o banho quente é esfriada até a temperatura ambiente, o medicamento amorfo em matriz adesiva é espontaneamente formado, por meio do qual o medicamento amorfo sólido é finamente dispersado na matriz adesiva. O agente ativo pode ser qualquer ingrediente farmacêutico ativo capaz de ser incluído em uma forma amorfa dentro de um dispositivo de dispensação transdérmica. Nas formas de realização preferidas, o medicamento é selecionado de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina, ou um esteróide.
Em uma forma de realização deste primeira método, banho quente contém um ou mais aditivos ou excipientes que são dissolvidos ou não dissolvidos mas dispersados na matriz adesiva.
Em uma outra forma de realização deste método, o revestimento de liberação e a camada de reforço não são promotores de cristalização e livres de núcleos de cristalização.
Formas cristalinas de medicamentos são as formas mais termodinamicamente estáveis. Como um resultado, as moléculas de medicamento se auto-organizarão por si só em um tal modo estruturalmente ordenado como para formar cristais com a menor quantidade possível de energia. Sob condições termodinamicamente favorecidas, as formas amorfas de medicamentos ou formas cristalinas menos favorecidas eventualmente converterão para forma cristalina mais estável. Um modo em que a 5 cristalização ou conversão podem ocorrer é através da presença de cristais de medicamento pré existentes ou outras partículas sólidas (núcleos) presentes na matriz adesiva que fornece suporte para formação de crescimento de cristal. Este processo é chamado semeadura de cristal. Assim para evitar a formação de crescimento de cristal, uma camada de reforço e/ou um revestimento de 10 liberação que não são promotores de cristalização e livres de núcleo de cristalização são utilizados. Uma tal camada de reforço que não promove cristalização e/ou um revestimento de liberação que não cristaliza tem sido mostrada para prevenir formação e crescimento de cristal em um medicamento amorfo em matriz adesiva. Além disso, a utilização de uma 15 camada de reforço excessivamente grande ou um revestimento de liberação excessivamente grande em um emplastro pode evitar ainda mais a cristalização da forma amorfa. Entretanto, o uso de um tal revestimento de liberação excessivamente grande ou camada de reforço excessivamente grande ajuda a prevenir que a borda da matriz adesiva se tome distorcida ou 20 relaxada durante a manipulação e os processos de expedição ou quando os dispositivos são armazenados por períodos longos de tempo ou são expostos às flutuações de temperatura.
Um medicamento sólido pode existir em uma ou mais formas cristalinas e na forma amorfa. As moléculas estruturalmente ordenadas 25 formam cristais. De todas as formas cristalinas possíveis, uma forma cristalina é mais termodinamicamente estável entre as formas cristalinas. A forma amorfa de um medicamento, entretanto, é meta estável, significando que a mesma é termodinamicamente instável. Diferente das formas cristalinas, as moléculas de medicamento amorfas são estruturalmente organizadas em uma ordem aleatória. Sob condições termodinamicamente favorecidas, as formas cristalinas menos estáveis e forma amorfa eventualmente converterão para a forma cristalina mais estável. Precisamente quanto tempo um medicamento retém a forma amorfa de meta estável antes que a cristalização inicie é 5 dependente dos ambientes internos e externos. Condições ambientais externas favorecidas incluem armazenagem um produto de medicamento amorfo em uma temperatura baixa, por exemplo, a armazenagem da forma amorfa do medicamento em uma temperatura que não seja mais do que 50°C mais alta do que a seu Tg e que não perturbe a matriz contendo o medicamento amorfo. IO Ambientes internos favorecidos que podem prolongar a vida da forma amorfa incluem aqueles tipos de matriz adesiva que pode reduzir o movimento das moléculas de medicamentos amorfos pela formação associações hidrofóbicas e/ou ligações de hidrogênio entre as moléculas de matriz e as moléculas de medicamento.
É desejável ser capaz de fundir ou redissolver os núcleos de
cristalização e restabelecer a matriz adesiva interna para um medicamento na forma amorfa deve iniciar a cristalização. Como tal, um método para restabelecer o ambiente da matriz adesiva interna para a forma amorfa compreende curar a quente um emplastro cortado em molde a uma 20 temperatura particular por um período suficiente de tempo. Preferivelmente, a cura térmica é feita na temperatura de ponto de fusão do agente ativo até uma temperatura de cerca de 20°C acima do ponto de fusão do agente ativo. Preferivelmente, a cura térmica é feita depois de cortar com molde e depois acondicionar ou depois cortar com molde e antes acondicionar. 25 Preferivelmente, a cura quente é realizada antes que quaisquer cristais sejam formados ou antes que uma quantidade substancial de cristais sejam formados. As fontes de cura a quente incluem aquecimento elétrico em estufa e feixes de infravermelho.
Os seguintes exemplos ilustram ainda mais a invenção e suas características únicas. Estes exemplos não são intencionados a limitar a invenção de nenhuma maneira.
Nos exemplos 1 até 9, o agente ativo é oxibutinina na forma de uma base livre. A sua solubilidade em água no pH 7,4 é de cerca de 15 5 μg/ml. Nestes exemplos, a solubilidade da base de oxibutinina em adesivo Bio-PSA 7-4302 seco e em uma mistura de adesivo Bio-PSA 7-4302 seco e dióxido de silício coloidal (CSD) é menor do que 3 % em peso. Se a matriz adesiva contém 2,5 % de palmitato de isopropila como um intensificador de penetração, a solubilidade da base de oxibutinina permanece em cerca de 3 %.
Tabela 1. Composições de matrizes adesivas secas com base em polissiloxano
Porcentagem em Peso Exemplo # 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Base de Oxibutinina 24,85 17,5 15 17,5 17,5 10 10 10 10 Bio-PSA 7-4302 69,65 77 0 77 79,5 84,5 87 86 85 Bio-PS A-4301 0 0 82,5 0 0 0 0 0 0 IPP 2,5 2,5 2,5 2,5 0 2,5 0 0 0 CSD 3 3 0 3 3 3 3 L 4 5 Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100 1PP: palmitato de isopropila. CSD: dióxido de silício coloida .
