CN105979930A - 药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本文描述了阴道内药物递送系统，其包含(i) 包含第一热塑性聚合物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在第一热塑性聚合物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其包含第二热塑性聚合物和固体形式的第二治疗剂，其中第一治疗剂在第二热塑性聚合物中的渗透性低于在第一热塑性聚合物中，其中第二治疗剂负载在一部分外皮中。

Description

药物递送系统
发明领域
本发明涉及女性避孕领域。本发明更特别涉及用于长时间以基本恒定比率同时释放两种或更多种活性物质的阴道环（intra-vaginal ring）药物递送系统。
背景
两种或更多种治疗剂从阴道环（IVR）药物递送系统中的同时药物释放具有挑战性，因为必须从一个装置中释放两种或更多种药物并且必须满足多组预定的药物释放标准才能使该系统有效。几种不同的IVR设计已尝试提供特定的控释解决方案，成功的很少。现有IVRs，包括下述专利和专利申请中描述的那些大多（即使不是全部）具有至少一个下列缺点：缺乏储存和运输稳定性、不能独立调节多种治疗组分的释放速率、制造中的困难或支出、不能满足实现预期疗效所必需的释放标准。
在美国专利No. 3,995,633；美国专利No. 3,995,634；美国专利No. 4,237,885；欧洲专利公开0,050,867；美国专利No. 4,292,965；美国专利4,596,576；PCT公开WO 97/02015；欧洲专利876 815；PCT公开WO2009/036999和PCT公开WO2004/103336中描述了已知IVRs的实例。
具体而言，WO2004/103336公开了一种药物递送系统，其包含至少一个隔室，所述隔室由(i) 载药热塑性聚合物芯，(ii) 载药热塑性聚合物中间层和(iii) 覆盖所述中间层的不含药热塑性聚合物外皮构成，其中所述中间层载有(a) 第一药物活性化合物的晶体和(b) 溶解形式的第二药物活性化合物，且其中所述芯载有溶解形式的所述第二化合物。
尽管WO2004/103336中公开的系统适用于许多药物组合的独立释放，但后者仍可改进。WO2004/103336中例举的所有实例包括对外皮包封的储库中负载的所有药物相同的透皮扩散路径。储库中负载的结晶药物和溶解药物的释放受相同外皮控制；因此，通过改变外皮性质，结晶药物和溶解药物的释放会朝相同方向调节 - 都上调或都下调 - 且这些药物的释放比率保持基本不受影响。在WO2004/103336递送系统中，设定外皮厚度以将结晶药物的释放调节至所需水平。
另外，WO2004/103336中例举的IVRs受到另一限制，即通过将适当量溶解在储库中而将溶解药物的释放调节至其所需速率。导致获得预期释放所需的确切浓度的这一特定量看起来与饱和溶解度成正比并与结晶药物的释放速率成反比。从机械角度看，这是直截了当的；低饱和溶解度意味着对扩散的小驱动力，因此只有施加薄外皮才能实现结晶药物的更高释放速率。溶解药物的释放取决于溶解量和外皮的厚度。如果要在较薄外皮下兼具溶解药物的相同的目标释放速率，应该在芯中溶解更少的药物。因此，施加太薄外皮的另一面在于，溶解药物的量变得太小以致过早耗尽且释放曲线急剧下降，这阻碍WO2004/103336中公开的概念的广泛使用。
也可以从数学上解释这些现象。可以如下数学描述圆柱形储库系统的稳态药物释放速率
。
对于薄层，公式(1)可近似为：
(2)
其中“d”是外皮厚度 [m]。
对于公式(2)，推断外皮厚度与药物渗透率（D△C）成正比并与药物释放（dM/dt）速率成反比：
(3)。
在漏槽条件（sink conditions）下，外皮表面(r=r0)的浓度接近0，且公式(3)简化成：
(4)，
其中C是外皮中的界面处(r=ri)的浓度。
在WO2004/103336中，中间层中的结晶药物和负载在芯和中间层中的溶解药物穿过相同外皮，因此适用下列条件(5)：
由公式(5)得出溶解药物(B)的所需浓度：
(6)。
基于机械考虑，可以推断，当结晶药物的饱和溶解度(CA,s)相对较低且目标释放速率(dMA/dt)相对较高时，获得药物B的正确释放所需的溶解药物的浓度(CB)可能变得过低。公式(6)表明储库中的溶解药物的浓度(CB)成正比地依赖于饱和溶解度，并成反比地依赖于结晶药物的释放速率(dMA /dt)。因此CB随饱和溶解度CA,s降低而降低并随结晶药物A的释放速率dMA/dt提高而降低。公式6中药物在聚合物中的（drug-in-polymer）扩散系数是聚合物-药物对的固有性质，因此这些参数仅碰巧有助于使CB朝更高方向移动。可以推断该递送系统中的CB和因此溶解药物B的量受药物A的溶解度和释放速率约束。显然，如果溶解在储库中的药物B的量低于一定水平，无法在预期使用期间保持释放。设计下述IVRs以克服上文论述的这一和其它限制。
概述
本发明与之前例举的IVR药物递送系统，特别是WO2004/103336之间的关键区别在于本文所述的IVR药物递送系统在外皮中包括治疗剂，因此第二治疗剂穿过外皮的平均扩散距离小于芯中负载的治疗剂的平均扩散距离。换言之，WO2004/103336中的两种治疗剂都需要完全穿过限速外皮，而所述IVR药物递送系统中的两种活性剂仅一种完全穿过限速外皮，而另一种部分穿过限速外皮。
本文描述了IVR药物递送系统，其包含(i) 包含第一热塑性聚合物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在第一热塑性聚合物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其包含第二热塑性聚合物和固体形式的第二治疗剂，其中第一治疗剂在第二热塑性聚合物中的渗透性低于在第一热塑性聚合物中，其中第二治疗剂负载在一部分外皮中。
附图简述
图1显示随总外皮厚度变化的平均依托孕烯(ENG)体外释放。
图2显示17β-雌二醇(E2)第1天突释 vs 本文所述的一些示例性实施方案的外皮内部中负载的E2浓度。
图3显示耗尽层的厚度和本文所述的一些示例性实施方案的E2平均释放速率之间的线性相关性。
图4显示本文所述的一些示例性实施方案的E2释放曲线。
图5显示本文所述的一些示例性实施方案的ENG释放曲线。
图6显示对照乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的乙酸乙烯酯(VA)含量在对数标度上绘制的ENG渗透率。
图7显示对照EVA共聚物的VA含量在对数标度上绘制的E2渗透率。
图8显示本文所述的一些示例性实施方案和NUVARING的标准化释放曲线。
图9显示通过绘制log (Mt) vs log (t)和经过数据点的回归线的拟合测定的本文所述的一些示例性实施方案和NUVARING的扩散指数。
详述
在本发明随后的进一步描述中使用下列定义：
“药物”、“药剂”、“活性剂”和“治疗剂”在本文中可互换使用。
“17β-雌二醇”、“雌二醇”和“E2”在本文中可互换使用。
“ENG”和“依托孕烯”在本文中可互换使用。
“EVA”和乙烯-乙酸乙烯酯在本文中可互换使用。
“负载”是指在制造时将治疗剂安置在本文所述的药物递送系统中。
“骨架系统”被定义为是其中治疗剂均匀分布在骨架材料中并且除扩散出骨架材料外没有其它释放屏障的系统。
“渗透性（permeable）”是指治疗剂穿过热塑性聚合物的能力的量度。
“储库系统”是指包括被外皮包围的载药储库的药物递送系统且药物透过外皮的扩散是限速的。由于该外皮的限速性质，在释放过程中在芯中保持溶解药物的空间均匀浓度；而浓度梯度主要在外皮中形成。
