CN100531800C - 基于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的药物递送系统 - Google Patents

基于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的药物递送系统 Download PDF

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CN100531800C CNB2005800093236A CN200580009323A CN100531800C CN 100531800 C CN100531800 C CN 100531800C CN B2005800093236 A CNB2005800093236 A CN B2005800093236A CN 200580009323 A CN200580009323 A CN 200580009323A CN 100531800 C CN100531800 C CN 100531800C
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Abstract

一种药物递送系统，其由一个或多个隔室组成，并且包括溶解在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此，如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括(i)包括孕激素化合物和雌激素化合物的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和(ii)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的；如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解；和(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的。

Description

基于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的药物递送系统
发明领域：
本发明涉及女性避孕和激素替代疗法领域。
本发明涉及一种药物递送系统，其制备及其用途，用于制备一种试剂盒或联合制剂。
背景技术
药物递送系统，尤其是那些供阴道内使用的药物递送系统在本领域是已知的。
US-3995633和US-3995634描述了单独的，优选球状的或圆柱的安装在特殊结构夹持器内的含有不同的活性物质的贮库。
US-4237885描述了一种聚合材料的管或线圈，它由多个装配在管中的“间隔物”分成几个部分，每个分开的管部分用一种在硅氧烷液体中的不同活性物质填充，然后将管的两个末端互相连接。但是，在该释放系统中会发生活性物质通过管壁从一个贮库传输到(扩散)另一个贮库，尤其是在长期贮存时更是如此，以至于使上述活性物质之间预先设定的固定释放比会随时间发生变化。
EP-A-0050867公开了一种双层的阴道环，其包括药理学上可接受的支持环，优选地其上覆盖有两层硅氧烷弹性体，从而内层是装有活性物质的硅氧烷弹性体。
在US-4292965中描述了环状的硅氧烷阴道递送系统。现在认为使用硅氧烷弹性体不安全，很清楚不能再选择这种材料。
US-4596576描述了一种两隔室的阴道环，其中每一个隔室含有不同的活性物质。为了获得合适的不同活性物质之间具有恒定释放比的环，用玻璃塞将各隔室的末端部分连接起来。
由聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物制备的阴道使用的药物递送系统，特别是阴道环在本领域也是已知的。
例如，J.A.H.van Laarhoven等人，International Journalof Pharmaceutics 232(2002)第163-173页描述了使用EVA共聚物制备阴道环。
WO-A-97/02015描述了一种两隔室的装置：第一个隔室由EVA共聚物的芯体，装有依托孕烯的EVA共聚物的中间层以及不含药物的外层组成；第二个隔室由装有依托孕烯和乙炔雌二醇的EVA共聚物芯体和不含药物的外层组成。制备该两隔室装置需要按需要的长度切割纤维并将各部件装配成环形装置。
EP-A-876815描述了一种一个隔室的阴道环，其包括含有乙炔雌二醇和依托孕烯的EVA共聚物芯体；不含有药物的EVA聚合物外层。孕激素甾体依托孕烯在EVA共聚物芯体材料中以高于饱和度的浓度溶解。
在以上公开的内容中，EP-A-876815清楚地设立了一种标准；其包括一隔室的设计，其通过使用EVA组合避免了需要使用硅橡胶聚合物，其可在延长时间内以基本彼此恒定的比例释放两种或更多种活性物质。
虽然在EP-A-876815中描述的阴道环实现了其目的并且能够用于避孕，但是该设计仍然能够被改进。在EP-A-876815中公开的药物递送装置只有在室温以下贮存时才是物理稳定的。其需要在室温以下贮存和运输，这是昂贵的并且需要许多关注。如EP-A-876815中所指出的，孕激素最终会在阴道环的外层上结晶。孕激素在阴道环外层上结晶会导致不受控的和高的突释。
因此需要避免当其在室温(即25℃)或室温以上贮存时，孕激素在阴道环外层上结晶。但是同时孕激素的释放量和释放速率应该保持不变以确保在避孕和/或激素替代疗法(HRT)中使用具有足够的药效。
现在已经发现了改进的药物递送系统，其易于制备，同时避免了孕激素化合物在表面结晶的可能性并且在用于避孕和/或HRT时仍然能够提供足够释放量和释放速率的孕激素化合物。
发明概述
因此，本发明提供了一种药物递送系统，其由一个或多个隔室组成并且包括溶解在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室
包括
(i)包括孕激素化合物和雌激素化合物的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有
一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的。