Exemplo 1. Preparação de medicamento cristalino em matriz adesiva de polissiloxano com um método do solvente
Neste exemplo, 42,84 gramas de Bio-PSA 7-4302 (60 % de sólido adesivo de polissiloxano dissolvidos em acetato de etila), 7,00 gramas 15 de base de oxibutinina micronizada, 1,00 grama de palmitato de isopropila e 1,20 grama de dióxido de silício coloidal (CSD) foram adicionados a um pote de vidro. Depois os conteúdos foram sonificados por 1 minuto, o sólido foi misturado com uma espátula de madeira. O conteúdo foi ainda sonificado por
9 minutos para solvatar o CSD e agitado com um misturador mecânico 20 por 3 minutos. Depois o pote de vidro foi rolado durante a noite para remover ar, uma mistura líquida, contendo CSD disperso e um pouco de cristais de base de oxibutinina não dissolvidos, foi obtida. A mistura foi revestida em um revestimento de liberação revestido com fluoropolímero Scotchpak® 1022, secado na temperatura ambiente por 5 min. e a 50°C por 90 minutos. Uma película de reforço de poliéster (Mediflex 1200, lado de poliéster liso) foi laminada ao adesivo seco. O laminado foi opaco logo depois que ele foi fabricado e tornou-se claro, contendo cristais claros finos densos. Os cristais foram observados tanto visualmente 5 quanto microscopicamente. Um emplastro de camada tripla foi fabricado cortando-se o laminado com o molde. O medicamento em matriz adesiva foi intercalado entre uma película de reforço e um revestimento de liberação. A composição da matriz adesiva seca é descrita na Tabela 1. Porque a concentração de medicamento na matriz adesiva foi mais alta do 10 que a sua solubilidade (cerca de 3 % em peso), o medicamento foi saturado na matriz adesiva. Assim, a matriz adesiva conteve tanto base de oxibutinina dissolvida quanto base de oxibutinina não dissolvida. Neste exemplo, a base de oxibutinina não dissolvida estava presente na forma cristalina dispersada na matriz adesiva. Como tal, o emplastro foi um 15 emplastro de medicamento cristalino em matriz adesiva. No exemplo 1, os cristais de base de oxibutinina não foram completamente dissolvidos na mistura. Portanto, a mistura conteve base de oxibutinina dissolvida e cristais de base de oxibutinina não dissolvidos, isto é, a mistura foi uma solução saturada de base de oxibutinina. Isto foi feito controlando-se a 20 razão de base de oxibutinina para acetato de etila. Os cristais de base de oxibutinina não dissolvidos, que foram núcleos de cristalização, promoveram a recristalização rápida da base de oxibutinina dissolvida depois que o solvente foi removido. Porque a temperatura de secagem (50°C) foi mais baixa do que o ponto de fusão de cristais de base de 25 oxibutinina, os cristais transportados da mistura e os cristais formados durante o processo de secagem não foram fundidos.
Exemplo 2. Preparação de medicamento cristalino em matriz adesiva de polissiloxano com um método do solvente
A composição da matriz adesiva neste exemplo é descrita na Tabela I. O laminado e o emplastro do exemplo 2 foram preparados similarmente ao exemplo I. O emplastro do exemplo 2 é um emplastro de medicamento cristalino em matriz adesiva.
Exemplo 3. Preparação de medicamento cristalino em matriz adesiva de polissiloxano com um método do solvente
A matriz adesiva para este exemplo foi preparada similarmente ao exemplo 1, mas Bio-PSA 7-4302 foi substituído com Bio-PSA 7-4301. Bio-PSA 7-4301 é uma solução de um adesivo de polissiloxano em heptano. O polissiloxano em Bio-PSA-7-43 01 é exatamente o mesmo como o adesivo 10 de polissiloxano em Bio-PSA7-4302. Porque o heptano é um solvente pobre para a base de oxibutinina, a maior parte dos cristais de base de oxibutinina não foram dissolvidos na mistura. Os cristais de base de oxibutinina não dissolvidos semearam rápido a recristalização da base de oxibutinina prédissolvida. O emplastro obtido foi um laminado de medicamento cristalino 15 em matriz adesiva.
Exemplo 4. Preparação de medicamento amorfo em matriz adesiva de polissiloxano com um método do solvente
Neste exemplo, 89,53 gramas de Bio-PSA 7-4302 (60,2 % de adesivo de polissiloxano sólido dissolvido em acetato de etila), 12,25 20 gramas de base de oxibutinina micronizada, 1,75 gramas de palmitato de isopropila, 2,10 gramas de dióxido de silício coloidal (CSD) e 10,73 gramas de acetato de etila adicional foram adicionados a um pote de vidro. Depois os conteúdos foram sonificados por 1 minuto, os conteúdos foram misturados com uma espátula de madeira. Os conteúdos foram 25 ainda sonificados por 9 minutos para solvatar o CSD e agitado com um misturador mecânico por 3 minutos para dissolver a base de oxibutinina inteira. Depois o pote de vidro foi rolado durante a noite para remover o ar, uma mistura líquida, contendo CSD disperso e nenhum cristal de base de oxibutinina não dissolvido, foi obtida. A mistura foi revestida em um revestimento de liberação revestido com fluoropolímero Scotchpak® 1022, secado na temperatura ambiente por 4 min. e a 50°C por 90 min, ou secado na temperatura ambiente por 4 min, a 40°C por 4 min e a 85°C por 15 minutos. Uma película de reforço de poliéster (Mediflex 1200, lado de 5 poliéster liso) foi laminada ao adesivo seco. O laminado foi opaco e livres de cristais de oxibutinina imediatamente depois que ele foi fabricado e permaneceu opaco e livre de cristais de oxibutinina. Porque a mistura não conteve nenhum cristal de base de oxibutinina não dissolvido e porque o lado de contato com o adesivo da película de reforço é um lado de 10 poliéster que não promove a cristalização e ainda porque o lado revestido com silicona do revestimento de liberação (lado revestido com fluoropolímero liso) é um revestimento de silicona que não promove cristalização sobre o poliéster, o laminado obtido foi livre de cristais de base de oxibutinina. Visto que a concentração do medicamento na matriz 15 adesiva foi mais alta do que a sua solubilidade (3 % em peso), o medicamento foi supersaturado na matriz adesiva. Assim, a matriz adesiva conteve tanto base de oxibutinina dissolvida quanto base de oxibutinina não dissolvida. Neste exemplo, a base de oxibutinina não dissolvida estava presente na forma amorfa dispersada na matriz adesiva. 20 O laminado é um laminado de medicamento amorfo em matriz adesiva. A observação microscópica indica que não havia nenhum cristal presente na matriz adesiva.
Exemplos de 5 a 9: Preparação de medicamento amorfo em matriz adesiva de polissiloxano com um método do solvente Os laminados dos Exemplos de 5 a 9 foram preparados
similarmente ao Exemplo 4. A matriz adesiva foi intercalada entre o lado de poliéster liso do reforço Mediflex® e o revestimento de liberação Scotchpak® 1022. Os laminados do Exemplo 4 ao Exemplo 9 foram opacos e livres de cristais. Tabela 2. Composições de PIB com base em matrizes adesivas secas
Porcentagem em Peso Exemplo # 10' 11' 12' 132 í 14J 15 16 17 Base de oxibutinina 17,5 17,5 17,5 23,81 19,08 17,5 14,80 17,5 pjg 31,59 31,14 30,68 50,00 32,95 38,75 37,77 45,5 Polibuteno 37,91 37,36 36,82 21,43 37,90 38,75 44,14 0 1,3-butileno glicol 3 3 3 1,90 0,92 0 0 0 Dipropileno glicol 5 0 5 2,86 0,97 0 0 0 Propileno glicol 0 6 2 0 0 0 0 32 Oleo Mineral 0 0 0 0 0 0 Õ 32 CSD 5 5 5 0 8,18 5 3,20 5 Total 100 100 100 100 100 100 100 100 Sob as condições de secagem descritas no texto para os exemplos de 8 a 10, 40 % a 50 % de 1,3-butileno, 40 % a 50 % de dipropileno glicol e 40 % a 50 % de propileno glicol foram perdidas como indicado pela análise de GC dos laminados secos. 2 Sob a condição de secagem descrita no texto para o exemplo 11, 50 % a 60 % de 1,3-butileno e 50 % a 60 % de dipropileno glicol foram perdidas como indicado pela análise de GC dos laminados secos. 3 A quantidade de 1,3-butileno e a quantidade de dipropileno glicol presentes nos laminados secos foram as quantidades reais obtidas pela GC.
