KR20160095110A

KR20160095110A - 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20160095110A
Application number: KR1020167018119A
Authority: KR
Inventors: 빌리 제이.에이치. 베르후번; 바우터 드 그라프
Original assignee: 머크 샤프 앤 도메 비.브이.
Priority date: 2013-12-11
Filing date: 2014-12-08
Publication date: 2016-08-10
Also published as: PH12016501083A1; JP6251396B2; AU2014363724B2; EP3079660B1; WO2015086491A1; CN105979930B; EA201691193A1; US10413504B2; PE20160680A1; HK1224208A1; KR101808977B1; MD20160079A2; SG11201604660VA; TW201607563A; CA2931559C; CA2931559A1; DOP2016000132A; IL245544A0; BR112016013325B1; AU2014363724A1

Abstract

본원에서 기술되는 것은 (i) 제1 열가소성 중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 상기 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 용해되는 코어, 및 (ii) 제2 열가소성 중합체를 포함하고 여기서 상기 제2 열가소성 중합체에서는 제1 열가소성 중합체에 비해 상기 제1 치료제가 덜 투과성이며, 고체 형태의 제2 치료제를 포함하고 여기서 상기 제2 치료제는 외피의 일부에 적재되는 것인, 코어를 둘러싸고 있는 외피를 포함하는 질내 약물 전달 시스템이다.

Description

약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 여성 피임 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 장기간의 시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 비로 2종 이상 활성 물질을 동시 방출하기 위한 질내 링 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

질내 링 (IVR) 약물 전달 시스템으로부터 2종 이상 치료제의 동시 약물 방출은, 2종 이상의 약물이 하나의 장치로부터 방출되어야 하며 시스템이 효과적이기 위해서는 예정된 약물 방출 기준의 여러 세트가 충족되어야 하기 때문에 까다롭다. 특정한 조절 방출 해결책을 제공하기 위하여 몇 가지 서로 다른 IVR 설계가 시도된 바 있는데, 성공적인 것은 거의 없었다. 하기에서 논의되는 특허 및 특허 출원에 기술되어 있는 것들을 포함하여, 전부는 아니라 할지라도 대부분의 현행 IVR은 하기의 결점들 중 하나 이상을 겪고 있다: 저장 및 수송시의 안정성 결여, 다수의 치료 성분들의 방출 속도를 비의존적으로 조정하는 능력의 부재, 제조에 있어서의 어려움 또는 비용, 원하는 치료 효과를 달성하기 위한 필수 방출 기준을 만족시키는 능력의 부재.

공지된 IVR의 예는 U.S. 특허 제3,995,633호; U.S. 특허 제3,995,634호; U.S. 특허 제4,237,885호; 유럽 특허 공개 0,050,867호; US 특허 제4,292,965호; US 특허 4,596,576호; PCT 공개 WO97/02015호; 유럽 특허 876 815호; PCT 공개 WO2009/036999호 및 PCT 공개 WO2004/103336호에 기술되어 있다.

구체적으로, WO2004/103336호는 (i) 약물-적재 열가소성 중합체 코어, (ii) 약물-적재 열가소성 중합체 중간 층, 및 (iii) 중간 층을 덮고 있는 비-약물첨가 열가소성 중합체 외피로 구성되는 하나 이상의 구획을 포함하며, 여기서 상기 중간 층에는 (a) 제1 제약 활성 화합물의 결정 및 (b) 용해된 형태의 제2 제약 활성 화합물이 적재되고, 상기 코어에는 용해된 형태의 상기 제2 화합물이 적재되는 약물 전달 시스템을 개시하고 있다.

WO2004/103336호에 개시되어 있는 시스템이 많은 약물 조합의 비의존적인 방출에 적합하기는 하지만, 여전히 개선될 수 있다. WO2004/103336호에 예시되어 있는 모든 예들은 외피-봉입된 저장소에 적재되는 모든 약물에 대하여 동일한 외피를 통하는 확산 경로를 포함한다. 저장소에 적재되는 결정질 약물 및 용해 약물의 방출이 동일한 외피에 의해 좌우되며; 그에 따라 외피 특성을 변화시키는 것에 의해 결정질 약물과 용해 약물의 방출이 -- 모두 상향이거나 모두 하향인 -- 동일한 방향으로 조정되게 됨으로써, 이들 약물이 방출되는 비는 본질적으로 영향을 받지 않고 유지된다. WO2004/103336호 전달 시스템에서, 외피 두께는 결정질 약물의 방출을 원하는 수준으로 조정하도록 설정된다.

또한, WO2004/103336호에 예시되어 있는 IVR은 용해 약물의 방출이 저장소에 적정한 양을 용해시키는 것에 의해 그의 원하는 속도로 조정된다는 추가적인 제한도 안고 있다. 원하는 방출을 수득하는 데에 필요한 정확한 농도를 유도하는 이러한 특정 양은 포화 용해도에 정비례하며, 결정질 약물의 방출 속도에 반비례하는 것으로 보인다. 역학적인 관점으로 보면, 이는 간단한 것으로써; 낮은 포화 용해도는 작은 확산 구동력을 의미하며, 그에 따라 결정질 약물의 더 높은 방출 속도는 얇은 외피가 적용되는 경우에만 달성될 수 있다. 용해 약물의 방출은 용해되는 양 및 외피의 두께에 따라 달라진다. 용해 약물의 동일한 목표 방출 속도가 더 얇은 외피와 매칭되어야 하는 경우에는, 코어에 보다 적은 약물이 용해되어야 한다. 그러므로, 너무 얇은 외피를 적용하는 것의 다른 면은 용해되는 약물의 양이 너무 적어서 조기 고갈 및 급격하게 감소하는 방출 프로파일을 초래하게 됨으로써 WO2004/103336호에 개시되어 있는 개념의 광범위한 적용을 방해한다는 것이다.

이러한 현상은 수학적으로도 설명될 수 있다. 실린더형 저장소 시스템에서의 정상 상태 약물 방출 속도는 수학적으로 하기에 의해 기술될 수 있다:

<수학식 1>

(식 중:

dM/dt는 방출 속도 [kg/s]이며,

L은 실린더의 길이 [m]이고,

r₀는 외피의 외부 반경 [m]이며,

r_i는 외피의 내부 반경 [m]이고,

D는 중합체 중 약물 확산 계수 [m²/s]이며,

ΔC는 외피에 걸친 농도 구배 [kg/m³]이고,

DΔC는 약물 투과도 [kg/m.s]임).

얇은 층의 경우, 수학식 1은 하기로 근사화될 수 있다:

<수학식 2>

(식 중, "d"는 외피 두께 [m]임).

수학식 2에 따르면, 외피 두께는 약물 투과도 (DΔC)에 비례하며, 약물 방출 속도 (dM/dt)에 반비례한다:

<수학식 3>

싱크 조건(sink condition)하에서는, 외피 표면 (r=r₀)에서의 농도가 0에 접근하므로, 수학식 3이 하기로 환산된다:

<수학식 4>

(식 중, C는 외피 경계면 (r=r_i)에서의 농도임).

WO 2004/103336호에서, 중간 층의 결정질 약물, 및 코어 및 중간 층에 적재되는 용해 약물은 동일한 외피를 통과하며, 그에 따라 하기의 조건 (5)이 유지된다:

<수학식 5>

(식 중,

dM_A/dt는 결정질 약물 (A)의 방출 속도이며,

dM_B/dt는 용해 약물 (B)의 방출 속도이고,

d는 외피 두께이며,

D_A는 결정질 약물 (A)의 확산 계수이고,

D_B는 약물 (B)의 확산 계수이며,

C_B는 완전히 용해된 약물의 농도이고,

C_A,s는 결정질 약물의 포화 농도임).

수학식 5로부터, 요구되는 용해 약물 (B)의 농도가 산출된다:

<수학식 6>

역학적으로 고려해보면, 약물 B의 정확한 방출을 수득하는 데에 필요한 용해 약물의 농도 (C_B)는, 결정질 약물의 포화 용해도 (C_A,s)가 상대적으로 낮고 목표 방출 속도 (dM_A/dt)가 상대적으로 높은 경우에 결정적으로 낮게 될 수 있는 것으로 결론지을 수 있다. 수학식 6은 저장소에서의 용해 약물의 농도 (C_B)가 결정질 약물의 포화 용해도에는 비례적으로 의존성이며, 결정질 약물의 방출 속도 (dM_A/dt)에는 역으로 의존성임을 나타내고 있다. 따라서, C_B는 결정질 약물 A의 포화 용해도 C_A,s가 감소함에 따라, 그리고 방출 속도 dM_A/dt가 증가함에 따라 감소한다. 수학식 6의 중합체-중-약물 확산 계수는 중합체-약물 쌍의 고유 특성이고, 따라서 이들 파라미터가 오로지 동반하여 C_B를 보다 높은 방향으로 이동시키는 것을 도울 수 있다. C_B 및 그에 따른 전달 시스템 중 용해 약물 B의 양은 약물 A의 용해도와 방출 속도에 의해 구속되는 것으로 결론지을 수 있다. 분명하게, 저장소에 용해되는 약물 B의 양이 특정 수준 미만인 경우, 방출은 예정된 사용 기간에 걸쳐 유지될 수 없다. 하기 IVR은 상기 논의된 이러한 제한 및 기타 제한들을 극복하도록 설계된다.

