JPH04503810A - 閉経後症候群処置のための経皮吸収用薬剤ユニットおよび投与法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 閉経後症候群処置のための経皮吸収用薬剤ユニットおよび投与法 技術分野 本発明は、閉経後症候群処置のために調製された新規な経皮吸収用薬剤ユニット （ｄｏｓａｇｅ　ｕｎｉｔ）において、バッキング層、およびエストラジオール またはエストロゲン活性を有する他のステロイド系薬剤が特定の経皮吸収増強剤 から形成されるマイクロリザバー（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中に微分散 された生物学的に受容しつる接着性ポリマーの隣接層からなるものに関する。

接着剤層は、上記薬剤ユニットが上記エストロゲン薬剤を投与すべき対象の皮膚 に付着し、これらエストロゲン薬剤の経皮吸収を可能にする手段を提供する。閉 経後症候群処置に際して遭遇する副作用を軽減する量のプロゲスチンが接着性ポ リマー層に含有されてもよい。さらに本発明は閉経後症候群処置に際しての改良 された投与法に関する。

背景技術 ある種の薬剤はある程度皮膚から吸収されることが認められている。これは経皮 薬剤吸収と呼ばれる。経皮吸収を行わせる１手段は、薬剤をポリマーディスクま たはゲル容器内に分散させ、これをその薬剤で処置すべき対象の皮膚のある領域 に接触させるものである。同様に、目的の薬剤を含有する軟膏またはローション も処置すべき対象の皮膚のある領域に付与される。この種の処置に際して遭遇す る問題には、経皮吸収の速度および期間に対する制御が不適当であること、また はある種の剤形の場合、特に薬剤含有ディスクもしくは薬剤含有ゲル容器型の薬 剤ユニットもしくはパッドからは速度が遅すぎる可能性があるということが含ま れる。ポリマーディスクまたは薬剤含有ゲルの調合に際して、吸収すべき薬剤と 共に経皮吸収増強剤を用いることによって、ある種の薬剤の経皮吸収速度を増大 させうることが見出された。

薬剤が経皮吸収される薬剤ユニット形態またはデバイスの改良が、特にこれらの 手段により薬剤を投与することの重要性からみて望まれている。目的とする薬剤 経皮吸収によって、薬剤との胃腸不適合、ならびに胃腸管内での代謝による、お よび″初回通路′である肝臓代謝による、不都合な薬剤分解が避けられる。経皮 吸収によってこの種の不適合および代謝に関する患者内および患者間の変動が最 小限に抑えられる。経皮吸収によってより一定の薬剤濃度を体内において得るこ とができ、より大きな薬剤効果を実現することができると考えられる。適切な経 皮吸収によって、有効投与の頻度を減らすことができる。経皮投与は入院の必要 性ならびにこれに伴う不便さおよび不都合なしに、静脈内投与の利点を大部分備 えている。

エストロゲン性ステロイドであるエストラジオールは肝臓を通る′初回通路″に よって経口投与エストロゲンの大幅な損失が起こる薬剤の例であり、これはほぼ 完全に代謝される。従って、エストラジオールの経口投与は正常なエストラジオ ール濃度を回復するための満足すべき手段ではない。経皮投与によれば経口投与 に必要な量のごく一部のエストラジオールを供給して適切なエストラジオール濃 度を達成することができ、身体が１または２以上の理由でこれを自然に産生じな い場合、これにより女性において適切な濃度が得られ、このように不適当な濃度 により起こる身体状態および症状が防止されることが見出された。同様にたとえ ばエストラジオールの経皮投与によって、初回通路である肝臓の代謝により生成 する望ましくないエストラジオール代謝産物が大幅に減少する。経皮投与の他の 利点は、より一定のエストラジオールその他のエストロゲン性ステロイドの濃度 が得られることである。

エストラジオール回復療法の必要性は閉経（卵巣機能の停止）、卵巣摘出（手術 による一方または両方の卵巣の喪失）、または下垂体不全により生じる。回復エ ストロゲン療法の必要性は重要である。エストロゲン性ステロイド欠乏により生 じる閉経後症状を軽減する必要性のほかに、さらに骨粗しよう症（骨質量損失） およびアテローム性動脈硬化症に伴うこの種の回復エストロゲン療法の寄与があ る。閉経後症候群に対する手段および方法、ならびに他のエストロゲン系ステロ イド療法においては、明らかに改良の必要性がある。エストラジオール自体また はある種の誘導体、たとえばモノ−もしくはジ−エステル（たとえば酢酸エステ ル）の形のエストラジオールが経皮的に吸収されることが認められたが、エスト ラジオールその他のエストロゲン性ステロイドの経皮吸収のための改良された薬 剤ユニット形態および経皮投与法を開発することが望まれる。多数の利点が得ら れるであろう。

発明の要約 本発明は、閉経後症候群処置用の下記からなる経皮薬剤ユニット：即ち、ａ）接 着性ポリマーディスク層から経皮デリバリ−されるべき有効エストロゲンと接着 性ポリマーディスク層の他のいずれかの成分とに対して実質的に不透質であるバ ッキング層；ならびに ｂ）該バッキング層に付着し、閉経後症候群の処置に有効な量の有効エストロゲ ンをマイクロリザバー状にその中に分散させた接着剤層であって、接着性ポリマ ーが生物適合性であり、上記エストロゲンと相容性であり、かつ該エストロゲン が経皮吸収されるのを許容し；該接着性ポリマーディスク層がその中に微分散さ れた経皮吸収増強剤１種または２種以上を含み、該経皮吸収増強剤が、少なくと も６個の炭素原子を含み、微分散に際して接着性ポリマーおよびエストロゲンと マイクロリザバーを形成して接着性ポリマーディスク層の！ｌｌ製に用いられる 接着性ポリマー内にエストロゲンをカプセル封入することができ、かつ水に実質 的に不溶性であるかまたは不溶性である生物適合性化合物から選ばれるもの であって、一定用量の上記エストロゲンを少な（とも連続７日間デリバリ−しう る薬剤ユニット、に関する。

マイクロリザバーは約１−約１５０ミクロン、好ましくは約２−約１０ミクロン の直径をもつことが適切である。本発明により提供される薬剤ユニットの有効性 を保持する限り、ある少量（重量）の経皮吸収増強剤成分が上記範囲より若干小 さいか、または大きい直径をもつマイクロリザバー状で存在してもよいと解され る。

接着性ポリマー層は、薬剤ユニットを処置すべき対象の皮膚に密着して付着させ 、エストロゲンが経皮吸収されるのをも可能にする。

所望により、同様に生物適合性である同一または異なる接着性ポリマーを用いて 追加の接着剤層を形成し、エストロゲン性ステロイドを含有するエストロゲン含 有接着性ポリマー層の表面と密着配置することもできる。この接着剤層は１種ま たは２種以上の有効な経皮吸収増強剤を含有してもよく、あるいはこれらの物質 を含有しなくてもよい。