“储库”是由具有相对较高的治疗剂渗透率的一种或多种聚合物构成的药物递送系统的内部。
“限速外皮”是该系统的包含具有相对较低的治疗剂渗透率的一种或多种聚合物的部分。
“VA”和“乙酸乙烯酯”在本文中可互换使用。
本文描述了阴道内药物递送系统，其包含(i) 包含第一热塑性聚合物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在第一热塑性聚合物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其包含第二热塑性聚合物和固体形式的第二治疗剂，其中第一治疗剂在第二热塑性聚合物中的渗透性低于在第一热塑性聚合物中，其中第二治疗剂负载在一部分外皮中。
包含在芯中的第一治疗剂和在外皮中的第二治疗剂的本文所述的IVR药物递送系统可被描述为储库型系统和骨架系统之间的混杂，或增强的骨架型系统。负载在芯中的治疗剂表现得像储库型系统并以储库系统典型的近零阶方式释放，而负载在限速外皮中的治疗剂表现出更类似于骨架型系统的释放曲线。这种混杂构造使得所述IVR药物递送系统能够满足实现预期疗效所需的必要释放标准。
在典型的骨架型系统中，没有限速外皮。因此，除经过骨架聚合物扩散外，没有损害释放的另外的屏障。骨架系统的缺点在于，随着释放最靠近骨架系统表面的治疗剂，产生耗尽层，并随着释放更多药物，耗尽层增长并随时间经过向内移动。最后，经逐渐增长的耗尽层建立浓度梯度，以产生对负载固体治疗剂的聚合物骨架而言典型的衰减释放曲线。
本发明人还已经发现，通过在外皮中负载治疗剂以预制或内置耗尽层，可以改进该混杂系统的骨架组分，外皮中负载的药物表现出近零阶释放曲线，同时获得比储库型系统高的释放速率。因此，本文所述的IVR药物递送系统包含负载在一部分外皮中的第二治疗剂。在制造时，第二治疗剂负载在一部分外皮中，以产生内置耗尽层，并且没有完全分散在整个外皮中。
例如，在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，外皮具有毗邻芯的内部和毗邻内部的外部。在某些实施方案中，内部载有第二治疗剂且外部充当耗尽层。
本文所述的IVR药物递送系统的耗尽层能使外皮中的治疗剂表现出近零阶释放曲线，同时使外皮中的治疗剂满足实现预期疗效所需的必要释放标准。具体而言，与相同治疗剂必须穿过整个外皮的治疗剂释放系统相比，外皮中的治疗剂以更高剂量释放。其原因可能归因于并入外皮中的药物仅穿过耗尽层而非穿过整个外皮。因此，扩散长度极大降低但并非完全不存在。
在某些实施方案中，外皮的内部和外部由相同聚合物制成。但是，可以设想不同聚合物可用于外皮的内部和外部，只要外皮中的治疗剂在其释放时遇到降低的渗透阻力并满足实现预期疗效所需的必要释放标准。同样重要的是，芯中的治疗剂在构成外皮的内部和外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
在某些实施方案中，外皮包含三个部分——毗邻芯的内部、毗邻内部的中部和毗邻中部的外部，其中中部载有第二治疗剂且外部充当耗尽层。
在某些实施方案中，外皮的内部、中部和外部由相同的聚合物制成。但是，可以设想不同聚合物可用于外皮的内部、中部和外部，只要外皮中的治疗剂在其释放时遇到降低的渗透阻力并满足实现预期疗效所需的必要释放标准。同样重要的是，芯中的治疗剂在构成外皮的内部、中部和外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
在某些实施方案中，第一治疗剂在芯中为溶解形式，第二治疗剂在外皮中为固体形式。本文所用的固体可包括结晶或非晶形式。在某些实施方案中，第一治疗剂在芯中为溶解形式，第二治疗剂在外皮中为结晶形式。在某些实施方案中，第一治疗剂在芯中为溶解形式，第二治疗剂在外皮中为非晶形式。
外皮的厚度取决于第二治疗剂的浓度和第二治疗剂的所需释放速率。外皮的合适厚度范围可以为40-700微米、100-500微米、100-450微米、150-450微米、175-400微米、225-350微米和225-300微米。在某些实施方案中，外皮的厚度为40微米、60微米、70微米、80微米、90微米、100微米、130微米、150微米、170微米、200微米、205微米、240微米、250微米、270微米、276微米、290微米、300微米、305微米、340微米、370微米、405微米、440微米、500微米、600微米或700微米。在一些实施方案中，外皮的厚度为180微米、250微米或280微米。
在特定实施方案中，外皮的厚度范围为75-500微米、125-400微米、125-350微米、150-300微米或150-225微米。在某些实施方案中，外皮的厚度为188微米、263微米或303微米。
在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，该外皮具有预制或内置的耗尽层。该耗尽层能使控速外皮中的第二治疗剂实现所需的近零阶释放速率。在某些实施方案中，外皮包含毗邻芯的内部和毗邻内部的外部，其中内部和外部都是相同的热塑性聚合物。在另一些实施方案中，外皮包含三个部分——毗邻芯的内部、毗邻内部的中部和毗邻中部的外部，其中中部载有第二治疗剂且外部充当耗尽层。
外皮的内部和外部的总厚度取决于第一治疗剂的浓度和所需剂量。外皮的外部的厚度取决于第二治疗剂的物理和化学性质和所需剂量。内部的厚度由总外皮厚度和外部的厚度得出。外皮的内部的合适厚度范围可以为50-600微米、100-450微米、125-400微米、125-350微米、125-300微米或125-275微米。在某些实施方案中，外皮的内部的厚度为80微米、120微米、140微米、145微米、153微米、155微米、190微米、212微米、217微米、230微米、240微米、243微米、260微米、270微米、290微米、310微米或340微米。
外皮的外部的合适厚度范围可以为10-100微米、10-20微米、20-30微米、30-40微米、50-60微米、60-70微米、70-80微米或90-100微米。在某些实施方案中，外皮的外部的厚度为18微米、20微米、24微米、27微米、28微米、30微米、33微米、39微米、50微米、65微米或100微米。
在本文所述的IVR药物递送系统中，芯和外皮包含热塑性聚合物。热塑性聚合物的类型取决于所用的第一和第二治疗剂和所需剂量。
可用于本文所述的IVR药物递送系统、药物递送装置的合适的热塑性聚合物原则上可以是适合药用的任何热塑性聚合物或弹性体材料，如低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在某些实施方案中，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（poly-EVA）因其优异的机械和物理性质（例如类固醇在该材料中的溶解度）而用于芯和外皮。poly-EVA材料可用于芯以及外皮，并可以是任何市售乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如可以以商品名：ELVAX、EVATANE、LUPOLEN、MOVRITON、ULTRATHENE、ATEVA和VESTYPAR获得的产品。
在具体实施方案中，芯和外皮由不同的聚合级制成。通过为芯和外皮选择不同的聚合级，可以调节芯中的第一治疗剂的释放速率。
在某些实施方案中，第一热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在另一些实施方案中，第二热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在再一些实施方案中，第一热塑性聚合物和第二热塑性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其中第一热塑性聚合物具有比第二热塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。