[발명의 개요]

본 발명과 이전에 예시된 IVR 약물 전달 시스템, 특히 WO 2004/103336호 사이의 주요 차이는 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템이 외피에 치료제를 포함함으로써 외피를 통한 제2 치료제의 평균 확산 거리가 코어에 적재되는 치료제의 평균 확산 거리 미만이라는 것이다. 다른 말로 하면, WO2004/103336호의 2종 치료제들은 모두 속도 제한성인 외피를 완전히 통과할 필요가 있는데, 기술되는 IVR 약물 전달 시스템에서는 2종 활성물질 중 1종만이 속도 제한성 외피를 전체적으로 통과하는 반면, 다른 것은 속도 제한성 외피를 부분적으로 통과한다.

본원에서 기술되는 것은 (i) 제1 열가소성 중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 상기 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 용해되는 것인 코어, 및 (ii) 코어를 둘러싸고 있으며 제2 열가소성 중합체 및 고체 형태의 제2 치료제를 포함하는 외피를 포함하며, 여기서 상기 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 비해 상기 제2 열가소성 중합체에서 덜 투과성이고, 상기 제2 치료제는 외피의 일부에 적재되는 것인, IVR 약물 전달 시스템이다.

도 1은 총 외피 두께의 함수로서의 평균 에토노게스트렐 (ENG) 시험관내 방출을 나타낸다.
도 2는 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부에서의 17베타-에스트라디올 (E2) 1일차 버스트 방출 대 내부 외피 부분에 적재되는 E2의 농도를 나타낸다.
도 3은 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부에서의 고갈 층의 두께와 E2 평균 방출 속도 사이의 선형인 상관관계를 나타낸다.
도 4는 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부에서의 E2 방출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부에서의 ENG 방출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 에틸렌-비닐아세테이트 (EVA) 공중합체의 비닐아세테이트 (VA)-함량에 대해 로그 눈금으로 플로팅된 ENG 투과도를 나타낸다.
도 7은 EVA 공중합체의 VA-함량에 대해 로그 눈금으로 플로팅된 E2 투과도를 나타낸다.
도 8은 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부 및 누바링(NUVARING)에서의 정규화된 방출 프로파일을 나타낸다.
도 9는 log(M_t) 대 log(t) 플로팅 및 데이터 점들을 통한 회귀 선의 피팅에 의해 결정된, 본원에서 기술되는 예시적인 실시양태들 중 일부 및 누바링에서의 확산 지수를 나타낸다.

본 발명에 대한 이후의 추가적인 기술에서는 하기 정의가 사용된다:

"약물", "약제", "활성 작용제" 및 "치료제"는 본원에서 호환가능하게 사용된다.

"17베타-에스트라디올", "에스트라디올" 및 "E2"는 본원에서 호환가능하게 사용된다.

"ENG" 및 "에토노게스트렐"은 본원에서 호환가능하게 사용된다.

"EVA" 및 에틸렌-비닐아세테이트는 본원에서 호환가능하게 사용된다.

"적재되는"은 제조시 본원에서 기술되는 약물 전달 시스템에 치료제를 배치하는 것을 의미한다.

"매트릭스 시스템"은 매트릭스 물질 중에 치료제가 균일하게 분포되어 있으며, 매트릭스 물질로부터의 확산이 아닌 다른 방출 장벽은 없는 시스템으로 정의된다.

"투과성"은 열가소성 중합체를 통과하는 치료제의 능력 측정치를 의미한다.

"저장소 시스템"은 외피로 둘러싸인 약물-적재 저장소를 포함하며 외피를 통한 약물의 확산이 속도 제한성인 것인 약물 전달 시스템을 의미한다. 외피가 속도 제한성이라는 특성의 결과로, 방출 동안 코어 내에서는 용해 약물의 공간적으로 균일한 농도가 유지되고; 반면, 일차적으로 외피에서 농도 구배가 발생할 것이다.

"저장소"는 치료제에 대하여 상대적으로 높은 투과도를 가지는 중합체(들)로 구성되는, 약물 전달 시스템의 내부 부분이다.

"속도 제한성 외피"는 치료제에 대하여 상대적으로 낮은 투과도를 가지는 중합체(들)를 포함하는, 시스템의 부분이다.

"VA" 및 "비닐 아세테이트"는 본원에서 호환가능하게 사용된다.

본원에서 기술되는 것은 (i) 제1 열가소성 중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 상기 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 용해되는 것인 코어, 및 (ii) 코어를 둘러싸고 있으며 제2 열가소성 중합체 및 고체 형태의 제2 치료제를 포함하는 외피를 포함하며, 여기서 상기 제1 치료제는 상기 제2 열가소성 중합체에서 제1 열가소성 중합체에 비해 덜 투과성이고, 상기 제2 치료제는 외피의 일부에 적재되는 것인, IVR 약물 전달 시스템이다.

코어 내에 제1 치료제 및 외피 내에 제2 치료제를 포함하는 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 저장소 유형 시스템과 매트릭스 시스템 또는 대안적으로는 강화된 매트릭스-유형 시스템 사이의 혼성체로 기술될 수 있다. 코어에 적재된 치료제는 저장소 유형 시스템과 유사하게 거동하여 저장소 시스템에 통상적인 거의 0차 방식으로 방출될 것인 반면, 속도 제한성인 외피에 적재된 치료제는 매트릭스-유형 시스템에 더 유사한 방출 프로파일을 나타낼 것이다. 이 혼성체 구성이 상기 기술된 IVR 약물 전달 시스템에 의해 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 필수 방출 기준이 충족되도록 하는 것이다.

통상적인 매트릭스-유형 시스템에는 속도 제한성 외피가 존재하지 않는다. 따라서, 매트릭스 중합체를 통한 확산 후에는 방출을 방해하는 추가의 장벽은 없다. 매트릭스 시스템의 결점은 매트릭스 시스템의 표면에 가장 가까운 치료제가 방출될 때 고갈 층이 생성되며, 보다 많은 약물이 방출됨에 따라 고갈 층이 성장하여 시간 경과에 따라 내부로 이동하게 된다는 것이다. 결국, 점차적으로 증가하는 고갈 층에 걸쳐 농도 구배가 구축됨으로써, 고체 치료제가 적재된 중합체 매트릭스에서 통상적인 감쇠 방출 프로파일이 초래되게 된다.

본 발명자들은 또한 외피에 치료제를 적재하는 것에 의해, 고갈 층이 사전-형성 또는 내장됨으로써 외피에 적재된 약물이 거의 0차 방출 프로파일을 나타내면서도 저장소-유형 시스템에 비해 더 높은 방출 속도를 수득하는 방식으로 상기 혼성체 시스템의 매트릭스 성분이 개선될 수 있다는 것을 발견하였다. 이에 따라, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 외피의 일부에 적재되는 제2 치료제를 포함한다. 제조시, 제2 치료제는 외피의 일부에 적재됨으로써, 내장형 고갈 층을 생성시키며, 이는 전체 외피에 전체적으로 완전히 분산되지는 않는다.

예를 들면, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분 및 내부 부분에 인접한 외부 부분을 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 내부 부분에는 제2 치료제가 적재되며, 상기 외부 부분은 고갈 층으로 작용한다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 고갈 층은 외피 내 치료제가 거의 0-차 방출 프로파일을 나타내는 것을 가능케 하면서도 외피 내 치료제가 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 필수 방출 기준을 충족하는 것을 가능케 한다. 특히, 외피 내 치료제는 동일한 치료제가 전체 외피를 통과해야 하는 치료제 방출 시스템과 비교하였을 때, 더 높은 투여량으로 방출되게 된다. 그 이유는 외피에 도입되는 약물이 전체 외피를 통과하는 대신 고갈 층만을 통과한다는 사실에 기인하는 것일 수 있다. 따라서, 확산 길이가 크게 감소되지만, 완전히 부재하는 것은 아니다.

특정 실시양태에서, 외피의 상기 내부 및 외부 부분은 동일한 중합체로 구성된다. 그러나, 방출될 때 외피 내 치료제가 감소된 투과 저항성을 겪으며 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 필수 방출 기준을 충족한다는 전제하에, 외피의 내부 및 외부 부분에 서로 다른 중합체가 사용될 수 있는 것이 고려될 수 있다. 코어 내 치료제는 코어의 중합체와 비교하여 외피의 내부 및 외부 부분을 구성하는 중합체 중에 가용성이 더 낮다는 것 역시 중요하다.