改进的药物递送系统在室温条件下(大约25℃)是物理稳定的，因此不需要在室温以下的温度的特殊的贮存和运输条件。并且该药物递送系统易于制备并且在用于避孕和/或HRT时仍然能够提供足够释放量和释放速率的孕激素化合物。
附图1：
在本发明实施例2-14和两个比较例中描述的多个药物递送系统的依托孕烯体外释放速率。
附图2：
在25℃和37℃在表II中所列聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中乙酸乙烯酯含量相对于依托孕烯在同一共聚物中饱和度的曲线的拟合。
发明详述
如上所述通过设计该药物递送系统获得了本发明的优点。该药物递送系统包括至少一个隔室，其由两层即芯体和外层组成。外层直接覆盖在芯体上，由于该药物递送系统设计简单以至于可以通过经济地具有吸引力的制备方法进行制备。
在一个实施方案中，孕激素化合物以这样的浓度存在以使芯体所包括的孕激素化合物在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中以低于25℃时的饱和度的浓度溶解。在另一个实施方案中，可以通过使用具有相对较高乙酸乙烯酯含量的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，即含有30至50wt％的乙酸乙烯酯共聚物的共聚物来使芯体中孕激素化合物浓度低于25℃时的饱和度。在进一步的实施方案中，芯体中的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包括32至45wt％的乙酸乙烯酯。发现使用这样具有相对高浓度乙酸乙烯酯的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物可减少孕激素化合物从芯体中的释放。
在一个实施方案中，聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有32至50wt％的乙酸乙烯酯，在一个更进一步的实施方案中具有35至50wt％的乙酸乙烯酯。对于芯体来说使用具有这样高乙酸乙烯酯含量的聚乙酸乙烯酯共聚物可提供具有有利的柔韧性的系统。
在另一个实施方案中，由包括1至15wt％乙酸乙烯酯的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制备外层，在一个更进一步的实施方案中由包括5至15wt％乙酸乙烯酯的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制备外层。
在一个更进一步的实施方案中，有利地可在具有10至110μm的厚度的外层的药物递送系统中使用的聚乙酸乙烯酯的含量为1至15wt％。外层厚度小于约110μm有利于使整个药物递送装置具备良好的柔韧性。并且使用这样的外层厚度和乙酸乙烯酯含量可产生有利的低的突释。
在另一个实施方案中，对于外层，聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有14至28wt％的乙酸乙烯酯的含量。有利地在具有70至250μm的厚度的外层的药物递送系统中可使用这样的乙酸乙烯酯的含量，其尤其易于获得非常好的加工一致性。进一步地具有约14至28wt％的乙酸乙烯酯含量的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层是有利的，因为其有利地产生低程度的材料老化。此类老化可以是化学性或物理性的。在这里需要注意的是，不希望被任何理论所限，由于共聚物聚合结构的物理变化，老化可导致释放曲线(特性)随时间逐渐变化。因此在长期贮存后，以上实施方案有利地产生低程度的活性成分释放曲线的变化。
适合于芯体和外层的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物可以独立地是任何可商购获得的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，例如可以商品名
Figure C200580009323D00091
Figure C200580009323D00092
Lupolen 
Figure C200580009323D00093
Figure C200580009323D00094
Figure C200580009323D00095
Figure C200580009323D00096
和
Figure C200580009323D00097
商购获得的产品，进一步地例如由Dupont(例如Dupont760)，Equistar(例如Equistar UE637-000)，Huntsman(例如HuntsmanPE1903)和Exxon Mobil(F100309)出售的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。适合的用于芯体的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包括可商购获得的
Figure C200580009323D00098
Figure C200580009323D00099
Figure C200580009323D000910
和适合用于外层的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包括可商购获得的
Figure C200580009323D000912
Figure C200580009323D000913
 en  
Figure C200580009323D000915
 VN3， VN4和
Figure C200580009323D000917
 1080 VN5。
本发明的孕激素化合物可以是任何的孕激素。在一个进一步的实施方案中，孕激素化合物是甾体孕激素化合物。适宜的孕激素化合物实例包括例如去氧孕烯，依托孕烯，左炔诺孕酮，诺孕酯，孕二烯酮，屈螺酮或任何其它具有孕激素活性的化合物。在一个特定的实施方案中，孕激素化合物是依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)。