所望により上記薬剤ユニットのエストロゲン含有接着性ポリマー層と有効量の増 強剤１種または２種以上が存在する上記接着剤層との間に、他の層が含まれても よい。この分離層にはエストロゲン、プロゲスチンまたは増強剤がほとんどまた は全く存在しないことが好ましい。分離層はエストロゲン含有接着性ポリマー層 の製造に用いた接着性ポリマーから調製されてもよく、たとえば生物許容性ポリ イソブチレン系またはポリアクリル系接着剤など、層中のエストロゲンを経皮吸 収のために伝達しうるちのが現在では好ましい。さらに分離層には実質量の経皮 吸収増強剤が含まれないことが現在では好ましい。

あるいはエストロゲン含有接着性ポリマー層は、上記の経皮吸収増強剤を実質的 に用いることなく、微分散した形で存在するエストロゲン、たとえばエストラジ オールを用いて調製することもできる。

バッキング層は経皮薬剤ユニットの薬剤に関して実質的に不透質である材料で製 造される。それはポリマー、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化 ビニル、ポリエステル、たとえばポリ（エチレンフタレート）、および箔、たと えばポリマーフィルムと金属箔、たとえばアルミニウム箔の積層体で製造されて もよい。

エストロゲン含有接着剤層は生物学的に受容しつる接着性ポリマー、たとえば適 切なポリアクリル系接着性ポリマー、シリコーン系接着性ポリマーまたはポリイ ソブチレン系接着剤から製造することが適切である。エストロゲンは接着性ポリ マーに分散させることが適切である。たとえば生物適合性の液状経皮吸収増強剤 との混合物を調製するのが適切であることが認められた。多くの場合、ある種の 直鎖飽和アルカノール、たとえばｎ−デシルアルコールがエストロゲンと接着性 ポリマーの混合物において満足すべき様式で作動することが認められた。接着性 ポリマーをエストロゲンとｎ−デシルアルコールの混合物に添加し、得られた混 合物を十分に混合および分散させる。エストロゲン−接着性ポリマー混合物を薄 層としてバッキング層に付与し、乾燥させる。選ばれた接着性ポリマーがエスト ロゲンその他の有効薬剤と相容性であり、経皮吸収のためにそれらの放出を可能 にし、かつ生物学的に受容し得ない成分を含まないか、または十分な程度に含ま ないということに注意を払わなければならない。

ポリマーマトリックスディスク層の調製に用いられるエストラジオールまたは他 のエストロゲン性ステロイドの適切な誘導体は、一般に生物学的に適合性であり かつ効果的に経皮吸収されうるエステルである。これらのエステルは、通常は皮 膚その他の身体部分の成分、たとえば加水分解酵素（たとえばエステラーゼ）に より生物転化されてエストラジオールその他の目的とするエストロゲン性ステロ イドになることも望ましい。誘導体がエステルである場合に、エストロゲン性ス テロイドがエステル化可能な基を２個含むならば、誘導体はモノ−またはジ−エ ステルである。エストラジオールの場合、これは３−位および１７−位にヒドロ キシル基を有するので、一般に知られているエステル化法により３−モノおよび １７−モノならびに３，１７−ジ−エステルを製造しつる。ある種のエステル誘 導体は基本のエストラジオールまたは他のエストロゲン性ステロイドより容易に 吸収される。エステル誘導体を選ぶ際には、通常はそのエステル誘導体が基本化 合物より効果的に吸収され、吸収後に効果的に生物転化されて、用いられるエス トラジオールまたは他の基本エストロゲン性ステロイドになることが好ましい。

エストラジオールの吉草酸モノ−およびジ−エステルが現在では望ましいエステ ルであると考えられる。接着剤層を調製する際、時には２種以上の薬剤、たとえ ば吉草酸エストラジオールなどのエストラジオールエステルと一定量のエストラ ジオールを併用することが望ましい。また、基本化合物もしくは誘導体、たとえ ば生物転化可能なエステル、またはそれらの組み合わせの形の１種のエストロゲ ン性ステロイドを、エストロゲンによる閉経後症候群療法の潜在的副作用を最小 限に抑えるのに適した量の異なる効果をもつ他のステロイド、たとえばプロゲス トゲンまたは合成プロゲスチンと併用することもできる。

接着剤層を調製する際に用いられるエストロゲン−接着剤混合物に適量の天然の プロゲストゲン、プロゲステロンまたは合成プロゲスチン、たとえばレボノルゲ ストレル（Ｉｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）を添加するのが適切であることが見 出された。

さらに、有効量の特定の界面活性剤、たとえばツウィーン２０およびツウィーン ６０の商標で市販される生物適合性ノニオン界面活性剤を、エストロゲン、たと えばエストラジオール、および経皮吸収増強剤、たとえばｎ−デシルアルコール の組み合わせに添加するのが有利であることが見出された。この種の界面活性剤 の使用量は広範に変動しうる。しかし接着剤層を形成するために用いられる最終 エストロゲン−接着剤混合物１００部に対し０．２５−１部の量の界面活性剤で 十分であることが見出された。

接着性ポリマー層は吹付けにより、または溶剤塗布もしくは積層により形成しう る。経皮吸収増強剤を用いる場合、特に接着剤層において目的とするより低い接 着性が生じるならば、接着剤組成物の経皮吸収増強剤濃度がより低い表面部分の 接着剤層を別個に付与することにより、その濃度を接着性ポリマー層手段の部分 では低下させることができる。接着性ポリマー層はミクロンの範囲の薄い厚さで あることが望ましく、１０−２００ミクロンの厚さ、望ましくは約２０−１８０ ミクロン、好ましくは約３０−１５０ミクロンの厚さが適切である。

本発明の経皮薬剤吸収用薬剤ユニットの吸収速度は、たとえば増強係数（Ｅｎｈ ａｎｃｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ）を少なくとも１２、好ましくは少なくとも１゜３ 、より好ましくは少なくとも約１５とすることにより高めることができる。

増強係数は、増強剤を含まない対応する薬剤ユニットの正規化された透過速度に 対する経皮吸収増強剤を含む本発明の薬剤ユニッ）・の正規化された透過速度［ ｍＣｇ／ｃｒｎ２７時］の比として定義される。

本発明は、上記薬剤ユニットを処置すべき対象の皮膚に付与することにより、天 然プロゲストゲンまたは合成プロゲスチンを添加しこ、または添加しないエスト ロゲンを投与する方法でもあり、これにより閉経後症候群を処置すべき対象にそ れらの薬剤が経皮投与される。