一般而言，治疗剂的溶解度随乙酸乙烯酯含量提高而提高。因此，提供具有比芯的乙酸乙烯酯含量低的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外皮能够实现外皮的所需限速性质。小至中等尺寸的药物分子（M ≤ 600g/mol）在EVA共聚物中的渗透率主要取决于乙酸乙烯酯(VA)/乙烯比。低VA含量的EVA共聚物明显不如高VA含量共聚物可渗透并因此在用作外皮时表现出所需限速性质。具有19% m/m或更低（≤19% m/m）的VA含量的EVA共聚物明显不如具有大于等于25% m/m（≥25% m/m）的VA含量的EVA共聚物可渗透。
在一些实施方案中，第一热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有25%或更高的乙酸乙烯酯含量。在另一些实施方案中，第一热塑性聚合物具有大于25%的乙酸乙烯酯含量。在再一些实施方案中，第一热塑性聚合物具有25-40%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在又一些实施方案中，第一热塑性聚合物具有25-33%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，第一热塑性聚合物具有28%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，第一热塑性聚合物具有33%的乙酸乙烯酯含量。
在一些实施方案中，第二热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有19%或更低的乙酸乙烯酯含量。在另一些实施方案中，第二热塑性聚合物具有小于19%的乙酸乙烯酯含量。在再一些实施方案中，第二热塑性聚合物具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在又一些实施方案中，第二热塑性聚合物具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，第二热塑性聚合物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，第二热塑性聚合物具有18%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，第二热塑性聚合物具有14.9%至16.0%的乙酸乙烯酯含量。
应该指出，当提到具体乙酸乙烯酯含量，例如15%时，其是指制造商的目标含量且实际乙酸乙烯酯含量可偏离目标含量+或-1%或2%。乙酸乙烯酯含量是指通过高分辨率NMR测得的共聚物中的乙酸乙烯酯含量。为了测定VA含量，通过在100℃下加热15-18小时，将15-20毫克样品溶解在四氯乙烷-d2中。采集累计128次扫描的质子谱（在90-100℃下），循环延迟为5秒。整合来自乙烯基的–CH2-部分和来自-CHOR-部分的信号以测定VA含量。本领域普通技术人员会认识到，供应商可以使用内部分析方法测定乙酸乙烯酯含量，因此方法之间可能有偏差。
在某些实施方案中，外皮包含毗邻芯的内部和毗邻内部的外部，其中内部和外部都是相同的热塑性聚合物。在某些实施方案中，适用于外皮的内部和外部的热塑性聚合物都是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有19%或更低的乙酸乙烯酯含量。在某些实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在某些实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
在某些实施方案中，外皮包含毗邻芯的内部和毗邻内部的外部，其中内部和外部各自由不同的热塑性聚合物制成。可以对外皮的内部和外部使用不同聚合物，只要外皮中的第二治疗剂在其释放时遇到降低的渗透阻力且释放的第二治疗剂满足实现预期疗效所需的必要释放标准。
在某些实施方案中，外皮的内部包含具有小于19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，外皮的内部包含具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，外皮的内部包含具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一个实施方案中，外皮的内部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，外皮的内部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，外皮的内部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
在某些实施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的内部高的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的内部低的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，外皮的外部具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在某些实施方案中，外皮的外部包含具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一个实施方案中，外皮的外部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，外皮的外部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一个实施方案中，外皮的外部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
例如，本文描述了一种IVR药物递送系统，其包含(i) 包含具有大于25%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在第一乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a) 内部，其中所述内部包含具有在9%-19%之间并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第二治疗剂，其中第二治疗剂为结晶形式，和(b) 包含具有在9%-19%之间并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。
本文所述的IVR药物递送系统包含至少两种活性药物。在本文所述的某些实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂是类固醇。但是，也考虑非甾体治疗剂。
在某些实施方案中，第一治疗剂是类固醇。更具体地，在某些实施方案中，第一治疗剂是孕激素甾体化合物。合适的孕激素包括，但不限于，去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮或具有孕激素活性的任何其它甾体化合物。
在某些实施方案中，第二治疗剂是类固醇。更具体地，在某些实施方案中，第二治疗剂是雌激素甾体化合物。合适的雌激素包括，但不限于，17β-雌二醇、半水合17β-雌二醇、雌三醇、美雌醇和乙炔雌二醇。