在一个进一步的实施方案中，当孕激素化合物是依托孕烯时，依托孕烯在芯体中以低于25℃时的饱和度的浓度存在，为0.1至1.0wt％，以芯体的重量计，在一个更进一步的实施方案中以0.3至0.8wt％的浓度存在。在一个特定的实施方案中，依托孕烯在芯体中以0.4至0.7wt％的浓度存在。
雌激素化合物可以是任何的雌激素。在一个进一步的实施方案中，雌激素化合物是甾体雌激素化合物。适宜的雌激素化合物的实例包括例如雌二醇，雌三醇，美雌醇，雌二醇戊酸酯和乙炔雌二醇。在一个特定的实施方案中雌激素化合物是乙炔雌二醇。在一个进一步的实施方案中乙炔雌二醇在芯体中以0.01至0.5wt％的浓度存在，以芯体的重量计，在一个更进一步的实施方案中，以0.05至0.2wt％的浓度存在。在一个特定的实施方案中乙炔雌二醇在芯体中以0.07至0.15wt％的浓度存在。
除孕激素化合物和雌激素化合物之外，药物递送系统可以含有的其它药物，例如抗微生物药。例如抗微生物药可被用于同时治疗和/或预防性传播疾病(STD′s)，如AIDS，衣原体，疱疹和淋病。抗微生物药可以是任何抗菌药物例如任何抗菌素，任何抗病毒药，任何抗真菌药或任何抗原生动物药。考虑将抗微生物药结合至本发明的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物阴道环中的实例是扁桃酸缩合聚合物(Zanefeld等.(2002)，Fertility and Sterility 78(5)：1107-1115)。另一个实例是dapivirine(4-[[4-[2，4，6-三甲苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈)。
根据本发明的改进的药物递送系统用于避孕和/或HRT时提供了足够量和释放速率的孕激素化合物。这些足够的量和释放速率应该理解为在整个释放周期的每个时间点释放安全和足够有效量的孕激素化合物。特别地孕激素化合物的释放曲线不能太陡。所需的平均释放量取决于用途。在一个更进一步的用于避孕的实施方案中平均释放量还不能太低。在一个特定的实施方案中，当孕激素化合物是依托孕烯时，用于避孕的依托孕烯的足够量和释放速率与使用
Figure C200580009323D0010102045QIETU
的那些的量和释放速率相似。在一个实施方案中该递送装置中的依托孕烯在第21天(R21)的释放量为80μg/天或更多。在一个更进一步的实施方案中，该药物递送装置的依托孕烯平均释放量为96至144μg/天。在一个进一步的实施方案中该药物递送装置的依托孕烯释放量通过在R2和/或R21的释放来体现，其中R2在122-181μg/天的范围内；和/或R21在82至121μg/天的范围内。在一个更进一步的实施方案中，该药物递送装置的依托孕烯释放量通过在R2和/或R21的释放来体现，其中R2在135-165μg/天的范围内；和/或R21在85至115μg/天的范围内。在一个还更进一步的实施方案中，该药物递送装置的依托孕烯释放量通过在R2和/或R21的释放来体现，其中R2在140-160μg/天的范围内；和/或R21在90至110μg/天的范围内。在一个更进一步的实施方案中，当孕激素化合物是依托孕烯时，R2是大约150μg/天和/或R21是大约100μg/天。
在一个实施方案中，根据本发明的药物递送系统是圆柱状的纤维，由圆柱形的芯体和覆盖此芯体的外层组成。在一个具体的实施方案中，该圆柱形纤维制品的截面直径为大约2.5至6mm，在一个特定的实施方案中为大约3.0至5.5mm，在另一个实施方案中为大约3.5至4.5mm，而在另外的实施方案中为4.0或5.0mm。在一个实施方案中，芯体的表面积大于800mm2，在另一个实施方案中大于1000mm2，在一个进一步的实施方案中在约1700-2200mm2。显著地更大的表面积是可能的，条件是用于阴道的药物递送系统的设计(外形尺寸)应防止给使用者带来不便。
根据本发明药物递送系统可以具有几种形状，包括但不局限于螺旋形，T-形或环形。在一个具体的实施方案中根据本发明的药物递送系统是环形，即环状药物递送系统。在一个特定的实施方案中，该药物递送系统为环状药物递送系统，外圆周长为50至60mm，在另一个实施方案中为52至56mm。
药物递送系统包括至少一个具有如权利要求所述特征的隔室。除了这个隔室之外还可以存在一个或多个另外的隔室，由例如两个或三个隔室组成整个系统。例如，可以加入另外的隔室，该隔室为安慰剂隔室或装入一种或多种其它药物的隔室。这样的额外的隔室是有利的，例如在实施激素替代疗法中，其中孕激素和雌激素之间的比例不同于用于避孕时二者的比例。除孕激素和雌激素化合物之外，这样的额外的隔室还可以有利于施用抗微生物药物治疗和/或预防STD′s例如AIDS，衣原体，疱疹和淋病，如上文所提出的。
然而，在一个特定的实施方案中，药物递送系统仅由一个隔室组成，这样的隔室具有如权利要求所述的特征。
在一个特定的实施方案中药物递送系统由一个或多个隔室组成，并且包括溶于热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此，
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括
(i)热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物芯体，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯，所述芯体包括孕激素化合物和雌激素化合物，所述孕激素化合物是以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层，所述共聚物含有1至15wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为10至110μm；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述共聚物含有1至15wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为10至110μm.
