CN104306380A - 结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，是一种复方结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层。 本发明采用双层片工艺压片，易于实现双速释放功能，便于工业化生产，同时大大降低操作难度，缩短生产周期，提高生产效率，利于控制药品质量 ， 同时，本发明分别制备缓释颗粒和速释颗粒，采用双层片工艺压片，实现了片剂中结合雌激素的缓慢释放和 醋酸甲羟孕酮的快速释放的目的，按照本发明制备方法制备的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片具有双速释放功能，口服后结合雌激素缓慢释放维持平稳血药浓度，醋酸甲羟孕酮快速释放，利于临床治疗；复方成分作用持续24小时，每日给药一次，方便用药。

Description

结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，是一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法。

背景技术

随着全球老龄化的发展趋势，越来越多的妇女跨入了绝经后期阶段，绝经后的妇女因卵巢功能减退，雌激素水平下降，垂体功能亢进，分泌过多的促进腺激素，引起植物神经功能紊乱，从而引发了一系列健康问题，如：潮热、出汗、烦躁、失眠、抑郁、情绪激动、记忆力衰退、骨质疏松等疾病，严重影响了广大妇女的生活质量。

雌激素可以促进阴道上皮细胞增殖，增加细胞外基质的合成，加快阴道上皮增厚，使阴道壁弹性增加，上皮细胞内糖原含量增加，在乳酸杆菌的作用下，上皮内糖原分解成乳酸，有效缓解绝经后雌激素缺乏引起的外阴阴道不适症状，恢复满意的性生活，改善并提高绝经后妇女的生活质量，因此绝经后激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）愈来愈受到临床医师和广大妇女的关注。

自1939年从妊娠母马尿中提出结合雌激素(Conjugated Estrogens, CE)后HRT才真正开始，20世纪60年代后HRT得到普及。直到1966年Robert Wilson明确提出雌激素的应用可预防或延缓有关更年期综合症，从而确立了HRT的重要地位，并开始在西方一些国家广泛应用，但由于当时使用的方法主要是单纯口服短效雌激素，且剂量较大，结果引发了不少副作用。自七十年代中期就指出，有完整子宫的绝经期妇女单独使用雌激素会增加子宫内膜癌的风险。这是因为子宫内膜组织具有雌激素受体，对内生性和外源性雌激素均可产生反应，雌激素刺激子宫内膜引起内膜增生。子宫内膜增生过度被视做一种潜在癌前状况，因为有16%至25%的病例可发展为癌。有报道称，单用雌激素1至5年，内膜癌危险增加3倍，如长期用药，危险性可能增至10倍。早在1971年，USAF医疗中心提出，绝经后妇女雌激素治疗时应周期性加用孕激素，使子宫内膜剥脱从而预防子宫内膜癌的观点。孕激素能促进雌二醇代谢，抑制子宫内膜腺体内雌二醇受体，阻断细胞有丝分裂，对抗内膜增殖，故加足量的孕激素后，子宫内膜癌的发病率低于未使用者。目前广泛应用的合成孕激素为安宫黄体酮(medroxy progesterone acetate，MPA)，是一种接近天然孕激素的合成孕激素。1995年美国FDA批准了结合雌激素与醋酸安宫黄体酮合剂，迎来了HTR的新阶段。

结合雌激素是从孕马尿中提取的一种天然类固醇类雌激素，主要用于缓解任何因雌激素不足引起的临床症状，治疗和预防女性生理或人工绝经后出现的更年期综合症、骨质疏松症、冠心病和老年痴呆症等。醋酸甲羟孕酮又称安宫黄体酮，为黄体酮的衍生物，属甾体孕激素类药物。该药为一种白或类白色结晶性粉末，其化学名称为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3, 20-二酮-17-醋酸酯，临床上主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌及其他激素依赖性肿瘤和肾癌等。