Exemplo 10: Preparação de medicamento cristalino em matriz adesiva PIB com um método do solvente
Neste exemplo, 49,95 gramas de solução de poliisobuteno 5 (25,3 % de poliisobuteno dissolvido em heptano, a razão de poliisobuteno de peso molecular alto (“HMV”) de peso molecular médio de 1.200.000 para poliisobuteno de peso molecular baixo (“LMW”) peso molecular médio de 350.000 é de 55/45) e 15,16 gramas de polibuteno, 1,20 grama de 1,3-buteno glicol e 2,00 gramas de dipropileno glicol foram adicionados a um pote. 2,00 10 gramas de dióxido de silício coloidal foram adicionados sob agitação. 7,00 gramas de base de oxibutinina micronizada e um adicional de 36,98 gramas de heptano foram adicionados. Depois que a mistura foi misturada, o pote foi rolado durante a noite para remover o ar aprisionado. Uma mistura líquida, contendo CSD disperso e cristais de base de oxibutinina não dissolvidos, foi 15 obtida. A mistura foi revestida a um revestimento de liberação revestido com silicona, secada na temperatura ambiente por 5 min. e a 500°C por 90 minutos. Uma película de reforço de poliéster (Mediflex® 1200, lado de poliéster liso) foi laminada ao adesivo seco. O laminado foi claro logo depois que ele foi fabricado e tomou-se opaco contendo cristais finos densos. Os cristais foram observados visualmente e microscopicamente. Um emplastro de camada tripla é fabricado contando-se o laminado em molde. O medicamento em matriz adesiva é intercalado entre uma película de reforço e um revestimento de liberação. A composição da matriz adesiva seca é descrita 5 na Tabela 2. Porque a concentração de medicamento na matriz adesiva foi mais alta do que a sua solubilidade (3 % em peso), o medicamento foi supersaturado na matriz adesiva. Assim, a matriz adesiva PIB conteve tanto base de oxibutinina dissolvida quanto base de oxibutinina não dissolvida. Neste exemplo, a base de oxibutinina não dissolvida foi presente na forma 10 cristalina na matriz PIB. O emplastro foi um emplastro de medicamento cristalino em matriz adesiva. No exemplo 8, os cristais de base de oxibutinina não foram completamente dissolvidos na mistura contendo heptano, em que a base de oxibutinina tem uma solubilidade baixa. Portanto, a mistura conteve base de oxibutinina dissolvida e cristais de base de oxibutinina não 15 dissolvidos, isto é, a mistura é uma solução saturada de base de oxibutinina. Os cristais de base de oxibutinina não dissolvidos, que constituíram sementes de cristalização, promoveram a recristalização rápida da base de oxibutinina dissolvida depois que o solvente foi removido. Porque a temperatura de secagem (500°C) foi mais baixa do que o ponto de fusão de cristais de base de 20 oxibutinina, os cristais transportados da mistura e os cristais formados durante o processo de secagem não foram fundidos.
Exemplos 11 e 12: Preparação de medicamento cristalino em matriz adesiva PIB com um método do solvente
As matrizes adesivas dos exemplos 11 e 12 foram preparadas similarmente ao exemplo 10. As composições das matrizes dos exemplos Ile 12 são descritas na Tabela 2.
Exemplo 13: Cristalização de medicamento dissolvido em matriz adesiva por aquecimento
O laminado deste exemplo foi preparado similarmente ao laminado do exemplo 10. Depois que o adesivo foi revestido sobre o revestimento de liberação Medirelease® 2249, a matriz adesiva contendo cristais de base de oxibutinina não dissolvidos foi secada na temperatura ambiente por 5 minutos e por 12 minutos a 85°C. Uma película de reforço 5 com lado de poliéster Mediflex® 1200 liso foi laminada ao adesivo. O laminado foi claro e livre de cristais no princípio, mas cristais densos se formaram um mês depois que ele foi preparado. Isto indicou que se o medicamento não é completamente dissolvido na mistura de adesivo úmido, aquecer a uma temperatura mesmo acima do ponto de fusão do medicamento 10 não dispersará uniformemente as moléculas de medicamento como partículas finas em uma matriz adesiva ou formará um medicamento amorfo em matriz adesiva estável.
Exemplo 14: Preparação de medicamento amorfo em matrizes adesivas de poliisobuteno com um método do solvente Neste exemplo 119,02 gramas de poliisobuteno (25 % de
poliisobuteno dissolvidos em heptano, a razão de poliisobuteno de peso molecular alto de peso molecular médio (“MW”) de 1.200.000 para poliisobuteno de peso molecular baixo MW médio de 350.000 é 55/45), 34,77 gramas de polibuteno, 6,00 gramas de 1,3-buteno glicol e 4,00 gramas de 20 dipropileno glicol foram adicionados a um pote. 7,50 gramas de dióxido de silício coloidal foram adicionados sob agitação. 17,50 gramas de base de oxibutinina micronizada e 96,59 gramas de acetato de etila e 27,12 gramas de heptano adicional foram adicionados. Depois que a mistura foi misturada e o pote foi rolado durante a noite para remover o ar aprisionado, uma mistura 25 líquida, contendo CSD disperso e nenhum cristal de base de oxibutinina não dissolvidos, foi obtida. A mistura foi revestida em um revestimento de liberação Medirelease® 2249 revestido com silicona, secado na temperatura ambiente por 4 minutos e a 50°C por 90 minutos; ou na temperatura ambiente por 4 minutos, a 85°C por 15 minutos e a 400°C por 4 minutos. Uma película de reforço de poliéster (Mediflex® 1200, lado de poliéster liso) foi laminada ao adesivo seco. O laminado foi claro e livre de cristais de oxibutinina depois que o mesmo foi fabricado e permanece claro e livre de cristais de oxibutinina. Porque a mistura não conteve nenhuma recristalização de 5 semeadura de cristal de base de oxibutinina não dissolvido depois que o solvente foi removido e porque o lado de contato adesivo da película de reforço (lado de poliéster liso) e o lado de contato do adesivo de revestimento de liberação (lado revestido com silicona liso) foram não promotores de cristal, o laminado obtido foi livre de cristais de base de oxibutinina. Porque a 10 concentração de medicamento na matriz adesiva foi mais alta do que a sua solubilidade (3 % em peso), o medicamento foi supersaturado na matriz adesiva. Assim, a matriz adesiva PIB conteve tanto base de oxibutinina dissolvida quanto base de oxibutinina não dissolvida. Neste exemplo, a base de oxibutinina não dissolvida foi presente na forma amorfa na matriz PIB. O 15 laminado é um laminado de medicamento amorfo em matriz adesiva. A observação microscópica indica que não houve nenhum cristal presente na matriz adesiva.
Os Exemplos 15 e 17 são preparados similares ao Exemplo 14. Nestes exemplos, o laminado é um medicamento amorfo em matriz adesiva.
Exemplo 16: Preparação de medicamento amorfo em PIB adesivo com o método de extrusão termorreversível
Neste exemplo a matriz adesiva foi preparada com um método de extrusão termorreversível. A temperatura de extrusão foi IlOO0C na qual tanto o PIB, polibuteno quanto a base de oxibutinina foram fundidos. CSD e 25 os glicóis foram dispersados no adesivo. A base de oxibutinina inteira foi dissolvida ou dispersada na matriz adesiva ao nível molecular na temperatura de extrusão. Uma película fina da matriz foi extrusada a um revestimento de liberação liso e laminada com um revestimento de liberação liso.