在一个进一步的实施方案中，芯体中孕激素化合物的浓度在0.3至0.8wt％范围内。
在一个更进一步的实施方案中，所述外层厚度为20至100μm。在一个更进一步的实施方案中，所述外层厚度为30至70μm。在一个还更进一步的实施方案中，外层的共聚物含有1至14wt％的乙酸乙烯酯。在一个更进一步的实施方案中，外层的共聚物含有1至12wt％的乙酸乙烯酯。这样的药物递送系统具有进一步的优点，可获得有利的低的突释。
在另一个具体的实施方案中，本发明的药物递送系统由一个或多个隔室组成，并且包括溶解于热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此，
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括
(i)热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯，所述芯体包括孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物是以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖核芯的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层，所述的共聚物含有14至28wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为70至250μm；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述共聚物含有14至28wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为70至250μm.
在一个进一步的实施方案中，芯体中孕激素化合物的浓度在0.3至0.8wt％范围内。在一个更进一步的实施方案中，所述外层厚度为75至250μm，在一个更进一步的实施方案中，所述外层厚度为80至180μm。在一个还更进一步的实施方案中，所述外层厚度为100至250μm。在一个一步的实施方案中，所述外层厚度为110至250μm。在一个更进一步的实施方案中，热塑性外层的乙酸乙烯酯含量为14至28wt％。在一个更进一步的实施方案中，热塑性外层的乙酸乙烯酯含量为16至25wt％。
该药物递送系统显示出改进的稳定性，因为其释放曲线更小，并且有时不受或几乎不受外层共聚物老化的影响。
本发明的药物递送系统可以通过任何已知的挤出方法制备，例如共-挤出和/或混合-挤出。例如，可将装有药物的芯体和不含药的外层都进行共挤出。将由此获得的纤维切成所需长度的片段，并将每片段以任何适宜的方式组装至例如环状装置。在一个实施方案中将该纤维切成135至185mm的片段，在一个进一步的实施方案中切成155至159mm的片段，在一个进一步的实施方案中切成大约157mm长度的片段。随后将该片段组装至环状装置中。装配入环状装置中可以以任何适合该目的的方式进行。例如可使用粘结剂将纤维的末端连接在一起；或通过将纤维放入升温的(例如大约40℃以上的温度)模具中，在纤维末端之间注入熔融的高密度聚乙烯，随后将制备的环冷却；或通过焊接将纤维末端连接在一起。在一个实施方案中，通过在TWI单焊接机上在130℃焊接温度焊接15至20秒将纤维末端焊接在一起来制备环状药物递送系统。
本发明因此还提供了制备环状药物递送系统的方法，包括以下步骤：
(i)制备包括孕激素和雌激素化合物的含药的均质的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物芯体颗粒；
(ii)将芯体颗粒与聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层颗粒共挤出，得到包括被外层覆盖的芯体的共聚物纤维；
(iii)将纤维组装至环中。
如上所述，装入药物的(含药)均质聚合物可以是装有适宜的孕激素化合物和适宜的雌激素化合物的适宜的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。用于外层的聚合物可以是另一种适宜的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物芯体颗粒可以通过研磨用于芯体的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制备；将磨碎的用于芯体的聚合物与要装填到芯体的孕激素和/或雌激素化合物进行干粉混合；将所得粉末混合物进行混合挤出；将所得的载药聚合物条切割成颗粒，从而获得芯体颗粒。核芯颗粒可以使用润滑剂润滑。适宜的润滑剂包括例如irgawax，滑石粉，硅胶(aerosil)和硬脂酸盐例如硬脂酸镁。
例如可将所制备的环在任选地进行灭菌或消毒后包装入适宜药囊中，例如EP-A-1037812所述。