 FDA于1982年批准了美国辉瑞惠氏公司生产的商品名为“倍美力”（Premarin）的结合雌激素产品上市，规格有：2.5 mg、1.25 mg、0.625 mg、0.45 mg、0.3 mg，其中2.5 mg规格已停止上市。1994年，FDA批准惠氏公司的倍美安（PREMPRO）和倍美盈（PREMPHASE 14/14）的上市，这两个产品是倍美力（CE 0.625 mg）与安宫黄体酮的复合片剂，分别适用于激素替代连续联合疗法和连续序贯疗法，用于缓解绝经后妇女的更年期症状，预防骨质疏松，治疗和绝经相关的外阴和阴道萎缩等症状。复方片剂的优点在于：方便患者的使用，避免单用漏服现象，增加病人用药的依从性从而更好的发挥其疗效确切，副作用小的优势，更加有利于改善和提高更年期女性的生活质量。2003年6月，FDA批准复方雌孕片（Ⅲ）（倍美罗）的上市，该产品规格为0.3mg（CE）/1.5mg（MPA）,与以往的0.625mg（CE）/2.5mg（MPA）规格的片剂相比较，该片剂中雌激素减少了52%，孕激素减少了40%。而临床研究显示，倍美罗0.3mg/1.5mg片剂与0.625mg/2.5mg片剂在缓解绝经期症状方面疗效持平，而在不良反应方面,低剂量更少发生反跳性出血和乳房压痛症状。至今为止，惠氏已经上市了两种低剂量的激素治疗剂；倍美罗0.3mg/1.5mg和0.45mg/1.5mg。

惠氏的CE/MPA片剂，产品名称为复方雌孕片，规格分别为：0.3mg/1.5mg、0.625mg/2.5mg，已进口中国，但是，目前国内已无CE/MPA的复方制剂销售。

惠氏的复方雌孕片采用糖包衣工艺，糖包衣工艺属于一种传统工艺，醋酸甲羟孕酮难溶于水，存在在包衣液中分散不均匀的问题，通过包衣增重控制醋酸甲羟孕酮载药量，对包衣机和操作工人有极高的要求，很难保证醋酸甲羟孕酮在片剂中的含量均匀度，药品质量难以控制，同时糖包衣工艺生产周期长，生产效率低。

发明内容

本发明提供了一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决现有的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮复方片采用糖包衣工艺存在药品质量难以控制、生产周期长、生产效率低、药品起效慢的问题。

本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。

下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：

上述缓释层释骨架材料为纤维素或纤维素醚；或/和，缓释层填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种以上；或/和，缓释层粘合剂为水或体积百分数为50%至90%的乙醇水溶液；或/和，缓释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上；或/和，速释层填充剂为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的一种以上；或/和，速释层粘合剂为水或体积分数为50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速释层崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，速释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上。

上述缓释层释骨架材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素中的一种以上。

上述结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片按下述方法得到：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

上述将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。

本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片的制备方法，按下述步骤进行：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片；其中，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。

下面是对上述发明技术方案之二的进一步优化或/和改进：

上述缓释层释骨架材料为纤维素或纤维素醚；或/和，缓释层填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种以上；或/和，缓释层粘合剂为水或体积百分数为50%至90%的乙醇水溶液；或/和，缓释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上；或/和，速释层填充剂为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的一种以上；或/和，速释层粘合剂为水或体积分数为50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速释层崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，速释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上。

上述缓释层释骨架材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素中的一种以上。

上述将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。

本发明采用双层片工艺压片，易于实现双速释放功能，便于工业化生产，同时大大降低操作难度，缩短生产周期，提高生产效率，利于控制药品质量，同时，本发明分别制备缓释颗粒和速释颗粒，采用双层片工艺压片，实现了片剂中结合雌激素的缓慢释放和醋酸甲羟孕酮的快速释放的目的，按照本发明制备方法制备的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片具有双速释放功能，口服后结合雌激素缓慢释放维持平稳血药浓度，醋酸甲羟孕酮快速释放，利于临床治疗；复方成分作用持续24小时，每日给药一次，方便用药。