図面の簡単な説明 第１図は、薬剤ユニット中のアルカン酸がエストラジオールのヒト死体皮膚透過 速度に与える増強効果を示すグラフである。

第２図は、薬剤ユニット中のアルカノールがエストラジオールのヒト死体皮膚透 過速度に与える増強効果を、アルキル鎖長の関数として示すグラフである。

第３図は、薬剤ユニット中のｎ−デシルアルコールの濃度がエストラジオールの ヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第４図は、薬剤ユニットの薬物添加量がエストラジオールのヒト死体皮膚透過速 度に与える効果を示すグラフである。

第５図は、薬剤ユニットの被膜の厚さがエストラジオールのヒト死体皮膚透過速 度に与える効果を示すグラフである。

第６図は、薬剤ユニット安定性試料からのエストラジオールの皮膚透過速度を示 すグラフである。

第７図は、ルトガース（Ｒｕｔｇｅｒｓ）薬剤ユニットから吸収されるエストラ ジオールのヒト死体皮膚透過プロフィルをエステラ−ゼ（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ） ＴＴＳ−５０と対比したグラフである。

第８図は、薬剤ユニット中のアルカノールがエチニルエストラジオールのヒト死 体皮膚透過速度に与える増強効果を、アルキル鎖長の関数として示すグラフであ る。

第９図は、薬剤ユニット中のｎ−デシルアルコールの濃度がエチニルエストラジ オールのヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第１０図は、薬剤ユニットの薬物添加量がエチニルエストラジオールのヒト死体 皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第１１図は、薬剤ユニット安定性試料からのエチニルエストラジオールの皮膚透 過速度を示すグラフである。

第１２図は、薬剤ユニットにおいて、薬物リザバー用接着性ポリマー層と対象の 皮膚に接触すべくデザインされた増強剤含有接着性ポリマー層とを分離する接看 性ポリマー層の厚さの効果を示すグラフである。

第１３図は、薬剤ユニット中の増強剤としてのアルカノールの鎖長がエストラジ オールのヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第１４図は、薬剤ユニットのリプバー用接着性ポリマー層中のエストラジオール 添加量がエストラジオールのヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフで ある。

第１５図は、薬剤ユニット中の増強剤を含有する上層の厚さがエストラジオール のヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第１６図は、薬剤ユニットの上層中のｎ−デシルアルコールの濃度がエストラジ オールのヒト死体皮膚透過速度に与える効果を示すグラフである。

第１７図は、ルトガース３層薬剤ユニットからのエストラジオールのヒト死体皮 膚透過プロフィルをエストラダームと対比したグラフである。

第１８図は、薬物（エストラジオール）を内包する経皮吸収増強剤マイクロリザ バーを示す、薬物リザバー用接着性ポリマー層の断面の倍率６３５×の顕微鏡写 真である。

発明の詳細な説明および好ましい形態 バッキング層は、隣接する接着性ポリマー層中に分散した薬剤に対し不透質であ るいずれかの適切な材料からなることができる。バッキング層はエストロゲン含 有接着剤層の保護カバーとして作用し、支持機能も備えている。バッキング層は エストロゲン含有接着剤層と本質的に同一サイズであるように形成することがで き、またはそれはより大きな寸法であって、エストロゲン含有接着剤層の側面を 越えて伸び、またはエストロゲン含有接着剤層の１もしくは２以上の側面を覆い 、そしてバッキング層の延長部の表面がその薬剤ユニットを処置すべき対象の皮 膚と密着した状態に保持するための接着剤のベースとなる様式で外側へ伸びてい てもよい。

バッキング層を形成するのに適した材料の例は、高および低密度ポリエチレン、 ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、たとえばポリ（エチレンテレ フタレート）、金属箔、これら適切なポリマーフィルムの金属箔積層体などであ る。好ましくは、バッキング層に用いられる材料は上記ポリマーフィルムと金属 箔、たとえばアルミニウム箔の積層体である。この種の積層体においては、積層 体のポリマーフィルムが通常はポリマーマトリックス層と接触するであろう。バ ッキング層は、目的とする保護および支持機能を備えている限り、適切ないかな る厚さであってもよい。適切な厚さは約１０−約２００ミクロンであろう。望ま しくは厚さは約１５−約１５０ミクロン、好ましくは約２０−約１００ミクロン であろう。

接着剤層はシリコーン系感圧接着剤、たとえば次式により表される（ポリジメチ ルシロキサン−シリケート樹脂）コポリマー系接着剤を用いて調製することが適 切である： 線状ポリジメチルシロキサン　シリケート樹脂式中、Ｍｅはメチルであり、Ｒは −Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ）　ｓであり、Ｘおよびｙは接着性−ポリマーおよび他のポ リマー層に目的とする特性を与えるのに足る、互いに無関係な反復単位の数を表 す。

たとえばダウ・コーニング社により市販される接着性ポリマー製品またはアミン 抵抗性接着性ポリマー製品、たとえばＤＣ−３５５、バイオ（Ｂ　ｉ　ｏ）　− ＰＳＡおよびＸ７−２９２０医療用接着剤が接着剤層の調製用として適している 。接着性ポリマーは生物学的に受容しうるものであり、かつ化学的に薬剤および 経皮吸収増強剤と相容性でなければならない。アルキルエステル、アミド、遊離 酸などの形の特定のポリアクリル系接着性ポリマー、またはポリイソブチレン系 接着性ポリマーも、薬剤ユニットに用いられるある種の薬剤と共に使用しつる。

接着性ポリマー層の調製に用いるのに適した接着性ポリマーの例は次式により示 される： 式中、Ｘは接着性ポリマーおよび他のポリマー層に目的とする特性を与えるのに 足る反復単位の数を表し、ＲはＨまたは低級アルキルであり、エチル、ブチルお よび２−エチルヘキシルを含む。

他の適切な低アレルゲン性の感圧触圧接着剤組成物も使用しうる。好ましい接着 剤層は感圧性である。

次いで接着手段を最後に医療上の常法により、剥離性保護フィルム層で覆う。

これは薬剤、経皮吸収増強剤その他の薬剤ユニット成分に対して実質的に不透質 の材料で調製される。バッキング層に用いられるポリマー材料および金属箔積層 体を、たとえば通常のシリコーン処理を施すことにより層がストリッパブルまた は剥離性となされるならば、保護層の調製に使用しうる。シリコーンポリマー系 接着剤ＤＣ−３５５およびＸ７−２９７０と共に使用するのに適した剥離性材料 はスリーエム・カンパニーにより市販されるスコッチ・パック（ＳｃｏｔｃｈＰ ａｋ）１０２２およびダウ・コーニングにより市販されるバイオレリーズ（Ｂｔ ｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ）材料である。