O laminado obtido no exemplo 16 foi claro e livre de cristais de base de oxibutinina e permaneceu claro e livre de cristais de base de oxibutinina. Porque a concentração de medicamento na matriz adesiva foi mais alta do que a sua solubilidade (3 % em peso), o medicamento foi supersaturado na matriz adesiva. Assim, a matriz adesiva PIB conteve tanto 5 base de oxibutinina dissolvido quanto base de oxibutinina não dissolvida. Neste exemplo, a base de oxibutinina não dissolvida foi presente na forma amorfa dispersada na matriz PIB. O laminado é um laminado de medicamento amorfo em matriz adesiva. A observação microscópica indica que não houve nenhum cristal presente na matriz adesiva.
Dados de Fluxo In Vitro
Estudos de fluxo in vitro foram realizados usando células de Franz e Epiderme de Cadáver Humano em incubadores a 32°C. A base de oxibutinina penetrou através da pele na fase receptora em diversos pontos de tempo diferentes até 96 horas.
A análise foi realizada pela HPLC. Cada estudo consistiu de
um doador de pele diferente e 4 réplicas por doador.
Os resultados do fluxo cumulativo de 96 horas através da epiderme de cadáver humano são descritos na Tabela 3. O fluxo de base de oxibutinina amorfa em matrizes adesivas é de cerca de 250 % a cerca de 600 % vezes maior do que o fluxo de base de oxibutinina cristalina em matrizes adesivas.
Tabela 3. Fluxo de pele cumulativo (epiderme de cadáver humano) em 96 horas
Forma de Medicamento Ponto de tempo Fluxo de pele inicial. FIuxo de pele cumulativo depois de 3 cumulativo, meses a 40°C, μβ/αη2 Exemplo 18 Medicamento cristalino em 781 adesivo de polissiloxano, o mesmo como no exemplo #1 Exemplo 19 Medicamento amorfo em 2101 adesivo de polissiloxano, o mesmo como no exemplo #4 [Forma de Medicamento Ponto de tempo Fluxo de pele inicial. Fluxo de pele cumulativo depois de 3 cumulativo, ug/cm2 Λ meses a 40°C, μg/cm Exemplo 20 !Medicamento amorfo em 2132 218* adesivo de polissiloxano, o [mesmo como no exemplo #5 Exemplo 21 [Medicamento amorfo em 203* adesivo de polissiloxano, o mesmo como no exemplo #6 Exemplo 22 Medicamento amorfo em 212J 2191 adesivo de polissiloxano, o mesmo como no exemplo #7 Exemplo 23 [Medicamento cristalino em 61l adesivo PIB, o mesmo como ino Exemplo #10 Exemplo 24 [Medicamento cristalino em 571 adesivo PIB, o mesmo como [no Exemplo #11 Exemplo 25 Medicamento cristalino em 351 adesivo PIB, o mesmo como no Exemplo #12 Exemplo 26 Medicamento amorfo em 199* adesivo PIB, o mesmo como no Exemplo #14 Exemplo 27 Medicamento amorfo em 179' 1981 adesivo PIB, o mesmo como no Exemplo #16 Exemplo 28 Medicamento amorfo em 2461 adesivo PIB/óleo mineral, o mesmo como no Exemplo #17 Tabela 4. Lisura pelo Densitômetro Automático Gurley 4340
Película de Lado interno Lado externo Reforço Lisura Química Lisura Química (padrão Gurley (padrão Gurley segundos) segundos) Mediflex® 13360 LLDPE/LDPE 13397 LLDPE/LDPE 1000 3M Cotran1 M 21620 Poliolefina 12555 poliolefma 9722 Mediflex® 7240 PET 17871 PE/9 % EVA 1201 Mediflex® 20719 PET 14245 PE/9 % EVA 1200 Dow Chemical 16783 EVA/Olefma 17620 EVA/Olefma BLF 2050 A Tabela 4 inclui dados de lisura da superfície de película de
reforço medida com um Densitômetro Gurley 4340. A Tabela 4 também indica que as composições químicas diferentes de várias superfícies de película de reforço. Os inventores da presente invenção descobriram que a base de oxibutinina amorfa em matrizes adesivas de silicona não cristalizam se a matriz foi intercalada entre um lado de poliéster Mediflex® 1200 mais 5 liso e Scotchpak® 1022. Entretanto, os cristais se formaram se a mesma base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva foi intercalada entre um lado de copolímero de poliolefina Mediflex® 1000/ EVA mais áspero e Scotchpak® 1022.
Tabela 5: Efeito de superfícies de película de reforço sobre a cristalização de base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva
Exemplo Composição de Película de Reforço Revestimento de Base de Oxibutinina Amorfa matriz adesiva liberação em Adesivo entre o reforço e mesma como no o revestimento no laminado Exemplo 29 Exemplo 4 Mediflex® 1200,lado Lado de fluoropolímero Livre de cristais de poliéster brilhante, Scotchpak® 1022, liso liso Exemplo 30 Exemplo 5 Mediflex® 1200, lado Lado de fluoropolímero Livre de cristais de poliéster brilhoso Scotchpak® 1022, liso liso Exemplo 31 Exemplo 6 Mediflex® 1200, lado Lado de fluoropolímero Livre de cristais Exemplo 32 de poliéster brilhoso, Scotchpak® 1022, liso liso Exemplo 7 Mediflex® 1200, lado Lado de fluoropolímero Livre de cristais de poliéster brilhoso, Scotchpak® 1022, liso liso Exemplo 33 Exemplo 5 Poliéster Dupont tipo Lado de fluoropolímero Livre de cristais S, liso Scotchpak® 1022, liso Exemplo 34 tExemplo 7 Poliéster Dupont tipo Lado de fluoropolímero Livre de cristais S, liso Scotchpak® 1022, liso Exemplo 35 Exemplo 5 Mediflex® 1200, lado Lado de fluoropolímero Cristais formados em cerca de EVA, áspero Scotchpak® 1022, liso de uma semana Exemplo 36 Exemplo 7 Mediflex® 1200, lado Lado de fluoropolímero Cristais formados em cerca de EVA, áspero Scotchpak® 1022, liso de uma semana Exemplo 37 Exemplo 7 Mediflex® 1000, lado Lado de fluoropolímero Cristais formados em cerca de polietileno brilhoso, Scotchpak® 1022, liso de duas semanas mais Iiso que o outrò lado mate Exemplo 38 Exemplo 7 Mediflex® 1000, lado Lado de fluoropolímero Cristais em cerca de duas de poliestireno mate, Scotchpak® 1022, liso semanas mais áspero do que o outro lado Exemplo 39 Exemplo 8 Cotran* 9722, tão liso Lado de fluoropolímero Cristais formados em cerca quanto o lado de Scotchpak® 1022, liso de duas semanas poliéster Mediflex® 1200 Exemplo 40 Exemplo 8 Mediflex® 1201, mais Lado de fluoropolímero Livre de Cristais áspero do que o Scotchpak® 1022 Mediflex® 1200 Exemplo Composição de Película de Reforço Revestimento de Base de Oxibutinina Amorfa matriz adesiva liberação em Adesivo entre o reforço e mesma como no o revestimento no laminado Exemplo 41 Exemplo 8 Mediflex® 1200, Lado de fluoropolímero Livre de Cristais pesadamente franzido Scotchpak® 1022 manualmente Exemplo 42 Exemplo 7 Dow BLF 2050 Lado de fluoropolímero Livre de Cristais Scotchpak® 1022 Exemplo 43 Exemplo 8 Membrana de silicona Lado de fluoropolímero Livre de Cristais 7-4107 da Dow Scotchpak® 1022 Corning Exemplo 44 Exemplo 8 Cobertura de silicona Lado de fluoropolímero Livre de Cristais da Dow Corning sobre Scotchpak® 1022 Mediflex® 1000 Exemplo 45 Exemplo 8 Camada de placebo de Lado de fluoropolímero Livre de Cristais silicona 7-4302/CSD Scotchpak® 1022 sobre Mediflex® 1000 Exemplo 46 Exemplo 14 Lado de poliésterMedirelease® 2249 Livre de Cristais Mediflex® 1200 | Exemplo 47 Exemplo 16 Mediflex® 1000 Medirelease® 2249 Cristais formados em cerca 1 de duas semanas A Tabela 5 inclui dados que indicam que a
composição química da superfície de um revestimento ou película afeta a cristalização. Não importa quão áspera as películas de reforço de poliéster (Mediflex® 1200 e Mediflex® 1201) foram, a cristalização não ocorre no medicamento amorfo em matrizes adesivas intercaladas entre uma película de reforço de poliéster e um revestimento de liberação Scotchpak® 1022. Entretanto, não importa quão lisa a película de poliolefina ou películas de reforço de polietileno foram (Mediflex® 1000 e 3M Cotran® 9722), cristais se formaram na base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva intercalada entre uma película de reforço de poliolefina e revestimento de liberação Scotchpak® 1022. Como tal, os resultados de teste indicam que as películas de reforço de poliéster não têm os núcleos apropriados ou partículas de semente para iniciar a cristalização da base de oxibutinina. As películas de reforço de copolímero de poliolefina e olefina/ EVA de nível baixo, entretanto, têm os núcleos apropriados para iniciar a cristalização da oxibutinina.