附图说明

图1为本发明实施例8与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图2是本发明实施例9与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图3是本发明实施例10与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图4是本发明实施例11与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图5是本发明实施例12与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图6是本发明实施例13与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图7是本发明实施例14与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图8是本发明实施例15与倍美罗结合雌激素释放度对比图。

图9是本发明实施例8与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图10是本发明实施例9与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图11是本发明实施例10与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图12是本发明实施例11与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图13是本发明实施例12与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图14是本发明实施例13与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图15是本发明实施例14与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

图16是本发明实施例15与倍美罗醋酸甲羟孕酮溶出度对比图。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。除非特别说明，本发明中的%均为质量百分数；除非特别说明，本发明中采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备；除非特别说明，本发明中采用的试验条件为本技术领域常规试验条件；除非特别说明，本发明中所用试剂均为市购；除非特别说明，本发明中的水为纯净水；除非特别说明，本发明中的溶液均为溶剂为水的水溶液，例如，若未做特别说明，盐酸溶液为盐酸水溶液。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。

实施例2，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份或50份、缓释层骨架材料30份或50份、缓释层填充剂90份或150份、缓释层粘合剂180份或230份和缓释层润滑剂1份或2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份或7份、速释层填充剂155份或180份、速释层粘合剂180份或230份、速释层崩解剂15份或30份和速释层润滑剂1份或2份。

实施例3，作为上述实施例的优选，缓释层释骨架材料为纤维素或纤维素醚；或/和，缓释层填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种以上；或/和，缓释层粘合剂为水或体积百分数为50%至90%的乙醇水溶液；或/和，缓释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上；或/和，速释层填充剂为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的一种以上；或/和，速释层粘合剂为水或体积分数为50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速释层崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，速释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上。

实施例4，作为上述实施例的优选，缓释层释骨架材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素中的一种以上。

实施例5，作为上述实施例的优选，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片按下述制备方法得到：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例6，作为上述实施例的优选，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片按下述制备方法得到：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目或24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目或35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目或24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目或35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例7，作为实施5和实施例6的优选，将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。

实施例8，第一步，将结合雌激素20份、羟丙基甲基纤维素50份、微晶纤维素50份、乳糖70份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入200份体积浓度为70%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛进行制粒得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮4份、微晶纤维素80份、乳糖92份、交联聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入220份体积浓度为90%的乙醇水溶液制粒，然后将软材过18目至24目筛进行制粒得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于50℃干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例9，第一步，将结合雌激素20份、羟丙基甲基纤维素40份、微晶纤维素40份、乳糖90份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入200份体积浓度为80%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮4份、微晶纤维素40份、乳糖92份和交联聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入200份体积浓度为80%的乙醇水溶液制粒，过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于60℃干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例10，第一步，将结合雌激素30份、羟丙基甲基纤维素40份、微晶纤维素40份、乳糖80份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入200份体积浓度为80%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮4份、微晶纤维素40份、乳糖92份、交联聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入230份体积浓度为90%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于50℃干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例11，第一步，将结合雌激素42份、羟丙基甲基纤维素40份、微晶纤维素30份、乳糖78份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入200份体积浓度为80%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛进行制粒得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮7份、微晶纤维素40份、乳糖89份、交联聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入220份体积浓度为90%的乙醇水溶液制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于50℃干燥6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用18目至35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例12，第一步，将结合雌激素20份、羟丙基甲基纤维素30份、微晶纤维素30份、乳糖116份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入180份体积浓度为50%的乙醇水溶液制粒，然后过18目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用20目筛进行整粒，整粒后加入1份硬脂酸镁混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮4份、微晶纤维素40份、乳糖107份、交联聚乙烯吡咯烷酮15份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入180份体积浓度为50%的乙醇水溶液制粒，然后过18目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于40℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用20目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁1份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例13，第一步，将结合雌激素50份、羟丙基甲基纤维素50份、微晶纤维素40份、乳糖50份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入230份体积浓度为90%的乙醇水溶液制粒，然后过24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于60℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮7份、微晶纤维素40份、乳糖73份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入230份体积浓度为95%的乙醇水溶液制粒，然后过24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于60℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例14，第一步，将结合雌激素20份、羟丙基甲基纤维素30份、微晶纤维素40份、乳糖50份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入180份体积浓度为50%的乙醇水溶液制粒，然后过18目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于40℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用20目筛进行整粒，整粒后加入1份硬脂酸镁混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮4份、微晶纤维素80份、乳糖73份、交联聚乙烯吡咯烷酮15份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入180份体积浓度为50%的乙醇水溶液制粒，然后过18目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于40℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用20目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁1份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