薬剤ユニットの製造に際しては、一定量のエストラジオール結晶を接着剤溶液に 分散させることによりエストロゲン含有接着剤層を調製することができる。たと えば２部のエストラジオール結晶を９８部の生物適合性ポリアクリ１ノート溶液 、たとえばナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社によりデュロタック（Ｄ ｕｒｏ−Ｔａｋ）８０−１０５４の表示で市販されるもの（約３６％　ｗ／ｗの 固体接着剤を含有）に添加し、分散させることができる。混合には気密容器を用 いることができる。混合物は容器を緩和に回転させることによって均質にするこ とができる。

次いでエストラジオール含有混合物を薬物不透質バッキング層、たとえばスリー エム・カンパニーによりスコッチ・バック１１０９の表示で市販される複合材料 上に容易に塗布しうる。バッキング層を目的の厚さに被覆するために塗布装置ユ ニットを用いることができる。満足すべきコーターは実験室用乾燥機ＬＴＦを内 蔵するウニルナ−・メイチス・ラボラトリ−・コーターＬＴＳＶ型である。エス トラジオール−接着剤層の厚さはこのように設計されたコーター−乾燥機を用い て目的厚さ、たとえば４００ミクロンに正確に制御することができる。

所望により、上記のエストラジオールおよび接着剤溶液の混合物に一定量の物質 プロゲストゲンを添加することができる。添加量はエストラジオール含有層中に 望まれる量に依存する。プロゲストゲンはプロゲステロンまたはこの群の他の適 切な化合物である。

天然プロゲストゲンの代わりに、エストラジオール−接着剤溶液にそれを塗布に 使用する前に合成プロゲスチンを含有させることもできる。

プロゲストゲンまたはプロゲスチンの量は使用エストロゲンに依存し、有害な副 作用を低下させる量が望まれる。たとえばエストラジオール１トロたりプロゲス テロン約１．０−約１０部、または使用エストラジオール１トロたりプロゲスチ ン、たとえばレボノルゲストレル約０．５−約５部を用いるのが適切であること が認められた。他のエストロゲンを用いる場合、プロゲストゲンまたはプロゲス チンの量は必要に応じエストロゲン１部当たり適切な量のプロゲストゲンまたは プロゲスチンを供給すべく調整される。

さらに有効量の経皮吸収増強剤を、塗布過程で用いたエストラジオール−接着剤 溶液に配合させることができる。増強剤は生物適合性であり、かつ使用する薬物 と化学的に相容性であることが適切である。この用途に適した増強剤はｎ−デシ ルアルコール（エストラジオール−接着剤層を形成するための普通の塗布および 乾燥処理に際して除去されない液体増強剤）であることが見出された。増強剤と してｎ−デシルアルコールを用いる場合、その量は目的とする増強度、用いられ る薬物、その他の因子に応じて変更することができる。通常、適量は接着性ポリ マー重量１００部に対し約１−約２５部の範囲で選ぶことができる。

ｎ−デシルアルコールの代わりに他の増強剤を用いることもできる。他の適切な 増強剤はｎ−オクタツール、ラウリルアルコール、カプリル酸、カプリン酸およ びラウリン酸であることが認められた。他の適切な増強剤はこの記載からみて当 業者に示唆されるであろう。

エストラジオール−接着剤層を適切な剥離ライナー（アルミニウム箔と積層した ポリ（エチレンフタレート））またはテフロン被覆ポリエステルフィルム、たと えばスコッチ−バック１０２２　（、スリーエムにより）およびバイオレリーズ Ｘ７−２７４１またはＸ−２７５２（ダウ・コーニングにより）の名称で市販さ れているようなものにより被覆することができる。接着剤−増強剤−プロゲスチ ン被膜が付与されるポリ（エチレンフタレート）側は、通常のシリコーン処理に より、または他の適切な手段により剥離性をなす。接着剤−増強剤−プロゲスチ ン層の厚さは、普通は約２０−約１０００ミクロン、好ましくは約５０−約５０ ０ミクロンであることが適切である。

あるいはエストラジオール−接着剤層を、一定量の増強剤を含有する接着剤層で 被覆することができる。この付加的な接着剤層は増強剤を、接着性ポリマー溶液 に、または経皮吸収増強剤を含有する接着剤層の調製に用いた接着性ポリマー溶 液と相容性である溶剤に溶解することにより調製される。用いられる接着性ポリ マー溶液と混合される量の増強剤を溶解するために、必要に応じて適量の溶剤を 用いることができる。たとえば増強剤の溶解性に応じて、経皮吸収増強剤１部を 溶解するために１−５部の溶剤を用いることができる。シリコーン系接着剤溶液 を用いる場合、２−２０部の経皮吸収増強剤を２０−５０部の溶剤（たとえばア セトン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、トリフルオロ トリクロロエタンその他の適切な溶剤）中に用い、この溶液を１００部の接着剤 溶液に添加するのが適切であることが認められた。この増強剤−接着剤複合物を 十分に混合し、フィルム塗布機、たとえば当技術分野でコーターと呼ばれる、Ｋ −バーまたはドクターブレードを備えたものにより、その被膜をエストラジオー ル−接着剤層上に直接に、またはストリッパブル剥離ライナーに付与し、乾燥し たのち、前記のポリマー層に積層する。

接着剤層中の増強剤の量は、一部は目的とするホルモン吸収速度に依存する。

一般に、増強剤、接着性ポリマー、目的とする接着性、その他の因子に応じて、 接着剤重量に対し約１−約４０％の経皮吸収透過増強剤が適切である。望ましく は上記の因子に応じて、約５−約３０％の経皮吸収増強剤が用いられる。経皮吸 収増強剤を含有する接着剤層は、一定の圧力下での積層法を用いることによりエ ストロゲン含有接着性ポリマー層表面に移行する。接着性ポリマー層が処置すべ き対象の皮膚に適切に付着するのを保証するために、比較的低い濃度の、たとえ ば接着性ポリマーの重量に対して１−２０％の増強剤を含む付加的な接着性ポリ マー被膜をさらに増強剤−ポリマー層の表面に付与することができる。この被膜 の厚さは通常は最終的な接着剤層の厚さの小割合、たとえば接着性ポリマー層全 体の２０−４０％である。各被膜の溶剤は適切な乾燥法により蒸発除去される。