Além disso, a cristalização não ocorre quando a mesma base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva de silicona foi laminada entre um revestimento de liberação revestido com fluoropolímero (tal como Scotchpak® 1022) e uma película de reforço que não de poliolefina (tal como a película de poliéster Dupont tipo S), uma película de reforço de poliolefina revestida de silicona, ou uma camada de placebo coloidal de Bio-PSA 7- 4302/Dióxido de silício.
Similarmente, a cristalização da base de oxibutinina ocorreu quando uma base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva de PIB foi laminada entre um revestimento de liberação de silício e película de reforço de poliolefina tal como o lado de Mediflex® 1000 e olefina/EVA de Mediflex 10 1200. Mas a cristalização não ocorreu quando a mesma base de oxibutinina amorfa em matriz adesiva PIB foi laminada entre um revestimento de liberação revestido com silicona e uma película de reforço de poliéster tal como o lado de poliéster de Mediflex® 1200.
Tabela 6. Efeito de emplastros cortado em molde de cura térmica sobre a estabilidade da forma amorfa de base de oxibutinina em matrizes de polissiloxano (todos os emplastros usaram reforço Mediflex® 1200 lado de poliéster liso e revestimento de liberação Scotchpak® 1022)
Exemplo Composição Tamanho do Cura 1 Mês1 a 3 Meses"2 a 20° C Estabilidade depois No. da matriz a revestimento de térmica a 20° C ou ou 40° C) de 10 ciclos de mesma como liberação 85° C por 40° C congelamento e em 15 min descongelamento Exemplo Exemplo 5 O mesmo tamanho Não Cristais mais cristais Cristais observados 48 como a camada de observados observados do na borda do emplastro matriz adesiva. na borda do que em 1 mês Nenhum emplastro descascamento do revestimento de liberação, nenhuma rachadura do reforço Exemplo Exemplo 5 O mesmo tamanho Sim Nenhum Nenhum cristal Nenhum cristal 49 como a camada de cristal observado nos observado matriz adesiva, observado emplastros de nenhum bolsas recém descascamento do abertas. Mas um revestimento de pouco de cristais liberação, nenhuma observado das rachadura do reforço bolsas abertas em meses antes. Exemplo Composição Tamanho do Cura 1 Mês1 a 3 Meses2 a 20° C Estabilidade depois No. da matriz a revestimento de térmica a 20° C ou ou 40° C) de 10 ciclos de mesma como liberação 85° C por 40° C congelamento e em 15 min descongelamento Exemplo Exemplo 5 Descascamento do Não Cristais Cristais formados 50 revestimento e formados tanto na borda quanto substituído com um tanto na aleatoriamente no revestimento borda centro do emplastro desproporcionado quanto aleatoriame nte no centro do emplastro Exemplo Exemplo 5 descascamento do Sim Nenhum Nenhum cristal Nenhum cristal 51 revestimento e cristal observado observado substituído com um observado revestimento desproporcionado, com ou sem rachadura do reforço Exemplo Exemplo 7 O mesmo tamanho Não Cristais Mais cristais Cristais observados 52 como a camada de observados observados do na borda do emplastro matriz adesiva, na borda do que em 1 mês nenhum emplastro descascamento do revestimento de liberação, rachadura do reforço Exemplo Exemplo 7 O mesmo tamanho Sim Nenhum Nenhum cristal Nenhum cristal 53 como a camada de cristal observado em observado matriz adesiva, observado emplastros de nenhum bolsas recém descascamento do abertas. Mas um revestimento de pouco de cristais liberação, rachadura observado das do reforço bolsas abertas em meses antes. Exemplo Exemplo 7 Descascamento do Não Cristais Cristais observados 54 revestimento e Formados tanto na borda quanto substituído com um tanto na no centro do revestimento Dorda emplastro desproporcionado quanto aleatoriame nte no centro do emplastro Exemplo Exemplo 7 descascamento do Sim NJenhum Nenhum cristal Nenhum cristal 55 revestimento e cristal observado observado substituído com um observado revestimento desproporcionado, com ou sem rachadura do reforço Um mês depois os emplastros foram cortados em molde e a ensacados e armazenados a 22° C e 40° C. 2 Três meses depois os emplastros foram cortados em molde e ensacados e armazenados a 22° C e 40° C.
Como mostrado nas Tabelas 6 e 7, foi descoberto que o corte
em molde desestabiliza a forma amorfa de base de oxibutinina em uma matriz adesiva. Como tal, a cristalização ocorreu na borda do emplastro e progrediu para o centro. Também foi descoberto que a deslaminação (descascamento do revestimento de liberação e substituindo-o com o mesmo revestimento de liberação ou com um novo pedaço de revestimento de liberação) 5 desestabilizou a forma amorfa da base de oxibutinina na matriz adesiva. Assim, cristais se formaram em uma área de cerca de 5 % do emplastro durante três semanas. Além disso, os cristais se formaram aleatoriamente no emplastro deslaminado. A quantidade de cristais e a taxa de cristalização foram dependentes da força de descascamento.
Também foi descoberto que os emplastros cortados em molde
curados com calor, com ou sem rachadura do reforço e com ou sem deslaminação re-estabiliza a forma amorfa da base de oxibutinina nas matrizes adesivas e impedem o medicamento amorfo de cristalizar.
Nas Tabelas 6 e 7, a estabilidade dos emplastros curados com 15 calor foi comparada com a estabilidade dos emplastros com um revestimento de liberação excessivamente grande que não foi curado por calor. Foi descoberto que a cura a quente em uma temperatura acima do ponto de fusão da base de oxibutinina (cerca de 56° C) por 15 minutos, re-estabilizou a forma amorfa da base de oxibutinina em uma matriz adesiva. Assim, nenhum 20 crescimento do cristal foi observado mesmo depois que os emplastros curados com calor foram envelhecidos por 3 meses na temperatura ambiente ou 40° C para as matrizes adesivas com base em polissiloxano.