根据本发明药物递送系统尤其适合在女性避孕和激素替代疗法领域中使用。该药物递送系统可以有利地用于同时控制孕激素化合物和雌激素化合物的释放。该药物递送系统-如上文已经指出的-还可用于同时提供避孕和抗微生物疾病。所治疗和/或预防的微生物感染可以是任何细菌，病毒，真菌或原生动物感染。特别地，可以通过将抗微生物药引入本发明的范围内治疗性传播疾病例如HIV，衣原体，淋病，或疱疹。
本发明进一步地提供一种避孕的方法，包括步骤a)将本发明主题的药物递送系统置于女性阴道内和b)保持该系统在阴道内至少约21天。另外本发明提供一种同时避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，其包括将本发明主题的药物递送系统置于女性阴道内，保持该系统在阴道内至少约21天的步骤。
在一个实施方案中，在大约21天后取出该药物递送系统，持续大约一周的时间以容许月经的到来。在其它的实施方案中，在大约42，63，84，105，126，147，186，189，210，231，252，273，294，315，336或357天后或每个月后取出该药物递送系统，持续大约一周的时间以容许月经的到来。在用大约一周时间容许月经之后，将新的本发明主题的药物递送系统插入女性阴道内以在下一个女性周期或循环提供避孕。
在另一个实施方案中，在大约21天后取出药物递送系统，并在将先前的药物递送系统取出后直接将后面的药物递送系统直接插入，即没有持续大约一周的时间以容许月经的到来。在其它的实施方案中，在大约42，63，84，105，126，147，186，189，210，231，252，273，294，315，336或357天后或每个月后将药物递送系统取出。
在一个进一步的实施方案中，本发明提供了如上所述的药物递送系统制备避孕试剂盒或用于激素替代疗法的试剂盒的用途。
在一个更进一步的实施方案中，本发明提供了如上所述的药物递送系统制备提供避孕作用同时治疗和/或预防性传播疾病的联合制剂的用途。
通过以下非限制性实施例对本发明作进一步地说明。
实施例的制备
如下所述制备包括如表I所示的用于外层和芯体的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物材料，尺寸和活性成分的浓度的环状药物递送系统的实例：
通过用于芯体的共聚物将依托孕烯(孕激素化合物)和乙炔雌二醇(雌激素化合物)均匀混合。
通过在不锈钢筒中使用
Figure C200580009323D0016102206QIETU
(Barrel-hoop principle)以大约46rpm的固定转速将微粉化的化合物和共聚物粉末干粉混合15分钟来将实施例1-10的芯体材料混合。
通过在不锈钢筒中使用
Figure C200580009323D0016102210QIETU
(Barrel-hoop principle)以大约26rpm的固定转速将微粉化的化合物和共聚物粉末干粉混合60分钟来将实施例12-14的芯体材料混合。
为了制备实施例11的芯体材料，将微粉化的化合物与共聚物颗粒而不是粉末混合。在不锈钢圆筒中使用
Figure C200580009323D0016102243QIETU
(Barrel-hoopprinciple)以大约26rpm的固定转速混合60分钟。
随后使用25mm的共旋转双螺旋混合挤出机将均匀的混合物混合挤出，使用Scheer制粒机将含药的聚合物股切成颗粒。根据该方法制备载药的芯体颗粒。
在制粒后，将载药的芯体颗粒例如实施例11-14的颗粒过筛。使用硬脂酸镁将所有实施例的载药芯体颗粒润滑以有利于下一个加工步骤阶段(共挤出)。在实施例1-10中在Plastic Machinenbau共挤出机中将载药的芯体颗粒与用于外层的共聚物共挤出。在实施例11-14中在Fourne 35-22共挤出机中将载药的芯体颗粒与用于外层的共聚物共挤出。将外层和芯体材料在自动定心旋压模中混合，由此制备得到两种共挤出纤维。对于每种纤维，使用2个单独的纺丝泵(控制每层的体积流速(熔化物流动))。所使用的毛细管直径为3.6mm，在110℃的挤出温度下挤出所有的纤维。
以1m/min的挤出速度加工实施例1-10的载药纤维；以6.7m/min的挤出速度加工实施例12-14的载药纤维；以2.0m/min的挤出速度加工实施例11的载药纤维。
当离开喷丝头后，通过动力输出装置(take-off unit)使外层-芯体纤维通过空气随后通过水浴(10-20℃)。使用激光测微计在线连续测定纤维的外径。此后将纤维切割成约157mm的片段。随后用
Figure C200580009323D00171
丙烯酸酯胶粘剂将实施例1-10的纤维片段的末端粘在一起。将实施例11-14的纤维片段的末端在130℃焊接在一起形成环，时间为17秒。每个实例中用于外层和芯体的材料的特性在表II中列出。
饱和度的测定