−４の圧力下での積層法、または連続溶剤キャスティング法を用いることにより 、各被膜を結合させて最終多層側形となすことができる。

任意の分離層を用いることもでき、これは接着性材料で調製される。分離層の調 製に際しては、適切な分子量をもつ生物許容性ポリイソブチレンを用いるのが適 切であることが認められた。たとえば用いるポリイソブチレンは相対分子量ＭＶ （粘度平均）約４００，０００−約１，７００．０００をもつもの、たとえばＢ ＡＳＦによりオバノール（Ｏｐｐａｎｏｌ）の名称で市販されるものが適切であ る。特定の１グレード、Ｂ２Ｏ、すなわち相対分子量Ｍｖ（粘度平均）８５０゜ ＯＯＯをもつものが分離層の調製に特に好適である。粘度平均相対分子量は方程 式Ｊ。＝３．０６Ｘ１０−２部Ｍｖ０．６５から得られる。粘度または分子量は 一般に、寸法安定性の分離層を得るのに足るほど高く、かつ機能的なおよび薬剤 学的に優れた薬剤ユニットを得るために不必要に分離層の調製を困難にするほど 過度に高くはない状態に選ぶべきである。

分離層の厚さは目的に従って変更しうる。しかし厚さく溶剤除去後）約３０−約 ５００ミクロンの被膜層が適切であり、約５０−２５０ミクロンの厚さが好まし いことが認められた。ポリマー層のエストロゲンが１７−β−エストラジオール またはエチニルニストランオールである場合、たとえばオパノールＢ８０の精度 または分子量をもつポリイソブチレンで調製された、約１００ミクロンの厚さを もつ分離層が良好に機能することが認められた。

分離層は高い温度、特にたとえば３７℃もしくは４５℃またはそれ以上における 長期保存条件下で移行を最小限に抑えるのに足る厚さをもつべきである。また分 離層は、適切なデリバリ−速度を得る必要性に応じて接着性ポリマー層中のニス トロケン伝達速度を低下させるのに適した材料で、それに十分な厚さにおいて調 製すべきである。

分離層のポリマー溶液は約５−約２０部、好ましくは１０部の適切なポリイソブ チレン、たとえばオバノールＢ８０ポリイソブチレンを適切な溶剤、たとえばン クロヘキサン、ヘキサンおよびヘプタン混合物（たとえば１　：　１　：　ｌｉ 合物）に溶解することにより調製しうろことが認められた。混合物はたとえば適 切な回転装置により撹拌される。

溶解が実質的に完了して透明なポリイソブチレン溶液が得られると、この溶液を 用いて低粘着性フィルム、たとえばフルオロポリマー被覆面を有するポリエステ ルフィルム、たとえばスリーエム・カンパニーによりスコッチバック１０２２の 名称で市販されている材料に塗布する。ＲＤ、ワイヤレスコーチイングツ＼−（ たとえば＃１２）またはウニルナ−・メイチスによる実験室用塗布機ＬＴＳＶ型 を塗布に用いることができる。得られた被膜を乾燥させ、目的とする厚さ、たと えば１００　ミクロンの層を得るべ（必要に応じて反復する。こうして形成され た分離層をポリマー層への積層により組み立てて、薬剤ユニツトとなすことがで きる。あるいはエストロゲンを含有する、より接着性の低いポリマー層の表面に 積層することにより組み立てる前に、分離層を上部接着剤層の表面に付与するこ ともできる。次いで得られた最終多層接着性ポリマー積層体を切断して目的とす る形状および寸法のディスクを調製することができる。接着性ポリマー層ディス クは一般に面積的１００ｃｍ”を越えるべきでなく、約５　１００ｃｍ２が適切 であり、好ましくは約８−約８００ｍ２であり、一般に約１０−１０−６Ｏがよ り好ましい。層ディスクの形状は広範に及びうる：それらは円形、正方形、長方 形その他の希望する形状であってよい。

上記の薬剤ユニットは切断することができる。バッキング層はそのような保護が 必要である場合、所望によりポリマー層を含めて薬剤ユニットの側面を囲む形状 であってもよい。また薬剤ユニットの保護のために薬剤ユニ・ントの表側に剥離 層を配置することもできる。次いで得られた接着性ポリマー型のホルモン薬剤ユ ニットは、経皮処置に用いるまで適宜な貯蔵用パラケーンに挿入される。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、限定と解すべきではない。

実施例１ 容器内で１部のエストラジオールおよび７．５部のプロゲステロンを２５部のｎ −デシルアルコールと混合して均質な分散液を調製した。この分散液に６６゜５ 部のポリアクリレート系接着性ポリマー（ナショナル・スターチ・アンド・ケミ カル社によるデュロータック８Ｏ−１０５４）を添加し、容器を緩和に回転させ て均質な混合物を調製する。次いでこの混合物をスコ・ソチ・／＜・ツク１１０ ９　（スリーエム・カンパニー）バッキング用積層体片上に塗布機（ウニルナ− ・メイチスによる実験室用塗布装置、ＬＴＳＶ型）により塗布する。被膜の厚さ は塗布機に設置されたマイクロメーターによって正確に２００ミクロンに設定さ れる。゛次いで被膜を乾燥機（ウニルナ−・メイチス、ＬＴＦ型）内で５０℃に おいて４５分間乾燥させる。得られた被膜を冷却し、次いで塗布機に設置された 積層装置により剥離ライナー（スコッチ・バック１０２２、スリーエム・カンノ （ニー）の低粘着側と積層する。こうして得られた製品をダイ力・ツタ−によっ て適切な寸法の薬剤ユニットに切断する。この方法により製造された薬剤ユニツ トはそれぞれ０゜７３±０．２４４および２．７５±０．２２８ｍｃｇ／ｃｍ２ ／時のエストラジオールおよびプロゲステロンのインビトロでのヒト死体皮膚透 過速度を与えることが認められた。比較として市販のエストラダームＴＴＳ−５ ０によりプリバーされるエストラジオールのインビトロでのヒト死体皮膚透過速 度は０．２９±００６１ｍｃｇ／ａｍ２／時であることが認められた。従って１ ０ｃｍ２の寸法（エストラダームＴＴＳ−５０の寸法）では、開発された経皮薬 剤ユニツ）・はそれぞれ１日量６６０±５４．７および１７５．２±４１．８ｍ ｃｇの速度でプロゲステロンおよびエストラジオール併用剤を１週間デリバリ− しつるのに対し、エストラタームＴＴＳ−５０薬剤ユニットはエストラジオール 単独を１日量６９．６±１４．６ｍｃｇの速度で３−４日間デリバリ−しうるに すぎない。

本発明の経皮薬剤ユニットを、′無毛′マウスまたはヒト死体からの皮膚検体を 用いてチｓン（Ｙ、　Ｗ、　Ｃｈ　ｉ　ｅｎ）　、バリア（Ｋ、　Ｖａ　］　ｉ 　ａ）およびドシ（Ｍ、Ｂ、Ｄｏｓｈｉ）、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ、＆　Ｉ ｎｄ、Ｐｈａｒｍ、、１１　（７）１１９５−１２１２　（１９８５）により記 載される方法によって評価する。