Quando da comparação da estabilidade de emplastros curados por calor em que o revestimento de liberação é do mesmo tamanho como a camada adesiva, foi descoberto que nenhum cristal foi observado para os emplastros recém removidos das bolsas em cada um dos pontos de tempo (1,
2, 3, 6, 8 meses) para a observação pela microscopia. Entretanto, cristais foram observados nos emplastros que foram removidos das bolsas nos pontos de tempo mais no início porque a borda do adesivo estava em contato com a bolsa e o processo de remover o emplastro da bolsa danificou a borda do adesivo. Como tal, o dano à borda do adesivo iniciou a cristalização. Entretanto, o uso de um revestimento de liberação excessivamente grande em contato com a camada adesiva impediu a borda do adesivo de contatar a bolsa. Além disso, quando um revestimento de liberação de tamanho excessivamente grande foi usado em combinação com cura quente, a cristalização foi prevenida durante o processo de manuseio. Além disso, a formação de cristal dos emplastros curados por calor não ocorreu depois de 10 ciclos de congelamento e descongelamento. Estes resultados indicam que a forma amorfa da base de oxibutinina em uma matriz adesiva de um laminado não cortado em molde é estável por um período de tempo. Os resultados também indicam a forma amorfa da base de oxibutinina em uma matriz adesiva em um emplastro cortado por molde curados por calor, com ou sem rachadura do reforço e com ou sem deslaminação, é estável por um período suficiente de tempo.
Tabela 7. Efeito de emplastros cortados em molde em cura por calor sobre a estabilidade da forma amorfa da base de oxibutinina em matrizes de PIB
(reforço Mediflex® 1200 e revestimento de liberação Medirelease® 2249)
Composição Tamanho do Cura por 1 mês1 a 20° 3 meses2 a Estabilidade depois da Matriz revestimento de calor a 85° C C ou 40° C 20° C ou 40° de 4 ciclos de liberação por 15 min C congelamento e descongelamento Exemplo 56 Exemplo 12 O mesmo tamanho Não Cristais Mais cristais cristais observados como a camada de observados observados matriz adesiva. na borda do Nenhum emplastro descascamento do revestimento de liberação Exemplo 57 Exemplo 12 Substituído o Sim Nenhum Nenhum Nenhum cristal revestimento original cristal cristal observado com um revestimento observado observado de tamanho excessivamente grande Exemplo 58 Exemplo 14 O mesmo tamanho Não Cristais Mais cristais Cristais observados como a camada de observados observados matriz adesiva. na borda do Nenhum emplastro descascamento do revestimento de liberação A análise de microscopia de luz polarizada foi realizada com um Olympus BX51. A Calorimetria de Varredura Diferencial (“DSC”) e DSC Modulada foram realizadas com um instrumento TA Q-1000 DSC e foram usados para caracterizar a base de oxibutinina amorfa na matriz adesiva e para determinar se cristais estavam presentes nos laminados e emplastro.
A DSC do pó de base de oxibutinina cristalina mostrou um pico de fusão endotérmico pronunciado em cerca de 56° C e nenhuma temperatura de transição vítrea entre -90 a 80° C. A fusão no tacho de DSC obtida da primeira rodada foi rapidamente esfriada a -90° C e depois a temperatura foi elevada de cerca de -90° C a cerca de 80° C. Esta fusão mostrou uma temperatura de transição vítrea em cerca de -20° C, mas nenhum pico de fusão endotérmico, indicando que a fusão estava na forma amorfa. A DSC de adesivos de oxibutinina cristalina com base em silicona mostrou um pico de fusão endotérmica e uma Tg a cerca de -120° C, que é acreditada ser a Tg do adesivo de silicona contendo um pouco de base de oxibutinina dissolvida. A DSC de adesivo de oxibutinina amorfa com base em silicona mostrou uma Tg a cerca de -120° C, que é acreditada ser a Tg de um adesivo de silicona contendo base de oxibutinina dissolvida e uma Tg a cerca de -20° C, que é acreditada ser a Tg da base de oxibutinina amorfa dispersada. Para emplastros que não foram curados por calor, cristais foram observados visualmente e pela microscopia na borda do emplastro. A DSC dos emplastros parcialmente cristalizados mostrou duas temperaturas de transição vítrea (nas regiões de -120 e -20° C, respectivamente) e um pico de fusão endotérmico. Isto é compatível com a presença tanto de base de oxibutinina cristalina quanto base de oxibutinina amorfa nos emplastros parcialmente cristalizados.
Exemplo 59 (dispositivo de dispensação transdérmica que compreende escopolamina como um agente ativo): 23,83 gramas de acetato de etila foram adicionados a 4 gramas da base livre de escopolamina. A solução foi agitada até que os cristais de escopolamina fossem completamente dissolvidos. A esta solução, 92,31 gramas de solução de PIB em heptano (25 % de sólido polimérico) foram adicionados. A mistura foi misturada com um propelente em velocidade alta por 3 minutos para formar uma solução uniforme. Entretanto, depois que a solução foi rolada por 1 hora, muitos 5 cristais se formaram. Assim, 27,11 gramas de mais acetato de etila foram adicionados para dissolver completamente os cristais de escopolamina e formar uma solução uniforme. A solução permaneceu clara depois que ela foi rolada durante a noite para remover o ar aprisionado. A solução viscosa foi revestida a um revestimento de liberação Medirelease® 2249, secada em uma 10 estufa para remover o solvente, laminada ao lado de poliéster da película de reforço Mediflex® 1200. Um laminado livre de cristal foi formado.
Exemplo 60 (dispositivo de dispensação transdérmica que compreende naltrexona como um agente ativo): A um pote contendo 3,15 gramas de naltrexona e 0,63 gramas de dióxido de silício coloidal, 24,5 15 gramas de etanol foram adicionados. A mistura foi misturada e aquecida a 44° C em um sonificador para formar uma solução turva amarronzada. Todos os cristais de naltrexona foram dissolvidos mas o dióxido de silício coloidal foi dispersado. Depois que a solução turva foi esfriada a cerca de 30° C, 38,16 gramas de Duro-Tak 87-2979 (45,12 % de sólido polimérico) foram 20 adicionados. A mistura foi misturada com uma hélice na velocidade alta por 3 minutos para resultar em uma solução turva uniforme. Mais uma vez, toda da naltrexona foi dissolvida mas o dióxido de silício coloidal foi dispersado. Depois que a mesma foi rolada durante a noite para remover o ar aprisionado, a solução foi revestida ao revestimento de liberação Mediflex® 2249 e secada 25 em uma estufa. O lado do adesivo sobre o revestimento de liberação foi laminado à película de reforço Mediflex® 1200. O laminado resultante foi livre de cristais de naltrexona.