특정 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분, 내부 부분에 인접한 중간 부분, 및 중간 부분에 인접한 외부 부분의 3개 부분을 포함하며, 여기서 상기 중간 부분에는 제2 치료제가 적재되고, 상기 외부 부분은 고갈 층으로 작용한다.

특정 실시양태에서, 외피의 상기 내부, 중간 및 외부 부분은 동일한 중합체로 구성된다. 그러나, 방출될 때 외피 내 치료제가 감소된 투과 저항성을 겪으며 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 필수 방출 기준을 충족한다는 전제하에, 외피의 내부, 중간 및 외부 부분에 서로 다른 중합체가 사용될 수 있는 것이 고려될 수 있다. 코어 내 치료제는 코어의 중합체에 비해 외피의 내부, 중간 및 외부 부분을 구성하는 중합체 중에 가용성이 더 낮다는 것 역시 중요하다.

특정 실시양태에서, 상기 제1 치료제는 용해된 형태로 코어에 존재하며, 상기 제2 치료제는 고체 형태로 외피에 존재한다. 본원에서 사용될 때, 고체에는 결정질 또는 비정질 형태가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 치료제는 용해된 형태로 코어에 존재하며, 상기 제2 치료제는 결정질 형태로 외피에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제1 치료제는 용해된 형태로 코어에 존재하며, 상기 제2 치료제는 비정질 형태로 외피에 존재한다.

외피의 두께는 제2 치료제의 농도 및 제2 치료제의 원하는 방출 속도에 의해 결정된다. 외피의 적합한 두께는 40-700 ㎛, 100-500 ㎛, 100-450 ㎛, 150-450 ㎛, 175-400 ㎛, 225-350 ㎛ 및 225-300 ㎛의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 외피의 두께는 40 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛, 100 ㎛, 130 ㎛, 150 ㎛, 170 ㎛, 200 ㎛, 205 ㎛, 240 ㎛, 250 ㎛, 270 ㎛, 276 ㎛, 290 ㎛, 300 ㎛, 305 ㎛, 340 ㎛, 370 ㎛, 405 ㎛, 440 ㎛, 500 ㎛, 600 ㎛ 또는 700 ㎛이다. 특정 실시양태에서, 외피의 두께는 180 ㎛, 250 ㎛ 또는 280 ㎛이다.

특정한 실시양태에서, 외피의 두께는 75-500 ㎛, 125-400 ㎛, 125-350 ㎛, 150-300 ㎛ 또는 150-225 ㎛의 범위이다. 특정 실시양태에서, 외피의 두께는 188 ㎛, 263 ㎛ 또는 303 ㎛이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 외피는 사전-형성되거나 내장형인 고갈 층을 가진다. 고갈 층은 속도 조절 외피 내 제2 치료제가 원하는 거의 0차 방출 속도를 달성하는 것을 가능케 한다. 특정 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분 및 내부 부분에 인접한 외부 부분을 포함하며, 여기서 상기 내부 및 외부 부분 양자는 동일한 열가소성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분, 내부 부분에 인접한 중간 부분, 및 중간 부분에 인접한 외부 부분의 3개 부분을 포함하며, 여기서 상기 중간 부분에는 제2 치료제가 적재되고, 상기 외부 부분은 고갈 층으로 작용한다.

상기 외피 내부 및 외부 부분의 조합된 두께는 제1 치료제의 농도 및 원하는 용량에 의해 결정된다. 외피 외부 부분의 두께는 제2 치료제의 물리 및 화학적 특성, 및 원하는 용량에 의해 결정된다. 내부 부분의 두께는 총 외피 두께 및 외부 부분의 두께로부터 도출된다. 외피 내부 부분의 적합한 두께는 50-600 ㎛, 100-450 ㎛, 125-400 ㎛, 125-350 ㎛, 125-300 ㎛ 또는 125-275 ㎛의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 외피 내부 부분의 두께는 80 ㎛, 120 ㎛, 140 ㎛, 145 ㎛, 153 ㎛, 155 ㎛, 190 ㎛, 212 ㎛, 217 ㎛, 230 ㎛, 240 ㎛, 243 ㎛, 260 ㎛, 270 ㎛, 290 ㎛, 310 ㎛ 또는 340 ㎛이다.

외피 외부 부분의 적합한 두께는 10-100 ㎛, 10-20 ㎛, 20-30 ㎛, 30-40 ㎛, 50-60 ㎛, 60-70 ㎛, 70-80 ㎛ 또는 90-100 ㎛의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 외피 외부 부분의 두께는 18 ㎛, 20 ㎛, 24 ㎛, 27 ㎛, 28 ㎛, 30 ㎛, 33 ㎛, 39 ㎛, 50 ㎛, 65 ㎛ 또는 100 ㎛이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템에서, 코어 및 외피는 열가소성 중합체를 포함한다. 열가소성 중합체의 유형은 사용되는 제1 및 제2 치료제, 및 원하는 용량에 따라 달라지게 된다.

IVR 약물 전달 시스템, 본원에서 기술되는 약물 전달 장치에 사용될 수 있는 적합한 열가소성 중합체는 원칙적으로 제약 용도에 적합한 임의의 열가소성 중합체 또는 엘라스토머 물질, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리우레탄 및 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서는, 그의 뛰어난 기계적 및 물리적 특성 (예컨대 물질에서의 스테로이드의 용해도)으로 인하여, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (폴리-EVA)가 코어 및 외피에 사용된다. 상기 폴리-EVA 물질은 코어에는 물론 외피에도 사용될 수 있는데, 임의의 시중에서 구입가능한 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 예컨대 하기 상표명으로 구입가능한 생성물일 수 있다: 엘박스(ELVAX), 에바탄(EVATANE), 루폴렌(LUPOLEN), 모브리톤(MOVRITON), 울트라텐(ULTRATHENE), 아테바(ATEVA) 및 베스타이파르(VESTYPAR).

특정 실시양태에서, 코어와 외피는 서로 다른 중합체 등급으로부터 구성된다. 코어 및 외피용으로 서로 다른 중합체 등급을 채택하는 것에 의해, 코어 제1 치료제의 방출 속도가 조정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이다. 다른 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체와 제2 열가소성 중합체 각각은 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함하며, 여기서 제1 열가소성 중합체는 제2 열가소성 중합체에 비해 더 높은 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

일반적으로, 치료제의 용해도는 비닐아세테이트 함량이 증가함에 따라 증가한다. 따라서, 코어의 비닐아세테이트 함량에 비해 더 낮은 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체의 외피를 보유하는 것은 외피의 원하는 속도 제한성 특성을 가능케 하게 된다. 소형 내지 중간 크기 약물 분자 (M ≤ 600 g/mol)에 있어서의 EVA 공중합체에서의 투과도는 일차적으로 비닐아세테이트 (VA) 대 에틸렌 비에 의해 결정된다. 저-VA 함량의 EVA 공중합체는 고 VA-함량 공중합체에 비해 실질적으로 덜 투과성이며, 그에 따라 외피로 사용될 경우 원하는 속도 제한성 특성을 나타낸다. 19 % m/m 이하 (≤ 19 % m/m)의 VA-함량을 갖는 EVA 공중합체는 25 % m/m 이상 (≥ 25 % m/m)의 VA-함량을 갖는 EVA 공중합체에 비해 실질적으로 덜 투과성이다.

일부 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이며, 25 % 이상의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 다른 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 25 %를 초과하는 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 비닐아세테이트 25-40 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 비닐아세테이트 25-33 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 28 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 제1 열가소성 중합체는 33 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이며, 19 % 이하의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 다른 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 19 % 미만의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 비닐아세테이트 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 비닐아세테이트 12-18 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 18 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 제2 열가소성 중합체는 14.9 % 내지 16.0 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

구체적인 비닐아세테이트 함량 예컨대 15 %가 언급되는 경우, 그것은 제조자의 목표 함량을 지칭하는 것으로써, 실제 비닐아세테이트 함량은 목표 함량으로부터 더하기 빼기 1 % 또는 2 %까지 가변적일 수 있음을 알아야 한다. 비닐 아세테이트 함량은 고해상 NMR에 의해 측정되는 공중합체 중 비닐아세테이트 함량을 지칭한다. VA-함량을 측정하기 위해서는, 15-20 mg의 샘플이 100 ℃에서 15-18시간 동안 가열하는 것에 의해 테트라클로로에탄-d₂에 용해된다. 5초의 재순환 지연으로 128 스캔을 누적하는 양성자 스펙트럼이 획득된다 (90 ℃-100 ℃에서). VA-함량을 측정하기 위해서는, 비닐의 -CH₂- 잔기 및 -CHOR- 잔기로부터의 신호가 적분된다. 통상의 기술자라면, 공급자가 비닐아세테이트 함량을 측정하기 위한 내재적인 분석 방법을 사용할 수 있으며, 그에 따라 방법들 사이에 분지가 존재할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