实施例15，第一步，将结合雌激素50份、羟丙基甲基纤维素50份、微晶纤维素30份、乳糖116份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入230份体积浓度为90%的乙醇水溶液制粒，然后过24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒于60℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到缓释层材料；第二步，将醋酸甲羟孕酮7份、微晶纤维素70份、乳糖107份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入230份体积浓度为95%的乙醇水溶液制粒，然后过24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒于60℃干燥3小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用35目筛进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁2份混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

性能测试

一、将根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片与美国辉瑞惠氏生产的商品名为“倍美罗”进行结合雌激素释放度测试比较。

将根据本发明上述实施例8至实施例15得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片（以下简称实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15）分别与美国辉瑞惠氏生产的商品名为“倍美罗”（以下简称倍美罗）进行结合雌激素释放度测试比较，测定结果见表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8以及图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8。

测试溶液：900ml水为溶出介质。

测试温度：37±0.5℃。

测试方法：桨法，转速50r/min（中国药典2010年版二部方法）。

测试仪器：ZRS-6份溶出试验仪。

测定方法：流动相为乙腈-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾3.4份加水至1000ml）为30:70，流速为1.0ml/min；色谱柱为C18（4.6mm×150mm，5μm）柱，柱温为35℃；检测波长为210nm，进样量为200μl，理论板数按硫酸雌酮峰计算应不低于4500。（参考美国药典USP30）

仪器：Shimadzu LC-20AD高效液相色谱仪。

如表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8所示，根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片中结合雌激素释放度在各时间段均达到美国药典（USP30）标准中结合雌激素缓释释放标准，即2h释放19%至49%，5h释放66%至96%，8h释放80%以上，与现有倍美罗中结合雌激素释放度比较，在前2h内，因倍美罗采用糖包衣工艺，前2h内与实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15有一定差异，但在缓释效果上影响不大；倍美罗在1小时时结合雌激素的释放度为7.11%至8.35%、在2小时时结合雌激素的释放度为31.64%至33.51%、在5小时时结合雌激素的释放度为81.42%至83.75%、在8小时时结合雌激素的释放度为91.78%至94.31%，而根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片在1小时时结合雌激素的释放度为13.37%至15.76%、在2小时时结合雌激素的释放度为27.24%至30.13%、在5小时时结合雌激素的释放度为81.78%至84.50%、在8小时时结合雌激素的释放度为91.65%至92.97%，由此可以看出，根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片中结合雌激素在1h内有较大释放量，说明根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片起效快，结合雌激素的缓释效果较糖包衣更平稳，持续效果更强，结合雌激素释放度如图1、图2、图3、图4、图5和图6所示。

二、将根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片与美国辉瑞惠氏生产的商品名为“倍美罗”进行醋酸甲羟孕酮溶出度测试比较。

将根据本发明上述实施例8至实施例15得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片（以下简称实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15）分别与美国辉瑞惠氏生产的商品名为“倍美罗”（以下简称倍美罗）进行醋酸甲羟孕酮溶出度测试比较，测定结果见表9、表10、表11、表12 、表13、表14、表15和表16以及图9、图10、图11、图12、图13、图14、图15和图16。

测试溶液：醋酸甲羟孕酮不溶于水，根据中国药典2010年第二部中醋酸甲羟孕酮的检测方法，采用 500ml0.54%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质。