Exemplo 61 (dispositivo de dispensação transdérmica que compreende naltrexona como um agente ativo): A 3,55 gramas de naltrexona e 0,71 gramas de dióxido de silício coloidal em um pote de vidro, 8,33 gramas de etanol foram adicionados. A mistura foi misturada e aquecida a cerca de 50° C em um sonificador banhado com água. Depois que uma solução turva foi formada (mais uma vez, todos os cristais de naltrexona foram dissolvidos 5 e dióxido de silício coloidal foi dispersado), a solução foi esfriada a cerca de 30° C. 34 gramas de Bio-PSA7-4302 foram adicionadas. A mistura foi misturada com uma hélice em alta velocidade por 2 minutos para resultar em uma solução uniforme (apenas o dióxido de silício coloidal foi dispersado e todos os outros ingredientes foram dissolvidos). Depois que a solução foi 10 rolada durante a noite para remover o ar aprisionado, a mesma foi revestida ao revestimento de liberação Scotchpak® 1022 e secada em uma estufa. A película de reforço Mediflex® foi laminada ao lado do adesivo. O laminado formado foi livre de cristais de naltrexona.
Embora a invenção aqui tenha sido descrita com referência às 15 formas de realização particulares, deve ser entendido que estas formas de realização são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. Portanto deve ser entendido que numerosas modificações podem ser feitas às formas de realização ilustrativas e que outros arranjos podem ser planejados sem divergir do espírito e escopo da presente invenção como 20 definido pelas reivindicações anexas.

Claims (118)

1. Dispositivo de dispensação transdérmica, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma camada de reforço, b) uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da dita matriz adesiva, e c) um revestimento de liberação.
2. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da dita matriz adesiva.
3. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da dita matriz adesiva.
4. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 0,1 % a cerca de 10000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
5. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 5 % a cerca de 5000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
6. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 10 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
7. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço e o dito revestimento de liberação são substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização.
8. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, películas de polietileno, películas metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster, películas 10 de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona.
9. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é do mesmo tamanho como a dita camada de matriz adesiva.
10. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é maior do que a dita camada de matriz adesiva.
11. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluorossilicona, revestimento de poliéster cobertos com silício, revestimento de poliuretano cobertos com silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
12. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é maior do que a dita camada de matriz adesiva.
13. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é de cerca de 0,1 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de matriz adesiva.
14. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes.
15. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
16. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
17. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade.
18. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais agentes de pegajosidade são selecionados do grupo que consiste de polibutenos, óleos minerais e polissiloxanos.
19. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos.
20. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores coesivos são selecionados do grupo que consiste de dióxido de silício coloidal, óxido de zinco, polivinilpirrolidona, polivinil-pirrolidonaco-acetato de vinila, copolímeros de acrilato, crosspovidona, bentonitas, argilas, etil celulose e mistura destes.
21. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo.
22. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores de fluxo são selecionados do grupo que consiste de propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, dietileno glicol, palmitato de propila, palmitato de isopropila, miristato de propila, pendadecanol, octadecanol, monoésteres de propileno glicol, monoésteres de polietileno glicol e monoésteres de glicol.
23. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de membrana que regula a liberação do medicamento e uma camada de reservatório.
24. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma da dita camada de membrana que regula a liberação do medicamento e a dita camada de reservatório contêm o dito agente ativo.
25. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de sobre-revestimento em comunicação com a dita camada de reforço.
26. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é maior do que a dita camada de reforço.
27. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é de cerca de 0,01 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de reforço.
28. Dispositivo de dispensação transdérmica, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma camada de reforço, b) uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de oxibutinina substancialmente na forma amorfa dentro da dita matriz adesiva, e c) um revestimento de liberação.
29. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita oxibutinina está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da dita matriz adesiva.
30. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dita oxibutinina está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da dita matriz adesiva.
31. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a concentração da dita oxibutinina é de cerca de 0,1 % a cerca de 10000 % acima da solubilidade da dita oxibutinina na dita matriz adesiva.
32. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a concentração da dita oxibutinina é de cerca de 5 % a cerca de 5000 % acima da solubilidade da dita oxibutinina na dita matriz adesiva.
33. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a concentração da dita oxibutinina é de cerca de 10 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade da dita oxibutinina na dita matriz adesiva.
34. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço e o dito revestimento de liberação são substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização.
35. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, películas de polietileno, películas metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona.
36. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é do mesmo tamanho como a dita camada de matriz adesiva.
37. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é maior do que a dita camada de matriz adesiva.
38. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluorossilicona, revestimento de poliéster cobertos com silício, revestimento de poliuretano cobertos com silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
39.Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é maior do que a dita camada de matriz adesiva.
40. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é de cerca de 0,1 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de matriz adesiva.
41.Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes.
42. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
43. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
44. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade.
45. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais agentes de pegajosidade são selecionados do grupo que consiste de polibutenos, óleos minerais e polissiloxanos.
46. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos.
47. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores coesivos são selecionados do grupo que consiste de dióxido de silício coloidal, óxido de zinco, polivinilpirrolidona, polivinil-pirrolidonaco-acetato de vinila, copolímeros de acrilato, crosspovidona, bentonitas, argilas, etil celulose e mistura destes.
48. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo.
49. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores de fluxo são selecionados do grupo que consiste de propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, dietileno glicol, palmitato de propila, palmitato de isopropila, miristato de propila, pendadecanol, pendadecalactona, octadecanol, monoésteres de propileno glicol, monoésteres de polietileno glicol e monoésteres de glicol.
50. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de membrana que regula a liberação do medicamento e uma camada de reservatório.
51. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que pelo menos um da dita camada de membrana que regula a liberação do medicamento e a dita camada de reservatório contém a dita oxibutinina.
52. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de sobre-revestimento em comunicação com a dita camada de reforço.
53. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é maior do que a dita camada de reforço.
54. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é de cerca de 0,01 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de reforço.
55. Dispositivo de dispensação transdérmica, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma camada de reforço, b) uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da dita matriz adesiva, e c) um revestimento de liberação, em que o dito agente ativo é selecionado do grupo que consiste de piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina e um esteróide.
56. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito esteróide é selecionado do grupo que consiste de estrógenos, progestágenos, testosterona, noregestrel, acetato de noretindrona, acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel e norelgestromina.
57. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da dita matriz adesiva.
58. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da dita matriz adesiva.
59. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 0,1 % a cerca de 10000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
60. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 5 % a cerca de 5000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
61. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a concentração do dito agente ativo é de cerca de 10 % a cerca de 1000 % acima da solubilidade do dito agente ativo na dita matriz adesiva.
62. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço e o dito revestimento de liberação são substancialmente não indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização.
63. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é selecionada do grupo que consiste de películas de poliéster, películas de polietileno, películas metálicas, películas de poliéster metalizadas, películas de náilon, películas de etileno vinila acetato laminadas a um poliéster, películas de etileno vinil acetato laminadas a um poliéster metalizado, películas de fluoreto de polivinilideno, películas de poliéster revestidas com silicona, películas de poliolefina revestidas com silicona e películas de acetato de etil vinila revestidas com silicona.
64. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é do mesmo tamanho como a dita camada de matriz adesiva.
65. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a dita camada de reforço é maior do que a dita matriz adesiva.
66. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é selecionado do grupo que consiste de revestimentos de poliéster, revestimentos de poliuretano, revestimentos de poliéster com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de silicona, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluorossilicona, revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluorossilicona, revestimento de poliéster cobertos com silício, revestimento de poliuretano coberto com silício, revestimentos de poliéster com uma cobertura de fluoropolímero e revestimentos de poliuretano com uma cobertura de fluoropolímero.
67. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é maior do que a dita camada de matriz adesiva.
68. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação é de cerca de 0,1 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de matriz adesiva.
69. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende um material adesivo selecionado do grupo que consiste de poliisobutileno, polissiloxano, adesivos acrílicos, adesivos de borracha natural e sintética e mistura destes.
70. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
71. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o dito material adesivo está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
72. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais agentes de pegajosidade.
73. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais agentes de pegajosidade são selecionados do grupo que consiste de polibutenos, óleos minerais e polissiloxanos.
74. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores coesivos.
75. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores coesivos são selecionados do grupo que consiste de dióxido de silício coloidal, óxido de zinco, polivinilpirrolidona, polivinil-pirrolidonaco-acetato de vinila, copolímeros de acrilato e crosspovidona, bentonitas, argilas, etil celulose e mistura destes.
76. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita camada de matriz adesiva compreende ainda um ou mais intensificadores de fluxo.
77. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais intensificadores de fluxo são selecionados do grupo que consiste de propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, dietileno glicol, palmitato de propila, palmitato de isopropila, miristato de propila e monoésteres de glicol.
78. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de membrana que regula a liberação do medicamento e uma camada de reservatório.
79. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma da dita camada de membrana que regula a liberação do medicamento e a dita camada de reservatório contém o dito agente ativo.
80. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de sobre-revestimento em comunicação com a dita camada de reforço.
81. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é maior do que a dita camada de reforço.
82. Dispositivo de dispensação transdérmica de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que a dita camada de sobrerevestimento é de cerca de 0,01 mm a cerca de 20 mm maior do que a dita camada de reforço.
83. Método para preparar uma matriz adesiva contendo pelo menos um agente ativo que é supersaturado e presente na forma amorfa, caracterizado pelo fato de que compreende: a) dissolver o dito pelo menos um agente ativo e um material adesivo em um solvente em uma quantidade de modo a fornecer o dito pelo menos um agente ativo em uma concentração subsaturada em uma solução de matriz adesiva, b) moldar o dito agente ativo subsaturado na dita solução de matriz adesiva a um de um revestimento de liberação e uma camada de reforço, c) remover o dito solvente em uma temperatura que está no, abaixo, ou acima do ponto de fusão do dito pelo menos um agente ativo para formar uma matriz adesiva seca em que o dito pelo menos um agente ativo está em uma concentração supersaturada, e d) laminar o outro do dito revestimento de liberação e da dita película de reforço ao dito agente ativo supersaturado na dita matriz adesiva seca, de modo que o dito agente ativo supersaturado na dita matriz adesiva seca esteja entre o dito revestimento de liberação e a dita camada de reforço.
84. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina e um esteróide.
85. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação e a dita camada de reforço não são indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização.
86. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo supersaturado na dita matriz adesiva compreende ainda um ou mais aditivos que são dispersados como partículas líquidas ou sólidas na dita matriz adesiva seca.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais aditivos são selecionados do grupo que consiste de intensificadores de penetração, inibidores do crescimento de cristal, agentes de pegajosidade, intensificadores coesivos, plastificantes e antioxidantes.
88. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais aditivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da dita matriz adesiva.
89. Método de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o dito uma ou mais adesivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 25 % em peso da dita matriz adesiva.
90. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito solvente está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 200 % a mais do que a quantidade necessária para solubilizar o dito agente ativo e o dito adesivo.
91. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito solvente é selecionado do grupo que consiste de heptano, acetato de etila, tolueno, xileno, etanol e isopropanol.
92. Método de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
93. Método de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
94. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que a dita matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
95. Método de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que a dita matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
96. Método para preparar uma matriz adesiva contendo pelo menos um agente ativo que é supersaturado e presente na forma amorfa, caracterizado pelo fato de que compreende: a) misturar o dito pelo menos um agente ativo com uma matriz adesiva em uma concentração supersaturada, b) aquecer a dita concentração supersaturada do dito pelo menos um agente ativo na dita matriz adesiva a uma temperatura que permita que o dito pelo menos um agente ativo seja completamente dissolvido e uniformemente dispersado na dita matriz adesiva para criar um banho quente, c) moldar o dito banho quente em um de um revestimento de liberação e uma camada de reforço, em uma temperatura predeterminada, e d) laminar o outro do dito revestimento de liberação e da dita camada de reforço ao dito banho quente, de modo que o dito banho quente esteja entre o dito revestimento de liberação e a dita camada de reforço.
97. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina e um esteróide.
98. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento de liberação e a dita camada de reforço não são indutores de cristalização e livres de núcleos de cristalização ou partículas de semeadura de cristalização.
99. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o dito banho quente compreende ainda um ou mais aditivos que são dispersados na dita matriz adesiva.
100. Método de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais aditivos são selecionados do grupo que consiste de intensificadores de penetração, inibidores do crescimento de cristal, agentes de pegajosidade, intensificadores coesivos, plastificantes e antioxi dantes.
101. Método de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais aditivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 50 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
102. Método de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais adesivos estão presentes em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 25 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
103. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 50 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
104. Método de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
105. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que a dita matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 99 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
106. Método de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que a dita matriz adesiva está presente em uma quantidade de cerca de 60 % a cerca de 90 % em peso da dita camada de matriz adesiva.
107. Método para remover núcleos de cristalização e restabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmica tendo uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva tendo uma concentração supersaturada de um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da dita camada de matriz adesiva e um revestimento de liberação, caracterizado pelo fato de que compreende curar o dito dispositivo de dispensação transdérmica.
108. Método de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo fato de que o dito agente ativo é selecionado do grupo que consiste de oxibutinina, piroxicam, fentanila, naltrexona, escopolamina e um esteróide.
109. Método de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo fato de que a dita cura compreende aquecer o dito dispositivo de dispensação transdérmica a uma temperatura na qual o dito agente ativo se dissolve completamente.
110. Método de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo fato de que a dita cura compreende aquecer o dito dispositivo de dispensação transdérmica a uma temperatura de cerca de 20° C acima do ponto de fusão do dito agente ativo.
111. Método de acordo com as reivindicações 109 e 110, caracterizado pelo fato de que a dita cura compreende submeter o dito dispositivo à feixes de infravermelho de estufa.
112. Método de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que a dita cura é realizada por uma duração variando de cerca de 1 segundo a cerca de 10 minutos.
113. Método de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que a dita duração varia de cerca de 3 segundos a cerca de 5 minutos.
114. Método para armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transdérmica tendo uma camada de reforço, uma camada de matriz adesiva que compreende uma concentração supersaturada de pelo menos um agente ativo substancialmente na forma amorfa dentro da dita matriz adesiva e um revestimento de liberação, caracterizado pelo fato de que compreende acondicionar o dito dispositivo de dispensação transdérmica em uma bolsa.
115. Método de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a dita bolsa é compreendida de papel, película polimérica, folha metálica ou combinações destes.
116. Método de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a dita bolsa é do mesmo tamanho como o dito revestimento de liberação.
117. Método de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a dita bolsa é maior do que o dito revestimento de liberação.
118. Método de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a dita bolsa é de cerca de 0,1 mm a cerca de 20 mm maior do que o dito revestimento de liberação.
BRPI0808864-0A 2007-03-16 2008-03-11 Dispositivo de dispensação transdérmica, e, métodos para preparar uma matriz adesiva, para remover núcleos de cristalização e reestabelecer o ambiente de matriz adesiva interna favorecido de um dispositivo de dispensação de medicamento transdérmica e para armazenar e proteger um dispositivo de dispensação transedérmica. BRPI0808864A2 (pt)

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