특정 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분 및 내부 부분에 인접한 외부 부분을 포함하며, 여기서 상기 내부 및 외부 부분 양자는 동일한 열가소성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 외피의 내부 및 외부 부분 모두에 적합한 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이다. 특정 실시양태에서, 상기 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 19 % 이하의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 비닐아세테이트 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 비닐아세테이트 12-18 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 14.9 % 내지 16.0 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 18 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

특정 실시양태에서, 외피는 코어에 인접한 내부 부분 및 내부 부분에 인접한 외부 부분을 포함하며, 여기서 상기 내부 및 외부 부분은 각각 서로 다른 열가소성 중합체로 구성된다. 방출될 때 외피 내 제2 치료제가 감소된 투과 저항성을 겪으며 방출되는 제2 치료제가 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 필수 방출 기준을 충족한다는 전제하에, 외피의 내부 및 외부 부분을 위한 서로 다른 중합체가 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 외피의 내부 부분은 비닐아세테이트 19 % 미만의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 외피의 내부 부분은 비닐아세테이트 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 외피의 내부 부분은 비닐아세테이트 12-18 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 일 실시양태에서, 외피 내부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 14.9 %-16.0 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 외피 내부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 외피 내부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 18 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

특정 실시양태에서, 상기 외피의 외부 부분은 속도 제한성 외피의 내부 부분에 비해 더 높은 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 외피의 외부 부분은 속도 제한성 외피의 내부 부분에 비해 더 낮은 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 외피의 외부 부분은 비닐아세테이트 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 외피의 외부 부분은 비닐아세테이트 12-18 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 일 실시양태에서, 외피 외부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 14.9 %-16.0 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 외피 외부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 외피 외부 부분의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 18 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는다.

예를 들면, 본원에서 기술되는 것은 (i) 25 %를 초과하는 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 상기 제1 치료제는 제1 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체에 용해되는 것인 코어, 및 (ii) 코어를 둘러싸고 있는 외피를 포함하며, 여기서 상기 외피는, (a) 양측값 포함 9 %-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 제2 치료제를 포함하며 제2 치료제는 결정질 형태인 내부 부분, 및 (b) 양측값 포함 9 %-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함하는 외부 부분을 포함하는 것인, IVR 약물 전달 시스템이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 2종 이상의 활성 약물 물질을 포함한다. 본원에서 기술되는 특정 실시양태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 스테로이드이다. 그러나, 비-스테로이드 치료제 역시 고려된다.

특정 실시양태에서, 제1 치료제는 스테로이드이다. 더 구체적으로, 특정 실시양태에서, 제1 치료제는 프로게스토겐계 스테로이드 화합물이다. 적합한 프로게스토겐에는 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 또는 프로게스토겐 활성을 가지는 임의의 다른 스테로이드 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

특정 실시양태에서, 제2 치료제는 스테로이드이다. 더 구체적으로, 특정 실시양태에서, 제2 치료제는 에스트로겐계 스테로이드 화합물이다. 적합한 에스트로겐에는 17베타-에스트라디올, 17베타-에스트라디올 반수화물, 에스트리올, 메스트라놀 및 에티닐 에스트라디올이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 상기 프로게스토겐은 에토노게스트렐이다. 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 피임 용도의 에스트로겐은 17베타-에스트라디올 또는 17베타-에스트라디올 반수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 17베타-에스트라디올은 호르몬 대체 요법에 사용되는 에스트로겐이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 에토노게스트렐은 약 0.10 중량%-1.0 중량%로 코어 중에 존재한다. 다른 실시양태에서, 에토노게스트렐은 약 0.20-0.70 중량%, 약 0.30-0.60 중량%, 약 0.40-0.60 중량%, 약 0.40-0.55 중량%, 또는 약 0.31 중량%, 또는 0.41 또는 0.51 중량%로 코어 중에 존재한다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 25-200 ㎍ 사이의 평균 속도로 21, 28 또는 31일의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 본원에서 논의될 때, 치료제의 "평균 속도"는 특정 시간 기간 동안의 평균 약물 방출 속도로써, 시간 기간이 일수로 기술되는 경우 보통 1일차의 방출 속도는 배제된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-175 ㎍ 사이의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-150 ㎍ 사이의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 75-125 ㎍ 사이의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 25-200 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-175 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-150 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 75-125 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 25-200 ㎍ 사이의 평균 속도로 1개월의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-150 ㎍ 사이의 평균 속도로 1개월의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-125 ㎍ 사이의 평균 속도로 1개월의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 75-125 ㎍ 사이의 평균 속도로 1개월의 기간 동안 에토노게스트렐을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-450 ㎍ 사이의 평균 속도로 21, 28 또는 31일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 100-400 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 225-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 240-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 300-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-450 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 100-400 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 225-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 240-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 300-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 21일의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50-450 ㎍ 사이의 평균 속도로 1개월의 기간 동안 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 100-400 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 225-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 240-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 300-360 ㎍ 사이의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 25 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 75 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 100 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 125 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 150 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 200 ㎍의 평균 속도로 에토노게스트렐을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 50 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 100 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 150 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 200 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 225 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 240 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 300 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 360 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 400 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 1일 당 450 ㎍의 평균 속도로 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 17베타-에스트라디올은 약 2.5-60 중량%로 외피 중에 존재한다. 다른 실시양태에서, 17베타-에스트라디올은 약 9-50 중량%, 약 12-40 중량% 또는 약 15-30 중량%로 외피 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 17베타-에스트라디올은 9 %, 12 %, 15 %, 18 % 또는 27 %로 존재한다.

특정 실시양태에서, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 (i) 28 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 에토노게스트렐을 포함하며, 여기서 에토노게스트렐은 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체에 용해되는 코어, 및 (ii) 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 17베타-에스트라디올을 포함하며, 여기서 17베타-에스트라디올은 결정질 형태인, 코어를 둘러싸고 있는 외피를 포함한다. 이와 같은 링은 1일 당 75 ㎍, 100 ㎍ 또는 125 ㎍ 양의 에토노게스트렐, 및 1일 당 300 ㎍ 양의 17베타-에스트라디올을 방출할 수 있다. 비교하자면, 선행 기술의 단일 구획 IVR 약물 전달 시스템은 그와 같은 높은 수준의 17베타-에스트라디올을 방출함과 동시에 원하는 치료 범위에서의 에토노게스트렐의 조절되는 지속 방출을 달성하면서도 속도 제한성인 외피의 존재 또는 다른 제한성인 특징으로 인하여 실온에서 안정할 수는 없다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 필요한 대로 임의의 크기로 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 링은 50 내지 60 mm 사이, 또 다른 실시양태에서는 52 내지 56 mm 사이의 외부 직경 (외부 원주)을 가지며, 단면 직경이 약 2.5 내지 6 mm 사이, 특정 실시양태에서는 약 3.0 내지 5 mm 사이, 또 다른 실시양태에서는 약 3.5 내지 4.5 mm 사이이고, 또 다른 실시양태에서는 4.0 mm이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 특정 실시양태에서, 코어 몸체의 표면은 800 mm² 초과, 또 다른 실시양태에서는 1000 mm² 초과로써, 상당히 더 넓은 표면이 가능하기는 하지만, IVR 약물 전달 시스템의 설계 (물리적 치수)가 대상체의 불편함을 방지한다는 전제하에, 통상적으로는 대략 1700-2200 mm²이 되게 된다. 때로는 위약 구획 또는 1종 이상의 다른 약물이 적재되는 구획인 제2의 구획을 부가하는 것이 필요할 수 있다. 이와 같은 추가의 구획은 예를 들면 프로게스토겐과 에스트로겐 사이의 비가 피임에 적합한 비와 다른 호르몬 대체 요법을 실행하는 데에 필요할 수 있다. 이와 같은 추가 구획은 스테로이드 이외에 STD 예컨대 AIDS, 클라미디아, 헤르페스 및 임질을 치료 및/또는 예방하기 위한 항-미생물 약물을 투여하는 데에 필요할 수도 있다.

또한 본원에서 기술되는 것은 외피의 내부 부분 또는 코어가 피임 또는 호르몬 대체를 위한 스테로이드 이외에 예를 들면 성-전파 질환 (STD) 예컨대 HIV, 헤르페스, 클라미디아 및 임질을 동시에 치료 및/또는 예방하기 위한 항-미생물제도 포함하는 IVR 약물 전달 시스템이다.

어떠한 항-미생물 약물도 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템 (외피의 내부 부분 및/또는 코어 및/또는 추가적인 구획)에 도입될 수 있다. 상기 항-미생물 약물은 임의의 항-세균 약물 예컨대 임의의 항생제, 임의의 항-바이러스 약물, 임의의 항-진균제 또는 임의의 항-원생동물제일 수 있다. 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템에 도입될 것이 고려되는 항-미생물 약물의 예는 만델산 축합 중합체 (문헌 [Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107 -1115])이다. 또 다른 예는 다피비린 (4-[[4-[2,4,6-트리메틸페닐)아미노-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴)이다.