在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，该孕激素是依托孕烯。在本文所述的IVR药物递送系统的一个具体实施方案中，避孕用的雌激素是17β-雌二醇或半水合17β-雌二醇。在另一实施方案中，17β-雌二醇是用于激素替代疗法的雌激素。
在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，依托孕烯以大约0.10重量% -1.0重量%存在于芯中。在另一些实施方案中，依托孕烯以大约0.20-0.70重量%、大约0.30-0.60重量%、大约0.40-0.60重量%、大约0.40-0.55重量%或大约0.31%、或0.41或0.51重量%存在于芯中。
本文所述的IVR药物递送系统能够经21、28或31天以25-200微克/天的平均速率释放依托孕烯。如本文论述，治疗剂的“平均速率”是经一定时期的药物释放的平均速率并在通过天数描述该时期时，通常排除第一天的释放速率。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以50-175微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以50-150微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以75-125微克/天的平均速率释放依托孕烯。
在具体实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以25-200微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以50-175微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以50-150微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以75-125微克/天的平均速率释放依托孕烯。
本文所述的IVR药物递送系统能够经1个月以25-200微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经1个月以50-150微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经1个月以50-125微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经1个月以75-125微克/天的平均速率释放依托孕烯。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21、28或31天以50-450微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以100-400微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以225-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以240-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以300-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以50-450微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以100-400微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以225-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以240-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经21天以300-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够经1个月以50-450微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以100-400微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以225-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以240-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以300-360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以25微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以50微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以75微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以100微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以125微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以150微克/天的平均速率释放依托孕烯。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以200微克/天的平均速率释放依托孕烯。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以50微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以100微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以150微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以200微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以225微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以240微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以300微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以360微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以400微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统能够以450微克/天的平均速率释放17β-雌二醇。
在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，17β-雌二醇以大约2.5-60重量%存在于外皮中。在另一些实施方案中，17β-雌二醇以大约9-50重量%、大约12-40重量%或大约15-30重量%存在于外皮中。在某些实施方案中，17β-雌二醇以9%、12%、15%、18%或27%存在。