为了测定所使用的聚乙烯乙酸乙烯酯的依托孕烯的饱和度，通过薄膜挤出法制备约200mm的薄膜。将该薄膜切割成5 x 5cm的块，随后在25℃的依托孕烯饱和水溶液中浸渍。在保温6周后，达到平衡并分析薄膜的依托孕烯的含量。在70℃使用甲醇萃取所述块20小时，随后通过HPLC确定依托孕烯的浓度，使用Novapak C18柱，3.9 x 150mm，柱温30℃.流动相甲醇/水/THF(46/48/6 v/v％)，流速1.5ml/min，注射体积40μl。使用UV检测器在210nm进行检测。
纤维尺寸
在加工后直接测定纤维的尺寸(外径和外层厚度)。使用激光厚度量规(Mitutoyo)测定外径。使用显微镜(Jena)测定外层厚度。
共聚物的乙酸乙烯酯含量
在DRX600\NMR波谱仪(Bruker Spectrospin，Switzerland)中通过1H NMR测定在II，IV，V和VI中所列举的在实施例2-14中使用的共聚物的乙酸乙烯酯的含量。对于NMR方法，将约3-5mg来源于样品的不同部分的15-20mg的薄片与0.7ml的四氯乙烷-d2混合。随后，在100℃在油浴中将NMR试管加热15-18个小时。此后在90-100℃使用128次(128scans)扫描获得质子波谱，确保D1完全弛豫的时间是5秒钟。通过使用0.3Hz进行指数乘法运算，随后通过傅里叶变换来对波谱进行处理。将波谱进行积分，并将CHO(C＝O)CH3基团的积分设为1。根据式I计算乙酸乙烯酯的含量：
Figure C200580009323D00172
其中：
x＝CH2积分
y＝CHO(C＝O)CH3积分
MVA分子量VA(86)
MCH2-CH2＝分子量MCH2-CH2(28)
当将y设为1(参见上文)该式简化为式II：
Figure C200580009323D00181
使用两种不同的样品重复进行测定。根据获得的波谱计算乙酸乙烯酯含量
体外释放速率
通过在750rpm持续搅拌下在37℃的200ml水中浸渍样品来测定实施例1-14的依托孕烯的体外释放速率。为了维持漏槽状态，通过自动取样器每天补充容器中的水。每天通过HPLC测定依托孕烯的浓度，使用Novapak C18柱，3.9 x 150mm，柱温30℃.流动相乙腈：水(30/70v/v％)，流速1.5ml/min，注射体积10μl。使用UV检测器在205nm进行检测。(也可参见J.A.H.van Laarhoven等人的论文，International Journal of Pharmaceutics 232(2002)第163-173页)。
稳定性
在表I中总结了实施例尺寸和活性成分的浓度，在表II中总结了使用的材料的特性。在图1中描述了实施例1-14和商购获得的根据EP-A-0876815的产品的
Figure C200580009323D00182
的依托孕烯释放曲线的概况。由于其浓度在25℃的饱和度以上，在
Figure C200580009323D00183
和比较实施例1样品中的依托孕烯最终可能在该装置的外层结晶，这是不希望的。
如表III和图1所示，实施例2-14表明虽然根据本发明的药物递送系统具有的浓度在25℃的饱和度以下，但是仍然获得相似的并且足够的在避孕和/或HRT中使用的依托孕烯释放曲线。
表I：实施例1-14中使用的材料，浓度以及变量的描述
Figure C200580009323D00191
表II：在实施例1-14中使用的材料的特性的描述
Figure C200580009323D00201
1)乙酸乙烯酯的含量由供应商的产品说明书获得。
*如图2所示根据材料的乙酸乙烯酯的含量相对于饱和度的曲线拟合通过插值法获得这些饱和度。
表III：实施例1-14的释放速率
 
实施例 浓度高于/低于饱和度    芯体乙酸乙烯酯含量(wt％)     外层乙酸乙烯酯含量(wt％)     R2(μg/天) R21(μg/天)
Nuvaring比较例   高 28<sup>1)</sup> 9<sup>1)</sup> 151.0 99.3
比较例1 高高 34 10 154.5 102.6
2 低 34 10 140.7 81.3
3 低 34 10 124.0 82.8
4 低 34 15 165.2 86.9
5 低 34 20 207.3 91.9
6 低 40 10 102.9 70.6
7 低 40 10 119.9 80.1
8 低 40 10 117.9 86.1
9 低 40 15 146.4 90.8
10 低 40 20 184.4 101.1
11 低 42 15 188.1 113
12 低 32 9 175.3 90
13 低 32 11 147.0 82
14 低 32 15 187.5 92
R2和R21分别表示第2天和第21天的释放速率。
1)该样品乙酸乙烯酯的含量以供应商的产品说明书为基准。
突释
通过突释因子来表示突释的程度。在t＝0时根据式III来测定突释因子：
( R 1 - R 2 R 2 ) * 100 - - - ( III )
其中：
R1是样品在第1天的释放
R2是样品在第2天的释放
实施例1-14的突释因子在t＝0时测定。
结果见表IV.