또한, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 실온에서 안정하다. 본원에서 사용될 때, "실온"은 약 18 ℃와 약 30 ℃ 사이의 어딘가에 있다. 본원에서 사용될 때, 물리적으로 안정한 약물 전달 시스템 (링)은 약 18 ℃-30 ℃에서 약 1년 반 (1.5년) 이상 동안 저장될 수 있는 시스템이다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 일차적으로는 피임 용도로 설계되지만, 소정 조건하에서는 호르몬 대체 요법에 사용될 수도 있다.

본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템은 동시에 피임을 제공하고 미생물 질환을 퇴치하는 데에 사용될 수도 있다. 치료 및/또는 예방될 미생물 감염은 임의의 세균, 바이러스, 진균 또는 원생동물 감염일 수 있다. 구체적으로, 성병, 예컨대 HIV, 클라미디아, 임질 또는 헤르페스가 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템에의 항-미생물제의 도입에 의해 치료될 수 있다.

또한 본원에서 기술되는 것은 여성 질 관로 내에 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계, 및 시스템을 질 관로 내에서 대략 21일 이상 동안 유지하는 단계를 포함하는 피임 방법이다.

또한 본원에서 기술되는 것은 여성 질 관로 내에 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계, 및 시스템을 질 관로 내에서 대략 21일 이상 동안 유지하는 단계를 포함하는, 피임과 성병의 치료 또는 예방을 동시에 제공하는 방법이다.

일 실시양태에서, 약물 전달 시스템은 약 21일 후 월경을 허용하도록 대략 1 주 기간 동안 제거된다. 월경을 허용하기 위한 대략 1주 후, 다음 여성 주기 또는 주기들에서의 피임을 제공하기 위하여 새로운 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템이 여성 질에 삽입된다.

또한 본원에서 기술되는 것은 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의, 피임 키트의 제조를 위한 용도이다.

또한 본원에서 기술되는 것은 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의, 호르몬 대체 요법용 약제의 제조를 위한 용도이다.

또한 본원에서 기술되는 것은 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의, 월경통용 약제의 제조를 위한 용도이다.

또한 본원에서 기술되는 것은 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의, 피임을 제공하고 예를 들면 AIDS, 헤르페스, 클라미디아 및 임질과 같은 성병을 치료 및/또는 예방하는 조합 제제의 제조를 위한 용도이다.

또한 본원에서 기술되는 것은 하기를 포함하는, 본원에서 기술되는 IVR 약물 전달 시스템의 제조 방법이다:

(i) 제1 치료제를 포함하는 중합체 코어 과립물을 생성시키는 단계;

(ii) 제2 치료제를 포함하는 외피 중합체 내부 부분 과립물을 생성시키는 단계;

(iii) 외피 중합체 외부 부분 과립물을 생성시키는 단계; 및

(iv) 코어 과립물, 외피 내부 부분용 과립물 및 외피 외부 부분용 과립물의 3종 과립물들을 공동-압출하여 3-층 약물 전달 시스템을 형성시키는 단계.

중합체 코어 과립물 및 외피 중합체 내부 부분 과립물의 상기 생성은 하기를 포함하며, 여기서 단계 (b)와 (c)는 교체가능하다:

(a) 중합체를 마쇄하는 단계;

(b) 마쇄된 중합체의 일부 이상을 외피의 내부 부분에 적재될 치료제(들)와 건조 분말 혼합하는 단계;

(c) 마쇄된 중합체의 일부 이상을 코어에 적재될 치료제(들)와 건조 분말 혼합하는 단계;

(d) 단계 (b) 및 (c)의 생성 분말 혼합물을 블렌딩 압출하는 단계;

(e) 생성되는 중합체 가닥을 과립으로 절단함으로써, 코어 과립물 및 외피 내부 부분 과립물을 수득하는 단계;

(f) 윤활제를 사용하여 코어 과립물 및 외피 내부 부분 양자를 윤활화하는 단계.

하기의 실시예에서는 실시양태들의 예를 추가적으로 기술하는 바, 어떠한 방식으로도 청구되는 바와 같은 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

하기 실시예에서는, 하기의 약어들이 사용된다:

ENG = 에토노게스트렐

E2 = 에스트라디올

EVA = 에틸렌-비닐아세테이트

VA = 비닐아세테이트

실시예 1: 질 약물 전달 시스템의 제조

공중합체 EVA15 , EVA18 및 EVA28에의 치료제의 혼합

활성 성분인 에토노게스트렐 (ENG) 및 17베타-에스트라디올 (E2)을 중합체에 균질하게 혼합하였는데, 이를 위해 하기 2개의 혼합 단계를 수행하였다. 첫 번째 단계에서는, 미분화된 치료제 및 중합체 분말을 사용하여 건조 분말 혼합을 수행하였다. 이러한 미분화된 작용제들은 스테인리스강 드럼에서 론라드(Rhonrad) 믹서 (배럴-후프(Barrel-hoop) 원리)를 사용하여 대략 26 또는 45 rpm의 고정된 회전 속도로 60분 동안 중합체 분말과 혼합하였다. 이어서, 균질화된 분말 혼합물을 25 mm 공동-회전 이중 스크류 블렌드 압출기 (베르스토프(Berstorff) ZE25)를 사용하여 블렌딩 압출하고, 생성되는 약물첨가 중합체 가닥을 시어(Scheer) 과립화기를 사용하여 과립으로 절단하였다. EVA15를 포함하는 혼합물 A, B, C, D 및 E, 및 EVA18을 포함하는 혼합물 F, G, H 및 I를 각각 100 ℃ 및 95 ℃에서 블렌딩 압출하였다. EVA28을 포함하는 혼합물 J, K 및 L은 85 ℃에서 블렌딩 압출하였다. EVA28을 포함하는 혼합물 M은 110 ℃에서 블렌딩 압출하였다. 과립화 후, 다음 처리 단계 (공동-압출)를 용이하게 하기 위하여, 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 이들 배치를 윤활화하였다.

공중합체 EVA15 및 EVA28에의 치료제의 혼합

활성 성분인 에토노게스트렐 (ENG) 및 17베타-에스트라디올 (E2)을 중합체에 균질하게 혼합하였는데, 이를 위해 하기 2개의 혼합 단계를 수행하였다. 첫 번째 단계에서는, 미분화된 치료제 및 중합체 분말을 사용하여 건조 분말 혼합을 수행하였다. 이러한 미분화된 작용제들은 스테인리스강 빈 블렌더(bin blender)에서 대략 6 rpm의 고정된 회전 속도로 60분 동안 중합체 분말과 혼합하였다. 이어서, 균질화된 분말 혼합물을 50 mm 공동-회전 이중 스크류 블렌드 압출기 (베르스토프 ZE50)를 사용하여 블렌딩 압출하고, 생성되는 약물첨가 중합체 가닥을 시어 과립화기를 사용하여 과립으로 절단하였다. EVA15를 포함하는 혼합물 D 및 EVA28을 포함하는 혼합물 K 및 L을 110 ℃에서 블렌딩 압출하였다. 과립화 후, 다음 처리 단계 (공동-압출)를 용이하게 하기 위하여, 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 이들 배치를 윤활화하였다.

EVA15 또는 EVA18 외피 공중합체 중 어느 하나 및 E2를 포함하는 활성 과립 조성물을 하기 표 1^a 및 1^b에 제시하였다.

<표 1^a>

<표 1^b>

EVA28 코어 공중합체 및 ENG를 포함하는 활성 과립 조성물을 하기 표 2에 제시하였다.

<표 2>

표 3 ^a , 3 ^b , 3 ^c 및 3 ^e 배치의 3-층 공동-압출

활성 성분 (E2 또는 ENG 중 어느 하나)을 함유하는 서로 다른 과립물을 푸르네(Fourne) 공동-압출기를 사용한 공동-압출에 의해 약물 적재 섬유로 추가 가공하였다. 상기 공동-압출 설비는 3개의 연결된 단일 스크류 압출기 (25/18/18 mm)로 구성되었다. 25 mm 압출기는 코어를 처리하였으며, 양 18 mm 압출기는 외피의 내부 및 외부 부분을 처리하였다. 부피 유량을 조절하기 위한 3개의 개별 방사 펌프가 장착된 상기 3개의 압출기는 3개의 용융물 흐름이 합쳐져 코어, 그리고 내부 및 외부 부분으로 구성되는 외피로 구성되는 섬유를 형성하는 압출기-다이와 연결되어 있다. 2.7 mm의 모세관이 사용되었다. 모든 섬유는 105 ℃의 압출 온도로 압출하였다. 방사 속도는 4.0 mm의 원하는 섬유 직경을 맞추기 위하여 대략 4.0 m/분이었다. 외피 및 중간 층의 원하는 층 두께는 방사 펌프 속도의 조정에 의해 달성하였다. 3-층 섬유 변형체 각각은 적절한 방사 속도 및 방사 펌프 설정을 사용하여 생성시켰다. 개시 단계 후, 필요성 기준으로 특정 길이의 섬유를 수집하였다. 배치들 사이에서는, 방사 펌프 속도의 다음 배치에서 필요한 설정으로의 재-설정 후, 섬유 수집이 재개되기 전 5분 동안 공정을 안정화시켰다. 외피 및/또는 코어 조성을 변화시키는 경우에는, 퍼징(purging) 단계를 수행하였다. 퍼징은 다음 배치의 생성에 필요한 조성을 가지는 재료 500 g에 의해 압출기의 휴지 부피를 대체하는 것으로 구성되었으며, 휴지를 대체한 직후에는 섬유 수집을 재개하였다. 섬유의 외부 직경은 레이저 마이크로미터를 사용하여 온-라인으로 연속적으로 측정하여 기록하였다. 외피 내부 부분 및 외부 부분의 두께는 방사 펌프 설정에 의해 조절하였다.