在某些实施方案中，本文所述的IVR药物递送系统包含(i) 包含具有28%乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和依托孕烯的芯，其中依托孕烯溶解在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其包含具有15%乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和17β-雌二醇，其中17β-雌二醇为结晶形式。这种环能够释放75微克、100微克或125微克/天的量的依托孕烯和300微克/天的量的17β-雌二醇。与此相比，由于存在限速外皮或其它限制特征，现有技术中的单隔室IVR药物递送系统不能在室温下稳定的同时释放这样高量的17β-雌二醇并同时实现在所需治疗范围内的依托孕烯的受控缓释。
本文所述的IVR药物递送系统可以按需要以任何尺寸制造。在一个实施方案中，该环具有50至60毫米，在另一实施方案中52至56毫米的外径（外周长）；横截面直径为大约2.5至6毫米，在一个具体实施方案中大约3.0至5毫米，在另一实施方案中大约3.5至4.5毫米，在再一实施方案中4.0毫米。
在本文所述的IVR药物递送系统的某些实施方案中，芯体的表面积大于800平方毫米，在另一实施方案中大于1000平方毫米，并通常为大约1700-2200平方毫米，尽管明显更大的表面积也可行，只要该IVR药物递送系统的设计（物理尺寸）防止对象的不方便。有时可能需要增加第二隔室，其是安慰剂隔室或载有一种或多种其它药物的隔室。这样的额外隔室例如在实施激素替代疗法中可能是必要的，其中孕激素和雌激素之间的比率不同于适合避孕的比率。这样的额外隔室也是除类固醇外还给予抗微生物药以治疗和/或预防STD’s，如AIDS、衣原体、疱疹和淋病所必需的。
本文还描述了IVR药物递送系统，其中外皮的内部或芯除用于避孕或激素替代的类固醇外还包含抗微生物药，例如以同时治疗和/或预防性传播疾病（STD’s），如HIV、疱疹、衣原体和淋病。
任何抗微生物药都可并入本文所述的IVR药物递送系统中（在外皮的内部和/或芯中和/或附加隔室中）。该抗微生物药可以是任何抗细菌药如任何抗生素、任何抗病毒剂、任何抗真菌剂或任何抗原虫剂。考虑并入本文所述的IVR药物递送系统中的抗微生物药的一个实例是扁桃酸缩聚物（Zanefeld等人(2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107- 1115 ）。另一实例是dapivirine（4-[[4-[2,4,6-三甲基苯基]氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈）。
另外，本文所述的IVR药物递送系统在室温下稳定。本文所用的“室温”位于大约18℃至大约30℃之间的任一处。本文所用的物理稳定的药物递送系统（环）是可以在大约18℃-30℃下储存至少大约一年半（1.5年）的系统。
本文所述的IVR药物递送系统主要为避孕用途设计，但在某些条件下也可用于激素替代疗法。
本文所述的IVR药物递送系统也可用于同时提供避孕和对抗微生物疾病。要治疗和/或预防的微生物感染可以是任何细菌、病毒、真菌或原虫感染。具体而言，可通过将抗微生物剂并入本文所述的IVR药物递送系统中来治疗性传播疾病，如HIV、衣原体、淋病或疱疹。
本文还描述了一种避孕方法，其包括将本文所述的IVR药物递送系统放置在女性阴道内和将该系统在阴道内保留至少大约21天的步骤。
本文还描述了一种同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，其包括将本文所述的IVR药物递送系统放置在女性阴道内和将该系统在阴道内保留至少大约21天的步骤。
在一个实施方案中，在大约21天后取出该药物递送系统大约1周以便行经。在大约1周以便行经后，将一个新的本文所述的IVR药物递送系统插入女性阴道以在下一个或多个女性生理周期中提供避孕。
本文还描述了本文所述的IVR药物递送系统用于制造避孕药盒的用途。
本文还描述了本文所述的IVR药物递送系统用于制造用于激素替代疗法的药物的用途。
本文还描述了本文所述的IVR药物递送系统用于制造用于痛经的药物的用途。
本文还描述了本文所述的IVR药物递送系统用于制造提供避孕并治疗和/或预防性传播疾病，例如AIDS、疱疹、衣原体和淋病的联合制剂的用途。
本文还描述了一种制造本文所述的IVR药物递送系统的方法：
(i) 制备包含第一治疗剂的聚合物芯粒；
(ii) 制备包含第二治疗剂的外皮颗粒的聚合物内部；
(iii) 制备所述外皮颗粒的聚合物外部；和
(iv) 共挤三种颗粒，即，芯粒、用于外皮内部的颗粒和用于外皮外部的颗粒，以形成三层药物递送系统。
聚合物芯粒和外皮颗粒的聚合物内部的制备包括：
(a) 研磨所述聚合物；
(b) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物与要负载在外皮内部中的治疗剂；
(c) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物与要负载在芯中的治疗剂；
(d) 共混挤出步骤(b)和(c)的所得粉末混合物；
(e) 将所得聚合物束切割成颗粒，由此获得芯粒和外皮颗粒的内部；
(f) 用润滑剂润滑芯粒和外皮的内部；
其中步骤(b)和(c)可互换。
在下列实施例中进一步描述实施方案的实例，它们无论如何无意限制要求保护的发明范围。
实施例
在下列实施例中使用下列首字母缩略词：
ENG = 依托孕烯
E2 = 雌二醇
EVA = 乙烯-乙酸乙烯酯
VA = 乙酸乙烯酯
实施例1: 阴道药物递送系统的制备
治疗剂与共聚物EVA15、EVA18和EVA28混合
将活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)与聚合物均匀混合并为此进行两个相继混合步骤。在第一步骤中，用微粉化治疗剂和聚合物粉末进行干粉混合。在不锈钢滚筒中使用Rhönrad混合机（Barrel-hoop原理）以大约26或45 rpm的固定旋转速度将这些微粉化剂与聚合物粉末混合60分钟。随后，使用25 mm共转双螺杆共混挤出机（Berstorff ZE25）共混挤出该均化粉末混合物并使用Scheer制粒机将所得含药聚合物束切割成颗粒。包含EVA15的混合物A、B、C、D和E和包含EVA18的混合物F、G、H和I分别在100℃和95℃下共混挤出。包含EVA28的混合物J、K和L在85℃下共混挤出。包含EVA28的混合物M在110℃下共混挤出。在制粒后，这些批料用硬脂酸镁润滑以促进下一加工步骤（共挤）。
治疗剂与共聚物EVA15和EVA28混合
将活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)与聚合物均匀混合并为此进行两个相继混合步骤。在第一步骤中，用微粉化治疗剂和聚合物粉末进行干粉混合。在不锈钢料斗掺合机中以大约6 rpm的固定旋转速度将这些微粉化剂与聚合物粉末混合60分钟。随后，使用50mm共转双螺杆共混挤出机（Berstorff ZE25）共混挤出该均化粉末混合物并使用Scheer制粒机将所得含药聚合物束切割成颗粒。包含EVA15的混合物D和包含EVA28的混合物K和L在110℃下共混挤出。在制粒后，这些批料用硬脂酸镁润滑以促进下一加工步骤（共挤）。
包含EVA15或EVA18外皮共聚物和E2的活性颗粒组成列在表
1a和1b中。
表1a: 在EVA15中的E2颗粒的组成
材料 活性颗粒A 活性颗粒B 活性颗粒C 活性颗粒D 活性颗粒E
雌二醇 9wt% 12wt% 15wt% 18wt% 27wt%
EVA 15 90.9wt% 87.9wt% 84.9wt% 81.9wt% 72.9wt%