表IV：t＝0时实施例1-14的突释结果
 
实施例 依托孕烯(wt％)   芯体乙酸乙烯酯含量(wt％)     外层乙酸乙烯酯含量(wt％)     外层厚度(cm)     t＝0时的突释因子<sup>1)</sup>(％)  
Nuvaring比较例   0.69 28<sup>2)</sup> 9<sup>2)</sup> 0.011 33.5
比较例1 0.69 34 10 0.0083 18.6
2 0.4 34 10 0.0042 13.9
3 0.4 34 10 0.0061 15.0
4 0.4 34 15 0.0091 21.7
5 0.4 34 20 0.0134 26.3
6 0.69 40 10 0.0059 12.8
7 0.6 40 10 0.0047 11.7
8 0.6 40 10 0.0057 12.7
9 0.6 40 15 0.0099 19.4
10 0.6 40 20 0.0152 24.0
11 0.6 42 15 0.0084 16.1
12 0.4 32 9 0.0036 16.1
13 0.4 32 11 0.0065 17.1
14 0.4 32 15 0.0099 22.9
1)Nuvaring，样品1-10和样品11-14的突释因子分别以4份样品，3份样品和6份样品的平均突释因子为基准。
2)该样品乙酸乙烯酯的含量以供应商的产品说明书为基准。
为了排除芯体材料的影响，仅将在芯体中具有相似依托孕烯和乙酸乙烯酯含量的实施例进行比较。如表IV所示，具有相对低的乙酸乙烯酯递含量的相对薄的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层的药物递送系统产生有利地低的突释。
柔韧性
此外，测定了实施例1-14的柔韧性，并与
Figure C200580009323D00221
的柔韧性进行比较。通过按-拉装置(press-pull apparatus)(LR 5K，LloydInstruments)来测定柔韧性。将处于松弛状态的整个环状的药物递送系统固定于两个V-形的支架上。V-形面角之间的距离是54mm。随后使用50mm/min的预定速度将支架互相对压直至V-形面角之间的距离是21mm。在预定的点测量应用于环状药物递送系统使环状系统产生一定形变的牛顿力。亦即，当形变包括10mm(即在44mm距离处)，20mm(即在34mm距离处)，30mm(即在24mm距离处)和33mm(即在21mm距离处)时进行测定。结果总结于表V。
表V：实施例1-14的柔韧性结果
 
实施例 芯体乙酸乙烯酯含量(wt％)     外层乙酸乙烯酯含量(wt％)     纤维直径(cm)     外层厚度(cm)     在10mm的力(N) 在20mm的力(N) 在30mm的力(N) 在33mm的力(N)
Nuvaring 28<sup>2)</sup> 9<sup>2)</sup> 0.4 0.011 1.10 2.00 4.00 5.10
1 34 10 0.4 0.0083 0.78 1.37 2.90 3.82
2 34 10 0.4 0.0042 0.61 1.13 2.43 3.25
3* 34 10 0.5 0.0061 1.34 2.56 5.79 7.56
4 34 15 0.4 0.009 0.71 1.28 2.71 3.60
5 34 20 0.4 0.0134 0.72 1.30 2.82 3.73
6 40 10 0.4 0.0059 0.43 0.73 1.42 1.84
7 40 10 0.4 0.0047 0.40 0.69 1.35 1.75
8* 40 10 0.5 0.0057 0.77 1.37 2.81 3.76
9 40 15 0.4 0.0099 0.54 0.96 1.78 2.20
10 40 20 0.4 0.0152 0.56 1.05 2.14 2.78
11 42 15 0.4 0.0084 0.32 0.55 1.07 1.37
12 32 9 0.4 0.0036 0.54 1.02 2.34 3.17
13 32 11 0.4 0.0065 0.69 1.27 2.82 3.74
14 32 15 0.4 0.0099 0.67 1.24 2.78 3.73
*由于这些纤维横截面的直径是0.5cm，因此实施例3和8表现出相对低的柔韧性。
对于具有0.4cm相同的横截面直径的纤维，可以推定当与
Figure C200580009323D00231
相比时包括具有较高乙酸乙烯酯含量的芯体的环状药物递送系统表现出高得多的柔韧性。
2)该样品乙酸乙烯酯的含量以供应商的产品说明书为基准。
包括由具有高的乙酸乙烯酯含量的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制备 的外层的环状药物递送系统
在贮存期间聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物会老化。老化过程中聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的晶体和无定形区域重新排列。由于共聚物老化的结果，活性成分，此处为依托孕烯，的释放可以发生变化。共聚物老化的程度通过老化因子来表示。老化因子使用式IV进行测定：
其中
Aging = ( 1 - R 2 , after _ storage R 2 , i = 0 ) * 100 % - - - ( IV )
R2，t＝0＝第2天t＝0时的释放
R2，储存后＝在指定的贮存时间后第2天的释放
在实际的条件(即，分别在20℃贮存8个月和在25℃贮存3个月)下和加速条件(即，分别在40℃贮存5个月和3个月)下对实施例1-10和11-14的老化行为进行测试。测定了贮存后第2天依托孕烯的释放，并计算老化因子。结果见表VI。
表VI：在40℃贮存5个月后实施例1-10的老化
 
实施例 依托孕烯(wt％) 芯体乙酸乙烯酯含量(wt％)   外层乙酸乙烯酯含量(wt％)   外层厚度(cm)   R<sub>2，t＝0</sub>(μg/天/样品)        R<sub>2，t＝5 mnd</sub>(μg/天/样品)          老化因子(％)
1 0.69 34 10 0.0083 154.5 140.9 8.8
2 0.4 34 10 0.0042 140.7 130.4 7.3
3 0.4 34 10 0.0061 124.0 117.4 5.3
4 0.4 34 15 0.0091 165.2 159.2 3.7