생성되는 상이한 섬유 배치 시리즈들의 조성을 하기 표 3^a, 3^b, 3^c 및 3^e에 제시하였다.

표 3 ^d 배치의 3-층 공동-압출

활성 성분 (E2 또는 ENG 중 어느 하나)을 함유하는 서로 다른 과립물들을 이중 라인 MTSA 공동-압출기를 사용한 공동-압출에 의해 약물 적재 섬유로 추가 가공하였다. 상기 공동-압출 설비는 3개의 연결된 단일 스크류 압출기 (35/22/18 mm)로 구성되었다. 35 mm 압출기는 코어를 처리하였으며, 22 mm 압출기는 외피의 내부 부분을 처리하였고, 18 mm 압출기는 외피의 외부 부분을 처리하였다. 부피 유량을 조절하기 위한 방사 라인당 3개의 개별 방사 펌프가 장착된 상기 3개의 압출기는 3개의 용융물 흐름이 합쳐져 코어, 그리고 내부 및 외부 부분으로 구성되는 외피로 구성되는 섬유를 형성하는 압출기-다이와 연결되어 있다. 2.7 mm의 모세관이 사용되었다. 모든 섬유는 105 ℃의 압출 온도로 압출하였다. 방사 속도는 4.0 mm의 원하는 섬유 직경을 맞추기 위하여 대략 4.0-6.5 m/분이었다. 외피 및 중간 층의 원하는 층 두께는 방사 펌프 속도의 조정에 의해 수득하였다. 3-층 섬유 변형체 각각은 적절한 방사 속도 및 방사 펌프 설정을 사용하여 생성시켰다. 개시 단계 후, 필요성 기준으로 소정 길이의 섬유를 수집하였다. 배치들 사이에서는, 방사 펌프 속도의 다음 배치에서 필요한 설정으로의 재-설정 후, 섬유 수집이 재개되기 전 5분 동안 공정을 안정화시켰다. 외피 및/또는 코어 조성을 변화시키는 경우에는, 퍼징 단계를 수행하였다. 퍼징은 다음 배치의 생성에 필요한 조성을 가지는 재료 1 kg (외피의 외부 부분), 1.5 kg (외피의 내부 부분) 또는 3 kg (코어)에 의해 압출기의 휴지 부피를 대체하는 것으로 구성되었으며, 휴지를 대체한 직후에는 섬유 수집을 재개하였다. 섬유의 외부 직경은 레이저 마이크로미터를 사용하여 온-라인으로 연속적으로 측정하여 기록하였다. 외피 내부 부분 및 외부 부분의 두께는 방사 펌프 설정에 의해 조절하였다.

생성되는 상이한 섬유 배치 시리즈들의 조성을 하기 표 3^d에 제시하였다.

<표 3^a>

<표 3^b>

<표 3^c>

<표 3^d>

<표 3^e>

표 4 ^a 의 열 접합 공정 설정을 가지는 조립

메처-드라콘(Metzer-Dracon) 절단 기계를 사용하여 표 3^a, 3^b, 3^c 및 3^e에 열거되어 있는 모든 섬유 배치를 157±1 mm의 목표 길이로 절단하고, 생성 조각들을 링으로 조립하였다. 조립시, 섬유 조각들의 말단 단부는 하기 표 4^a에 제시되어 있는 설정을 사용하여 서로 접합하였다.

<표 4^a>

표 4 ^b 의 열 접합 공정 설정을 가지는 조립

표 3^d에 열거되어 있는 모든 섬유 배치를 157±1 mm의 목표 길이로 인-라인 절단하고, CCM 조립 기계를 사용하여 생성 조각들을 링으로 조립하였다. 조립시, 섬유 조각들의 말단 단부는 하기 표 4^b에 제시되어 있는 설정을 사용하여 서로 접합하였다.

<표 4^b>

실시예 2: 시험관내 방출 속도

싱크 조건을 유지하기 위하여 0.5 wt%의 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 함유하는 100 ml의 정제수 중에서, A, B, C 및 E-시리즈의 시험관내 방출 속도를 측정하였다. D-시리즈의 시험관내 방출 속도는 싱크 조건을 유지하기 위하여 0.5 wt%의 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 함유하는 250 ml의 정제수 중에서 측정하였다. 37±0.2 ℃로 유지되며 24시간마다 재충전되는 연속 교반 (750 rpm) 시험관내 방출 매체 중에서 링을 인큐베이션하였다. 시험관내 방출 매체 중 활성 성분의 검출은 검출기를 사용하여 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인되는 조건하에서 HPLC로 수행할 수 있었다.

평균 2-21일차 방출 속도는 양측값 포함 2 내지 21일차 사이에 수득되는 개별 방출 속도들의 산술 평균으로 정의된다. 평균 2-31일차도 유사하게 정의된다.

A 시리즈의 시험관내 방출

링 제제 A1 내지 A15에서 수득된 시험관내 방출 데이터를 하기 표 5에 제시하였다.

<표 5>

표 5의 데이터로부터, E2 방출이 외피 외부 부분의 두께에 의해서는 영향을 받으나, 외피 내부 부분의 두께에 의해서는 영향을 받지 않는다는 것이 분명해졌다. 이는 외피 내부 부분에 의해서도 영향을 받는 ENG 방출 속도와 확실하게 반대되는 것이다. 동일한 외피 두께, 동일한 코어 중 ENG 농도, 그러나 상이한 외피 내부 부분 치수를 가지는 링들에서 수득되는 방출 속도를 비교해보면, 그것이 분명해진다. 관련 예들은 하기이다: A4/A15, A1/A7, A2/A10 및 A9/A13.

도 1에서는, 평균 ENG 시험관내 방출 속도를 총 외피 두께에 대하여 플로팅하였다. ENG 방출은 총 외피 두께가 증가함에 따라 선형으로 감소한다. 따라서, 외피는 E2 및 ENG의 방출에 서로 다르게 영향을 준다. E2의 방출은 고갈 층의 두께에 의해 영향을 받는 반면, ENG의 방출은 내부와 외부 외피 부분의 조합된 두께에 의해 영향을 받는다.

B 시리즈의 시험관내 방출

코어 내 용해 약물 및 외피 내부 부분 내 고체 약물의 확산 길이 분화는 시스템에 존재하는 약물 방출 속도의 독립적인 조율을 가능케 한다. B 시리즈는 VA-함량이 코어에 사용되는 공중합체 VA-함량 미만이라는 전제하에, 외피 내부 및 외부 부분에 서로 다른 EVA 등급이 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

B-시리즈의 E2 및 ENG에 대하여 수득된 조성 및 시험관내 방출 데이터를 하기 표 6에 제시하였다. 외피 외부 부분에 사용된 EVA 등급은 모든 샘플에서 EVA15이었으며, 코어에서의 ENG 약물 적재량은 0.41 wt%이었다. 외피 내부 부분의 조성은 EVA15 내지 EVA18 사이에서 가변적이었다. E2 약물 적재량은 하기 수준에서 가변적이었다; 9, 12, 15 및 18 wt%.

<표 6>

내부 부분의 두께를 변화시키면서 표 6의 링들을 제조하였다. 홀수는 140 ㎛의 두께를 가졌으며, 짝수는 340 ㎛의 두께를 가졌다. 동일한 E2 적재량, 동일한 내부 부분에 사용되는 EVA 등급을 가지나 상이한 외피 내부 부분의 두께를 가지는 링들의 E2 방출을 쌍별로 비교해보면 (B1과 B2; B3와 B4 등), E2 방출이 외피 내부 부분의 두께에 의해서는 영향을 받지 않는다는 것 (3 % 차이 이내)이 분명해진다. 이는 각각 165 ㎍/일 및 169 ㎍/일인 홀수 (B1, B3, B5 및 B7) 및 짝수 (B2, B4, B6 및 B8) 샘플들의 평균 2-21일차 E2 방출의 평균들을 비교하는 것에 의해 추가적으로 확증될 수 있다. 그러나, 96 ㎍/일 및 57 ㎍/일인 ENG 방출 평균 방출의 평균에 의해 예시되는 바와 같이, 시스템의 코어에 용해되어 있는 ENG의 방출은 외피 내부 부분의 두께에 의해 강하게 영향을 받는다.