硬脂酸镁 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1wt% 0.1wt%
总计 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0wt% 100.0wt%
表1b: 在EVA18中的E2含药颗粒的组成
材料 活性颗粒F 活性颗粒G 活性颗粒H 活性颗粒I
雌二醇 9wt% 12wt% 15wt% 18wt%
EVA 18 90.9wt% 87.9wt% 84.9wt% 81.9wt%
硬脂酸镁 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1wt%
总计 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0wt%
包含EVA28芯共聚物和ENG的活性颗粒组成列在表2中。
表2: 在EVA28中的ENG含药颗粒的组成
材料 活性颗粒J 活性颗粒K 活性颗粒L 活性颗粒M
依托孕烯 0.31wt% 0.41wt% 0.51wt% 0.69wt%
EVA 28 99.59wt% 99.49wt% 99.39wt% 99.21wt%
硬脂酸镁 0.1wt% 0.1wt% 0.1wt% 0.1wt%
总计 100.0wt% 100.0wt% 100.0wt% 100.0wt%
表3 a 、3 b 、3 c 和3 e 中的批料的三层共挤
通过使用Fourne共挤机共挤，将含有活性成分（E2或ENG）的不同颗粒进一步加工成载药纤维。这种共挤装置由三个联接的单螺杆挤出机（25/18/18mm）构成。25mm挤出机加工芯，两个18mm挤出机加工外皮的内部和外部。这三个挤出机（配有三个单独的纺丝泵以控制体积流速）与挤出机模头相连，在此三个熔体流合并形成由芯和外皮构成的纤维，外皮由内部和外部构成。使用2.7毫米的毛细管。所有纤维在105℃的挤出温度下挤出。纺丝速率为大约4.0 m/min以调节4.0毫米的所需纤维直径。通过调节纺丝泵速率获得外皮和中间层的所需层厚度。使用适当的纺丝速率和纺丝泵设置制备各三层纤维变体。在启动阶段后，按需要收集一定长度的纤维。在批次之间，在将纺丝泵速率重新设定为下一批次所需的设置后，在重新开始收集纤维前使该过程稳定5分钟。在改变外皮和/或芯组成的情况下，进行清洗步骤。清洗包括用500克具有下一批次的制备所需组成的材料置换挤出机中的滞留体积并仅在置换该滞留体积后，重新开始纤维收集。使用激光测微仪连续在线测量并记录纤维的外径。借助纺丝泵设置控制外皮的内部和外部的厚度。
制备的不同系列的纤维批次的组成列在表3a 、3b、3c和3e中。
表3 d 中的批料的三层共挤
通过使用双线路MTSA共挤机共挤，将含有活性成分（E2或ENG）的不同颗粒进一步加工成载药纤维。这种共挤装置由三个联接的单螺杆挤出机（35/22/18mm）构成。35mm挤出机加工芯，22 mm挤出机加工外皮的内部，且18mm挤出机加工外皮的外部。这三个挤出机（每条纺丝线路配有三个单独的纺丝泵以控制体积流速）与挤出机模头相连，在此三个熔体流合并形成由芯和外皮构成的纤维，外皮由内部和外部构成。使用2.7毫米的毛细管。所有纤维在105℃的挤出温度下挤出。纺丝速率为大约4.0-6.5 m/min以调节4.0毫米的所需纤维直径。通过调节纺丝泵速率获得外皮和中间层的所需层厚度。使用适当的纺丝速率和纺丝泵设置制备各三层纤维变体。在启动阶段后，按需要收集一定长度的纤维。在批次之间，在将纺丝泵速率重新设定为下一批次所需的设置后，在重新开始收集纤维前使该过程稳定5分钟。在改变外皮和/或芯组成的情况下，进行清洗步骤。清洗包括用1千克（外皮的外部）、1.5千克（外皮的内部）或3千克（芯）具有下一批次的制备所需组成的材料置换挤出机中的滞留体积并仅在置换该滞留体积后，重新开始纤维收集。使用激光测微仪连续在线测量并记录纤维的外径。借助纺丝泵设置控制外皮的内部和外部的厚度。
制备的不同系列的纤维批次的组成列在表3d中。
表3a: A系列环的纤维尺寸和特征
表3b: B系列环的纤维尺寸和特征
表3c: C系列环的纤维尺寸和特征
表3d: D系列环的纤维尺寸和特征
表3e: E系列环的纤维尺寸和特征
具有表4 a 的热焊工艺设置的组装
使用Metzer-Dracon切割机将表3a、3b、3c和3e中所列的所有纤维批次切割成157 ± 1毫米的目标长度，并将所得零件组装成环。在组装过程中，使用表4a中给出的设置将纤维零件的终端焊接在一起。
表4a: 热焊工艺的工艺设置
组装 设定点
加热时间 8 sec.
焊接时间 17 sec.
焊接温度 130℃
冷却时间 15 sec.
具有表4 b 的热焊工艺设置的组装
将表3d中所列的所有纤维批次在线切割成157 ± 1毫米的目标长度，并使用CCM组装机将所得零件组装成环。在组装过程中，使用表4b中给出的设置将纤维零件的终端焊接在一起。
表4b: 热焊工艺的工艺设置
组装 设定点
加热时间 8 sec.
焊接时间 18 - 20 sec.
焊接温度 110 - 114℃
冷却时间 经过30℃所需的时间
实施例2: 体外释放速率
在含有0.5重量%十二烷基硫酸钠（SLS）以保持漏槽条件的100毫升纯净水中测定A、B、C和E系列的体外释放速率。在含有0.5重量%十二烷基硫酸钠（SLS）以保持漏槽条件的250毫升纯净水中测定D系列的体外释放速率。在保持在37±0.2℃并每24小时更新的连续搅拌的（750 rpm.）体外释放介质中培育这些环。可以使用检测器和在技术人员容易确定的条件下用HPLC进行体外释放介质中的活性成分的检测。
平均第2-21天释放速率被定义为在第2和21天之间（包括第2和第21天）获得的各个释放速率的算术平均值。类似地定义平均第2-31天。
A系列的体外释放
在表5中提供对环制剂A1至A15获得的体外释放数据。
表5: 在样品A系列上获得的E2和ENG的体外释放数据
由表5中的数据显而易见，E2释放受外皮外部的厚度影响，但不受外皮内部的厚度影响。这与也受外皮内部影响的ENG释放速率形成强烈对照。后者通过比较在具有相同外皮厚度、芯中的相同ENG浓度但不同的外皮内部尺寸的环上获得的释放速率显而易见。相关实施例是：A4/A15、A1/A7、A2/A10和A9/A13。
在图1中，对照总外皮厚度绘制平均ENG体外释放速率。ENG释放随总外皮厚度增加而线性降低。因此，外皮不同地影响E2和ENG的释放。E2的释放受耗尽层的厚度影响，而ENG的释放受外皮内部和外部的总厚度影响。
B系列的体外释放
芯中的溶解药物和外皮内部中的固体药物的扩散长度的差异化能够独立地调节该系统中存在的药物的释放速率。B系列表明，可以对外皮的内部和外部使用不同的EVA等级，只要VA含量小于用于芯的共聚物的VA含量。
对B系列的E2和ENG获得的组成和体外释放数据列在表6中。对所有样品而言，用于外皮外部的EVA等级是EVA15，芯中的ENG载药量是0.41重量%。外皮内部的组成在EVA 15和EVA 18之间变化。以含量9、12、15和18重量%改变E2载药量。
表6: E2和ENG的体外释放数据
表6中的环以不同的内部厚度制造。奇数具有140微米的厚度，偶数具有340微米的厚度。通过成对比较具有相同E2载量、相同的用于内部的EVA等级但不同的外皮内部厚度的环的E2释放（B1 vs B2；B3 vs B4，诸如此类），显而易见的是，E2释放不受外皮内部的厚度影响（在3%容限内）。这可以通过比较奇数（B1、B3、B5和B7）和偶数（B2、B4、B6和B8）样品的平均第2-21天 E2释放的平均值（分别为165微克/天和169微克/天）进一步证实。但是，如96微克/天和57微克/天的平均释放ENG释放的平均值所示，溶解在该系统的芯中的ENG的释放极大地受外皮内部的厚度影响。