実施例２ 容器内で１部のエチニルエストラジオールおよび０．５部のレボノルゲストレル を２５部のｎ−デシルアルコールと混合して均質な分散液を調製する。この分散 液に７３．５部のポリアクリレート系接着性ポリマー（ナショナル・スターチ・ アンド・ケミカル社によるデュローターク８Ｏ−１０５４）を添加し、容器を緩 和に回転させて均質な混合物を調製する。次いでこの混合物をスコッチ・パック １１０９　（スリーエム・カンパニー）バッキング用積層体片上に塗布機（ウニ ルナ−・メイチスによる実験室用塗布装置、Ｌ　Ｔ　Ｓ　Ｖ型）により塗布する 。被膜の厚さは塗布機に設置されたマイクロメーターによって正確に２００ミク ロンに設定される。次いで被膜を乾燥機（ウニルナ−・メイチス、実験室用乾燥 機、ＬＴＦ型）内で５０℃において４５分間乾燥させる。得られた被膜を冷却し 、次いで塗布機に設置された積層装置により剥離ライナー（スコッチ・パック１ ０２２、スリーエム・カンパニー）の低粘着側と積層する。こうして得られた製 品をダイカッターによって適切な寸法の薬剤ユニットに切断する。この方法によ り製造された薬剤ユニットはそれぞれ０．６４±０．１２４および０．１５±領 　０３４ｍｃｇ／ｃａｎ”７時のエチニルエストラジオールおよびレボノルゲス トレルのインビトロでのヒト死体皮膚透過速度を与えることが認められた。比較 として市販のエストラダームＴＴＳ−５０によりデリバリ−されるエストラジオ ールのインビトロでのヒト死体皮膚透過速度は０．２９±０．０６１ｍｃｇ／ｃ ｍ２／時であることが認められた。従ってｌＱｃｍ”の寸法（エストラダームＴ ＴＳ−５０の寸法）では、開発された経皮薬剤ユニットはそれぞれ１日量３６． ０±８．１６および１５３．６±２９．７６ｍｃｇの速度でレボノルゲストレル およびエチニルエストラジオール併用剤を１週間デリバリ−しうるのに対し、エ ストラダームＴＴＳ−５０薬剤ユニットはエストラジオール単独を１日量６９． ６±１４゜５ｍｃｇの速度で３−４日間デリバリ−しうるにすぎない。

実施例２の方法により製造された薬剤ユニットはバッキング層および剥離性ライ ナーのほかに３層を含む。ここでは時に下記の層に従って呼ぶ：１−増強剤を含 有する上層または接着剤層；２−中間または分離層；３−エストラジオールを含 有する下層または接着剤層。

以下は一般に実施例２の方法により製造された薬剤ユニットに関するデータであ る： 第１表：分離層の厚さがエストラジオールのヒト死体皮膚透過速度に及ぼす影響 厚さ　エストラジオールのヒト死体皮膚透過速度エストラジオールリザバーポリ マーの種類シリコーン　ポリアクリレート ０　０．２９　（０，０６０）　１．０８　（０，３０１）５０　０．１７　（ ０，０３２）　０．５１　（０，０５７）１００　０．１５　（０，０２７）　 ０．３４　（０，０２６）２００　０．１４　（０，０２１）　０．３０　（０ ，０２２）３００　０．１４　（０，００７）　０．２７　（０，０９３）４０ ０　０．１０　（０，０１５）　０．２３　（０，０１３）エストラダーム　Ｔ ＴＳ−５００，４５（０，０２１）注釈： １、成人（６５歳）白人男性の死体皮膚を用いた。

２、実験期間は１４０時間であり、１０試料を採取。

３、オパノール　Ｂ２Ｏ製の分離層。

第２表：脂肪アルコールの鎖長がエストラジオールのヒト死体皮膚透過速度に及 ぼす影響 ＣＨ３（ＣＨ２）。ＣＨ，○Ｈエストラジオールの皮膚透過速度中のｎ　（ｍｃ ｇ／ｃｍ２／時±Ｓ、Ｄ、Ｎ＝３）２　０．１９（領０３１） ４　０、　２１　（０，０２２） ６　０、　４６　（０，０５９） ８　０、　５１　（０，０５７） １０　０．２９　（０，０４９） １２　０．１７　（０，０２４） エストラダーム　ＴＴＳ−５００，４１（０，０４４）注釈： １、成人（６５歳）白人男性の死体皮膚を用いた。

２、実験期間は１２２時間であり、１０試料を採取。

第３表：リプバーポリマー中のエストラジオール添加量がエストラジオールエス トラジオール添加量　ヒト死体皮膚透過速度０、　１０　０．　０４　（０，０ ０９）領２５　０．０９　（０，０１１） 領５０　領１６　（０，０２７） １．００　０．２１（０，０２４） １、　５０　０．　４２　（０，０４９）２．００　０．５１　（０，０５７） 注釈。

１、成人（６５歳）白人男性の死体皮膚を用いた。

２、実験期間は１２０時間であり、１０試料を採取。

第４表：増強剤を含有する上部接着剤層の厚さがエストラジオールのヒト死体皮 膚透過速度に及ぼす影響 上層の厚さ　ヒト死体皮膚透過速度 （ミクロン）　（ｍｃｇ／ｃｍ”／特太Ｓ、Ｄ、　Ｎ＝３）１００　０．２１　 （０，０４３） ２００　０．４０　（０，０８１） ３００　０．５２　（０，１２３） ４００　０．５１　（０，０５７） ５００　０．４２　（０，０４９） ６００　領３１　（０，０６２） 注釈： １、成人（６５歳）白人男性の死体皮膚を用いた。

２、実験期間は９６時間であり、１０試料を採取。

第５表、上部接着剤層のｎ−デシルアルコール濃度がエストラジオールのヒト死 体皮膚透過速度に及ぼす影響 ｎ−デシルアルコール　ヒト死体皮膚透過速度濃度　（％Ｗ／Ｗ）　（ｍｃｇ／ ａｍ２／時±Ｓ、Ｄ、Ｎ＝３）０　０、　０３　（０，００６） １０　０．１０　（０，０１１） １５　０．２５　（０，０７１） ２０　０．５２　（０，０７４） ２５　０．６９　（０，０８９） ニストラダーム　ＴＴＳ−５００，４５（０，０２１）注釈。