5 0.4 34 20 0.0134 207.3 207.6 0
6 0.69 40 10 0.0059 102.9 91.3 11.3
7 0.6 40 10 0.0047 119.9 108.8 9.2
8 0.6 40 10 0.0057 117.9 105.6 10.5
9 0.6 40 15 0.0099 146.4 136.3 6.9
10 0.6 40 20 0.0152 184.4 183.3 0.6
为了排除芯体材料的影响，仅将在芯体中具有相似依托孕烯和乙酸乙烯酯含量的实施例进行比较。表VI的结果说明在40℃贮存5个月后，具有相对高的乙酸乙烯酯递含量的相对厚的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层的药物递送系统显示出较少的老化。

Claims (21)

1、一种阴道用药物递送系统，其由一个或多个隔室组成，并且包括溶解在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括
(i)包括孕激素化合物和雌激素化合物的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述外层对于两种化合物均是可透过的。
2、根据权利要求1的药物递送系统，其中孕激素化合物是甾体孕激素化合物和/或雌激素化合物是甾体雌激素化合物。
3、根据权利要求1或2的药物递送系统，其中芯体的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物是含有30至50wt％的乙酸乙烯酯的共聚物。
4.根据权利要求1或2的药物递送系统，其中孕激素化合物是依托孕烯。
5、根据权利要求1或2的药物递送系统，其中雌激素化合物是乙炔雌二醇。
6、根据权利要求1或2的药物递送系统，其中该系统是环状的。
7、根据权利要求1或2的药物递送系统，其中该药物递送系统由一个隔室组成。
8、一种阴道用药物递送系统，其由一个或多个隔室组成，并且包括溶于热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此，
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括
(i)热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物芯体，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯，所述芯体包括孕激素化合物和雌激素化合物，所述孕激素化合物是以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层，所述共聚物含有1至15wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为10至110μm；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述共聚物含有1至15wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为10至110μm.
9.根据权利要求8的药物递送系统，其中孕激素化合物是依托孕烯。
10、根据权利要求8或9的药物递送系统，其中雌激素化合物是乙炔雌二醇。
11、根据权利要求8或9的药物递送系统，其中该系统是环状的。
12、根据权利要求8或9的药物递送系统，其中该药物递送系统由一个隔室组成。
13、一种阴道用药物递送系统，其由一个或多个隔室组成，并且包括溶解于热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的孕激素化合物，由此，
-如果该递送系统由一个隔室组成，则该隔室包括
(i)热塑性的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯，所述芯体包括孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物是以低于25℃时的饱和度的浓度在聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物中溶解；和
(ii)覆盖该核芯的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层，所述的共聚物含有14至28wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为70至250μm；
-如果该递送系统由一个以上的隔室组成，则只有一个隔室包括
(iii)孕激素化合物和雌激素化合物，该孕激素化合物以低于25℃时的饱和度的浓度在热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的芯体中溶解，所述共聚物含有30至50wt％的乙酸乙烯酯；和
(iv)覆盖该芯体的热塑性聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的外层，所述共聚物含有14至28wt％的乙酸乙烯酯，所述外层对于两种化合物是可透过的，所述外层厚度为70至250μm。
14、根据权利要求13的药物递送系统，其中孕激素化合物是依托孕烯。
15、根据权利要求13或14的药物递送系统，其中雌激素化合物是乙炔雌二醇。
16、根据权利要求13或14的药物递送系统，其中该系统是环状的。
17、根据权利要求13或14的药物递送系统，其中该药物递送系统由一个隔室组成。
18、制备根据权利要求16的药物递送系统的方法，包括步骤：
(i)制备包含孕激素和雌激素化合物的含药的均质的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物芯体颗粒；
(ii)将芯体颗粒与聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物外层颗粒共挤出，得到包括被外层覆盖的芯体的共聚物纤维；
(iii)将纤维组装至环中。
19、根据权利要求18的方法，其中使用润滑剂润滑步骤(i)中的芯体颗粒。
20、权利要求1-17的阴道用药物递送系统制备避孕试剂盒或用于激素替代疗法的试剂盒的用途。
21、权利要求1-17的阴道用药物递送系统制备提供避孕作用同时治疗和/或预防性传播疾病的联合制剂的用途。
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