可以对样品B9至B16重复比较具有140微米和340微米厚的外皮内部的奇数与偶数样品的释放数据的相同程序。样品B9至B16与样品B1至B8的区别在于外皮的内部由具有比用于外部，即耗尽层的EVA等级高大约3%的VA含量的EVA共聚物构成。奇数（140微米内部）和偶数（340微米）环的平均第2-21天 E2释放的平均值分别为173微克/天和178微克/天。ENG释放的平均值分别为113微克/天和72微克/天。因此，可以推断，具有由用不同EVA等级制成的内部和外部构成的外皮的环表现出与由单一EVA共聚物制成的系统类似的性能，只要用于外皮的这两个等级的VA含量都低于用于芯的VA含量。
通过比较具有不同E2载药量、相同的外皮内部厚度和相同的用于内部的EVA等级的环组，由表6中提供的数据可见，E2第1天突释取决于外皮内部负载的E2浓度。该效应图示在图2中。
不受制于理论，但发明人相信，这一现象由重结晶动力学造成。较高载药量会导致晶种的较高浓度，此时在共挤后冷却载药纤维时可发生重结晶。由于较低的第1天突释，高于15重量%的药物浓度是优选的。
C系列的体外释放
C系列的组成、工艺设置和对E2和ENG获得的体外释放数据列在表7中。对所有样品而言，用于外皮外部的EVA等级是EVA15且厚度是50微米。芯中的ENG载药量是0.41重量%。外皮内部的E2载量在9至27重量%之间变化。外皮内部的厚度在80至290微米之间变化。共挤速率在2至6 m/min之间变化，且共挤温度在100℃至110℃之间变化。
表7: 在样品C系列上获得的E2和ENG的体外释放数据
统计分析表明E2和ENG IVR不显著依赖于共挤速率和共挤温度。E2第1天突释看起来依赖于外皮内部的E2载量。批次C1、C2、C6和C9（9% E2载量）表现出明显高于在外皮内部中载有18和27% E2的所有其它批次的E2突释。在该统计分析中不包括不属于该统计设计的制剂C12。
表 8: 补充重复中心点的因子24-1设计
D系列的体外释放
表9: 在样品D系列上获得的E2和ENG的体外释放数据
D系列的环的E2释放受控于33微米的同样厚的耗尽层或外皮外部，以使D系列环的E2释放相等（在3%误差容限内）。依托孕烯的释放受控于外皮内部的厚度和该系统的芯中负载的ENG量。
E系列的体外释放
表10: 在样品E系列上获得的E2和ENG的体外释放数据
与对A系列环进行的观察一致，E系列环的E2释放速率受控于耗尽层的厚度。图3中给出的曲线图证实耗尽层的厚度与E2平均释放速率之间的线性相关性。
但是，ENG释放速率也受外皮的内部影响。后者通过比较在具有相同耗尽层厚度但不同的外皮内部尺寸的环上获得的释放速率显而易见。相关实施例是：E1/E3/E4、E2/E7和E5/E9。
E2和ENG释放曲线分别在图4和图5中给出。
实施例3: 对比例
用于芯和中间层(IL)的包含EE和ENG的制造组合物
用于混合、三共挤和焊接的制造原理类似于实施例1中描述的制造原理。对于粉末共混，可以使用类似的设备和混合时间。此外，用于共混挤出以及共挤的温度设置在相同范围内并容易由技术人员确定。
用于芯和中间层的包含EE和ENG的活性颗粒组成分别列在表11中。这两种活性剂都并入具有相对较高的药物渗透率的EVA28共聚物中。
表11: 在EVA28中的ENG和EE含药颗粒的组成
材料 活性颗粒N 活性颗粒O 活性颗粒P
依托孕烯 7.0wt% 11.0wt%
乙炔雌二醇 0.15wt%
EVA 28 92.90wt% 88.90wt% 99.76wt%
硬脂酸镁 0.1wt% 0.1wt% 0.1wt%
总计 100.0wt% 100.0wt% 100.0wt%
将活性颗粒进一步加工成由载有EE的芯、载有结晶ENG的中间层构成的载药纤维，且该中间层被外皮覆盖。芯和中间层都由具有相对较高的药物渗透率的EVA28制成，外皮由具有相对较低的渗透率的EVA9制成。纤维的组成列在表12中。将纤维切割成157 ± 1 mm的零件并使用如实施例1中所述的相同焊接工艺组装成环。
表12
在200毫升纯净水中在漏槽条件下测定体外释放速率。在保持在37±0.2℃并每24小时更新以保持漏槽条件的连续搅拌的（750 rpm.）体外释放介质中培育这些环。可以对ENG和EE分别使用UV和荧光检测在技术人员容易确定的波长下进行体外释放介质中的活性成分的浓度的检测。一式六份(n=6)进行体外释放速率的测量且平均值和范围列在表13中。
表13: 对ENG和EE获得的体外释放数据
F1和F2中的结晶药物负载在由与用于外皮的聚合物相比具有高药物渗透率的聚合物制成的中间层中。由表13中给出的体外释放结果显而易见，释放行为非常不同于在外皮中含有结晶药物的环的释放行为。将中间层的厚度从60微米变成95微米（其厚度增加大于50%）不影响芯中负载的溶解药物(EE)的释放。中间层显然没有有效影响芯中负载的化合物的渗透阻力。
在这一对比例中，溶解药物的释放速率不受含有结晶药物的层的尺寸控制。这与在外皮中含有结晶药物的环形成强烈对照。
实施例4: EVA共聚物的ENG和E2渗透率
方法
为了测定溶解浓度和扩散系数，开发出一种方法。该方法在于制备聚合物复合板——一个高度载有活性成分（60重量%）的层在安慰剂聚合物层上。首先在热压机中单独压制这两个层，然后也使用压机合并成双层结构。作为活性成分/聚合物组合的适当分析方法，随时间测量活性成分从负载层穿过安慰剂层的扩散。此后用基于菲克第二扩散定律的数学模型向一个方向拟合该实验扩散数据。使用三角级数以溶解浓度和扩散系数为仅有的未知变量求解该微分方程。
在表 14a和14b中，给出活性剂ENG和E2的实验获得的药物在聚合物中（drug-in-polymer）的扩散系数和溶解度和所产生的渗透率。
表14a: ENG在EVA共聚物中的渗透率
表14b: E2在EVA共聚物中的渗透率
在图6和图7中，对照EVA共聚物的VA含量在对数标度上绘制ENG和E2渗透率。可以对ENG和E2分别通过下列指数方程Px10-12 = 0.0261e0.1457.VA% 和 Px10-12 =0.0248e0.1846.VA%拟合数据点。基于插值法计算ENG和E2在EVA 19和EVA25中的药物在聚合物中（drug-in-polymer）的渗透率。
表15: EVA25 vs EVA19对活性剂ENG和E2的渗透率
由表15中提供的药物在聚合物中（drug-in-polymer）的渗透率可以推断，EVA19和具有更低VA含量的所有等级的渗透率明显低于EVA25和具有更高VA含量的所有等级的渗透率。
实施例5: 负载在外皮中的E2的释放动力学评估
将来自IVR递送系统D1、D2和D3的E2的体外释放与从NUVARING（其被视为一种储库系统）中释放的化合物EE和ENG的体外释放动力学进行比较。
为了充分比较对系统D1、D2和D3及NUVARING获得的释放曲线，必须将释放曲线标准化。后者通过将在第2天至第21天测得的各个释放速率除以在第二天获得的释放速率进行。第1天突释受控于不直接相关的瞬态现象，因此不作考虑。
标准化释放曲线显示在图8中。从图8中显而易见，D1、D2和D3的标准化E2曲线的形状非常类似于在NUVARING上获得的标准化ENG和EE曲线的形状。因此可以推断，该药物递送系统表现出与用储库系统获得的释放动力学相当的外皮中负载的化合物的体外释放动力学。
用于分析释放动力学的另一方法是使用Korsmeyer等人提出的半经验模型（Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227）。
这种模型将药物释放以指数方式与经过的时间(t)相关联：
术语Mt/M∞是在时间t累积释放的分数，k是包括该药物-聚合物对的特征的常数，且n是扩散指数。