１、成人（６５歳）白人男性の死体皮膚を用いた。

２、実験期間は９６時間であり、１０試料を採取。

実施例３ 気密容器内で２部のニストランオール結晶を９８部のポリアクリレート系接着剤 溶液（デュロータック８０−１０５４、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカ ル社、３６％　Ｗ／Ｗの固体を含有）に分散させる。容器をｌＱｒｐｍで周囲温 度において１０分間緩和に回転させて、エストラジオールと接着剤溶液を混合す る。この工程で均質なニストラジオール／接着剤分散液が得られる。次いでこの エストラジオール／接着剤分散液を、実験室用塗布装置／乾燥機ユニット（ウニ ルナ−・メイチス、実験室用乾燥機ＬＴＦ型を備えた実験室用塗布装置ＬＴＳＶ 型）の塗布フレームに固定した薬物不透質バッキング用複合材料（スコッチ・バ ック１１０９、スリーエム・カンパニー）上に塗布する。被膜の厚さはこの塗布 装置／乾燥機ユニットの塗布ステーションに設置されたマイクロメーターによっ て正確に４００ミクロンに制御される。複雑な温度および時間制御装置を備えた 乾燥機内で被膜を５０℃において１０分間乾燥させる。こうして形成された中間 製品（１）は第１図に示すエストラジオールを添加した下側リザバ一層である。

１０部のポリイソブチレンポリマー（オバノールＢ８０、ＢＡＳＦ社）を９０部 の溶剤系に溶解して透明なポリマー溶液を調製する。この溶剤系はシクロヘキサ ン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−へブタンの混合物を１：１：１の比率で含有する。

次いでこのポリイソブチレンポリマー溶液を第１Ｈに記載したものと同一の実験 室用塗布装置／乾燥機ユニットの塗布フレームに固定した剥離ライナー（スコッ チ・バック１０２２、スリーエム・カンパニー）の低粘着側に塗布する。被膜の 厚さは５０ミクロンであり、同様に塗布装置／乾燥機ユニットの塗布ステーショ ンに設置されたマイクロメーターによって正確に制御される。この被膜をＬＴＦ 乾燥機内で５０℃において５分間乾燥させて、実施例２のダイヤグラムに示す系 の透過性を制御する仕切り用分離層を備えた中間製品（２）を形成する。

次いで中間製品（２）を塗布フレームから取り外し、中間製品（１）のエストラ ジオール添加リザバ一層上に、ＬＴＳＶ塗布装置の塗布ステーションに設置され た積層装置により積層する。積層後に、中間製品（２）の剥離ライナーを剥離す る。これにより中間製品（２）のポリイソブチレンポリマー被膜が中間製品（１ ）のエストラジオール添加リザバ一層上に移行する。この結合した構造体をここ では中間製品（３）と呼ぶ。

気密容器内で２０部のｎ−デシルアルコールを８０部のポリアクリレート系接着 剤溶液（デュロータック８０−１０５４、ナショナル・スターチ・アンド・ケミ カル社、３６％　Ｗ／Ｗの固体を含有）と混合する。容器を回転装置上において ｌＱｒｐｍで周囲温度において１０分間、均質な溶液が得られるまで緩和に回転 させる。次いで厚さ４００ミクロンのこの溶液を、前節に記載したものと同一の Ｌ　Ｔ　Ｓ　Ｖ塗布装置により中間製品（３）のポリイソブチレン塗布層上に塗 布する。この被膜をＬＴＦオーブン内で５０℃において３０分間乾燥させて中間 製品（４）を形成する。

この３層経皮エストラジオールデリバリ−システムの製造を完成させるために、 剥離ライナー（スコッチ・バック１０２２、スリーエム・カンパニー）片ヲＬＴ ＳＶ塗布装置により中間製品（４）上に、低粘看惺の剥離面を中間製品（４）の 塗布面に向けて積層する。こうして形成された製品を以下、中間製品（５）と呼 ぶ。

この中間製品９５）をステンレス鋼ダイカッターによって適切な寸法および形状 の経皮薬剤ユニットに切断することができる。この製法による最終製品、ルトガ ーズ（Ｒｕｔｇｅｒｓ）３層経皮エストラジオールデリバリ−システムは第１図 に示す多層構造をもつ。

こうして製造された３層経皮エストラジオールデリバリ−システムを、対照とし て市販のエストラダームＴＴＳ−５０（チバ・ガイギー）を用いてインビトロで 評価した。第７図に示すように、ルトガーズ３層経皮エストラジオールデリバリ −システムはニストラダームＴＴＳ−５０よりわずかに高いエストラジオールの ヒト死体皮膚透過速度（０，５１±０．０５７対０．４５±０．０２１ｍｃｇ／ ｃｍ２／時、Ｎ＝３）を与える。このルトガーズシステムからデリバリ−される エストラジオールの定常状態透過速度は１４０時間持続し、これによりこのシス テムは週１回の経皮エストラジオールデリバリ−システムとして使用しうろこと が認められた。