140 ㎛ 및 340 ㎛ 두께의 내부 외피 부분을 가지는 홀수와 짝수 샘플들의 방출 데이터를 비교하는 동일한 절차를 샘플 B9 내지 B16에 대하여 반복할 수 있었다. 샘플 B9 내지 B16은 외피의 내부 부분이 외부 부분, 즉 고갈 층에 사용된 EVA 등급에 비해 대략 3 % 더 높은 VA-함량을 갖는 EVA 공중합체로 구성된다는 점에서 샘플 B1 내지 B8과 상이하다. 평균 2-21일차 E2 방출의 평균은 홀수 (140 ㎛ 내부 부분) 및 짝수 (340 ㎛) 링에서 각각 173 ㎍/일 및 178 ㎍/일이었다. ENG 방출의 평균은 각각 113 ㎍/일 및 72 ㎍/일이었다. 이에 따라, 서로 다른 EVA 등급으로 제조되는 내부 및 외부 부분으로 구성되는 외피를 가지는 링은 외피에 사용되는 양 등급의 VA-함량이 코어에 사용되는 VA-함량 미만이라는 전제하에, 단일 EVA 공중합체로 제조되는 시스템과 유사한 거동을 나타내는 것으로 결론지을 수 있다.

가변적인 E2 약물 적재량, 동일한 외피 내부 부분 두께 및 동일한 내부 부분에 사용되는 EVA 등급을 가지는 링 군들을 비교해보면, 표 6에 제시되어 있는 데이터로 볼 때, E2 1일차 버스트 방출(burst release)은 내부 외피 부분에 적재되는 E2의 농도에 따라 달라지는 것으로 보인다. 효과를 도 2에 그래프로 제시하였다.

이론에 얽매이는 것은 아니나, 본 발명자들은 이와 같은 현상이 재결정화의 동역학에 의해 야기되는 것으로 믿고 있다. 더 높은 약물 적재량은 더 높은 시드 결정 농도로 이어지게 되며, 이에 의해 공동-압출 후 약물 적재 섬유가 냉각될 때 재결정화가 발생할 수 있다. 더 낮은 1-일차 버스트 방출로 인하여, 15 %wt를 초과하는 약물 농도가 바람직하다.

C 시리즈의 시험관내 방출

C 시리즈의 E2 및 ENG에 대하여 수득된 조성, 공정 설정 및 시험관내 방출 데이터를 하기 표 7에 제시하였다. 외피 외부 부분에 사용된 EVA 등급은 EVA15이었으며, 두께는 모든 샘플에서 50 ㎛이었다. 코어 중 ENG 약물 적재량은 0.41 wt%이었다. 외피 내부 부분의 E2 적재량은 9 내지 27 wt% 사이에서 가변적이었다. 외피 내부 부분의 두께는 80 내지 290 ㎛ 사이에서 가변적이었다. 공동-압출 속도는 2 내지 6 m/분 사이에서 가변적이었으며, 공동-압출 온도는 100 ℃ 내지 110 ℃ 사이에서 가변적이었다.

<표 7>

통계 분석은 E2 및 ENG IVR이 공동-압출 속도 및 공동-압출 온도에는 유의성 있게 의존성이지 않다는 것을 밝혀주었다. E2 1일차 버스트 방출은 외피 내부 부분의 E2 적재량에 따라 달라지는 것으로 보인다. 배치 C1, C2, C6 및 C9 (9 % E2 적재량)는 외피 내부 부분에 18 및 27 % E2가 적재된 모든 다른 배치에 비해 상당히 더 높은 E2 버스트 방출을 나타내었다. 통계적 설계에 속하지 않는 제제 C12는 통계 분석에 포함되지 않았다.

<표 8>

D 시리즈의 시험관내 방출

<표 9>

D-시리즈 링의 E2 방출은 D-시리즈 링들에서 동일한 E2 방출 (3 % 이내의 오차 차이)을 초래하는 33 ㎛의 동일하게 두꺼운 고갈 층 또는 외피 외부 부분에 의해 좌우되었다. 에토노게스트렐의 방출은 외피 내부 부분의 두께 및 시스템 코어에 적재되는 ENG의 양에 의해 좌우되었다.

E 시리즈의 시험관내 방출

<표 10>

링 시리즈-A에서 수행된 관찰과 일치하여, E 시리즈 링의 E2 방출 속도는 고갈 층의 두께에 의해 좌우되었다. 도 3에 제시된 그래프는 고갈 층의 두께와 E2 평균 방출 속도 사이의 선형인 상관관계를 입증하고 있다.

그러나, ENG 방출 속도는 외피 내부 부분에 의해서도 영향을 받는다. 동일한 고갈 층 두께를 가지나 상이한 외피 내부 부분 치수를 가지는 링들에서 수득된 방출 속도를 비교해보면, 이는 분명해진다. 관련 예들은 하기이다: E1/E3/E4, E2/E7 및 E5/E9.

E2 및 ENG 방출 프로파일은 각각 도 4 및 도 5에 제시하였다.

실시예 3: 비교 실시예

코어 및 중간 층 (IL)용으로 EE 및 ENG를 포함하는 조성물의 제조

혼합, 3종-공동압출 및 접합을 위한 제조 원리는 실시예 1에 기술되어 있는 제조 원리와 유사하다. 유사한 장비 및 분말 블렌딩 혼합 시간이 사용될 수 있다. 또한, 블렌딩-압출은 물론 공동-압출에도 적용되는 온도 설정은 동일한 범위이며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

각각 코어 및 중간 층용으로 EE 및 ENG를 포함하는 활성 과립물 조성물을 하기 표 11에 제시하였다. 양 활성물질은 상대적으로 높은 약물 투과도를 가지는 EVA28 공중합체에 도입되었다.

<표 11>

EE 적재 코어, 결정질 ENG가 적재된 중간 층으로 구성되며, 후자는 외피로 피복되는 약물 적재 섬유로 활성 과립들을 추가 가공하였다. 코어 및 중간 층은 모두 상대적으로 높은 약물 투과도를 가지는 EVA28로 구성되었으며, 외피는 상대적으로 낮은 투과도를 가지는 EVA9로 구성되었다. 섬유의 조성은 하기 표 12에 제시하였다. 섬유를 157±1 mm의 조각으로 절단하고, 실시예 1에 기술되어 있는 것과 동일한 접합 과정을 사용하여 링으로 조립하였다.

<표 12>

싱크 조건하에 200 ml의 정제수 중에서 시험관내 방출 속도를 측정하였다. 37±0.2 ℃로 유지되며 싱크 조건을 유지하기 위하여 24시간마다 재충전되는 연속 교반 (750 rpm) 시험관내 방출 매체 중에서 링들을 인큐베이션하였다. 시험관내 방출 매체 중 활성 성분의 농도 검출은 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인되는 파장에서의 각각 ENG 및 EE에 대한 UV 및 형광 검출을 사용하여 수행될 수 있다. 시험관내 방출 속도의 측정은 6-반복 (n=6)으로 수행하였는데, 평균 및 범위를 하기 표 13에 제시하였다.

<표 13>

외피에 사용되는 중합체에 비해 높은 약물 투과도를 가지는 중합체로 제조된 중간 층에 F1 및 F2의 결정질 약물을 적재하였다. 표 13에 제시된 시험관내 방출 결과로부터, 방출 거동이 외피 내에 결정질 약물을 포함하는 링의 방출 거동과 매우 다르다는 것이 분명해졌다. 중간 층의 두께를 60 ㎛로부터 95 ㎛로 변화시키는 것 - 그 두께의 50 % 초과 증가 -은 코어에 적재된 용해 약물 (EE)의 방출에 영향을 주지 않았다. 분명하게, 중간 층은 코어에 적재된 화합물의 투과 저항성에는 효과적으로 기여하지 않았다.

본 비교 실시예에서의 용해 약물의 방출 속도는 결정질 약물을 포함하는 층의 치수에 의해 좌우되지 않았다. 이는 외피에 결정질 약물을 포함하는 링과 확실하게 반대된다.

실시예 4: EVA 공중합체의 ENG 및 E2 투과도

방법

용해도, 농도 및 확산 계수의 측정을 위하여 방법을 개발하였다. 상기 방법은 위약 중합체 층의 상부에 활성 성분이 고도로 적재된 (60 wt%) 하나의 층을 가지는 중합체 판 복합재를 제조하는 것으로 구성되었다. 상기 2개 층을 먼저 별도로 고온 프레스에서 가압하고, 이후 또한 프레스를 사용하여 2개 층 구조로 조합하였다. 활성 성분/중합체 조합 적정 분석법을 위하여, 위약 층을 통한 적재 층으로부터의 활성 성분의 확산을 시간별로 측정하였다. 이후, 일 방향에서의 피크의 2차 확산 법칙(Fick's 2nd law of diffusion)을 바탕으로, 실험 확산 데이터를 수학 모델과 피팅하였다. 유일한 미지 변수로 용해도, 농도 및 확산 계수를 사용하는 삼각 급수를 사용하여 미분 방정식을 풀었다.