这一公式最初为从平片中释放药物开发，且骨架和零阶释放的特征扩散系数分别为n=0.5和n=1。P.L. Ritger等人后来的分析（Journal of Controlled Release, 5(1987) 23-36）表明从圆柱形几何中骨架释放的扩散系数为n=0.45。时间独立性释放（零阶）的扩散系数仍为n=1并且与几何无关。
Korsmeyer的指数关系式可以重写为：
因此可以通过绘制log (Mt) vs log (t)和经过数据点的回归线的随后拟合测定扩散指数。回归线绘制在图9中，且与回归线的斜率对应的扩散系数概括在表16中。
对E2释放测得的扩散系数在与对来自NUVARING的EE和ENG释放测得的值相同的范围内。此外，1.000的关联系数表明使用Korsmeyer模型的良好的数据拟合。
表16. 扩散系数
负载在外皮中的药物E2的释放动力学表现出与对从NUVARING（其被视为一种储库型系统）中释放的ENG和EE获得的假零阶释放动力学非常类似的释放动力学。后者通过使用Korsmeyer的模型分析证实。在n=0.45和n=1的扩散系数值代表的骨架型释放和完美零阶释放之间的连续统（continuum）中，n=0.85至n=0.87的所得扩散系数相当于更类似于零阶释放而非骨架型释放的随时间变化的释放。

Claims (30)

1.阴道内药物递送系统，其包含(i) 包含第一热塑性聚合物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在第一热塑性聚合物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其包含第二热塑性聚合物和固体形式的第二治疗剂，其中第一治疗剂在第二热塑性聚合物中的渗透性低于在第一热塑性聚合物中，其中第二治疗剂负载在一部分外皮中。
2.权利要求1的阴道内药物递送系统，其中所述外皮具有毗邻芯的内部和毗邻内部的外部，其中所述第二治疗剂在内部。
3.权利要求1的阴道内药物递送系统，其中所述外皮包含三个部分：毗邻芯的内部、毗邻内部的中部和毗邻中部的外部，其中中部载有第二治疗剂。
4.根据权利要求1-3的药物递送系统，其中所述第一治疗剂是类固醇且所述第二治疗剂是类固醇。
5.根据权利要求1-4的药物递送系统，其中所述第一治疗剂是孕激素。
6.根据权利要求1-4的药物递送系统，其中所述第二治疗剂是雌激素。
7.根据权利要求5的药物递送系统，其中所述孕激素是依托孕烯。
8.根据权利要求6的药物递送系统，其中所述雌激素是17β-雌二醇。
9.根据权利要求6的药物递送系统，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。
10.根据权利要求1-9的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
11.根据权利要求1-9的药物递送系统，其中所述第二热塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
12.根据权利要求1-11的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物和所述第二热塑性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，其中所述第一热塑性聚合物具有与所述第二热塑性聚合物不同的乙酸乙烯酯含量。
13.根据权利要求12的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物具有比所述第二热塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。
14.根据权利要求10的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物是具有25-40%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
15.根据权利要求10的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物是具有25-33%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
16.根据权利要求10的药物递送系统，其中所述第一热塑性聚合物是具有28%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
17.根据权利要求11的药物递送系统，其中所述第二热塑性聚合物是具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
18.根据权利要求11的药物递送系统，其中所述第二热塑性聚合物是具有9-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
19.根据权利要求11的药物递送系统，其中所述第二热塑性聚合物是具有15%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
20.阴道环药物递送系统，其包含(i) 包含具有等于或大于25%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治疗剂的芯，其中第一治疗剂溶解在芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中，和(ii) 包围所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a) 内部，其中所述内部包含具有在9%-19%之间并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第二治疗剂，其中第二治疗剂为固体形式，和(b) 包含具有在9%-19%之间并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。
21.根据权利要求20的药物递送系统，其中所述第一治疗剂是类固醇且所述第二治疗剂是类固醇。
22.根据权利要求20的药物递送系统，其中所述第一治疗剂是孕激素。
23.根据权利要求20的药物递送系统，其中所述第二治疗剂是雌激素。
24.根据权利要求22的药物递送系统，其中所述孕激素是依托孕烯。
25.根据权利要求23的药物递送系统，其中所述雌激素是17β-雌二醇。
26.根据权利要求23的药物递送系统，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。
27.根据权利要求20-26的药物递送系统，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有28%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。
28.根据权利要求20-26的药物递送系统，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有在25-33%之间并包括25%和33%的乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。
29.根据权利要求20-28的药物递送系统，其中所述外皮的内部中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。
30.避孕方法，其包括步骤(i) 将权利要求1的药物递送系统放置在女性阴道内，和(ii) 将所述系统在阴道内保留至少大约21天。
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