ｍ度（ＡＣＧ／ＳＱ、　ＣＭ、　ＨＲ土Ｓ、Ｄ、）１文ｍｇ≧ハＢｆ４ＣＣｒ１ ５０．ｃＭ、ＨＲ力ｓ、’ｏ、）道通速度（閃Ｃ０ＩＳＯ，ω、ＨＲ±５．Ｄ、 １脅遜速漬　（ＭＣ（ｙ／ＳＱ、　Ｃ間、Ｈ尺±、Ｓ、Ｄ、１ｍａｗ度（ＭＣ（ ｙ／ＳＱ、　ＣＭ、　Ｈｆ？　ｉ　Ｓ、Ｄ、）ｍ漏４を配万ｔ　（Ｍｃｃｙ／ｓ ｏ、ＣＭ、）１尺）Ｑ　（ＭＣＣｒＳＯ，Ｃｒ４．　Ｈ尺±ｓ、０．）憑遍東度 （ｓｃｃｓ／ｓｏ、　ｃ開、ＨＲ±Ｓ、Ｃ１，）、０　０９　９　９　０９　０ 　９ ０　−　〜　Ｕ　心　σ　■　Ｎ　■ ■濠度（ＭＣｃｒ／ＳＯ，ＣＭ、　ＨＲ±５．０．　）”５ＡＲｆｉ　（ＭＣＧ １５Ｑ、ＣＭ、Ｈ８土　Ｓ、Ｄ、）透過速度（ＭＣＧＡｏ、　ＣＭ、　ｈｓ）湛 社度（Ｍｃｅ／ｓｏ、　ＣＭ、　ＨＲ土Ｓ、Ｄ、）鵬ｍｓ　＋ＭｃＧ／Ｓｏ、　 ＣＦ２．　）１尺士Ｓ、Ｃ１，１ｆｉｇ　（ＭＣ（ｙ／ＳＱ、ＣＭ、Ｈｆ？　ｉ 　Ｓ、Ｄ、１速１１ｍ度１ｓｃＣｔ／ｓｏ、　ｃ間、ＨＲ土Ｓ、８．１濾過速度 （ＭＣＧ／ＳＱ、　ＣＭ、　ＨＲ＋　５．０．１Ｑ　（ＨＣＧ／ＳＱ、　ＣＭ、 　ＨＲ土Ｓ、　Ｄ、　）国旧 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．下記を含む閉経後症候群処置用経皮薬剤ユエット：ａ）接着性ポリマー層か ら経皮的にデリバリーされるべき有効エストロゲンおよび接着性ポリマーディス ク層の他の成分に対して実質的に不透質であるパッキング層；ならびに ｂ）該パッキング層に付着し、閉経後症候群の処置に有効な有効日用量のエスト ロゲンをマイクロリザバー状にその中に分散させた接着性ポリマー層であって、 該接着性ポリマーが生物適合性であり、上記エストロゲンと相容性であり、かつ 該エストロゲンが経皮吸収されるのを許容するものであり；該接着性ポリマー層 が、直径約１−約１５０ミクロンのマイクロリザバーの形でそれに重量基準で主 として微分散された経皮吸収増強剤１種または２種以上を含み、該経皮吸収剤が 、少なくとも６個の炭素原子を食み、微分散に際して接着性ポリマーおよびエス トロゲンとマイクロリザバーを形成して、接着性ポリマー層の調製に用いられる 接着性ポリマー内にエストロゲンをカプセル封入することができ、かつ水に実質 的に不溶性であるかまたは不溶性である生物適合性化合物から選ばれるもの であって、処置すべき対象にエストロゲン日用量を少なくとも１日ないし連続約 ７日間デリバリーしうる薬剤ユニット。
2. ２．エストロゲンがエチニルエストラジオール、１７−β−エストラジオール、 それらの生物転化性誘導体、およびそれらの組み合わせから選ばれる、請求の範 囲第１項に記載の経皮薬剤ユニット。
3. ３．経皮吸収可能なプロゲストゲンおよびプロゲスチン、ならびにそれらの組み 合わせよりなる群から選ばれる有効量の化合物を含む、請求の範囲第１項に記載 の経皮薬剤ユニット。
4. ４．有効量の１７−β−エストラジオールをエストロゲンとして含み、有効量の プロゲステロンが接着性ポリマーマイクロリザバ−層中に存在する、請求の範囲 第１項に記載の経皮薬剤ユニット。
5. ５．マイクロリザパーを提供するために用いられる経皮吸収増強剤がｎ−デシル アルコールである、請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤ユニット。
6. ６．マイクロリザバーの直径が約２−約１００ミクロンである、請求の範囲第１ 項に記載の経皮薬剤ユニット。
7. ７．下記を含む閉経後症候群処置用経皮薬剤ユニット：ａ）接着性ポリマー層か ら経皮的にデリバリーされるべき有効エストロゲンおよび接着性ポリマーディス ク層の他の成分に対して実質的に不透質であるバッキング層；ならびに ｂ）該バッキング層に付着し、閉経後症候群の処置に有効な有効１日量のエスト ロゲンをその中に微分散させた接着性ポリマー層であって、該接着性ポリマーが 生物適合性であり、上記エストロゲンと相容性であり、かつ該エストロゲンが経 皮吸収されるのを許容するものであって、処置すべき対象にエストロゲン日用量 を少なくとも１日ないし連続約７日間デリバリーしうる薬剤ユニット。
8. ８．エストロゲンがエチニルエストラジオール、１７−β−エストラジオール、 それらの生物転化性誘導体、およびそれらの組み合わせから選ばれる、請求の範 囲第７項に記載の経皮薬剤ユニット。
9. ９．経皮吸収可能なプロゲステロンおよびプロゲスチン、ならびにそれらの組み 合わせよりなる群から選ばれる有効量の化合物を含む、請求の範囲第７項に記載 の経皮薬剤ユニット。
10. １０．エストロゲンとしての有効量の１７−β−エストラジオール、および有効 量のプロゲステロンを含む、請求の範囲第７項に記載の経皮薬剤ユニット。
11. １１．エストロゲンを含有する接着性ポリマー層と密着して、実質的にエストロ ゲンを含有しない接着性ポリマーから調製される付加的な接着性ポリマー層を含 む、請求の範囲第７項に記載の経皮薬剤ユニット。
12. １２．有効量の経皮吸収増強剤が付加的な接着性ポリマー層中に分散されている 、請求の範囲第１１項に記載の経皮薬剤ユニット。
13. １３．経皮吸収増強剤がｎ−デシルアルコールである、請求の範囲第１２項に記 載の経皮薬剤ユニット。
14. １４．エストロゲンを存在させた接着性ポリマー層と付加的な接着性ポリマー層 とが生物適合性接着性ポリマー製分離層により分離され、ただしそれぞれこれと 密着しており、エストロゲンはこれを通して目的とする経皮吸収のために伝達さ れ、該分離層はエストロゲン、プロゲスチンおよび増強剤を含有しないか、また は実質的に含有しない接着性ポリマーを用いて製造される、請求の範囲第１１項 に記載の経皮薬剤ユニット。
15. １５．エストロゲン成分としてエチニルエストラジオールもしくは１７−β−エ ストラジオールまたはそれらの組み合わせを含む、請求の範囲第１４項に記載の 経皮薬剤ユニット。
16. １６．分離層が、寸法安定性分離層を提供し、かつエストロゲン成分の透過速度 を実質的に低下させるのに十分な程度に高い粘度または分子量を有する生物許容 性接着性ポリマーから製造される、請求の範囲第１４項に記載の経皮薬剤ユニッ ト。
17. １７．経皮吸収可能な生物許容性プロゲストゲンおよびプロゲスチン、ならびに それらの生物転化性誘導体よりなる群から選ばれる有効量の員子を含む、請求の 範囲第１４項に記載の経皮薬剤ユニット。
18. １８．分離層がポリイソブチレン系接着剤から製造される、請求の範囲第１６項 に記載の経皮薬剤ユニット。
19. １９．閉経後症候群処置法において、この処置が望まれる対象の皮膚に請求の範 囲第１項に記載の薬剤ユニットを、該処置が望まれる期間中、有効１日量のエス トロゲンを供給すべく連続付与することによる方法。
20. ２０．閉経後症候群処置法において、この処置が望まれる対象の皮膚に請求の範 囲第７項に記載の薬剤ユニットを、該処置が望まれる期間中、有効１日量のエス トロゲンを供給すべく連続付与することによる方法。