测试温度：37±0.5℃。

测试方法：桨法，转速50r/min（中国药典2010年版二部方法）。

测试仪器：ZRS-6份溶出试验仪。

测定方法：流动相为甲醇-水（70:30，V/V）；流速：1.0ml/min；色谱柱为C18（4.6mm×150mm，5μm）柱,检测波长254nm；进样量：20μl，理论板数按MPA峰计算应不低于2500。

仪器：Shimadzu LC-20AD高效液相色谱仪。

如表9、表10、表11、表12 、表13、表14、表15和表16所示，根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片中醋酸甲羟孕酮的溶出度达到满意的效果符合中国药典二部（CP2010）中质量标准即45min内，溶出度大于标示量的70%，倍美罗在5分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为25.43%至28.18%、在10分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为36.9%至39.43%、在20分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为56.78%至58.68%、在30分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为74.65%至76.41%、在45分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为82.89%至84.27%，而根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片在5分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为54.32%至58.46%、在10分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为71.21%至76.21%、在20分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为82.55%至85.29%、在30分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为87.47%至90.56%、在45分钟时醋酸甲羟孕酮的溶出度为91.6%至94.13%，由此可以看出，与现有倍美罗中醋酸甲羟孕酮溶出度比较，根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片中醋酸甲羟孕酮的溶出度在不同时间段均优于倍美罗的产品，说明根据本发明上述实施例得到的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片中醋酸甲羟孕酮的溶出速度较快，醋酸甲羟孕酮溶出度如附图9、图10、图11、图12、图13、图14、图15和图16所示。

本发明采用双层片工艺，易于实现复方片剂中两种主药的双速释放功能，便于工业化生产，同时大大降低操作难度，缩短生产周期，提高生产效率，利于控制药品质量。同时，本发明分别制备缓释颗粒和速释颗粒，采用双层片工艺压片，实现了片剂中结合雌激素的缓慢释放和醋酸甲羟孕酮的快速释放的目的。按照本发明制备方法制备的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片具有双速释放功能，口服后结合雌激素缓慢释放维持平稳血药浓度，醋酸甲羟孕酮快速释放，利于临床治疗；复方制剂作用持续24小时，每日给药一次，方便用药。

以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。  

Claims (9)

1.一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。

2.根据权利要求1所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于缓释层释骨架材料为纤维素或纤维素醚；或/和，缓释层填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种以上；或/和，缓释层粘合剂为水或体积百分数为50%至90%的乙醇水溶液；或/和，缓释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上；或/和，速释层填充剂为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的一种以上；或/和，速释层粘合剂为水或体积分数为50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速释层崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，速释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上。

3.根据权利要求1或2所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于缓释层释骨架材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素中的一种以上。

4.根据权利要求1或2所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于按下述方法得到：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

5.根据权利要求3所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于按下述方法得到：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

6.根据权利要求4所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。

7.根据权利要求5所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。

8.一种根据权利要求1或2或3所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片的制备方法，其特征在于按下述步骤进行：第一步，称取所需量的结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂，将结合雌激素、缓释层骨架材料和缓释层填充剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入缓释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到缓释层湿粒，将制得的缓释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒，接着将得到的缓释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入缓释层润滑剂混合均匀得到缓释层材料；第二步，称取所需量的醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂、速释层粘合剂、速释层崩解剂、速释层润滑剂，将醋酸甲羟孕酮、速释层填充剂和速释层崩解剂置于高效湿法制粒机中混合均匀后加入速释层粘合剂制粒，然后过18目至24目筛得到速释层湿粒，将制得的速释层湿粒进行干燥得到质量含水量小于5%的速释层颗粒，接着将得到的速释层颗粒用16目至35目筛进行整粒，整粒后加入速释层润滑剂混合均匀得到速释层材料；第三步，通过双层片压片机将缓释层材料和速释层材料经过二次压片得到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片。

9.根据权利要求8所述的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片的制备方法，其特征在于将制得的缓释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的缓释层颗粒；或/和，将制得的速释层湿粒在温度为40℃至60℃条件下干燥3小时至6小时得到质量含水量小于5%的速释层颗粒。