하기 표 14^a 및 14^b에는, 활성 작용제 ENG 및 E2에 대하여 실험적으로 수득된 중합체-중-약물 확산도 및 용해도, 그리고 결과적인 투과도를 제시하였다.

<표 14^a>

<표 14^b>

도 6 및 도 7에는, EVA 공중합체의 VA-함량에 대하여 로그 눈금으로 ENG 및 E2 투과도를 플로팅하였다. 데이터 점들은 ENG 및 E2에 대하여 각각 하기의 지수 방정식에 의해 피팅될 수 있었다: P×10^-12 = 0.0261e⁰ ^. ^1457.VA% 및 P×10^-12 = 0.0248e^0.1846.VA%. 내삽을 바탕으로, EVA19 및 EVA25 중 ENG 및 E2의 중합체-중-약물 투과도를 계산하였다.

<표 15>

표 15에 제시되어 있는 중합체-중-약물 투과도 데이터로부터, EVA19 및 더 낮은 VA-함량을 갖는 모든 등급의 투과도가 EVA25 및 더 높은 VA-함량을 갖는 모든 등급의 투과도보다 상당히 낮은 것으로 결론지을 수 있었다.

실시예 5: 외피에 적재된 E2의 방출 동역학 평가

IVR 전달 시스템 D1, D2 및 D3로부터의 E2의 시험관내 방출을 저장소 시스템으로 간주되는 누바링(NUVARING)으로부터 방출되는 화합물 EE 및 ENG의 시험관내 방출 동역학에 비교하였다.

시스템 D1, D2 및 D3 및 누바링에 대하여 수득되는 방출 프로파일을 적절하게 비교할 목적으로, 방출 프로파일들을 정규화하여야 했다. 이는 2 내지 21일차에 측정된 개별 방출 속도들을 2일차에 수득된 방출 속도로 나누는 것에 의해 수행되었다. 1-일차 버스트 방출은 직접적으로 관련되어 있지 않은 일시적인 현상에 의해 좌우되었으므로, 고려하지 않았다.

정규화된 방출 프로파일은 도 8에 나타내었다. 도 8로부터, D1, D2 및 D3의 정규화된 E2 프로파일의 형상이 누바링에서 수득된 정규화된 ENG 및 EE 프로파일의 형상과 매우 유사하다는 것이 분명해졌다. 따라서, 약물 전달 시스템이 저장소 시스템에서 수득되는 방출 동역학과 유사한 외피에 적재된 화합물에 대한 시험관내 방출 동역학을 나타내는 것으로 결론지을 수 있었다.

방출 동역학의 분석을 위한 대안적인 방법론은 문헌 [Korsmeyer et al (Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227)]에 의해 제안된 반-경험적 모델의 사용이다.

이와 같은 모델은 약물 방출을 지수적으로 경과 시간 (t)과 관련시킨다:

M_t/M_∞라는 용어는 시간 t에 누적 방출된 분율이며, k는 약물-중합체 쌍의 특징들을 통합하는 상수이고, n은 확산 지수이다. 상기 수학식은 처음에는 평면 시트로부터의 약물 방출용으로 개발되었던 것으로써, 매트릭스 및 0차 방출을 위한 특징적인 확산 계수가 각각 n=0.5 및 n=1이다. 문헌 [P.L. Ritger et al (Journal of Controlled Release, 5 (1987) 23-36)]에 의한 이후의 분석은 원통형 형상구조로부터의 매트릭스 방출을 위한 확산 계수가 n=0.45임을 밝혔다. 시간 의존성 방출 (0차)을 위한 확산 계수는 n=1로 유지되며, 형상구조와 관계가 없다.

코스마이어(Korsmeyer)의 지수 관련성은 하기로 재기재될 수 있다:

따라서, 확산 지수는 log(M_t) 대 log(t)를 플로팅하는 것, 및 데이터 점들을 통한 회귀 선의 이후의 피팅에 의해 측정될 수 있다. 회귀 선은 도 9에 플로팅하였으며, 회귀 선의 기울기에 상응하는 확산 계수는 하기 표 16에 요약하였다.

E2 방출에 대하여 발견되는 확산 계수는 누바링에서 EE 및 ENG 방출에 대하여 발견되는 값과 동일한 범위에 있다. 또한, 1.000의 상관 계수는 코스마이어 모델을 사용한 데이터의 우수한 피팅을 나타낸다.

<표 16>

외피에 적재된 약물 E2의 방출 동역학은 저장소 유형 시스템으로 간주되는 누바링으로부터 방출되는 ENG 및 EE에 대하여 수득되는 가성 0-차 방출 동역학과 매우 크게 유사한 방출 동역학을 나타낸다. 이는 코스마이어의 모델을 사용한 분석에 의해 확인된다. n=0.45와 n=1의 확산 계수를 위한 값들로 표시되는 매트릭스-유형 방출과 완전 0-차 방출 사이의 연속체에서, n=0.85 내지 n=0.87의 수득되는 확산 계수들은 매트릭스 유형 방출보다는 0차 방출에 훨씬 더 유사한 시간의 함수로서의 방출에 상응한다.

Claims

(i) 제1 열가소성 중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 용해되는 것인 코어 및 (ii) 코어를 둘러싸고 있으며 제2 열가소성 중합체 및 고체 형태의 제2 치료제를 포함하는 외피를 포함하며, 여기서 제1 치료제는 제1 열가소성 중합체에 비해 제2 열가소성 중합체에서 덜 투과성이고, 제2 치료제는 외피의 일부에 적재되는 것인, 질내 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 외피가 코어에 인접한 내부 부분 및 내부 부분에 인접한 외부 부분을 가지며, 제2 치료제가 내부 부분에 존재하는 것인 질내 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 외피가 코어에 인접한 내부 부분, 내부 부분에 인접한 중간 부분, 및 중간 부분에 인접한 외부 부분의 3개 부분을 포함하며, 여기서 중간 부분에는 제2 치료제가 적재되는 것인 질내 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 스테로이드이며, 제2 치료제가 스테로이드인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 프로게스토겐인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 에스트로겐인 약물 전달 시스템.
제5항에 있어서, 프로게스토겐이 에토노게스트렐인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, 에스트로겐이 17베타-에스트라디올인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, 에스트로겐이 17베타-에스트라디올 반수화물인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 열가소성 중합체가 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 열가소성 중합체가 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 열가소성 중합체 및 제2 열가소성 중합체가 각각 에틸렌-비닐아세테이트 중합체를 포함하며, 여기서 제1 열가소성 중합체가 제2 열가소성 중합체와는 상이한 비닐아세테이트 함량을 갖는 것인 약물 전달 시스템.
제12항에 있어서, 제1 열가소성 중합체가 제2 열가소성 중합체에 비해 더 높은 비닐아세테이트 함량을 갖는 것인 약물 전달 시스템.
제10항에 있어서, 제1 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 25-40 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제10항에 있어서, 제1 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 25-33 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제10항에 있어서, 제1 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 28 %인 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 제2 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 제2 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 9-18 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
제11항에 있어서, 제2 열가소성 중합체가 비닐아세테이트 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체인 약물 전달 시스템.
(i) 25 % 이상의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 제1 치료제를 포함하며 여기서 제1 치료제는 코어 내 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체에 용해되는 것인 코어 및 (ii) 코어를 둘러싸고 있는 외피를 포함하며, 여기서 외피는, (a) 양측값 포함 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 제2 치료제를 포함하며 제2 치료제는 고체 형태인 내부 부분, 및 (b) 양측값 포함 9-19 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함하는 외부 부분을 포함하는 것인, 질내 링 약물 전달 시스템.
제20항에 있어서, 상기 제1 치료제가 스테로이드이며, 제2 치료제가 스테로이드인 약물 전달 시스템.
제20항에 있어서, 상기 제1 치료제가 프로게스토겐인 약물 전달 시스템.
제20항에 있어서, 상기 제2 치료제가 에스트로겐인 약물 전달 시스템.
제22항에 있어서, 프로게스토겐이 에토노게스트렐인 약물 전달 시스템.
제23항에 있어서, 에스트로겐이 17베타-에스트라디올인 약물 전달 시스템.
제23항에 있어서, 에스트로겐이 17베타-에스트라디올 반수화물인 약물 전달 시스템.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 내 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체가 비닐아세테이트 28 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는 것인 약물 전달 시스템.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 내 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체가 비닐아세테이트 양측값 포함 25-33 % 사이의 비닐아세테이트 함량을 갖는 것인 약물 전달 시스템.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 외피 내부 부분 내 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체가 비닐아세테이트 15 %의 비닐아세테이트 함량을 갖는 것인 약물 전달 시스템.
(i) 여성 질 관로 내에 제1항에 따른 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계, 및 (ii) 시스템을 질 관로 내에서 약 21일 이상 동안 유지하는 단계를 포함하는 피임 방법.